ĐáNH GIá kết QUả điều TRị bổ TRợ hóa CHấT kết hợp TRASTUZUMAB TRÊN BệNH NHÂN UNG THƯ vú GIAI đoạn II IIIA có THụ THể nội TIếT và HER 2 NEU DƯƠNG TíNH

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

NGUYN THI SN
ĐáNH GIá KếT QUả ĐIềU TRị Bổ TRợ HóA CHấT
KếT HợP TRASTUZUMAB TRÊN BệNH NHÂN UNG THƯ
Vú
GIAI ĐOạN II-IIIA Có THụ THể NộI TIếT Và HER 2 NEU
DƯƠNG TíNH
Chuyờn ngnh : Ung th
Mó s

: CK.62722301

CNG LUN VN CHUYấN KHOA II

NGI HNG DN KHOA HC:
1. TS. Bựi Vinh Quang
2. TS. Phựng Th Huyn


HÀ NỘI – 2019

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
AI

: Ức chế aromatase

BN

: Bệnh nhân

CISH

: Chromogenic In Situ Hybridization
Phương pháp lai tại chỗ cố định màu

CK

: Chu kỳ

CS

: Cộng sự

ĐM

: Động mạch

ER

: Thụ thể Estrogen
Estrogen Receptor

FISH

: Fluorescence in situ hybridization
Phương pháp lai tại chỗ huỳnh quang

GPB

: Giải phẫu bệnh

IHC

: Immunohistochemocal technique
Kỹ thuật hóa mô miễn dịch

PR

: Progesteron Receptor
Thụ thể Progesteron

SERM

: Selective estrogen receptor modulator
Các thuốc điều hoà thụ thể estrogen chọn lọc

TB

: Tế bào

TM

: Tĩnh mạch

UT

: Ung thư

UTBM

: Ung thư biểu mô

UTV

: Ung thư vú

SEER

: Surveillance, Epidemiology and End Results
Giám sát, dịch tễ và những kết quả cuối cùng


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN...............................................................................3
1.1. Dịch tễ học và những yếu tố nguy cơ gây ung thư vú.............................3
1.1.1. Dịch tễ học........................................................................................3
1.1.2. Yếu tố nguy cơ..................................................................................4
1.2. Giải phẫu, Mô học và Sinh lý học của tuyến vú.....................................5
1.2.1. Giải phẫu tuyến vú............................................................................5
1.2.2. Sinh lý tuyến vú................................................................................8
1.2.3. Đặc điểm sinh học phân tử................................................................8
1.2.4. Sự phát triển tự nhiên của ung thư vú.............................................13
1.3. Chẩn đoán..............................................................................................14
1.3.1. Chẩn đoán xác định.........................................................................14
1.3.2. Chẩn đoán giai đoạn........................................................................15

1.3.3. Chẩn đoán mô học ung thư biểu mô tuyến vú................................17
1.3.4. Chẩn đoán độ mô học........................................................................18
1.4. Điều trị ung thư vú................................................................................18
1.4.1. Điều trị phòng bệnh.........................................................................18
1.4.2. Phẫu thuật.......................................................................................18
1.4.3. Xạ trị...............................................................................................19
1.4.4. Điều trị toàn thân.............................................................................20
1.5. Các yếu tố tiên lượng............................................................................25
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............28
2.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................28
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn........................................................................28
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ..........................................................................28
2.2. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................29
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.........................................................................29


2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu.........................................................................29
2.2.3. Phương pháp thu thập số liệu..........................................................29
2.2.4. Các thông tin cần thu thập...............................................................29
2.3. Phân tích và sử lý số liệu.......................................................................35
2.3.1. Phương pháp thu thập thông tin......................................................35
2.3.2. Công cụ thu thập thông tin..............................................................35
2.3.3. Đánh giá kết quả điều trị.................................................................36
2.3.4. Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng tới kết quả sống thêm.............37
2.3.5. Phân tích đa biến rút ra yếu tố tiên lượng độc lập..........................37
2.3.6. Xử lý số liệu....................................................................................37
Chương 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU......................................39
3.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu............................................................39
3.1.1. Tuổi.................................................................................................39
3.1.2. Vị trí khối u.....................................................................................39

3.1.3. Kích thước TB khối u......................................................................39
3.1.4. Đặc điểm về giai đoạn.....................................................................39
3.1.5. Độ mô học.......................................................................................39
3.1.6. Thể mô bệnh học.............................................................................39
3.1.7. Tình trạng thụ thể nội tiết................................................................39
3.2. Kết quả điều trị......................................................................................39
3.2.1. Sống thêm không bệnh và sống còn toàn bộ...................................39
3.2.2. Tỷ lệ sống thêm không bệnh và sống còn toàn bộ từng năm theo dõi..39
3.3. Một số yếu tố ảnh hưởng tới kết quả điều trị........................................39
3.3.1. Liên quan giữa sống thêm không bệnh và sống còn toàn bộ với giai
đoạn bệnh........................................................................................39
3.3.2. Liên quan giữa sống thêm không bệnh và sống còn toàn bộ với tình
trạng di căn hạch nách.....................................................................39
3.3.3. Tình trạng thụ thể nội tiết................................................................39
3.4. Phân tích đa biến...................................................................................39


Chương 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN...............................................................40
4.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu............................................................40
4.2. Kết quả điều trị......................................................................................40
4.3. Các yếu tố ảnh hưởng tới điều trị..........................................................40
4.4. Phân tích đa biến...................................................................................40
DỰ KIẾN KẾT LUẬN..................................................................................41
DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ.................................................................................41
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC HÌN
Hình 1.1. Hình ảnh giải phẫu cắt dọc tuyến vú.................................................6

Hình 1.2. Minh họa cấu trúc các thụ thể Her...................................................11
Hình 1.3. Sự phát triển tại chỗ, xâm lấn và di căn của ung thư tuyến vú.....14Y
Biểu đồ 1.1. Tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong của các bệnh ung thư thường gặp............3


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư vú (UTV) là bệnh ung thư hay gặp nhất ở phụ nữ và là nguyên
nhân gây tử vong thứ hai sau ung thư phổi tại các nước trên thế giới. Theo
GLOBOCAN năm 2018, trên toàn thế giới có 2.088.000 trường hợp UTV
mới mắc (chiếm 11,6% trong tổng số tất cả các loại ung thư ở nữ) [1]. Tại
Việt Nam, theo nghiên cứu gánh nặng bệnh ung thư và chiến lược phòng
chống ung thư quốc gia đến năm 2020 cho thấy UTV là bệnh có tỷ lệ mới
mắc cao nhất trong các ung thư ở nữ giới [2].
Mặc dù tỷ lệ mắc UTV có xu hướng tăng trong những năm gần đây
nhưng tỷ lệ tử vong do bệnh vẫn từng bước được cải thiện nhờ các thành tựu
đạt được trong phòng bệnh, phát hiện bệnh sớm, chẩn đoán và điều trị. Mặc
dù UTV đứng hàng đầu trong các bệnh lý ung thư thường gặp ở nữ, nhưng tỷ
lệ tử vong do bệnh đang dần được giảm xuống nhờ sự tiến bộ trong chẩn đoán
và điều trị bệnh. Ở Việt Nam, trước những năm 1970 bệnh nhân thường được
phát hiện ở giai đoạn muộn, tỷ lệ không mổ được rất cao. Ngày nay bệnh
nhân thường được chẩn đoán chủ yếu ở giai đoạn II, III (>70%) do đó lợi ích
về sống thêm được cải thiện đáng kể [3].
Tuy vậy, chẩn đoán UTV giờ đây không chỉ giới hạn là chẩn đoán xác
định mà đi vào chẩn đoán theo từng giai đoạn bệnh, độ mô học, chẩn đoán
từng phân nhóm về thụ thể nội tiết, yếu tố phát triển biểu mô và cả đặc điểm
phân tử. Mỗi phân nhóm có tỷ lệ khác nhau, phác đồ điều trị và tiên lượng
bệnh hoàn toàn khác biệt [4].
Phân nhóm ER và/hoặc PR(+), Her2(+) chiếm khoảng 6-10% các

trường hợp UTV. Trong nhóm này, thụ thể nội tiết dương tính được coi làyếu
tố tiên lượng tốt vì đáp ứng với liệu pháp nội tiết nhưng Her2 bộc lộ quá
mứclại là một yếu tố tiên lượng xấu [5],[6],[7],[8]. Điều trị chuẩn cho UTV
thuộc phân nhóm này là sự kết hợp đa mô thức giữa phẫu thuật, tia xạ (theo
chỉ định), hóa chất, nội tiết và kháng thể đơn dòng.


2

Trastuzumab được đưa vào sử dụng tại Việt Nam từ năm 2006, chỉ định
cho bệnh nhân ung thư vú có Her 2 neu dương tính ở giai đoạn sớm cũng như tái
phát, di căn, nhưng thực tế số lượng bệnh nhân được điều trị với trastuzumab tại
Việt Nam không nhiều do giá thành thuốc cao, thời gian điều trị kéo dài 1
năm, liên quan đến độc tính tim mạch [9].
Với đặc điểm tiên lượng đặc biệt, thực tế điều trị khó khăn nhưng lại
chưa có nhiều nghiên cứu được tiến hành trên phân nhóm UTV nêu trên, để
giúp nâng cao hiệu quả điều trị và đưara tiên lượng bệnh rõ ràng, chúng tôi
tiến hành đề tài nghiên cứu này với 2 mục tiêu:
1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng bệnh nhân UTV giai
đoạn II – IIIA có thụ thể nội tiết và HER2-neu dương tính.
2. Đánh giá kết quả sống thêm và phân tính một số yếu tố ảnh hưởng.


3

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Dịch tễ học và những yếu tố nguy cơ gây ung thư vú
1.1.1. Dịch tễ học
UTV là bệnh ung thư phổ biến nhất ở phụ nữ và là một trong những ung

thư gây tử vong hàng đầu ở hơn một trăm quốc gia. Theo công bốmới nhất
năm 2018 của cơ quan nghiên cứu ung thư toàn cầu (GLOBOCAN) thì có
2.088.849 trường hợp mới mắc và 626.679 ca tử vong do bệnh này trên toàn
thế giới [1].

Tỷ lệ mắc mới 2018

Vú
Phổi

12%

Trực tràng
12%

Tiền liệt tuyến
Dạ dày

43%

Gan
10%
03% 03% 05% 06% 07%

Thực quản
Cổ tử cung
Các ung thư
khác

Tỷ lệ tử vong 2018

07%
18%

36%

09%
04%

05%
05%

08%
08%

Vú
Phổi
Đại trực tràng
Tiền liệt tuyến
Dạ dày
Gan
Thực quản
Tụy
Các ung thư khác


4

Biểu đồ 1.1. Tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong của các bệnh ung
thư thường gặp.
Bệnh có tỷ lệ mắc cao nhất ở các nước Australia, New Zealand và một số

nơi khác như, Bắc Âu, Tây Âu, một số quốc gia châu Phi cận Sahara. Tỷ lệ tử
vong cao nhất được ước tính ở Melanesia.
Tại Việt Nam, theo báo cáo các Trung tâm ghi nhận ung thư, năm
2018, có 164.671 số ca mắc mới, trong đó ung thư vú chiếm 15.229 ca
(9,2%). Trong 5 loại ung thư hay gặp nhất ở nữ giới, ung thư vú đứng vị trí
đầu bảng.
1.1.2. Yếu tố nguy cơ
1.1.2.1. Tuổi và giới
Nguy cơ mắc UTV tăng dần theo tuổi. UTV rất hiếm gặp ở lứa tuổi dưới
30, đặc biệt là dưới 20. Tỷ lệ mới mắc bệnh tăng gấp đôi sau mỗi 10 năm tuổi
cho đến tuổi mãn kinh. Sau 50 tuổi, tỷ lệ này tăng chậm và ở một số nước thì
không đổi [4],[10],[11].
UTV xuất hiện với tần suất ở nữ cao hơn 100 lần ở nam [12].
1.1.2.2. Tiền sử gia đình
Phụ nữ trong gia đình có người bị UTV thì nguy cơ mắc căn bệnh này tăng
gấp 1,5-3 lần so với phụ nữ bình thường. Nguy cơ cao nhất khi mẹ bị UTV trước
thời kỳ mãn kinh với 50% trong số họ mắc căn bệnh này [13],[14].
1.1.2.3. Tiền sử sản khoa
Phụ nữ có kinh sớm, mãn kinh muộn là yếu tố làm tăng nguy cơ UTV
cao hơn những phụ nữ khác. Phụ nữ không mang thai có nguy cơ mắc UTV
cao 1,4 lần so phụ nữ mang thai, những người sinh con sau 30 tuổi có nguy cơ
cao gấp 2 – 5 lần so với nhóm sinh con trước tuổi 19 [13],[14].
1.1.2.4. Dùng thuốc tránh thai và điều trị Hormon thay thế


5

Việc sử dụng các thuốc tránh thai trên 4 năm trước khi mang thai lần đầu
làm gia tăng nguy cơ UTV trước mãn kinh. Nếu dùng thuốc tránh thai trên 8
năm, nguy cơ mắc UTV gấp 1,7 lần còn nếu dùng trên 10 năm thì nguy cơ

này tăng lên 4,1 lần so với các phụ nữ không dùng thuốc tránh thai.
Ở những phụ nữ dùng liệu pháp hormon thay thế 10 – 15 năm có nguy
cơ mắc UTV cao hơn người bình thường [11].
1.1.2.5. Chế độ dinh dưỡng
Người ta thấy tỷ lệ UTV cao ở người mắc bệnh béo phì, chế độ ăn nhiều
chất béo làm tăng nguy cơ UTV.
1.1.2.6. Các yếu tố môi trường
Bức xạ ion hóa tự nhiên hay nhân tạo làm tăng nguy cơ UTV, nguy cơ
mắc tùy thuộc vào liều lượng, thời gian phơi nhiễm, tuổi phơi nhiễm.
1.1.2.7. Gen gây ung thư và ức chế ung thư
Trong cơ thể người bình thường luôn tồn tại 2 loại tiền gen ung thư và
gen ức chế ung thư. Nếu các tiền gen ung thư bị đột biết tạo thành gen ung
thư kết hợp với việc các gen ức chế ung thư cũng bị đột biến thì quá trình tạo
khối u ung thư sẽ bắt đầu. Các gen có liên quan tới UTV đã được tìm ra là
BRCA1, BRCA2, P53, Cowden, AR và TA.
1.1.2.8. Yếu tố virus
Chưa rõ ràng [10],[15].
1.2. Giải phẫu, Mô học và Sinh lý học của tuyến vú
1.2.1. Giải phẫu tuyến vú
Tuyến vú ở phụ nữ trưởng thành nằm từ xương sườn 2 – 6, từ giữa
xương ức tới đường nách giữa, kích thước 10 – 12cm, dày 5-7 cm. Hình dạng
tuyến vú thường hình chóp nhưng khác nhau theo từng cá thể, theo thời gian
và sau sinh đẻ.


6

Cấu trúc tuyến vú gồm 3 phần: da, mô dưới da và mô vú. Phần mô tuyến
vú được cấu tạo từ 15 - 20 thùy, các thùy lại chia ra nhiều tiểu thùy, mỗi tiểu
thùy tạo nên từ các nang tuyến tròn hoặc dài, đứng riêng rẽ hay tập trung từng

đám. Các túi 2-3 nang đổ chung vào nhánh cuối cùng của các ống bài xuất
trong tiểu thùy. Các ống này sẽ đổ vào các nhánh gian tiểu thùy và hợp lại
thành ống lớn hơn, cuối cùng tất cả các ống của mọi tiểu thùy đều đổ vào một
ống duy nhất đưa đến núm vú và mở ra bề mặt núm vú. Giữa các nang tuyến
và các tiểu thùy là mô mỡ và các mô liên kết. Số lượng các nang tuyến ở các
phụ nữ thường ít khác biệt nhưng mô mỡ và mô liên kết nhiều hay ít tạo tuyến
vú có kích thước lớn nhỏ khác nhau [16],[17],[18].

Hình 1.1. Hình ảnh giải phẫu cắt dọc tuyến vú.
1.2.1.1. Hệ thống mạch máu
- Động mạch: Gồm hệ thống mao mạch phong phú từ hai động mạch là
động mạch vú ngoài và động mạch vú trong. Động mạch (ĐM) vú ngoài đi
ĐM nách nuôi phần ngoài của vú. ĐM vú trong tách từ ĐM dưới đòn cung
cấp 60% lượng máu còn lại cho tuyến vú.


7

- Tĩnh mạch: Đi kèm ĐM đổ vào tĩnh mạch (TM) nách, TM vú trong
và TM hạ đòn [18].


8

1.2.1.2. Hệ thống thần kinh
Thần kinh chi phối cho nửa ngoài của vú là nhánh bì cánh tay trong của
đám rối thần kinh cánh tay. Các nhánh nhỏ của dây thần kinh liên sườn thứ 2
đến thứ 6 chi phối nửa trong của vú [18].
1.2.1.3. Hệ thống bạch huyết
 Mạng lưới bạch huyết: chia làm hai lớp

- Đám rối bạch huyết nông (dưới quầng vú): Nhận bạch huyết từ phần
trung tâm tuyến vú, da, quầng và núm vú, từ đó đi qua nhóm hạch ngực ngoài
rồi đổ vào hạch nách trung tâm sau đó đổ vào hạch dưới đòn.
- Đám rối bạch huyết sàn: Là một nhóm hạch lớn nằm dưới cơ ngực
lớn, chia thành 2 phần: Một phần trải dài từ cơ ngực lớn đến hạch Rotter từ đó
đỏ vào hạch dưới đòn, phần còn lại trải dài dọc theo động mạch vú trong đến
các hạch trung thất [18].
 Hệ thống hạch vùng của vú
- Hạch vùng nách: Có khoảng 97% lượng bạch huyết của vú chạy
đến các hạch này. Hạch nách gồm 5 nhóm: Nhóm vú ngoài (nhóm trước),
nhóm vai (nhóm sau), nhóm trung tâm, nhóm hạch TM nách, nhóm hạ đòn
(nhóm đỉnh nách).
- Nhóm hạch vú trong: Nhận lượng bạch huyết từ nửa trong và quầng
vú, nhóm này gồm 6 – 8 hạch nằm dọc theo động mạch vú trong, tương ứng
khoang liên sườn 1, 2, 3.
- Hạch Rotter: Nằm giữa cơ ngực lớn và cơ ngực bé, nhận bạch huyết
từ quầng vú, từ đó lại dẫn đến nhóm hạch trung tâm hoặc hạ đòn.
- Dựa vào vị trí của cơ hạ đòn, người ta chia hệ hạch nách thành 3 tầng:
+ Tầng I (Tầng nách thấp): Gồm các hạch ở phía ngoài cơ ngực bé
+ Tầng II (Tầng nách giữa): Gồm các hạch ở phía sau cơ ngực bé bao
gồm hạch trung tâm và hạch Rotter.


9

+ Tầng III (Tầng đỉnh nách): Gồm các hạch nằm phía trên cơ ngực bé,
bao gồm cả hạch hạ đòn và hạch đỉnh hố nách [18].
1.2.2. Sinh lý tuyến vú
Tuyến vú phát triển từ tuổi dậy thì dưới tác dụng của estrogen và
progesteron, hai hormon này kích thích tuyến vú phát triển và chịu sự điều

hòa của FSH và LH từ tuyến yên.
Estrogen làm tăng sinh ống tuyến sữa, phát triển và tăng cường phân
bào tại nang sữa, tăng sinh mạch, tăng tính thẩm thấu qua thành mạch ở mô
liên kết.
Progesteron làm thay đổi biểu mô vú trong pha hoàng thể của chu kỳ
rụng trứng. Các ống tuyến vú giãn ra, các TB biểu mô nang sẽ biệt hóa thành
các TB chế tiết.
Ngoài ra, tuyến vú còn chịu tác động của các nội tiết khác như
Prolactin, Androgen, Gluco-corticoid [16],[17],[18].
1.2.3. Đặc điểm sinh học phân tử
Với sự phát triển của y học phân tử, người ta đã tìm thấy các yếu tố liên
quan tới sự phát triển của bệnh UTV.
a. Thụ thể hormon estrogen (ER) và progesteron (PR):
- Là các thụ thể của 2 nội tiết tố estrogen và progesteron nằm trongtế
bào UTV. Khoảng 75% ung thư vú có ER và/hoặc PR dương tính. Các yếu tố
tác động đến sự gia tăng nhân đôi tế bào u, giảm thời gian sửa chữa ADN và
làm tăng tỷ lệ đột biến. Tuy nhiên, UTV có thụ thể nội tiết dương tính thường
đáp ứng tốt với điều trị bằng hormon do đó tỷ lệ tái phát thấp hơn, thời gian
sống thêm lâu hơn so với các bệnh nhân thụ thể nội tiết âm tính.


10

- Thụ thể ER và PR là hai thụ thể có giá trị tiên lượng độc lập. UTV có
thụ thể ER(+) có tiên lượng tốt hơn so với ER(-). UTV có ER(+) và PR(+) thì
tiên lượng lại tốt hơn nhóm ER(+) và PR(-).
- Để đánh giá sự bộc lộ của các thụ thể này, người ta thường sử dụng
phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch (IHC: Immunohistochemocal technique)
Hóa mô miễn dịch là kỹ thuật xác định sự hiện diện và vị trí của kháng
nguyên trong các thành phần TB như bào tương, màng TB, nhân bằng các

phản ứng miễn dịch và hóa học thông qua việc xác định phức hợp kháng
nguyên - kháng thể nhờ một kháng thể đặc hiệu. Sau đó, nhờ hệ thống
khuyếch đại bằng chất phát huỳnh quang (miễn dịch huỳnh quang) hoặc một
loại men (miễn dịch men) để phóng đại hệ thống nhận biết, tăng độ nhạy và
độ chính xác của phương pháp.
Một bảng điểm đã được sử dụng để chuẩn hóa phương pháp này:
+ Khi TB có ít hơn 20.000 thụ thể thì mẫu mô sẽ không bắt mầu chất
nhuộm: 0 điểm.
+ Khi TB có khoảng 100.000 thụ thể thì mô sẽ bắt mầu chất nhuộm một
phần và có ít hơn 10% TB bắt màu hoàn toàn chất nhuộm (1+).
+ Khi TB có khoảng 500.000 thụ thể thì sẽ có khoảng hơn 10% TB bắt
màu chất nhuộm trên bề mặt hoàn toàn mức độ từ nhẹ đến trung bình (2+).
+ Và khi TB có khoảng 2.000.000 thụ thể thì khoảng hơn 10% TB sẽ bắt
màu chất nhuộm hoàn toàn mức độ mạnh (3+).
Ưu điểm: giá thành rẻ, tiện lợi, mẫu thử nghiệm dễ bảo quản sau khi đã
phẫu tích và chỉ cần sử dụng kính hiển vi quang học thông thường khi quan sát.
Nhược điểm: kết quả sẽ chịu ảnh hưởng của điều kiện bảo quản trước
đó, thời gian và kỹ thuật cố định bệnh phẩm, loại kháng thể dùng để nhuộm
(đơn dòng hay đa dòng) và khó khăn khi áp dụng bảng tính điểm để có kết
luận chính xác [18].


11

b. Yếu tố phát triển biểu mô:
Một số nghiên cứu cho thấy có khoảng 15 – 20% UTV có sự bộc lộ quá
mức thụ thể yếu tố phát triển biểu mô Her2, điều này gây ra tình trạng tăng
sinh tế bào biểu mô vô hạn độ.
Thụ thể yếu tố phát triển biểu bì ở người Her2 neu là một thụ thể
tyrosine kinase, khuếch đại gen ERBB2 (gen mã hóa cho protein Her2 neu)

xuất hiện trong khoảng 20 -25% bệnh nhân UTV. Khi gen ERBB2 bị khuếch
đại, thụ thể Her 2 neu bộc lộ quá mức dẫn đến thúc đẩy sự phát triển của các
tế bào, ức chế quá trình chết theo chương trình và tăng cường quá trình sinh
mạch của khối u [19],[20],[21].
Họ Her là một họ gồm có 4 thụ thể là EGFR (erbB1 hay Her1), Her2
(erbB2, hoặc p185, neu, hay còn được gọi cách khác là Her2/neu), Her3
(erbB3) và Her4 (erbB4). Chúng là các thụ thể tyrosine kinase xuyên màng
có liên quan chặt chẽ với nhau [21].
Cấu trúc của các thành viên họ Her rất giống nhau gồm một vùng ngoại
bào để gắn với phối tử, tiếp đó là vùng xuyên bào xoắn ốc và một vùng nội
bào có hoạt tính men tyrosine kinase, nhưng chúng khác nhau ở phối tử gắn
vào chúng, từ đó khác nhau về chức năng trong TB. Hiện nay, có ít nhất 11 phối
tử liên quan với quá trình dẫn truyền tín hiệu TB của họ Her. Mỗi một loại thụ
thể thuộc họ Her đều tồn tại ở dạng đơn trùng (monomer) khi bất hoạt. Khi gắn
với các phối tử, chúng chuyển thành các đồng nhị trùng (homodinomer, như
Her1/Her1) hoặc dị nhị trùng (heterodinomer, như Her1/Her2) có hoạt tính, và
từ đó hoạt hóa men tyrosine kinase. Men tyrosinekinase là men xúc tác sự vận
chuyển phosphate từ ATP đến tyrosine trong các polypeptide (quá trình
phosphoryl hóa). Chính sự phosphoryl hóa là hoạt động sống của TB. Trong
TB ung thư, sự phosphoryl hóa kích thích một loạt các con đường dẫn truyền
tín hiệu, từ đó ảnh hưởng lên sự tăng sinh, tân tạo mạch máu và ngăn cản quá
trình TB chết theo chương trình [6],[22].


12

Hình 1.2. Minh họa cấu trúc các thụ thể Her [36]
EGFR là thụ thể đầu tiên trong họ Her được phát hiện vào năm 1978 [15].
Her2 là thụ thể thứ hai trong họ Her người được phát hiện vào năm 1984.
Her2 mã hóa một thụ thể tyrosine kinase xuyên màng, tương đồng với EGFR.

Cho đến nay, Her2 là thành viên duy nhất thuộc họ Her mà không có phối tử
nào trong họ này có thể hoạt hóa sự đồng nhị trùng hóa của nó. Thay vào đó
Her2 giữ chức năng đầu tiên như là một đối tác dị nhị trùng hóa đối với các
thành viên khác trong họ Her như EGFR, Her3 hoặc Her4. Her2 thường bộc
lộ quá mức trong UTV, buồng trứng, phổi và dạ dày. Do vậy, Her2 là một dấu
ấn phân tử thường được dùng làm chỉ số tiên lượng cùng với EGFR trong
nhiều loại ung thư. Trên cơ sở hiểu biết về các con đường dẫn truyền tín hiệu
này và vai trò của các thụ thể thuộc họ Her trong quá trình ung thư, người ta
đã phát triển nhiều loại thuốc theo hướng ức chế một hoặc nhiều trong số các
con đường này với hy vọng có thểngăn chặn quá trình phát triển của TB ung
thư [6],[22],[23],[24].


13

Các phương pháp đánh giá Her [25],[26],[27].
Ngày nay, Her2 đã trở thành một yếu tố tiên lượng quan trọng của UTV.
Có nhiều kỹ thuật đo lường Her2 được sử dụng:
Kỹ thuật hóa mô miễn dịch – IHC:
Là phương pháp mô tả trong phần đánh giá ER và PR.
Hiện có hai bộ sản phẩm dùng để đánh giá thụ thể Her2 theo phương
pháp này được cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm của Mỹ - FDA công
nhận đó là bộ Hercep Test (của tập đoàn DAKO – Đan Mạch) và bộ Ventana
PATHWAY (của Ventana – Mỹ).
Kỹ thuật lai tại chỗ huỳnh quang FISH (Fluorescence in situ hybridization)
Đây là phương pháp đánh giá mức độ khuếch đại của gen.
Ưu điểm: đánh giá kết quả khách quan hơn, độ chính xác và độ nhạy
cao. Đây được coi là một xét nghiệm tiêu chuẩn để phát hiện sự khuếch đại
bất thường của gen Her2. FISH có sự tương hợp khá tốt về kết quả so với
Hóa mô miễn dịch (IHC) với các trường hợp IHC 3+ nhưng chính xác hơn

trong trường hợp IHC 2+ do đó giúp cho sự tiên lượng, và chỉ định điều trị
Trastuzumab tốt hơn.
Nhược điểm: giá thành cao, thiết bị đắt tiền, việc đọc kết quả khó khăn
hơn,mất nhiều thời gian hơn, phải quan sát dưới kính hiển vi huỳnh quang và
không bảo quản được lâu.
Kỹ thuật lai tại chỗ cố định màu CISH – Chromogenic In Situ Hybridization
Đây cũng là phương pháp đo mức độ khuếch đại gen, được coi là một
chọn lựa thay thế cho FISH. Phương pháp này kết hợp ưu điểm của cả hai
phương pháp IHC và FISH. Với kỹ thuật này, gen Her2 được phát hiện bằng
phản ứng peroxidase quan sát dưới kính hiển vi quang học thường.


14

Các kỹ thuật khác:
+ Kỹ thuật khuếch đại gen RT-PCR – Reverse transcription – polymerase
chain reaction (phát hiện RNA thông tin của gen Her2 trong máu ngoại vi và
trong tủy xương).
+ Phương pháp ELISA – Enzyme –Link ImmunoSorbent Assays: thực
hiện trên dịch bào tương lấy từ bệnh phẩm tươi.
Phân nhóm UTV dựa trên thụ thể nội tiết và Her2:
Ngày nay, xét nghiệm hóa mô miễn dịch đã trở thành thường quy trong
UTV. Dựa trên các đặc điểm về sự bộc lộ ER, PR, Her2 và Ki67 hội nghị
đồng thuận Saint Gallent 2013 đã đưa ra bảng phân loại UTV thành các nhóm
lòng ống A, B, nhóm Her2 dương, nhóm dạng đáy… với các cách thức điều
trị và sự tiên lượng hoàn toàn khác nhau. Nhóm 3 thụ thể âm tính và nhóm thụ
thể nội tiết âm,Her2(+) có tiên lượng xấu nhất, tỷ lệ tái phát, di căn cao, thời
gian sống thêm ngắn. Nhóm có ER(+) và/hoặc PR(+), Her2(-) có tiên lượng
tốt nhất. Còn nhóm có Her2(+) và ER(+) và/hoặc PR(-) thì tiên lượng cũng
tương đối tốt đặc biệt là nhóm có 3 thụ thể cùng dương tính [28],[29].

1.2.4. Sự phát triển tự nhiên của ung thư vú
Phần lớn UTV là loại ung thư có thời gian phát triển chậm, chỉ có khoảng
3% UTV diễn tiến nhanh dẫn đến tử vong trong khoảng thời gian ngắn. Thời
gian nhân đôi của tế bào UTV là khoảng 600 ngày. Người ta ước tính thời gian
để từ 1 TB ác tính đầu tiên phát triển đến khi trở thành 1 khối u đường kinh 1cm
là khoảng 7 – 8 năm với số lượng TB khoảng 1 tỷ. Thời gian trung bình để u
tăng kích thước từ 1 cm đến 2 cm là khoảng 4 tháng với 30 lần nhân đôi.
a. Giai đoạn phát triển tại chỗ:
Ban đầu, khối u phát triển từ các TB biểu mô của tuyến hay tiểu thùy của
tuyến, sau đó phát triển dần, lan vào các mô lân cận, xâm nhập, tăng sinh
mạch, phát triển ra xung quanh vào các tổ chức như da và tổ chức thành ngực.


15

b. Giai đoạn lan tràn:
+ Theo đường bạch huyết: Các TB ung thư theo đường bạch huyết tới
các tầng hạch nách, hạ đòn, thượng đòn. Tuy nhiên, có khoảng 3% – 3,8% các
UTV di căn hạch kiểu nhảy cóc. Ngoài ra các TB ung thư còn di căn tới các
hạch vú trong nằm ở khoang liên sườn 2, 3, 4 dọc theo động mạch vú trong và
từ đó lan đến bạch huyết của trung thất.
+ Theo đường máu: Khoảng 20% – 30% UTV chưa di căn hạch nách
nhưng đã di căn xa chứng tỏ hai con đường này là riêng biệt. TB ung thư có
khả năng xuyên qua thành mạch vào hệ thống tuần hoàn và chu du khắp cơ
thể. Chúng có thể dừng lại ở các cơ quan khác và phát triển tạo ra các khối u
ác tính thứ phát có bản chất tương tự u nguyên phát. UTV thường di căn đến
phổi, não, xương [30].

Hình 1.3. Sự phát triển tại chỗ, xâm lấn và di căn của ung thư tuyến vú
1.3. Chẩn đoán

1.3.1. Chẩn đoán xác định
Chẩn đoán xác định UTV dựa vào các yếu tố:
- Lâm sàng
- Chụp X-quang tuyến vú
- Tế bào học
Nếu 1 trong 3 tiêu chuẩn trên nghi ngờ hoặc âm tính thì cần phải sinh
thiết khối u vú để chẩn đoán mô bệnh học.


16

1.3.2. Chẩn đoán giai đoạn
Dựa trên phân loại giai đoạn bệnh của Hội Ung thư Hoa Kỳ AJCC 2010 [31]:
T
(U nguyên phát)
Tx: Không xác định
được u nguyên phát
T0: Không có dấu hiệu
u nguyên phát
Tis: Ung thư tại chỗ
(UTBM ống tại chỗ,
UTBM tiểu thùy tại chỗ
hoặc Paget núm vú
nhưng không có u)
T1: U có đường kính
lớn nhất ≤ 2 cm

N

(Hạch vùng theo lâm sàng)

(Hạch vùng sau mổ)
Nx: Không xác định được hạch pNx: Không xác định được
vùng
hạch vùng
N0: Không có di căn hạch vùng pN0: Không có di căn hạch
vùng.

N1: Di căn hạch nách cùng bên
di động

+ T micro: U có đường
kính ≤ 0,1 cm
+ T1a: 0,1 cm < đường
kính u ≤ 0,5 cm
+T1b: 0,5 cm < đường
kính u ≤ 1 cm
+ T1c: 1 cm < đường
kính u ≤ 2 cm
T2:
2 cm < đường kính u ≤
5 cm

pN

N2a: Di căn hạch nách cùng
bên nhưng hạch dính vào nhau
hoặc dính vào mô xung quanh.
+ N2a: Di căn hạch nách cùng
bên nhưng hạch dính vào nhau
hoặc dính vào mô xung quanh.

+ N2b: Lâm sàng có di căn hoạch
vú trong cùng bên nhưng không
có di căn hạch nách.

T3:
N3: Di căn hạch hạ đòn hoặc di
U có đường kính > 5 cm căn hạch nách cùng với hạch

pN1: Di căn từ 1-3 hạch
nách cùng bên và hoặc vi
di căn hạch vú trong cùng
bên phát hiện thông qua
sinh thiết hạch cửa (không
có biểu hiện lâm sàng)
+ pN1a: Di căn từ 1-3 hạch
nách cùng bên.
+ pN1b: Vi di căn hạch vú
trong cùng bên phát hiện
thông qua sinh thiết hạch
cửa (không có biểu hiện ở
lâm sàng).
pN1c: pN1a + pN1b
pN2: Di căn từ 4-9 hạch
nách cùng bên hoặc di căn
hạch vú trong cùng bên có
biểu hiện lâm sàng.
+ pN2a: Di căn từ 4-9 hạch
nách cùng bên.
+ pN2b: Di căn hạch vú
trong cùng bên có biểu hiện

lâm sàng và không có di căn
hạch nách
pN3: Di căn từ 10 hạch nách
cùng bên trở lên và hoặc di căn


17

vú trong cùng bên hoặc di căn
hạch thượng đòn.
+ N3a: Di căn hạch hạ đòn.
+ N3b: Di căn hạch nách cùng
với hạch vú trong cùng bên.
+ N3c: Di căn hạch thượng đòn
cùng bên.

hạch hạ đòn, di căn hạch vú
trong cùng bên kèm theo di căn
hạch nách, di căn hạch thượng
đòn cùng bên:
+ pN3a: Di căn từ 10 hạch
nách cùng bên trở lên và/
hoặc di căn hạch hạ đòn.
+ pN3b: Di căn hạch vú
trong cùng bên kèm theo dí
căn hạch nách.
+ pN3c: Di căn hạch
thượng đòn cùng bên

T4: U với mọi kích

thước nhưng xâm lấn tới
thành ngực hoặc da
(thành ngực bao gồm
xương sườn, cơ liên
sườn, cơ răng trước,
không tính cơ ngực lớn)
+ T4a: U xâm lấn tới
thành ngực
+ T4b: U xâm lấn sần da
cam, loét da vú hoặc có
nhiều u nhỏ dạng vệ tinh
ở vú cùng bên
+ T4c: Bao gồm cả T4a
và T4b.
+ T4d: UTV dạng viêm

M (Di căn xa)
Mx: Không xác định được di căn xa ở thời điểm chẩn đoán.
M0: Không di căn xa.
Ml: Di căn xa.
Xếp loại Giai đoạn
Giai đoạn 0:

Tis

N0

M0

18

Giai đoạn I:

T1

N0

M0

Giai đoạn IIA:

T0,1

Nl

M0; T2

N0

M0

Giai đoạn IIB:

T2

Nl

M0; T3

N0

M0

Giai đoạn IIIA:

T0, 1,2

N2

M0 ; T3

Nl,2 M0

Giai đoạn IIIB:

T4

N0, 1,2

M0

Giai đoạn IIIC:

mọi T

N3

M0

Giai đoạn IV: mọi T

mọi N

Ml

1.3.3. Chẩn đoán mô học ung thư biểu mô tuyến vú [31],[32].
Theo phân loại mô bệnh học ung thư vú của Tổ chức Y tế thế giới 2012 [33]
* Không xâm nhập (tại chỗ):
- Ung thư biểu mô nội ống
- Ung thư biểu mô tiểu thùy tại chỗ
* Xâm nhập:
- UTBM ống xâm nhập không phải loại - UTBM tế bào khổng lồ dạng hủy
đặc biệt

cốt bào

- UTBM ống xâm nhập với thành phần - UTBM với hình ảnh carcinoma
nội ống trội (hỗn hợp)

màng đệm

- UTBM tiểu thùy xâm nhập

- UTBM với hình ảnh u hắc tố

- UTBM thể chế tiết

- UTBM mặt sàng xâm nhập

- UTBM thể tủy

- UTBM tế bào toan

- UTBM thể nhú xâm nhập

- UTBM tế bào túi

- UTBM thể vi nhú xâm nhập

- UTBM tế bào sáng giầu glycogen

- UTBM thể ống nhỏ

- UTBM dị sản

- UTBM dạng tuyến nang

+ Dị sản vẩy

- UTBM bán hủy

+ Dị sản tế bào hình thoi

- UTBM thể nhày và các u chế nhày khác

+ Dị sản xương và sụn

- UTBM đa hình
* Các loại khác:

+ Ung thư biểu mô vi ống xâm nhập

+Loại hỗn hợp


19

+ Các loại đặc biệt khác: u thần kinh nội tiết
Thể mô bệnh học hay gặp nhất là UTBM thể ống xâm lấn chiếm >80% UTV.
* Kỹ thuật chẩn đoán mô bệnh học ung thư tuyến vú và chẩn đoán hạch
di căn: bằng phương pháp nhuộm Hematoxylin – Eosin. Phương pháp này sử
dụng Hematoxylin và chất nhuộm Eosin để nhuộm tiêu bản. Quy trình bao
gồm các bước: nhận bệnh phẩm, cắt lọc bệnh phẩm, khử nước, đúc khối, cắt
mỏng, nhuộm sau đó đọc kết quả.
1.3.4. Chẩn đoán độ mô học: Dựa trên tiêu chuẩn của Scarff-Blom-Richarsdon.
Phân độ này dựa vào ba yếu tố: Sự hình thành các ống nhỏ, mức đa hình thái
nhân và hoạt động nhân chia. Mỗi yếu tố được cho từ 1 đến 3 điểm. Độ mô
học được xếp là tổng số điểm của ba yếu tố cộng lại. Độ I: biệt hóa rõ (3-5
điểm); Độ II: biệt hóa vừa (6-7 điểm); Độ III: biệt hóa kém (8-9 điểm) [34].
1.4. Điều trị ung thư vú
Điều trị UTV là sự phối hợp điển hình giữa các phương pháp điều trị tại
chỗ, tại vùng (phẫu thuật, xạ trị) và phương pháp điều trị toàn thân (hóa trị,
nội tiết, miễn dịch).
1.4.1. Điều trị phòng bệnh
Một thử nghiệm lâm sàng tiến hành tại Mỹ cho thấy dùng tamoxifen
20mg/ngày cho các phụ nữ có nguy cơ mắc UTV giảm được tỷ lệ mắc căn
bệnh này so với nhóm chứng.
Cắt buồng trứng, cắt tuyến vú hai bên ở phụ nữ đã sinh con cũng được
đề cập tới, đặc biệt đối với các trường hợp có đột biến trên BRCA-I.
1.4.2. Phẫu thuật

Phẫu thuật là phương pháp điều trị chính trong UTV, đặc biệt là ở giai
đoạn chưa di căn. Có nhiều cách thức phẫu thuật được áp dụng tùy theo từng
giai đoạn của bệnh.
- Phẫu thuật cắt tuyến vú: Phương pháp phẫu thuật được áp dụng rộng rãi
nhất trong UTV là phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn cải biên (phẫu thuật