Nghiên cứu đáp ứng điều trị và tác dụng không mong muốn trong điều trịgiai đoạn tấn công bệnh LCH

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh tăng mô bào Langerhans (Langerhans cell histiocytosis - LCH)
trước đây thường gọi là bệnh tăng mô bào - X (histiocytosis - X) là một bệnh
được đặc trưng bởi sự tăng sinh các tế bào đuôi gai với đặc điểm giống với
các tế bào Langerhans biểu bì có ở nhiều cơ quan khác nhau. Bệnh có thể gặp
ở mọi lứa tuổi, được chia làm 3 nhóm theo đặc điểm lâm sàng: u hạt ưa acid
(eosinophilic granuloma), Hand - Schüller - Christian và bệnh Letterer Siwe.Tế bào Langerhans bình thường là tế bào trình diện kháng nguyên
(antigen- presenting cell- APC). Bệnh đặc trưng bởi sự tăng sinh bất thường
của những tế bào đuôi gai (tế bào dendritic), có đặc điểm mô bệnh học giống
tế bào Langerhans cùng với các tế bào lympho, bạch cầu hạt, bạch cầu đơn
nhân to và bạch cầu ái toan có ở nhiều cơ quan khác nhau. Những tế bào này
thâm nhiễm vào các cơ quan tổ chức trong cơ thể gây tổn thương các cơ quan
tổ chức này [1].
Hội Mô Bào quốc tế đưa ra phác đồ điều trị LCH từ năm 1991. Sau 5
năm thử nghiệm với đơn trị liệu trong phác đồ LCH I, người ta thấy rằng điều
trị đa hóa trị liệu tốt hơn và cho ra đời phác đồ LCH II. Phác đồ LCH II chia 2
nhóm điều trị là nhóm nguy cơ thấp và nhóm nguy cơ cao nhưng chưa đề cập
đến những bệnh nhân tổn thương xương ở đa vị trí và bệnh nhân tổn thương
xương các vị trí đặc biệt như xương thái dương, xương bướm, xương gò má,
cột sống. Vì thế, phác đồ LCH III được đưa ra thử nghiệm lâm sàng tiếp theo.
Thử nghiệm lâm sàng này cho kết quả tốt và đã được áp dụng ở nhiều quốc
gia [2], [3]. Việc điều trị bệnh bằng các thuốc gây độc tế bào và/hoặc steroid,
hoặc đơn độc hoặc kết hợp đã đem lại lợi ích cho các bệnh nhân có tổn
thương đa cơ quan như đã được chứng minh trong các nghiên cứu đa trung
tâm theo thời gian về LCH tổn thương lan toả [1], [4]. Đồng thời dựa vào đáp


2

ứng điều trị sau 6 tuần và 12 tuần điều trị tấn công giúp tiên lượng đáp ứng
điều trị, tỉ lệ tử vong và có thể sử dụng để thay đổi phác đồ sớm [2], [5], [6].
Tại Việt Nam mới chỉ có ít nghiên cứu về bệnh LCH, trong đó có nghiên
cứu của Võ Thị Phương Mai và Nguyễn Đình Văn ở thành phố Hồ Chí Minh về
đánh giá đáp ứng điều trị và một số độc tính của phác đồ LCH II, nghiên cứu về
diễn biến bệnh LCH khi sử dụng phác đồ LCH III trong 5 năm của Đỗ Cẩm
Thanh tại Hà Nội [7], [8], [9].
Tại Khoa Huyết học Lâm sàng, Bệnh viện Nhi Trung ương đã chẩn
đoán, điều trị và theo dõi bệnh nhân LCH từ năm 2004, một số tác dụng
không mong muốn của phác đồ LCH III đã được ghi nhận. Tuy nhiên chưa có
một nghiên cứu nào về tác dụng không mong muốn của phác đồ LCH III,
cũng như đáp ứng điều trị sau 6 tuần và 12 tuần tấn công. Như vậy, song song
với kết quả điều trị phác đồ LCH III, các tác dụng không mong muốn gây ra
trên bệnh nhân LCH trong giai đoạn điều trị tấn công là gì? Để trả lời những
câu hỏi đó, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Nghiên cứu đáp ứng điều
trị và tác dụng không mong muốn trong điều trị giai đoạn tấn công bệnh
LCH”. Nghiên cứu được đưa ra với hai mục tiêu:
1.

Đánh giá đáp ứng điều trị của bệnh nhân LCH điều trị theo phác đồ
LCH III trong giai đoạn tấn công.

2.

Nghiên cứu về một số tác dụng không mong muốn trên bệnh nhân LCH
điều trị theo phác đồ LCH III trong giai đoạn tấn công.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Bệnh mô bào Langerhans
Bệnh LCH trước đây được biết đến với tên bệnh mô bào X là một bệnh
hiếm gặp và gồm nhiều nhóm rối loạn khác nhau. Điều đó gây ra nhiều khó
khăn trong chẩn đoán và điều trị cho đến tận cuối thế kỷ 20, khi có những
nghiên cứu mô tả rõ ràng đầu tiên về bệnh mô bào ở trẻ em.
Thuật ngữ bệnh mô bào X với chữ X được đề xuất bởi Lichtenstein
năm 1953 để nhấn mạnh vấn đề chưa hiểu biết đầy đủ về những rối loạn này.
Sự hiếm gặp của bệnh mô bào cũng gây cản trở lớn nghiên cứu về dịch tễ học
của bệnh. Bệnh mô bào X được đổi tên là bệnh mô bào Langerhans vào năm
1985 bởi Hội Mô bào quốc tế.
Bệnh LCH đặc trưng bởi sự tăng sinh bất thường của những tế bào đuôi
gai, có đặc điểm mô bệnh học giống tế bào Langerhans. Những tế bào này
thâm nhiễm vào các cơ quan tổ chức trong cơ thể gây tổn thương cơ quan tổ
chức này [1].
1.1.1. Bệnh nguyên
Sinh bệnh học của bệnh mô bào Langerhans (LCH) hiện nay còn chưa
sáng tỏ và vẫn đang tiếp tục tranh luận: LCH là một quá trình phản ứng viêm
hay ung thư [4]? Các ý kiến bảo vệ tính chất phản ứng viêm của LCH bao
gồm: xuất hiện tự phát, lan rộng quá mức cytokine của các tế bào đuôi gai và
tế bào T (gọi là cơn bão cytokine) trong các tổn thương LCH, và tỷ lệ sống sót
cao ở bệnh nhân không có rối loạn các cơ quan nguy cơ. Ngoài ra, một nghiên
cứu lớn về các sai lệch nhiễm sắc thể tiềm tàng trong LCH qua phân tích kiểu
gen, các mảng đa hình đơn nucleotide và sự lai tạo gen không cho thấy các


4

bất thường nhất quán; những phát hiện này được được coi như bằng chứng

xác nhận LCH như là một quá trình phản ứng viêm [10].
Tuy nhiên, sự xâm nhập gây tổn thương các cơ quan do các tế bào bất
thường, khả năng tiến triển gây chết tế bào, và các phương pháp điều trị thành
công trên nền tảng ung thư đều phù hợp với quan điểm LCH là bệnh ung thư.
Hơn nữa, bằng cách phân tích ADN liên kết nhiễm sắc thể X, LCH có sự gia
tăng tế bào đơn dòng nguồn gốc tủy xương gây phát triển ung thư; tuy nhiên,
sự phát hiện này trong những nhóm khác biệt với những tiến triển khác nhau
đòi hỏi những cuộc kiểm nghiệm thêm để làm sáng tỏ [4].
Một nghiên cứu năm 2010 so sánh sự bộc lộ gen trên 12 trường hợp u
mô bào Langerhans có tế bào u dương tính với CD207 cùng với 13 mẫu da
bình thường. Kết quả có hơn 95% trong tổng số 4700 RNA thông tin khảo sát
đều bộc lộ chung cùng mức độ giữa 2 nhóm chỉ là 0,2. Nghiên cứu này đã gợi
ý rằng nguồn gốc sinh ra u mô bào Langerhans không phải là các tế bào
Langerhans biểu bì thuần thục. Mặt khác, có khá nhiều gen mã hóa cho thụ
thể tế bào nhánh dòng tủy bao gồm CD1d, CD33 và CD44 đều được bộc lộ
quá mức ở các tế bào dương tính với CD207 trong các bệnh nhân u mô bào
Langerhans ủng hộ cho việc các tế bào nhánh dòng tủy là các tế bào bệnh lý
trong u mô bào Langerhans [11].
Ở bệnh nhân LCH có sự thiếu hụt lympho T ức chế đầu dòng trong khi
tế bào Langerhans giúp hình thành đáp ứng miễn dịch của tế bào lympho, sự
tăng nồng độ cytokine trong máu kích thích tạo dòng bạch cầu hạt- đại thực
bào. Việc phát hiện thấy nồng độ cytokin IL-17 cao trong huyết thanh ở bệnh
nhân LCH đã làm tăng giả thuyết rằng IL-17A cũng tham gia vào quá trình
sinh bệnh. Các nghiên cứu sâu hơn về hiện tượng này đã đề xuất rằng IL-17A
tạo ra tế bào đuôi gai / tế bào Langerhans thành các tế bào khổng lồ đa nhân,
các tế bào viêm khác sẽ gây ra các tổn thương đặc hiệu của LCH. Tuy nhiên,


5

không thể xác định được RNA thông tin mã hóa cho IL-17A vì vậy vai trò
của IL-17A trong sinh bệnh học của LCH vẫn còn gây tranh cãi [12].
Gần đây một bản đồ gen ung thư, với 983 alen liên quan đến gen của 115
loại ung thư được dùng để phân tích 61 trường hợp u mô bào Langerhans đã
chỉ ra rằng có sự đột biến của BRAF V600E trong 57% các trường hợp. Đột
biến gen BRAF V600E trong hơn một nửa các trường hợp cho thấy sự bất
thường bộ gen ổn định, là tính chất cần thiết cùng với tính chất tăng sinh đơn
dòng để xác định bản chất ác tính của u mô bào Langerhans [13], [14], [15].
1.1.2. Dịch tễ học
- Tỷ lệ bệnh LCH được báo cáo khoảng 2-7/ 1 triệu trẻ mỗi năm. Ở Việt
Nam chưa có thống kê về tỉ lệ mắc bệnh [16].
- Giới tính: Nam gặp nhiều hơn nữ, theo một số báo cáo tỷ lệ nam/ nữ là
1:1 đến 3:1 [17], [18].
- Tuổi: LCH ảnh hưởng đến những bệnh nhân từ trẻ sơ sinh đến người
trưởng thành. Yếu tố tuổi có liên quan đến sự đa dạng của bệnh.
+ Bệnh Letterer-Siwe xuất hiện ưu thế ở trẻ dưới 2 tuổi.
+ Hand-Schüller-Christian hay gặp ở trẻ từ 2-10 tuổi.
+ U hạt khu trú ưa axit xảy ra phần lớn ở trẻ từ 5-15 tuổi.
+ Tổn thương phổi trong bệnh mô bào thì thường gặp ở tuổi 30-40 [1].
1.1.3. Chẩn đoán bệnh mô bào Langerhans
1.1.3.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán
Năm 1987 Hội Mô bào đã đề xuất 3 mức trong chẩn đoán bệnh mô bào
Langerhans như sau [1], [19].
Mức 1: Dự đoán qua đặc điểm hình thái tế bào dưới kính hiển vi quang học
Mức 2: Chẩn đoán đúng hướng
- Hình thái tế bào qua kính hiển vi quang học


6

+ Nhuộm dương tính từ 2 phương pháp nhuộm sau đây trở lên
+ Adenosine triphosphat
+ Protein S100
+ Alpha- D- Mannosidase
+ Lectin từ lạc
Mức 3: Chẩn đoán xác định
+ Hình thái tế bào qua kính hiển vi quang học với
+ Hạt Birbeck ở tế bào tổn thương qua kính hiển vi điện tử và/hoặc
+ Nhuộm kháng nguyên CD1a dương tính ở tế bào tổn thương.
Trong điều kiện hiện có tại Bệnh viện Nhi Trung ương, Khoa Huyết học
Lâm sàng đã chẩn đoán được bệnh LCH ở mức 3.
1.1.3.2. Xét nghiệm mô bệnh học
Xét nghiệm mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán bệnh.
Hình ảnh mô bệnh học của tế bào LCH là tế bào lớn đơn nhân hình
trứng có đường kính 15-25 mm, một nhân hình hạt cà phê, và nguyên sinh
chất đồng tính hơi ưa axit.
Hạt nhỏ Birbeck là tiêu chuẩn vàng dưới kính hiển vi điện tử để phân
biệt tế bào Langerhans [20]. Nó gồm một vật thể trong bào tương hình ống
bán khuyên dài 33nm rộng 190- 360nm, có hình ảnh 1 đường ngắn thẳng,
mảnh, có nhiều đường chấm xuống đường giữa của khoảng không giữa các
màng (hình ảnh giống khóa quần). Đoạn tiếp theo mở rộng, phình ra tạo hình
ảnh giống chiếc vợt. Những hạt nhỏ Birbeck có thể tìm thấy trong các tổn
thương của bệnh nhưng hiếm khi được phát hiện trong những thương tổn của
gan, dạ dày, ruột non, và lách.


7

Hình 1.1. Hình ảnh hạt Birbeck hình vợt trong bào tương của tế bào LCH
dưới kính hiển vi điện tử [20].

1.1.4. Phân loại bệnh mô bào Langerhans
Có 2 cách phân loại bệnh mô bào Langerhans được sử dụng hiện nay là
theo đặc điểm lâm sàng và nhóm nguy cơ khi điều trị. Nhóm tổn thương đa cơ
quan, có cơ quan nguy cơ (RO+) thường gặp ở thể Letterer-Siwe; nhóm tổn
thương đa cơ quan, không có cơ quan nguy cơ (RO-) và nhóm tổn thương
xương một vị trí hoặc đa vị trí hoặc/và có tổn thương các vị trí đặc biệt
thường gặp ở thể u hạt bạch cầu ưa acid. Trong đó cách phân loại theo nhóm
nguy cơ được sử dụng rộng rãi trên thế giới vì liên quan đến điều trị và tiên
lượng bệnh.
1.1.4.1. Dựa vào đặc điểm lâm sàng bệnh được chia làm 3 thể
a) Letterer-Siwe
- Chiếm 10% bệnh mô bào X.
- Dạng tổn thương nhiều vị trí, cấp tính, tiến triển nhanh.
- Tuổi bắt đầu: vài tuần sau đẻ đến 2 tuổi.
- Bệnh học: có thể liên quan đến bạch cầu cấp.
- Triệu chứng:


Chảy máu, ban xuất huyết trên da.



Thiếu máu nặng.


8



Sốt.



Gan to và lách to.



Tổn thương xương trong 50%. Tổn thương hủy xương lan rộng.

- Tiên lượng tử vong 70%.
b) Hand-Schuller-Christian
-

Chiếm 15-40% bệnh mô bào X.

-

Tuổi khởi phát 5-10 tuổi.

-

Tam chứng cổ điển:


Lồi mắt (33%).



Đái tháo nhạt (30-50%).



Tổn thương khuyết sọ.

- Bệnh học có thể biểu hiện các triệu chứng bệnh Ewing's sarcoma.
- Cơ quan tổn thương:
 Tổn thương xương: phá hủy xương sọ với u mềm bên trên.
 Tổn thương răng nếu có ảnh hưởng đến xương hàm dưới.
 Gan lách to ít gặp, có thể có hạch to.
 Tổn thương phổi: dạng kén và dạng nang với tràn khí tự phát.
- Tiên lượng: thuyên giảm tự phát và đợt cấp tính.
c) Bệnh u hạt bạch cầu ưa acid
- Chiếm 60-80% bệnh mô bào X.
- Tuổi khởi phát: 5-10 tuổi là thường gặp nhất. Nam hay gặp hơn nữ.
- Thường tổn thương xương. Đa phần là tổn thương đơn độc (50-75%).
Cơ quan tổn thương: xương sọ (50%), thường gặp xương đỉnh [1], [19].
1.1.4.2. Phân loại bệnh theo phác đồ LCH III
a) Các cơ quan nguy cơ


9

Tổn thương cơ quan nguy cơ bao gồm tổn thương một trong các cơ quan
sau: gan, lách, phổi, hệ tạo máu.
- Hệ tạo máu: có thể kèm hoặc không kèm tổn thương tủy xương.
Thiếu máu: Hb<10 g/dl.
Giảm bạch cầu: bạch cầu <4000 TB/ml.
Giảm tiểu cầu: Tiểu cầu <100 000 TB/ml.
Tổn thương tủy xương được xác định khi: xét nghiệm CD1a dương
tính trong tiêu bản dịch tủy xương. Tủy xương ít tế bào, có hình ảnh thực bào,

loạn sản tủy, và/ hoặc xơ tủy có thể được xem như tổn thương thứ phát. Thực
bào máu biểu hiện trong trường hợp tiến triển nặng.
- Tổn thương lách: lách to ≥2 cm dưới bờ sườn, đường giữa đòn.
- Tổn thương gan: gan to ≥3 cm dưới bờ sườn và/ hoặc rối loạn chức năng
gan (tăng SGOT, SGPT, tăng bilirubin, giảm protein, giảm albumin, tăng GGT,
phosphatase kiềm, cổ chướng, phù) và/ hoặc có chẩn đoán mô bệnh học.
- Tổn thương phổi: thay đổi trên hình ảnh chụp cắt lớp vi tính và/hoặc
chẩn đoán mô bệnh học.
b) Tổn thương xương vị trí đặc biệt
- Tổn thương xương các vị trí đặc biệt có nguy cơ tổn thương hệ thần
kinh trung ương cao gấp 3 lần bình thường, bao gồm:
- Tổn thương ở xương ổ mắt, xương thái dương, xương chũm, xương
cánh bướm, xương gò má, xương sàng, xương hàm trên, tổn thương các
xoang hoặc hố sọ trước và hố sọ giữa có xâm lấn mô mềm trong sọ (được
chứng minh bằng hình ảnh cộng hưởng từ).
- Tổn thương vòm sọ không được xem là có nguy cơ tổn thương thần
kinh trung ương.
c) Phân loại nhóm bệnh nhân theo phác đồ LCH III


10

Để phục vụ điều trị, phác đồ phân loại tổn thương theo các cơ quan
nguy cơ, tổn thương xương vị trí đặc biệt và trên cơ sở đó chia bệnh nhân làm
các nhóm.
- Nhóm I: Nhóm tổn thương đa cơ quan, có cơ quan nguy cơ.
+ Gồm những bệnh nhân có tổn thương nhiều cơ quan trong cơ thể
trong đó có một hay nhiều các cơ quan sau: hệ tạo máu, gan, lách hoặc phổi.
+ Bệnh nhân chỉ có tổn thương phổi không thuộc nhóm này.
- Nhóm II: Nhóm tổn thương đa cơ quan, không có cơ quan nguy cơ

+ Gồm những bệnh nhân có tổn thương nhiều cơ quan nhưng không bị
tổn thương các cơ quan: hệ tạo máu, gan, lách hoặc phổi.
- Nhóm III: Nhóm tổn thương xương một vị trí hoặc đa vị trí hoặc/và
có tổn thương các vị trí đặc biệt.
 Bệnh nhân tổn thương xương đa vị trí như tổn thương ở hai hay
nhiều xương khác nhau.
 Bệnh nhân tổn thương vị trí đặc biệt [21].
1.2. Phác đồ LCH III
1.2.1. Sự ra đời phác đồ LCH III và các liệu pháp điều trị mới
1.2.1.1. Sự ra đời của phác đồ LCH III
Hội Mô Bào quốc tế đề xướng phác đồ LCH I từ 1/3/1991. Đây là thử
nghiệm lâm sàng quốc tế đầu tiên về điều trị bệnh LCH có tổn thương đa cơ
quan. Phác đồ LCH I là phác đồ đơn hóa trị liệu, điều trị bằng Vinblastine
hoặc Etoposide với thời gian điều trị 6 tháng, thử nghiệm lâm sàng phác đồ
LCH I được kết thúc vào 15/8/1995. Kết quả nghiên cứu cho thấy không có
sự khác biệt về sử dụng Vinblastine và Etoposide. Kết quả này tương tự khi
được so sánh với kết quả nghiên cứu DAL HX-83 và DAL HX-90, là 2 thử
nghiệm lâm sàng đa trung tâm kế tiếp nhau ở Đức, Úc, Thụy Điển, Hà Lan
dùng đa hóa trị liệu gồm điều trị tấn công 6 tuần bằng uống liên tục


11

Prednisone phối hợp với Vinblastine và Etoposide, sau đó điều trị duy trì với
Mecaptopurine, Vinblastine, Etoposide và Metrotrexate, tổng thời gian điều trị
là 12 tháng. Sự so sánh này cho thấy điều trị đa hóa trị liệu tốt hơn và để làm
sáng tỏ vấn đề về giá trị của Etoposide trong việc phối hợp với Prednisolone
và Vinblastine, phác đồ LCH II được đưa vào thử nghiệm [3].
Trong phác đồ LCH II phân ra 2 nhóm là nhóm nguy cơ thấp và nhóm
nguy cơ cao. Trong nhóm nguy cơ cao lại chia là 2 nhánh, nhánh A điều trị tấn

công bằng Prednisolone và Vinblastine, không sử dụng Etoposide, sau 6 tuần
điều trị duy trì bằng Prednisolone, Vinblastine. Nhánh B điều trị tấn công
tương tự nhưng thêm Etoposide, sau đó duy trì bằng Prednisolone, Vinblastine
và Etoposide. Nhóm nguy cơ thấp điều trị tấn công giống điều trị tấn công
nhánh A, sau đó duy trì bằng hai thuốc Prednisolone và Vinblastine.
Kết quả nghiên cứu của phác đồ LCH II cho thấy Etoposide không có lợi
ích đối với điều trị LCH. Khi so sánh kết quả nghiên cứu của phác đồ LCH II
với kết quả nghiên cứu của phác đồ LCH I và DAL HX-83, DAL HX-90 thấy
rằng tỷ lệ tử vong của nhóm nguy cơ cao khoảng 20% ở cả 3 nghiên cứu chứng
tỏ để điều trị những bệnh nhân này cần một hóa chất mới, đồng thời so sánh này
cũng chỉ ra rằng nếu kéo thời gian điều trị sẽ làm giảm tỷ lệ tái phát [22], [23].
Nghiên cứu tiếp theo của nghiên cứu DAL HX-83, 14 trong 21 bệnh
nhân tổn thương đa cơ quan đáp ứng với điều trị ban đầu được điều trị theo
nhánh C, sử dụng Methotrexate 500mg/m2 da, 3 lần/tuần trong thời gian điều
trị duy trì có tới 86% bệnh nhân có kết thúc lui bệnh hoàn toàn [22].
Trong phác đồ LCH II chưa đề cập đến điều trị cho những bệnh nhân
tổn thương xương ở đa vị trí, bệnh nhân tổn thương xương các vị trí đặc biệt
như xương ổ mắt, xương thái dương/ xương chũm, xương cánh bướm, xương
gò má, xương sàng, xương hàm trên, tổn thương các xoang hoặc hố sọ trước
và hố sọ giữa, có xâm lấn mô mềm trong sọ (được chứng minh bằng hình ảnh


12

cộng hưởng từ). Vì những vấn đề nêu trên mà Hội Mô bào quốc tế đã đưa ra
một thử nghiệm lâm sàng tiếp theo, đó là phác đồ LCH III.
1.2.1.2 Các liệu pháp điều trị mới
Các bệnh nhân có tổn thương các cơ quan nguy cơ và không đáp ứng với
liệu pháp ưu tiên hàng đầu, bệnh tiến triển nhanh thì các liệu pháp điều trị bổ
sung được cân nhắc sử dụng. Liệu pháp kết hợp giữa Ara-C liều cao và

Cladribine, hoặc sử dụng Clofarabine đơn độc được báo cáo có hiệu quả ở
những bệnh nhân trên.
Gần đây, một số báo cáo trên những bệnh nhân với các tổn thương nặng,
đề kháng điều trị, có đột biến BRAF V600E được điều trị với Vermurafenib
đã được Cơ quan Thuốc và Thực phẩm của Mỹ (FDA) chấp thuận sử dụng,
cho thấy kết quả đáp ứng nhanh về cải thiện lâm sàng lẫn xét nghiệm, ít gây
các độc tính nghiêm trọng.
Biện pháp ghép tế bào gốc đang được xem như một điều trị đầy hứa hẹn
cho các trường hợp u mô bào Langerhans đề kháng điều trị ở trẻ em nhờ tác
dụng điều hòa miễn dịch đã được báo cáo thành công trong một số nghiên cứu.
Đối với những bệnh nhân tái phát bệnh trong nhóm bệnh nhân không có
tổn thương cơ quan nguy cơ, điều trị Pamidronate kết hợp với nhóm thuốc ức
chế chọn lọc Cox2 hoặc 2-CdA đơn độc cho thấy có hiệu quả. Tuy nhiên cần
chú ý đến tác dụng phụ của 2-CdA có thể gây suy tủy nặng và loạn sản tủy.
Ngoài ra, biện pháp ghép gan hoặc ghép phổi đã có những thành công
bước đầu trên những bệnh nhân giai đoạn cuối bệnh LCH [24].
1.2.2. Điều trị theo phác đồ LCH III
Phác đồ LCH III được xây đựng với mục tiêu cũng giống LCH II.
Trong phác đồ có chia ba nhóm bệnh nhân (đã trình bày phần phân loại ở
trên) dựa theo các cơ quan tổn thương.


13

Quyết định điều trị bệnh theo phác đồ LCH III dựa trên sự có mặt của
tổn thương cơ quan nguy cơ hay không và tổn thương một cơ quan hay nhiều
cơ quan. Thuốc điều trị trong phác đồ gồm có Steroid và thuốc độc tế bào như
Prednisolone, Vinblastine, 6-Mercaptoprine và Methotrexate.
Nghiên cứu trên thế giới về lâm sàng và điều trị bệnh LCH được đề cập
nhiều trong các tài liệu y học [19], [22]. Các thử nghiệm lâm sàng LCH I,

LCH II và LCH III được áp dụng ở rất nhiều nước trên thế giới như Anh, Mỹ,
Ý, Pháp, Brazil, với số lượng bệnh nhân nhiều nhất trong 1 nghiên cứu lên tới
hơn 1000 người [25]. Ở Việt Nam, có một số ít nghiên cứu về bệnh LCH,
trong đó có nghiên cứu của Võ Thị Phương Mai và Nguyễn Đình Văn ở thành
phố Hồ Chí Minh về đánh giá đáp ứng điều trị và một số độc tính của phác đồ
LCH II, nghiên cứu về diễn biến bệnh LCH khi sử dụng phác đồ LCH III
trong 5 năm của Đỗ Cẩm Thanh tại Hà Nội [7], [8], [9].
 Nhóm I: tổn thương đa cơ quan, có cơ quan nguy cơ
Nhóm I được chia thành 2 nhánh điều trị ngẫu nhiên là nhánh IA và IB,
trong đó nhánh IA điều trị giai đoạn tấn công sử dụng 2 thuốc: Vinblastine và
Prednisone, nhánh IB bao gồm: Vinblastine, Prednisone thêm Methotrexate.
 Nhóm II: tổn thương đa cơ quan, không có cơ quan nguy cơ và Nhóm
III: tổn thương xương một vị trí hoặc đa vị trí hoặc/và có tổn thương
các vị trí đặc biệt.
Phác đồ tấn công trong nhóm II, III sử dụng 2 thuốc: Vinblastine và
Prednisone.
Phác đồ chi tiết sử dụng phụ lục 1.
1.2.2.1. Điều trị hỗ trợ


14

- Dự phòng nhiễm Pneumocystic carinii
Uống Sulphamethoxazole/ Trimethoprime, 5mg/kg/ngày Trimethoprime,
chia 2 lần, 3 ngày/tuần trong suốt thời kỳ điều trị và 12 tuần sau đó (phải
ngừng trong khi truyền MTX).
- Nên cho thuốc chống nôn khi cần thiết.
- Truyền khối hồng cầu hoặc tiểu cầu khi cần.
Thành phần tế bào máu nên được lọc và chiếu xạ (25 Gy), để phòng
ngừa bệnh ghép chống chủ.

- G-CSF (Yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt- đại thực bào)
Trường hợp giảm bạch cầu hạt kéo dài, G-CSF có thể được cho dưới dạng
tiêm dưới da hoặc tĩnh mạch. Sử dụng GM-CSF không được khuyến cáo.
- Immunoglobulin tĩnh mạch
Có thể cho trong trường hợp giảm immunoglobulin máu.
1.3. Kết quả điều trị và tác dụng không mong muốn trong điều trị của
phác đồ LCH III
1.3.1. Kết quả điều trị của phác đồ LCH III đã được báo cáo
a) Kết quả theo một nghiên cứu tại Hà Nội
- Sau 6 tuần tấn công đầu tiên, chỉ có 57,8% trẻ nghiên cứu đáp ứng tốt
với điều trị. Sau đợt tấn công thứ 2 có 82,3% đáp ứng tốt.
- Khi kết thúc phác đồ, tỉ lệ khỏi trong nghiên cứu là 44,8%; tử vong
13,8% và tỉ lệ di chứng là 5,2%.
- Tỉ lệ sống tích lũy chung cho nhóm nghiên cứu là 81,6%. Tỷ lệ sống
không bệnh là 24,5%.
- Tỉ lệ tái phát trong nghiên cứu còn cao với 36,2%. Cơ quan hay gặp tái
phát là hệ xương với 66,7% trường hợp.


15

- Thời gian tái phát trung bình của trẻ trong nghiên cứu tính từ khi bắt
đầu điều trị là 12,6 tháng ± 8 tháng, thời gian ngắn nhất là 3,47 tháng; thời
gian dài nhất là 27,57 tháng [9].
b) Kết quả theo một nghiên cứu tại thành phố Hồ Chí Minh
Nghiên cứu này sử dụng Vincristine thay cho Vinblastine trong điều trị
(Vincristin và Vinblastin đều là Vinca alkaloid được điều chế từ cây
Catharanthus roseus. Cả hai thuốc đều có cấu trúc phân tử tương tự, chỉ khác
nhau một gốc carbon và cùng có hoạt tính ức chế phân bào).
- Kết thúc phác đồ có 47% bệnh nhân được đánh giá là lui bệnh hoàn

toàn, 32% đáp ứng tốt, 21% bệnh nhân đáp ứng kém. Không có bệnh nhân
bệnh đáp ứng trung bình trong nghiên cứu.
- Trong 12 bệnh nhân mô bào đa cơ quan kèm tổn thương cơ quan đích,
3 bệnh nhân (25%) đã hoàn tất hóa trị và đạt được lui bệnh hoàn toàn, 3 bệnh
nhân (25%) hoàn tất hóa trị với đáp ứng tốt và 6 bệnh nhân (50%) tử vong.
Trong 6 bệnh nhân tử vong, có 4 bệnh nhân (33%) tử vong do bệnh, 1 bệnh
nhân (8,5%) tử vong trong bệnh cảnh hôn mê chưa rõ nguyên nhân, 1 bệnh
nhân (8,5%) tử vong do viêm phổi sau sởi.
- 86% bệnh nhân không có tổn thương cơ quan nguy cơ còn sống, chỉ có
1 bệnh nhân (14%) tổn thương tại hạch đơn độc, tái phát lại sau hóa trị.
- Tỉ lệ tái phát chiếm 26%. Tái phát ở nhóm có tổn thương cơ quan nguy
cơ và không tổn thương cơ quan nguy cơ lần lượt là 33% và 14%. Thời gian
tái phát từ 77 ngày đến 490 ngày sau hóa trị (trung vị là 100 ngày).
- Tỷ lệ sống toàn bộ của nhóm tổn thương cơ quan nguy cơ là 50%, và
nhóm không tổn thương cơ quan nguy cơ là 100%. Tỷ lệ sống toàn bộ chung
của nghiên cứu là 68,4% [9].
c) Kết quả điều trị phác đồ LCH III ở Brazil, Úc, Nhật Bản và Hàn Quốc
- Theo nghiên cứu của Mácria ở Brazil, sau 6 tuần tấn công đầu tiên có
75,8% trẻ nghiên cứu đáp ứng tốt với điều trị; có 9,1% đáp ứng trung bình và
có 15,2% trẻ không đáp ứng với điều trị [26].


16

- Theo nghiên cứu của Gadner năm 2013 ở Úc, sau 6 tuần tấn công
 Đối với nhóm tổn thương đa cơ quan, RO + có 65% trẻ nghiên cứu
đáp ứng tốt với điều trị theo nhánh A và 66% theo nhánh B; có 21% trẻ
nghiên cứu đáp ứng trung bình với điều trị theo nhánh A và 19% theo nhánh
B; có 13% trẻ nghiên cứu đáp ứng kém với điều trị theo nhánh A và 15% theo
nhánh B.

 Đối với nhóm tổn thương đa cơ quan không có cơ quan nguy cơ thì
tỉ lệ đáp ứng tốt điều trị trong các nghiên cứu được ghi nhận là 86% [27].
- Theo nghiên cứu của Gadner năm 2013 ở Úc: sau 12 tuần tấn công:
 Nhóm tổn thương đa cơ quan, (RO+) tỉ lệ đáp ứng tốt với điều trị là
81% [27].
- Với nghiên cứu áp dụng theo phác đồ LCH III được Gadner báo cáo năm
2013 đưa ra tỉ lệ sống sau 5 năm ở các bệnh nhi LCH tổn thương đa cơ quan là
84% ở nhóm có tổn thương cơ quan nguy cơ và 99% ở nhóm không tổn thương
cơ quan nguy cơ [27].
- Trong một nghiên cứu khác Nhật năm 2006 với 2 nhánh điều trị LCH
(Arm A với Ara-C, Vincristin, Prednisolon, MTX; Arm B có thêm
Doxorubicin và thuốc Cyclophosphamid) với 91 bệnh nhân điều trị thì tỉ lệ
sống của nhóm tổn thương 1 cơ quan, đa vị trí với 32 bệnh nhân là 100%; tỉ lệ
sống của nhóm đa cơ quan là 94,4 % [28].
- Nghiên cứu của Márcia ở Brazil với 33 bệnh nhi điều trị với LCH I, tỉ
lệ sống không bệnh là 30,9% sau 16 năm theo dõi [26].
- Theo Morimoto (Nhật Bản) năm 2014 thì tỉ lệ sống không bệnh sau 5
năm trong nhóm tổn thương một cơ quan đa vị trí là 68,5-71,6 % và trong
nhóm tổn thương đa vị trí là 28,8-39% [28].


17

- Nghiên cứu ở Hàn Quốc với 154 bệnh nhân hồi cứu từ 1986-2007 cho
thấy tỉ lệ tái phát chỉ có 18,8% [29]. Theo một nghiên cứu khác với 603 bệnh
nhân LCH (2014) cho thấy tỉ lệ tái phát sau 5 năm trong nhóm tổn thương
một cơ quan là 19,8% trong khi nhóm tổn thương đa cơ quan có tỉ lệ cao hơn
33,5-24,2% [30].

1.3.2 Các tác dụng không mong muốn của phác đồ LCH III đã được ghi

nhận và báo cáo
a) Tác dụng không mong muốn của phác đồ LCH III và sự điều chỉnh phác đồ
- Methotrexate
Suy tủy (giảm bạch cầu, thiếu máu, giảm tiểu cầu), buồn nôn, nôn, viêm
niêm mạc (viêm loét niêm mạc miệng, tiêu chảy), rụng tóc, phát ban da, độc
với thận, rối loạn chức năng gan, xơ hoá gan, bệnh não, viêm phổi.
- Prednisolone
Tăng sự thèm ăn, béo phì thể trung tâm, giữ nước, tăng đường huyết, suy
giảm miễn dịch, bệnh cơ, loãng xương, hoại tử vô khuẩn, viêm loét dạ dày tá
tràng, viêm tụy, thay đổi tâm thần, đục thủy tinh thể, tăng huyết áp, đái tháo
đường, chậm tăng trưởng, vô kinh, vết thương lâu lành, teo mô dưới da.
- Vinblastine
Bệnh lý thần kinh ngoại biên: dị cảm, khó nuốt, khàn tiếng, đau xương
(ví dụ: xương hàm dưới), táo bón, liệt ruột, co giật, suy tủy (giảm bạch cầu,
thiếu máu, giảm tiểu cầu), rụng tóc, tiết ADH không thích hợp, đau tại chỗ và
hoại tử nếu thoát mạch, buồn nôn, nôn.
- Độc tính trên tủy xương


18

Trong trường hợp đáp ứng tốt với điều trị khuyến nghị chờ sự tạo máu
phục hồi. Số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối lớn hơn 1,0 G/l và số lượng
tiểu cầu lớn hơn 100 x G/l là cần thiết trước khi bắt đầu mỗi liệu trình điều trị
ngoại trừ liều đầu tiên. Trong trường hợp bệnh hoạt động dai dẳng được
khuyến cáo tiếp tục điều trị không phụ thuộc vào các giá trị huyết học.
- Nhiễm độc gan
Các xét nghiệm enzym gan (ALT/GOT, AST/GPT) phải lấy ngay trước
mỗi đợt dùng MTX. Nếu giá trị là 10-20N (cao hơn so với giá trị bình thường
10-20 lần) đợi 48 giờ và kiểm tra lại để đảm bảo rằng mức độ đang giảm

xuống. Ngừng TMP/SMZ nếu transaminase cao dai dẳng hoặc tăng lên,
ngừng hoá trị liệu cho đến khi giá trị < 10N, sau đó tiếp tục đầy đủ liều hóa trị
liệu. Bắt đầu lại TMP/SMZ dự phòng theo ý của điều tra viên. Điều trị nên
được trì hoãn khi transaminase cao trong khi điều trị tấn công, tiếp tục điều trị
lại tại thời điểm bị gián đoạn. Giá trị 20N của transaminase cần trì hoãn điều
trị cho đến khi mức độ trở lại <10N. Các giá trị > 20N dai dẳng > 2 tuần đòi
hỏi một sự đánh giá bao gồm: bilirubin, phosphatase kiềm, xét nghiệm đông
máu, albumin, protein toàn phần và huyết thanh học viêm gan. Sinh thiết gan
cần được xem xét trước khi điều trị bổ sung được đưa ra để giúp phân biệt
nhiễm độc gan liên quan đến LCH hoặc viêm xơ đường mật.
- Độc tính trên thận
Đối với những bệnh nhân có mức lọc cầu thận <60 ml/phút/1,73m2 trì
hoãn MTX, kiểm tra lại mức lọc cầu thận sau khi bù nước.
- Độc tính trên đường tiêu hóa
Trong trường hợp viêm niêm mạc nặng hoặc tiêu chảy, điều trị nên dừng
lại cho đến khi phục hồi và sau đó tái điều trị mà không cần giảm liều. Táo
bón nghiêm trọng với liệt ruột đòi hỏi dừng sử dụng Vinblastine.
- Độc tính trên thần kinh


19

Trong trường hợp độc tính đáng kể (yếu lan toả, dị cảm nặng, tắc ruột
nặng), VBL có thể tạm ngưng và tiếp tục ở mức 50% liều khi độc tính được
giải quyết. Tăng đến mức tối đa liều có thể dung nạp (không vượt quá liều
trong phác đồ) càng sớm càng tốt [31].
b) Các tác dụng không mong muốn được ghi nhận trong một số nghiên cứu
- Theo nghiên cứu của Gadner năm 2013, độc tính ở tuần thứ 6 thường
thoáng qua, dựa theo bảng độc tính của WHO: độc tính mức độ 3 và 4 xảy ra
ở 30% bệnh nhân trong nhánh A và cao hơn là 1,6 lần (47%) trong nhánh B

(có thêm MTX). Độc tính của phác đồ LCH III chủ yếu là bệnh nhiễm trùng
(48%), rối loạn chức năng tủy xương (28%), nhiễm độc gan (25%) [27].
- Những bệnh nhân được điều trị theo các phác đồ LCH, tần số chung
của biến chứng lâu dài dao động từ 20% đến 70%. Lý do cho sự khác biệt lớn
này là do định nghĩa trường hợp, kích thước mẫu, hóa trị liệu, phương pháp
thu thập dữ liệu, và thời gian theo dõi khác nhau. Đáng chú ý, trong một
nghiên cứu về chất lượng cuộc sống, những người đang sống được theo dõi
lâu dài có điểm chất lượng cuộc sống không khác biệt đáng kể giữa trẻ em và
người trưởng thành [32].
- Một nghiên cứu trên 40 bệnh nhân được xác định chắc chắn là có biến
chứng muộn, hơn 50% bệnh nhân có điểm chất lượng sống thấp, 75% số bệnh
nhân phát hiện di chứng lâu dài: rối loạn chức năng vùng đồi / yên (50%), rối
loạn chức năng nhận thức (20%), và rối loạn chức năng tiểu não (17,5%) là
phổ biến nhất [33].
- Tăng trưởng và phát triển là các vấn đề hay gặp hơn vì các ảnh hưởng
độc hại trong điều trị Prednisone lâu dài ở trẻ em, có tới 71% trẻ gặp các biến
chứng lâu dài [34], [35], [36].


20

- Mất thính lực được thấy trong 38% trẻ em được điều trị bệnh
LCH.Trong số những bệnh nhân chụp cắt lớp vi tính hoặc chụp cộng hưởng
từ phát hiện bất thường trong xương chũm có 59% bị điếc.
- Tổn thương phổi lan tỏa có thể dẫn đến suy giảm chức năng phổi
cùng với nguy cơ cao bị nhiễm trùng và giảm dung tích phổi [37].
- Tổn thương gan có thể gặp là viêm xơ đường mật , mà hiếm khi đáp
ứng với điều trị nào khác hơn là ghép gan [38].
- Suy tủy xương thứ phát khi điều trị LCH rất hiếm và có liên quan đến
nguy cơ cao của bệnh ác tính. Bệnh nhân LCH có nguy cơ cao hơn bình

thường phát triển bệnh ung thư thứ cấp.
-

Bệnh bạch cầu (thường là dòng tủy) có thể xảy ra sau điều trị. Đồng

thời đã có một số trường hợp LCH xảy ra trước hoặc sau một bệnh ác tính
khác. Ba bệnh nhân bạch cầu cấp thể lympho, tế bào T và LCH đã được báo
cáo, những thay đổi di truyền tương tự cũng được tìm thấy trong cả hai bệnh
này [39], [40], [41].


21

CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
Bệnh nhân dưới 18 tuổi, vào điều trị tại Khoa Huyết học Lâm sàng Bệnh
viện Nhi Trung ương với chẩn đoán LCH từ tháng 1/10/2015 đến tháng
30/9/2017
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu
 Bệnh nhân dưới 18 tuổi.
 Được chẩn đoán bệnh LCH mức 3 theo tiêu chuẩn của Hội Mô bào
năm 1987 [1], [19]:
 Hình thái tế bào qua kính hiển vi quang học và/hoặc

 Nhuộm kháng nguyên CD1a dương tính ở tế bào tổn thương.
 Bệnh nhân được điều trị đủ 12 tuần tấn công phác đồ LCH III trong
cả 2 mục tiêu.
Tại Bệnh viện Nhi Trung ương chưa có điều kiện xác định tổn thương
trên kính hiển vi điện tử vì vậy chúng tôi lấy tiêu chuẩn nhuộm kháng nguyên

CD1a dương tính làm tiêu chuẩn nghiên cứu.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng nghiên cứu
+ Bệnh nhân điều trị không đúng theo phác đồ LCH III.
+ Bệnh nhân đã được điều trị trước đó với phác đồ khác.
+ Bệnh nhân hồi cứu không đủ dữ liệu đánh giá ở cả 2 mục tiêu.
2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu
- Địa điểm nghiên cứu: Khoa Huyết học Lâm sàng viện Nhi Trung ương.
- Thời gian nghiên cứu:
+ Hồi cứu từ 1/10/2015 đến 31/8/2016.


22

+ Tiến cứu từ 1/9/2016 đến 30/9/2017.
2.3. Phương pháp nghiên cứu
- Thiết kế nghiên cứu:
+ Mục tiêu 1: Nghiên cứu quan sát có so sánh đối chứng trước- sau.
+ Mục tiêu 2: Nghiên cứu mô tả loạt ca bệnh.
2.4. Chọn mẫu
Chọn tất cả bệnh nhân đủ tiêu chuẩn trên.
2.5. Các chỉ tiêu và biến số nghiên cứu
2.5.1. Các biến số
- Yếu tố dịch tễ:
 Tuổi mắc bệnh (được tính từ lúc sinh đến thời điểm chẩn đoán xác định
bệnh, tính bằng tháng).
 Giới: nam hay nữ.
- Phân loại nhóm nguy cơ:
 Nhóm I: Nhóm tổn thương đa cơ quan, có cơ quan nguy cơ.
 Nhóm II: Nhóm tổn thương đa cơ quan, không có cơ quan nguy cơ.
 Nhóm III: Nhóm tổn thương xương một vị trí hoặc đa vị trí hoặc/và có

tổn thương các vị trí đặc biệt.
Trong đó tổn thương cơ quan nguy cơ được xác định khi bệnh nhân tổn
thương một trong 4 cơ quan nguy cơ: gan, lách, phổi, hệ tạo máu.
- Nhánh điều trị trong phác đồ LCH III của nhóm I:
 Nhánh IA:Vinblastine + Prednisolone.
 Nhánh IB: Vinblastine + Prednisolone + Methotrexate.
- Mục tiêu 1: Đánh giá đáp ứng điều trị của bệnh nhân LCH điều trị theo
phác đồ LCH III trong giai đoạn tấn công.


23

 Tiêu chuẩn đáp ứng điều trị tại các thời điểm: sau 6 tuần tấn công đầu tiên
và 6 tuần tấn công tiếp theo.
Chỉ số
Đáp ứng tốt

Đáp ứng trung

Tiêu chuẩn
Hoàn toàn lui bệnh

Giải thích
Không còn bất kì tổn thương nào
Bệnh tiến triển tốt hơn

Bệnh thoái lui

Các triệu chứng đều giảm, không có

Lui bệnh nhưng có

tổn thương mới
Tổn thương mới ở 1 vị trí, thuyên

bình

thêm tổn thương
Bệnh ổn định

Đáp ứng kém

Bệnh tiến triển

giảm ở các vị trí khác
Các triệu chứng không thay đổi
Các triệu chứng tiến triển và/hoặc
xuất hiện các tổn thương mới

 Đánh giá dựa trên các biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng khi phân nhóm
nguy cơ :
 Ban da.
 Hạch to.
 Tổn thương xương: khuyết xương khi khám lâm sàng, X-quang
xương, hình ảnh trên MRI hoặc CT.
 Tổn thương gan: gan to, cổ chướng/ phù, bilirubin toàn phần tăng,
GPT tăng, albumin giảm, protein toàn phần giảm, PT% giảm.
 Lách to.
 Tổn thương phổi: tổn thương trên Xquang tim phổi, CT ngực.
 Đái tháo nhạt: tiểu nhiều, tỉ trọng nước tiểu giảm, tổn thương tuyến

yên trên MRI sọ não.
 Tổn thương hệ tạo máu: thiếu máu (mức độ nhẹ, mức độ nặng, nhu
cầu truyền máu), bạch cầu giảm, bạch cầu hạt giảm (mức độ nhẹ,


24

mức độ trung bình, mức độ nặng), tiểu cầu giảm (mức độ nhẹ, mức
độ nặng).
-

Mục tiêu 2: Một số tác dụng không mong muốn trên bệnh nhân LCH

điều trị theo phác đồ LCH III trong giai đoạn tấn công.
 Tỉ lệ một số tác dụng không mong mốn trên lâm sàng trong 12 tuần tấn
công và 3 tuần sau khi kết thúc giai đoạn tấn công, phân loại mức độ
theo Bảng độc tính của Hiệp hội Ung thư Hoa Kì (phụ lục 2).
 Nôn.
 Ỉa chảy.
 Viêm loét miệng.
 Rụng tóc.
 Dị ứng.
 Tỷ lệ một số tác dụng không mong muốn trên cận lâm sàng tại thời
điểm xét nghiệm: tuần 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 15; phân
loại mức độ theo Bảng độc tính Hiệp hội Ung thư Hoa Kì (phụ lục 1).
 Công thức máu: bạch cầu giảm, bạch cầu hạt giảm, bạch cầu
lympho giảm, tiểu cầu giảm, hemoglobin giảm.
 Bilirubin, transaminase (GOT, GPT) tăng.
 Creatinin tăng.
 Đông máu cơ bản: fibrinogen giảm, PT% giảm, APTT kéo dài.

• Thời điểm đánh giá: hàng tuần trong 12 tuần tấn công và 3 tuần sau kết
thúc điều trị tấn công trên cận lâm sàng.
 Tuần 0 là thời điểm bệnh nhân đã được chẩn đoán xác định bệnh
LCH và trước khi bắt đầu điều trị.
 Tuần 1 là thời điểm xét nghiệm sau điều trị hóa chất mũi 1 hay chính
là thời điểm trước điều trị hóa chất mũi 2.


25

 Tuần 15 là thời điểm 3 tuần sau khi kết thúc điều trị 2 đợt tấn công
hay chính là thời điểm trước điều trị duy trì.
• Thời điểm bắt đầu xuất hiện các tác dụng không mong muốn trên xét
nghiệm cận lâm sàng: tính theo đơn vị thời gian (tuần): tuần 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7,
8, 9, 10, 11, 12, 15.
• Thời gian để phục hồi các tác dụng không mong muốn trên xét nghiệm cận
lâm sàng đó: tính theo đơn vị thời gian (tuần): 1 tuần, 2 tuần…
• Số lần xuất hiện các tác dụng không mong muốn được ghi nhận trên xét
nghiệm cận lâm sàng trong 15 tuần theo dõi: số lần.
2.5.2. Các kỹ thuật sử dụng để đánh giá
+ Lâm sàng: khám toàn diện trên bệnh nhân, đánh giá tổn thương
trước điều trị, đáp ứng điều trị và các tác dụng không mong muốn: nôn, ỉa
chảy, viêm loét miệng, rụng tóc hàng tuần trong 12 tuần tấn công và 3 tuần
sau khi kết thúc điều trị giai đoạn tấn công. Việc đánh giá lâm sàng trực tiếp
bởi bác sĩ Khoa Huyết học Lâm sàng và người nghiên cứu, áp dụng tiêu
chuẩn bảng đáp ứng điều trị 2.4.1, mục 2.4.3, và mức độ độc tính phụ lục 2.
+ Siêu âm hạch, siêu âm ổ bụng: đánh giá vị trí và kích thước hạch,
gan, lách; sử dụng máy siêu âm ACUSON NX3 hãng SIEMENS.
+ X-quang xương, X-quang tim phổi: đánh giá vị trí và kích thước tổn
thương xương; tổn thương phổi dạng thâm nhiễm được sử dụng bằng máy

chụp có tia kv cao của SHIMADZU.
+ Chụp CT sọ/ ngực/ bụng: đánh giá vị trí và kích thước tổn thương
xương, phần mềm, tuyến yên, vùng dưới đồi, phổi- màng phổi, gan, lách,
hạch. Sử dụng máy Scan Speed 416 cắt lớp vi tính 32 dãy.
+ Chụp MRI sọ/ ngực/ bụng: : đánh giá vị trí và kích thước tổn thương
xương, phần mềm, tuyến yên, vùng dưới đồi, phổi- màng phổi, gan, lách,
hạch. Sử dụng máy chụp cộng hưởng từ 0,3 Tesla hãng SIEMENS.