ĐÁNH GIÁ kết QUẢ hóa xạ TRỊ ĐỒNG THỜI UNG THƯ PHỔI KHÔNG tế bào NHỎ GIAI đoạn III tại BỆNH VIỆN k

1

đặt vấn đề
Ung th phổi (UTP) là loại ung th thờng gặp nhất ở nhiều
nớc trên thế giới. Mỗi năm, ớc tính có khoảng 1.350.000 ngời
mắc và 1.200.000 ngời tử vong do UTP [55]. Mặc dù đã có
khá nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị, tỷ lệ tử vong
do căn bệnh này vẫn còn rất cao. Số tử vong hàng năm luôn
xấp xỉ với số ngời mắc bệnh.
Trong thực hành điều trị, ngời ta chia UTP thành hai loại
chính là ung th phổi không phải tế bào nhỏ (UTPKTBN) và
ung th phổi loại tế bào nhỏ. Trong đó, UTPKTBN chiếm tới
80% số trờng hợp. Trong số các bệnh nhân UTPKTBN mới đợc
chẩn đoán, khoảng 35- 40% trờng hợp tiến triển tại vùng,
không phẫu thuật đợc [12]. Với các bệnh nhân UTPKTBN giai
đoạn III, những trờng hợp N3 hoặc T4 đều không có chỉ
định phẫu thuật. Các trờng hợp N2, có thể đợc xem xét
hoặc phẫu thuật, xạ trị hoặc hóa xạ trị đồng thời. Các trờng
hợp còn lại của giai đoạn III bao gồm T3N1M0, chỉ một số ít
có thể phẫu thuật đợc.
Trớc đây, UTPKTBN đợc coi là loại ít đáp ứng với hóa
chất. Tuy nhiên, phân tích tổng hợp từ 53 thử nghiệm lâm
sàng với 9.387 bệnh nhân UTPKTBN, nhóm hợp tác Ung th
Phổi không tế bào nhỏ đã cho thấy vai trò của điều trị hóa
chất, đặc biệt là phác đồ có Cisplatin làm tăng thời gian
sống (TGS) [47].


2
Vai trò của hóa xạ trị kết hợp trong UTPKTBN giai đoạn III
không phẫu thuật đợc đã đợc Dillman và cộng sự tiến hành

trong thử nghiệm CALGB- 8433 cho thấy đáp ứng khối u của
nhóm kết hợp hóa chất (Cisplatin và Vinblastine) với xạ trị là
54%, cao hơn nhóm

xạ trị đơn thuần (43%); TGS trung

bình 13,7 tháng ở nhóm điều trị kết hợp so với 9,6 tháng ở
nhóm chỉ xạ trị đơn thuần [31]. Nghiên cứu của Crino và
cộng sự trên 66 bệnh nhân

UTPKTBN giai đoạn III không

phẫu thuật đợc, cho thấy tỷ lệ đáp ứng là 52% ở nhóm hóa
xạ trị kết hợp (hóa chất Cisplatin và Etoposide) và 32% ở
nhóm xạ trị đơn thuần. TGS trung bình ở hóa xạ trị kết hợp
là 52 tuần và ở nhóm xạ trị đơn thuần là 36 tuần [31].
Gần đây trên thế giới có nhiều nghiên cứu về hóa xạ trị
đồng thời (HXTĐT) trong điều trị UTPKTBN giai đoạn III
không phẫu thuật đợc. Các nghiên cứu trên số lợng lớn bệnh
nhân và có sự so sánh ngẫu nhiên với hóa xạ trị tuần tự
(HXTTT) và xạ trị đơn thuần. Các kết quả nghiên cứu đều cho
thấy u thế thuộc về HXTĐT cả về đáp ứng và thời gian sống
thêm [16], [29].
Từ kết các quả của nghiên cứu, HXTĐT sử dụng Cisplatin,
Etoposide cùng xạ trị bằng máy gia tốc tuyến tính đã đợc áp
dụng ở các phác đồ điều trị UTPKTBN giai đoạn tiến triển tại
vùng, không phẫu thuật đợc tại nhiều nớc trong đó có Hoa Kỳ.
Tại Việt Nam, UTP cũng là bệnh thờng gặp nhất trong
các loại ung th. Trong số đó phần lớn là UTPKTBN. Điều trị
UTPKTBN giai đoạn III không phẫu thuật đợc đã đợc tiến hành

theo nhiều hớng khác nhau nh: xạ trị đơn thuần, hóa trị


3
đơn thuần, hóa trị trớc sau đó xạ trị. Các kết quả của việc
kết hợp hóa trị và xạ trị có cải thiện hơn so với xạ trị, hóa trị
đơn thuần nhng vẫn cha đạt đợc ý nghĩa thực tiễn trong cải
thiện TGS. HXTĐT trong UTPKTBN giai đoạn III không phẫu
thuật đợc, đã đợc nghiên cứu áp dụng pha II và pha III ở nhiều
trung tâm đa quốc gia và quốc tế nh một thể thức chính
thống trong điều trị UTPKTBN nhng tại Việt Nam hiện nay
chỉ mới bắt đầu, đặc biệt phối hợp xạ trị gia tốc 2D và bớc
đầu 3D. Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này
với hai mục tiêu:
1. Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung
th phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIA(N2) và
IIIB.
2. Đánh giá kết quả phác đồ hóa xạ trị đồng thời ung
th phổi không tế bào nhỏ.

Chơng 1
TổNG QUAN

1.1. Dịch tễ học ung th phổi và các yếu tố nguy cơ
1.1.1 Tỉ lệ mắc
UTP là ung th đứng hàng đầu ở nam và hàng thứ năm ở
nữ. Các số liệu thống kê cho thấy, UTP trên thế giới đã tăng
gấp 4 lần trong vòng 10 năm (1980-1990). Năm 2002, số ca
mới mắc trên toàn thế giới lên tới 1,35 triệu trờng hợp, chiếm

4
12,4% tổng số các loại ung th. Tần suất mắc UTP ở nam là
35,5/100.000 dân, ở nữ là 12,1/100.000 dân [54].
Tại Việt Nam, theo kết quả nghiên cứu dịch tễ học, UTP
có tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở nam là 29,6/100.000 dân,
đứng đầu trong các loại ung th ở nam và đứng thứ năm
trong các loại ung th ở nữ với tỉ lệ mắc là 7,3/100.000 dân
[5].
1.1.2 Các yếu tố nguy cơ của ung th phổi
- Hút thuốc lá, thuốc lào: là nguyên nhân hàng đầu của
UTP, khoảng 90% số trờng hợp đợc chẩn đoán UTP trên thế
giới có liên quan đến thuốc lá. Ngời hút thuốc lá có nguy cơ
bị UTP cao gấp 10 lần so với ngời không hút. Nguy cơ mắc
tăng theo số lợng thuốc lá hút trong một ngày, số năm hút
thuốc đối với cả ngời hút thuốc chủ động và thụ động.
- Ô nhiễm không khí: Nguy cơ mắc UTP ngày càng tăng
theo quá trình công nghiệp hóa và ô nhiễm môi trờng. Ngời
ta thấy rằng UTP phát sinh nhiều hơn ở các nớc có nền công
nghiệp phát triển, trong từng nớc tỉ lệ UTP ở thành thị cao
hơn nông thôn [2].
- Tuổi: tần số mắc UTP tăng dần theo tuổi, hay gặp nhất
ở tuổi 40-69 [15].
- Bức xạ ion hóa và hóa chất: Có thể gây ung th ở hầu
hết các cơ quan, trong đó có UTP.


5
- Các yếu tố nguy cơ khác bao gồm: Các bệnh mãn tính ở
phổi, giới, virut, chế độ ăn, bất thờng về gen, điều kiện kinh

tế xã hội thấp kém...
1.2. Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng UTPKTBN
1.2.1. Triệu chứng lâm sàng
1.2.1.1. Những biểu hiện của bệnh tại chỗ
* Ho: là triệu chứng hay gặp nhất ở bệnh nhân UTP. Ho
biểu hiện lúc chẩn đoán ở hơn 50% trờng hợp, ở hầu hết
bệnh nhân không đợc điều trị khỏi bằng điều trị thông thờng. Ho trong UTP có thể liên quan đến nhiều yếu tố, bao gồm:
u trung tâm, viêm phổi tắc nghẽn, đa di căn nhu mô và tràn
dịch màng phổi.
* Ho ra máu: Ho ra máu trong UTP có nhiều mức độ khác
nhau nhng thờng bao gồm đờm có vệt máu. Mô tả thông thờng nhất của bệnh nhân là ho ra đờm nhuốm ít máu trong
vài ngày liên tiếp. Mức độ nghi ngờ tăng lên khi thấy các triệu
chứng dai dẳng hoặc tái diễn, đặc biệt ở các bệnh nhân
có tiền sử hút thuốc. Chảy máu số lợng lớn trong UTP có thể
gây tử vong nhanh ở một số trờng hợp.
* Đau ngực: Là triệu chứng thờng gặp, có thể xảy ra ở UTP
giai đoạn rất sớm mà không có xâm lấn màng phổi, thành
ngực hoặc trung thất.
* Khó thở: Là triệu chứng khá thờng gặp trong UTP. Các
nguyên nhân gây khó thở ở bệnh nhân UTP bao gồm: khối u
gây tắc nghẽn khí quản, phế quản gốc, do tràn dịch màng


6
phổi, tràn dịch màng ngoài tim hoặc bệnh nhân có bệnh
phổi tắc nghẽn mãn tính kèm theo.
* Hội chứng nhiễm trùng phế quản- phổi: Viêm phổi, áp
xe phổi có thể xuất hiện sau chỗ hẹp phế quản do khối u.
Khối u chèn ép khí phế quản gây ứ đọng đờm làm tăng khả
năng nhiễm trùng, bên cạnh đó khi có viêm phổi, áp xe phổi

việc dẫn lu đờm, mủ bị hạn chế.
1.2.1.2. Những biểu hiện của bệnh tiến triển tại chỗ
* Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên (TMCT): với các dấu
hiệu nhức đầu, chóng mặt, tím mặt, phù kiểu áo choàng,
tĩnh mạch cổ nổi to. Tùy theo vị trí tắc mà phù và tuần
hoàn bàng hệ có thể có mức độ và hình thái khác nhau.
* Triệu chứng chèn ép thực quản: khó nuốt hoặc nuốt đau
do khối u hoặc hạch chèn ép thực quản. Lúc đầu là thức ăn
rắn, sau với thức ăn lỏng, rồi cả nớc uống.
* Triệu chứng chèn ép, thần kinh:
+ Chèn ép thần kinh quặt ngợc trái: nói khàn, có khi mất
tiếng hoặc giọng đôi.
+ Chèn ép thần kinh giao cảm cổ: đồng tử co lại, khe mắt
nhỏ, mắt lõm sâu làm mi mắt nh sụp suống, gò má đỏ lên
bên tổn thơng (Hội chứng Claude-Bernard-Horner).
+ Chèn ép thần kinh giao cảm lng: tăng tiết mồ hôi một
bên.
+ Chèn ép thần kinh phế vị: hồi hộp chống ngực, tim đập
nhanh.


7
+ Chèn ép dây thần kinh hoành: nấc, đau vùng cơ hoành,
khó thở do liệt cơ hoành.
+ Chèn ép đám rối thần kinh cánh tay: đau vai lan ra mặt
trong cánh tay, có rối loạn cảm giác.
* Tràn dịch màng tim: xuất hiện ở 5-10% bệnh nhân UTP.
Tràn dịch màng tim xảy ra điển hình ở các bệnh nhân
bệnh tiến triển tại chỗ.
* Tràn dịch màng phổi: khoảng 15% bệnh nhân UTP lúc

chẩn đoán. Cần chọc dò màng phổi để xác định nguồn gốc
của tràn dịch.
* Chèn ép ống ngực chủ: gây tràn dỡng chấp màng phổi,
có thể kèm theo với phù cánh tay trái hoặc tràn dỡng chấp ổ
bụng.
1.2.1.3. Các hội chứng cận u
* Các hội chứng nội tiết.
+ Hội chứng tăng tiết ADH không phù hợp tổ chức
+ Tăng can xi huyết không do di căn
+ Hội chứng Cushing
+ Vú to ở nam giới
* Các hội chứng thần kinh:
+ Bệnh lý thần kinh cảm giác bán cấp
+ Hội chứng nhợc cơ Lambert-Enton
+ Giả tắc ruột non


8
+Viêm não tủy
+ Bệnh võng mạc do ung th
* Bệnh xơng :
+ Bệnh xơng khớp phì đại
+ To đầu chi
* Các hội chứng thận:
+ Viêm cầu thận
+ Hội chứng thận h
* Huyết học:
+ Thiếu máu
+ Tăng bạch cầu ái toan
+ Huyết khối

+ Ban xuất huyết giảm tiểu cầu
1.2.1.3. Những biểu hiện của bệnh lan tràn ngoài lồng
ngực
* Di căn não: UTP là nguyên nhân thờng gặp của di căn
não. Các biểu hiện của di căn não đa dạng tùy thuộc vào vị trí
tổn thơng và mức độ phù não. Bệnh nhân có thể biểu hiện
đau đầu, nôn, buồn nôn, co giật, lú lẫn, liệt các dây thần
kinh sọ.
* Di căn xơng: UTP có thể di căn tới bất kể xơng nào, trong
đó các xơng trục (gồm xơng sọ, cột sống) và các xơng dài
dễ bị di căn nhất.


9
* Di căn gan, tuyến thợng thận và hạch trong ổ bụng: đây
là những vị trí di căn khá thờng gặp trong UTP và thờng có
tiên lợng xấu.
* Các vị trí di căn khác: Di căn đôi khi thấy ở các vị trí
khác nh da, mô mềm, ruột, tụy, buồng trứng và tuyến giáp.
Quản lí các vị trí di căn này là theo triệu chứng.
1.2.1.4. Các triệu chứng toàn thân
Bao gồm: Sốt, sút cân, chán ăn, mệt mỏi
1.2.2. Cận lâm sàng
1.2.2.1. Mô bệnh học: Là tiêu chuẩn vàng để chẩn
đoán UTPKTBN. Bệnh phẩm trớc phẫu thuật là mảnh sinh
thiết qua nội soi phế quản, hoặc sinh thiết kim nhỏ xuyên
thành ngực có hoặc không có sự hớng dẫn của CT Scanner
hoặc bệnh phẩm sau phẫu thuật.
1.2.2.2. Tế bào học: Với các bệnh phẩm nh đờm, dịch
chải rửa phế quản, chất quét tổn thơng qua soi phế quản,

phiến đồ áp các mảnh sinh thiết, bệnh phẩm sau phẫu
thuật, chọc hút kim nhỏ xuyên thành phế quản hoặc chọc
hút kim nhỏ xuyên thành ngực.
1.2.2.3. Nội soi phế quản: Giúp quan sát đợc tổn thơng vùng trung tâm và vùng giữa (ống mềm chỉ soi đợc
đến nhánh phế quản thứ 6). Tổn thơng đại thể gặp 3 hình
thái: sùi, loét, thâm nhiễm. Qua đó, sinh thiết tổn thơng
làm chẩn đoán tế bào học, MBH.
1.2.2.4. Chẩn đoán hình ảnh


10
+ Chụp phổi thẳng, nghiêng: Là phơng pháp cơ bản
để phát hiện đám mờ ở phổi, giúp xác định đợc vị trí,
kích thớc, hình thái tổn thơng (u và hạch), các tổn thơng
khác kèm theo. Trên phim nghiêng có thể thấy hạch to trung
thất, từ đó hớng tới những phơng pháp chẩn đoán hình ảnh
sâu sắc hơn.
+ Chụp CT Scan lồng ngực: Là phơng pháp có hiệu quả
cao nhất cho việc đánh giá khối u, hạch và trung thất. Nó cho
phép quan sát đợc những khối u < 1cm (nhng không thấy đợc những tổn thơng < 0,5cm), những tổn thơng ở vị trí bị
che lấp bởi trung thất và cơ hoành không thấy đợc trên phim
X quang thờng, đánh giá mức độ lan rộng của khối u và tình
trạng hạch. Các hạch bạch huyết có đờng kính 1cm trên phim
CT Scan đều đợc coi là hạch bất thờng, 90% hạch trung thất
có đờng kính > 2cm là hạch di căn.
Chụp MRI: Cho thấy những tổn thơng < 0,5 cm, giúp
định vị đợc tổn thơng, đặc biệt với những khối u ở đỉnh
phổi, vùng trên cơ hoành, màng tim, mạch máu lớn và thành
ngực, và thêm thông tin về tình trạng khối u xâm lấn các
cấu trúc, tình trạng di căn hạch trong trung thất.

+ Chụp CT Scan hoặc MRI sọ não: khi nghi ngờ di căn
não.
1.2.2.5. Chụp PET Scan: là một phơng pháp tơng đối
mới để phát hiện và đánh giá tình trạng di căn xa của
UTPKTBN


11
1.2.2.6. Chụp xạ hình xơng: để chẩn đoán di căn xơng
1.2.2.7. Siêu âm ổ bụng: xác định di căn gan, hạch
ổ bụng,tuyến thợng thận
1.2.2.8. Xét nghiệm kháng nguyên biểu mô phôi
CEA, SCC: góp phần khẳng định chẩn đoán, tiên lợng và
theo dõi nhng không đặc hiệu.
1.2.2.9. Các xét nghiệm đánh giá tình trạng toàn
thân: tế bào hạch ngoại vi, công thức máu, sinh hóa máu, tốc
độ máu lắng.
1.3. Chẩn đoán
1.3.1 Chẩn đoán xác định
Dựa vào triệu chứng lâm sàng, phim X quang ngực
thẳng, nghiêng, CT Scan, soi phế quản và sinh thiết u, nếu
không có kết quả nên chọc hút xuyên thành ngực để làm
chẩn đoán MBH hoặc tế bào học.
1.3.2 Chẩn đoán giai đoạn
Xếp giai đoạn UTP theo UICC 2002:
* U nguyên phát (T)
Tx: Có tế bào ác tính trong đờm hoặc dịch rửa phế
quản nhng không nhìn thấy u trên chẩn đoán hình ảnh
hoặc khi soi phế quản.
T0: Không có bằng chứng của u nguyên phát.

Tis: Ung th tại chỗ.


12
T1: U có đờng kính lớn nhất 3cm, đợc bao xung quanh
bởi nhu mô phổi hoặc phế mạc tạng, không có dấu hiệu u
xâm lấn tới phế quản thùy (cụ thể là không ở phế quản
chính) qua soi phế quản.
T2: U với bất kỳ đặc điểm sau về kích thớc và mức độ
lan rộng: đờng kính lớn nhất > 3cm; xâm lấn tới phế quản
chính, cách cựa khí quản 2cm; xâm lấn tới phế mạc tạng;
gây xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn lan tới vùng rốn
phổi nhng không bao gồm cả phổi.
T3: U với mọi kích thớc, xâm lấn trực tiếp tới bất kỳ
thành phần sau: thành ngực (bao gồm u ở dãnh trên, thuộc
đỉnh phổi), cơ hoành, phế mạc trung thất, màng ngoài tim
hoặc khối u ở phế quản chính cách cựa khí quản < 2cm nhng cha xâm lấn tới cựa khí quản, hoặc gây xẹp phổi tắc
nghẽn toàn bộ một bên phổi.
T4: U với mọi kích thớc, xâm lấn tới bất kỳ thành phần
sau: trung thất, tim, các mạch máu lớn, khí quản, thực quản,
thân đốt sống, cựa khí quản hoặc các u riêng biệt nằm cùng
thùy hoặc tràn dịch màng phổi ác tính.
* Hạch vùng (N)
Nx: hạch vùng không đánh giá đợc.
N0: không có di căn hạch vùng.
N1: Di căn hạch cạnh phế quản và/hoặc hạch rốn phổi
cùng bên, và các hạch trong phổi bao gồm cả các hạch bị
xâm lấn trực tiếp bởi u.

13
N2: Di căn hạch trung thất cùng bên và/hoặc hạch dới cựa
khí quản.
N3: Di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối
bên, hạch cơ bậc thang cùng bên hoặc đối bên hoặc hạch thợng đòn.
* Di căn xa (M)
M: Không đánh giá đợc di căn.
M0: Không có di căn xa.
M1: Di căn xa, bao gồm cả u không cùng thùy với u nguyên
phát.
Xếp giai đoạn
IA

T1, N0, M0

IB

T2, N0, M0

IIA

T1, N1, M0

IIB

T2, N1, M0
T3, N0, M0

IIIA

T3, N1, M0
T1-3, N2, M0

IIIB

T4, bất kỳ N, M0
Bất kỳ T, N3, M0

IV

Bất kỳ T, bất kỳ N, M1


14

H×nh 1.1: S¬ ®å ph©n chia giai ®o¹n ung th phæi


15

Các hạch cạnh khí quản
phải
Các hạch khí quản trên
Thân bạch huyếtphải
phế quản
trung
thất
Tĩnh mạch cánh tay đầu

Các hạch cạnh khí quản trái

Thân bạch huyết phế quản
trung
thất
Tĩnh
mạch cánh tay đầu
Hạch cơ bậc thang
Hạch Virchow
ống ngực

Hạch cơ bậc thang
Tĩnh mạch cảnh
trong và
thân
bạchphải
huyết
ống bạch
huyết

Các hạch khí quan trên trái
Hạch cung động mạch chủ

Tĩnh mạch dới đòn và
thân bạch huyết dới
đòn
Các hạch rốn phổi phải

Các hạch rốn phổi trái

Các hạch trong phổi
Đám rối bạch huyết

dới màng phổi
Các mạch bạch huyết
gian tiểu thuỳ
Dẫn lu theo
các phế quản,
các động
mạch
và các tĩnh

Các hạch dới
cựa khí quản

Phổi phải: Tất cả các thuỳ dẫn lu tới các
hạch trong phổi và hạch rốn phổi rồi tới
hạch cạnh khí quản phải. Trên đờng dẫn lu tới tĩnh mạch cánh tay đầu qua thân
bạch huyết phế quản trung thất hoặc
hạch cơ bậc thang.

Các hạch
trong phổi
Đám rối bạch huyết
dới màng phổi
Các mạch bạch
huyết gian
tiểu thù
Dẫn lu theo
các phế quản,
các động
mạch
và các tĩnh

mạch

Phổi trái:
- Thuỳ trên dẫn lu tới các hạch rốn phổi và
các hạch cựa khí quản, các hạch khí phế
quản trên trái hoặc hạch cung động mạch
chủ rồi tới tĩnh mạch cánh tay đầu thông
qua thân bạch huyết phế quản trung thất
trái và ống ngực.
- Thuỳ dới trái dẫn lu tới các hạch phổi và
rốn phổi và tới các hạch cựa khí quản nhng sau đó hầu hết đi tới các hạch khí
phế quản phải trên, nơi nó đi cùng đờng

Hình 1.2: Sơ đồ dẫn lu hạch bạch huyết của phổi


16
1.3.3. Chẩn đoán mô bệnh học của UTPKTBN
Phân loại mô bệnh học UTPKTBN theo WHO 1999 [13].
+ Ung th biểu mô (UTBM) tế bào vảy
Biến thể: nhú; tế bào sáng; tế bào nhỏ; dạng đáy
+ UTBM tuyến:
- UTBM tuyến chùm nang
- UTBM tuyến nhú
- UTBM tiểu phế quản- phế nang
- UTBM tuyến dạng đặc có chế nhầy
- UTBM tuyến với các thứ nhóm hỗn hợp
+ UTBM tế bào lớn và các biến thể của nó
+ UTBM tuyến-vảy
+ UTBM tuyến nớc bọt

+ UTBM không xếp loại
1.4. Điều trị UTPKTBN
Chỉ định điều trị UTPKTBN phụ thuộc vào giai đoạn
bệnh, chức năng hô hấp và toàn trạng bệnh nhân. Các phơng pháp điều trị chính là phẫu thuật, tia xạ, hóa chất,
trong đó điều trị bằng phẫu thuật là phơng pháp mang lại
kết quả tốt nhất, tuy nhiên trên thực tế chỉ có khoảng 25%
bệnh nhân đến viện ở giai đoạn còn phẫu thuật đợc [11].
1.4.1. Giai đoạn I


17
Cắt thùy phổi có thể cứu chữa đợc 60-80% số bệnh
nhân. Khoảng 20% trong số này dù có chống chỉ định phẫu
thuật nhng chức năng phổi tốt có thể điều trị bằng tia xạ
đơn thuần liều cao. ở giai đoạn này điều trị hóa chất bổ
trợ không có tác dụng [13] [48]
1.4.2. Giai đoạn II
Phơng pháp điều trị chính vẫn là phẫu thuật. Vai trò
của điều trị hóa chất đang đợc nghiên cứu nhng cha có kết
quả rõ ràng. Xạ trị hậu phẫu đợc chỉ định trong giai đoạn
này [11],[48].
1.4.3. Giai đoạn III ( Giai đoạn lan rộng tại chỗ )
Phác đồ điều trị cho giai đoạn này hiện vẫn cha đợc
thống nhất. Sự lựa chọn bao gồm phẫu thuật, tia xạ và có thể
kết hợp hoặc không với hóa trị liệu bổ trợ [11],[48].
Giai đoạn IIIA: các trờng hợp đợc xác định là N2 trên
lâm sàng thờng có tiên lợng xấu, tỉ lệ sống thêm 5 năm chỉ
có ở 2% bệnh nhân. Sự lựa chọn tốt nhất là hóa xạ trị kết
hợp, sau đó xét khả năng can thiệp phẫu thuật. ở nhóm bệnh
nhân giai đoạn IIIA có N2, điều trị hóa chất tiền phẫu phác

đồ có Cisplatin sẽ đa số bệnh nhân có thể phẫu thuật đợc
lên 65-75% và tỉ lệ sống sau 3 năm là 27-28% [8].
Với các bệnh nhân giai đoạn IIIA có thể cắt bỏ hoàn
toàn bằng phẫu thuật, nếu đợc bổ sung xạ trị hậu phẫu sẽ
cải thiện đợc tỉ lệ tái phát tại chỗ nhng không cải thiện đợc
thời gian sống thêm toàn bộ. Một số nghiên cứu cho thấy tỉ lệ


18
sống thêm toàn bộ và sống thêm không bệnh tăng lên khi
điều trị bằng hóa chất phác đồ CAP (Cisplatin, Doxorubicin,
Cyclophosphamide) [9].
Đối với nhữnh bệnh nhân không thể phẫu thuật lấy
hoàn toàn u, xạ trị có tác dụng điều trị làm giảm nhẹ bệnh,
tỉ lệ sống sau 5 năm là rất thấp. Một nghiên cứu cho thấy kết
hợp hóa chất tia xạ giảm đợc 10% tỉ lệ tử vong so với nhóm
đợc điều trị bằnh tia xạ đơn thuần [9].
Giai đoạn IIIB: Nhìn chung UTPKTBN giai đoạn IIIB hiếm
khi có chỉ định phẫu thuật. Với tổn thơng T4, N0-1 thì có
thể điều trị hóa chất hoặc hóa xạ trị đồng thời trớc phẫu
thuật. Các trờng hợp T1-3, N3 hặc T4, N2-3 thì không có chỉ
định phẫu thuật mà điều trị tia xạ và/hoặc hóa chất. Tia xạ
rất có giá trị nhằm thuyên giảm triệu chứng ở các bệnh nhân
thể trạng yếu. Tuy nhiên, khi kết hợp với hóa chất thì giảm đợc 10% tỉ lệ tử vong so với nhóm điều trị bằng tia xạ đơn
thuần. Ngày nay, với những bệnh nhân giai đoạn IIIB không
còn chỉ định phẫu thuật thì ngời ta có xu hớng điều trị
hóa xạ trị đồng thời, sau đó điều trị hóa chất bổ sung.
Những bệnh nhân có tràn dịch màng phổi, màng tim ác
tính hiếm khi có thể điều trị đợc bằng tia xạ mà đợc điều
trị nh giai đoạn IV. Với những bệnh nhân có di căn hạch thợng

đòn có tỉ lệ sống thêm 3 năm rất thấp khi điều trị bằng tia
xạ đơn thuần [11].
1.4.4. Giai đoạn IV
Giai đoạn này không còn khả năng điều trị triệt để.


19
+ Với các tổn thơng di căn khu trú:
- Di căn não: Xét khả năng phẫu thuật lấy tổn thơng di
căn kết hợp với phẫu thuật u phổi đối với các u T1-2, N0-1
hoặc T3, N0 hoặc hóa trị trớc sau đó xét khả năng phẫu
thuật u phổi. Có thể xạ trị toàn não trong cả hai trờng hợp
trên. Các trờng hợp T, N còn lại hóa trị triệu chứng.
- Di căn tuyến thợng thận: nếu u phổi có thể phẫu thuật
đợc thì xét khả năng phẫu thuật u phổi và tuyến thợng thận
hoặc hóa trị triệu chứng.
- Di căn phổi đối bên hoặc thùy khác cùng bên: đánh giá
cả hai tổn thơng sau đó điều trị nh hai khối u nguyên phát.
- Di căn lan tỏa: hóa tri triệu chứng, tia xạ chống chèn ép,
chống đau [11].
1.5. Những tiến bộ trong điều trị UTPKTBN giai đoạn
III không phẫu thuật đợc
1.5.1. Những tiến bộ về hóa trị liệu trong UTPKTBN
giai đoạn III không phẫu thuật đợc
Trong những năm 1970-1980, xạ trị đợc coi là phơng
pháp điều trị chuẩn đối với

UTPKTBN giai đoạn III không

phẫu thuật đợc, tuy nhiên kết quả còn hạn chế. Việc điều trị

hóa chất cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn này bắt đầu
đợc nghiên cứu từ những năm 1980 nhng kết quả ban đầu
rất hạn chế, không cải thiện đợc thời gian sống thêm một
cách rõ rệt và có khá nhiều tác dụng phụ. Trong số hơn 50 tác
nhân hóa chất đợc đa vào nghiên cứu đầu những năm 1980


20
thì chỉ có 5 tác nhân cho thấy có tác dụng kháng u trên 15%
số bệnh nhân, đó là Cisplatin, Ifosfamide, Mitomycin C,
Vindesine và Vinblastine. Sau đó, Etoposide với tỉ lệ đáp ứng
toàn bộ 11% đợc đa thêm vào danh sách này [23]. Trong các
thuốc trên, Cisplatin đợc nhiều nghiên cứu cho thấy là cải
thiện đợc thời gian sống thêm. Từ đó Cisplatin đã trở thành
một tác nhân đợc thừa nhận và áp dụng rộng rãi trong hầu
hết các phác đồ hóa chất hiện đại.
Cho đến nay, đã có rất nhiều nghiên cứu nhằm so sánh
hiệu quả của việc sử dụng Cisplatin đơn độc với phác đồ
phối hợp Cisplatin với các thuốc khác. Các nghiên cứu cho thấy
tỉ lệ đáp ứng với phác đồ Cisplatin đơn độc giao động
trong khoảng 10-19%, thời gian sống thêm trung bình từ 68,6 tháng. Sự phối hợp giữa Cisplatin với Etoposide cho tỉ lệ
đáp ứng tăng từ 12-26%, thời gian sống thêm trung bình 7,211,2 tháng.
Gần đây, sự ra đời của các tác nhân hóa chất mới đã
chứng tỏ tác dụng trong việc điều trị UTPKTBN bao gồm
Taxane, Vinorelbine, Gemcitabine, Irinotetecan và ngày càng
đợc sử dụng rộng rãi trong lâm sàng. Tuy nhiên, việc sử dụng
một phác đồ thích hợp là vô cùng khó khăn vì hiệu quả của
các phác đồ là gần tơng đơng nhau [21]. Một số nghiên cứu
cho thấy tỉ lệ đáp ứng của phác đồ Gemcitabine/Cisplatin
tuy có cao hơn phác đồ Cisplatin/ Etoposide nhng thời gian

sống thêm lại không có sự khác biệt [21].


21
Nh vậy, phác đồ hóa chất có Cisplatin giúp cải thiện thời
gian sống thêm cho bệnh nhân và phác đồ đa hóa chất (ít
nhất hai hóa chất) có hiệu quả hơn Cisplatin đơn thuần. Tuy
nhiên, việc xác định phác đồ nào có hiệu quả nhất đang
còn đợc tiếp tục nghiên cứu.
1.5.2. Hóa xạ trị cho UTPKTBN giai đoạn III không phẫu
thuật đợc
1.5.2.1. Các nghiên cứu về hóa xạ trị đồng thời
Hơn 20 năm qua, thời gian sống thêm của bệnh nhân
UTPKTBN giai đoan III dần đợc cải thiện với thời gian sống
trung bình từ dới 10 tháng tăng lên hơn 18 tháng mà chủ yếu
do các tiến bộ trong hóa xạ trị. Điều trị kết hợp tia xạ và các
thuốc hóa chất đã đợc nghiên cứu rộng rãi cho UTPKTBN tiến
triển tại vùng và trở thành điều trị chuẩn tốt hơn xạ trị đơn
thuần ở những bệnh nhân có thể trạng tốt.
Thử nghiệm lớn đầu tiên về hóa xạ trị là thử nghiệm
CALGB 8433. Trong thử nghiệm này bệnh nhân đợc phân bố
ngẫu nhiên vào 2 nhóm: nhóm 1 đợc điều trị bằng Cisplatin
+ Vinblastin sau đó xạ trị 60 Gy, nhóm 2 đợc xạ trị đơn
thuần 60 Gy. Đáp ứng toàn bộ ở nhóm 1 là 56% và ở nhóm 2
là 43%. Tỉ lệ sống thêm sau 5 năm ở nhóm 1 là 17% và
nhóm 2 là 6%[32]. Thử nghiệm này cho thấy lợi ích của việc
kết hợp hai phơng pháp so với tia xạ đơn thuần về cả đáp
ứng và thời gian sống thêm.
Một nghiên cứu tiến cứu pha III đầu tiên tiến hành tại
Nhật Bản cho thấy lợi ích của HXTĐT tốt hơn của HXTTT. Hóa

22
chất sử dụng là MVP, gồm có: Mytomycin (8mg/m2 vào ngày
1 và 8), Vindesine (3mg/m2 vào những ngày 1,8,29 và 36) và
Cisplatin (80 mg/m2 vào nhữnh ngày 1 và 29). Xạ trị đợc bắt
đầu vào ngày thứ 2 với 2 Gy/ phân liều, tới tổng liều 56 Gy.
Tuy nhiên, xạ trị đợc nghỉ 10 ngày giữa 28 Gy. Trong phơng
pháp xạ trị liên tục, xạ trị đợc bắt đầu sau hoàn thành MVP
với 56 Gy theo phơng pháp truyền thống. Tiêu chuẩn đầy đủ
bao gồm UTPKTBN giai đoạn III không phẫu thuật đợc, kể cả
có hạch thợng đòn, tuổi dới 75 và tình trạng chung theo
ECOG điểm từ 0-2. Những bệnh nhân tràn dịch màng phổi
đợc loại trừ. Tổng số 320 bệnh nhân đợc đa vào trong đó
có 314 phù hợp. Hai nhóm hoàn toàn cân đối về những yếu
tố tiên lợng chuẩn. Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ cao hơn trong nhóm
HXTĐT ( 84% so với 66,4%). Theo dõi trung bình 5 năm, cũng
có lợi thế cho nhóm HXTĐT (TGS trung bình 16,5 tháng so với
13,3 tháng; TGS 5 năm: 15,8% so với 8,9%).
Nghiên cứu RTOG 9410 trên 611 bệnh nhân so sánh
HXTTT và HXTĐT. Nghiên cứu chia làm 3 nhóm. Nhóm 1,
HXTTT (Cisplatin + Vinblatin trớc sau đó tia xạ 60 Gy trong 7
tuần, bắt đầu từ ngày thứ 50). Nhóm 2, HXTĐT (Cisplatin +
Vinblastin và xạ trị đồng thời 60 Gy, 2Gy/ngày trong 7 tuần).
Nhóm 3, HXTĐT (Cisplatin + Etoposide và xạ trị liều cao 69,6
Gy 1,2 Gy/ phân liều/ 2 lần hàng ngày). Kết quả là TGS trung
bình của nhóm 1 là 14,6 tháng, nhóm2 là 17,0 tháng, nhóm 3
là 15,2 tháng. Các nghiên cứu khác cũng cho thấy HXTĐT đã
cải thiện một cách có ý nghĩa. Tuy nhiên độc tính độ 3-4

23
ngoài hệ tạo huyết ở nhóm HXTĐT thời cao hơn nhóm HXTTT,
đặc biệt là viêm thực quản. Mặc dù vậy, trung bình toàn bộ
độc tính lại cao nhất ở nhóm HXTTT, phơng pháp có thời gian
điều trị lâu nhất. Trong các phơng pháp HXTĐT, phơng pháp
hóa chất đồng thời với tia xạ 1 lần /ngày cho thời gian sống
và chất lợng sống tối u nhất, đợc coi là điều trị đợc u tiên
nhất cho UTPKKTBN tiến triển [29].
Dựa trên kết quả ban đầu của nghiên cứu RTOG 9410 và
những nghiên cứu pha III khác, HXTĐT đã thể hiện lợi ích sống
thêm cao hơn HXTTT. Trong khi HXTTT có độc tính thấp hơn,
ít phải ngắt quãng điều trị thì HXTĐT thể hiện các lợi ích
nh một sự hiệp lực của hai phơng thức điều trị và giảm thất
bại tại lồng ngực. Có vẻ nh HXTĐT sẽ thay thế HXTTT nh một
chuẩn điều trị mới cho những bệnh nhân có thể trạng tốt.
1.5.2.2. Tối u hóa hóa xạ trị đồng thời
- Lựa chọn phác đồ hóa chất
Cisplatin đã đợc chứng minh là làm tăng độ nhạy cảm với
tia xạ trên thực nghiệm. Những nghiên cứu ban đầu cho thấy,
điều trị Cisplatin đồng thời với tia xạ phân liều chuẩn là có
thể thực hiện đợc với độc tính gây viêm thực quản có thể
chấp nhận đợc và cải thiện kiểm soát tại chỗ, tại vùng một
cách có ý nghĩa. Để cải thiện hơn nữa thời gian sống thêm,
cần điều trị hiệu quả vi di căn xa thông qua sử dụng đủ
liều các thuốc hóa chất (HC) và thêm vào ít nhất một HC khác
kết hợp với Cisplatin và tia xạ. Trong hầu hết các nghiên cứu
lâm sàng, thì Etoposide là thuốc thứ hai đợc lựa chọn vì nó
có tính chất làm tăng nhạy cảm của tia xạ và có tác dụng hiệp

24
đồng với Cisplatin. Trong phần lớn các nghiên cứu pha II, xạ trị
đồng thời với hóa chất phác đồ EP (Cisplatin + Etoposide) cho
kết quả kiểm soát tại vùng tốt. Thời gian sống thêm trung
bình đạt 15-18 tháng, sống thêm 2 năm 35-40% và sống
thêm 5 năm là 25-30%. Trong các nghiên cứu pha III những
kết quả này cao hơn so với tia xạ đơn thuần và HXTTT.
Các thuốc thế hệ thứ III nh Taxan, Vinorelbin, Gemcitabin
đã cho tỉ lệ đáp ứng cao trong UTPKTBN và làm tăng độ
nhạy cảm đối với tia xạ trên thực nghiệm. Tuy nhiên trong các
thử nghiệm lâm sàng, khi chúng đợc dùng đủ liều kết hợp
đồng thời với tia xạ thờng dẫn đến những độc tính không
thể chấp nhận đợc. Lợi ích của các thuốc này trong điều trị
hiệp đồng với tia xạ hoặc điều trị củng cố sau HXTĐT đang
đợc đánh giá trong các thử nghiệm pha III.
- Tia xạ
Lợi ích của xạ trị phân liều cao kết hợp với phác đồ hóa
chất EP đang đợc nghiên cứu pha II và pha III. Hiện tại không
có bằng chứng nào khẳng định hoá chất kết hợp với xạ trị
phân liều cao tốt hơn hóa chất kết hợp với xạ trị phân liều
chuẩn trong kiểm soát tại vùng mà còn làm tăng thêm tỉ lệ
biến chứng viêm thực quản cấp. Hơn 10 năm qua, những tiến
bộ về xạ trị nh mô phỏng theo không gian 3 chiều, thiết bị
Collimator đa lá, kỹ thuật xạ trị điều biến liều đã giúp xạ trị
chính xác vào cơ quan đích, bảo vệ các cơ quan lành trong
lồng ngực nh phổi, thực quản. Điều đó hy vọng sẽ làm giảm
các tác dụng phụ của tia xạ nh viêm phổi, viêm thực quản.

25
Phần lớn các nghiên cứu đều cho thấy tỉ lệ di căn não tăng có
ý nghĩa thống kê và di căn não thờng là vị trí tái phát đầu
tiên sau HXTĐT có hoặc không có phẫu thuật. Vấn đề tia xạ
dự phòng di căn não hiện đang đợc nghiên cứu ở pha III.
- Phẫu thuật sau điều trị tấn công
Nghiên cứu về phẫu thuật sau hóa xạ trị đồng thời cho
thấy sau liều xạ 45 Gy, tỉ lệ đáp ứng toàn bộ có thể đạt đợc
25-30% và việc hạ thấp giai đoạn là một yếu tố quan trọng
đối với việc cải thiện thời gian sống thêm. Tuy nhiên, thời gian
sống thêm sau điều trị hóa xạ trị và phẫu thuật không khác
biệt so với hóa xạ trị đồng thời trong các nghiên cứu pha III
[18].
1.5.3. Các thuốc, kỹ thuật điều trị sử dụng trong
nghiên cứu
* Xạ trị
- Thiết bị: Máy gia tốc Siemen, năng lợng 15 MV.
- Thể tích điều trị và hình dạng của trờng chiếu phụ
thuộc vào kích thớc và vị trí của khối u nguyên phát, hạch
bạch huyết di căn, thiết bị xạ trị và năng lợng chùm tia. Thông
thờng trờng chiếu phải bao phủ qua ranh giới u 2 cm, quá ranh
giới hạch là 1 cm, kể cả hạch rốn phổi cùng bên. Hạch rốn phổi
đối bên không đợc đa vào trờng chiếu. Nếu u nguyên phát ở
thùy trên phổi thì trờng chiếu phải bao gồm cả hạch thợng
đòn cùng bên và giới hạn dới của trờng chiếu cách cựa khí
quản 5- 6 cm. Nếu u nguyên phát ở thùy giữa hay thùy dới và
không có di căn hạch trung thất, không có di căn hạch thợng