MÔ tả đặc điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG và NHẬN xét kết QUẢ điều TRỊ BỆNH RUỘT VIÊM ở TRẺ EM tại BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ NGỌC HỒNG

MÔ TẢ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ
NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH RUỘT VIÊM Ở TRẺ EM
TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Hà Nội - Năm 2019


2

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ NGỌC HỒNG

MÔ TẢ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ
NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH RUỘT VIÊM Ở TRẺ EM

TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG
Chuyên ngành: Nhi khoa
Mã số :
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS NGUYỄN THỊ VIỆT HÀ

Hà Nội - Năm 2019


3

MỤC LỤC


4

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
IBD:

Bệnh ruột viêm ( Inflammatory bowel disease)

IBD-U:

Bệnh ruột viêm không phân loại

CD:

Bệnh Crohn (Crohn disease)

UC:

Viêm đại tràng chảy máu (Ulcer colitis)

ECCO:

Tổ chức viêm đại tràng và Crohn Châu Âu ( The European

Crohn’s and Colitis Organization)
ESPGHAN :

Hiệp hội nhi khoa tiêu hóa, gan mật và dinh dưỡng châu

Âu (The European Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and
Nutrition)
6-MP:

Mercaptopurin

MTX:

Methotrexat

TNF-α :

Yếu tố hoại tử u α (Tumor necrosis factor α)

PUCAI:

Thang điểm hoạt động viêm loét đại tràng chảy máu ở trẻ em

(Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index)
PCDAI:

Thang điểm hoạt động bệnh Crohn's ở trẻ em (Pediatric

Crohn's Disease Activity Index)
5-ASA:

5-aminosalicylic acid , mesalamin/mesalazine

IL:

interleukine

NSAID:

thuốc chống viên non steroid

Treg: Tế bào lympho T điều hòa


5

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh ruột viêm (IBD) là bệnh lý ruột mãn tính do nguyên nhân
miễn dịch gây ra, bao gồm 3 nhóm bệnh lý chính là viêm đại tràng chảy
máu (UC), bệnh Crohn (CD) và nhóm bệnh lý ruột viêm không phân loại
(IBD-U). Các biểu hiện lâm sàng chủ yếu của bệnh lý ruột viêm là đi
ngoài phân máu, đau bụng, gầy sút cân. UC là bệnh lý viêm lớp niêm mạc,
giới hạn ở đại tràng (1) trong khi CD là bệnh lý viêm với tổn thương dạng

gián đoạn ở tất cả các lớp của đường tiêu hóa từ miệng đến hậu môn. Rất khó
khăn để có thể phân biệt được giữa nhóm bệnh lý ruột viêm không phân loại
với UC và CD.
Khoảng 25% các trường hợp bệnh ruột viêm biểu hiện trước 18 tuổi (2)
và tỷ lệ mắc bệnh ở trẻ em trước 10 tuổi có xu hướng ngày càng gia tăng (3).
Tỷ lệ mắc bệnh lý ruột viêm ở các nước phát triển cao hơn các nước đang
phát triển, tuy nhiên các số liệu hiện nay cho thấy bệnh có xu hướng tăng dần
trên toàn thế giới ở cả trẻ em và người lớn, tỷ lệ mắc bệnh thay đổi theo các
vùng địa dư khác (4,5). Có rất nhiều giả thiết được đưa ra để lý giải vấn đề
này, tuy nhiên với sự phát triển của khoa học hiện đại, hai yếu tố quan trọng
đóng vai trò trong sinh bệnh học của bệnh lý ruột viêm là di truyền và sự tác
động của môi trường được ghi nhận trong nhiều nghiên cứu (6–10). Trong
những thập kỷ qua, nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị bệnh lý ruột
viêm trên người lớn đã mang lại những cải thiện đáng kể trong tiếp cận chẩn
đoán, quản lý bệnh lý ruột viêm và nâng cao chất lượng cuộc sống cho nhóm
đối tượng này. Ở trẻ em, dữ liệu về các biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng và
hiệu quả của các phương pháp điều trị bệnh lý ruột viêm còn hạn chế. Năm
2014, Hội nghị đồng thuận của Tổ chức bệnh lý Crohn’s và viêm đại tràng


6

châu Âu và Hội Tiêu hoá, gan mật và dinh dưỡng Châu Âu
(ECCO/ESPGHAN) đã đưa ra các khuyến nghị, hướng dẫn bác sỹ chuyên
khoa tiêu hoá Nhi cách thức tiếp cận bệnh nhân từ đánh giá ban đầu, theo dõi
mức độ hoặt động của bệnh, đến chỉ định xét nghiệm để chẩn đoán, theo dõi
và quyết định biện pháp điều trị phù hợp cho trẻ (11). Năm 2018,
ECCO/ESPGHAN lại tiếp tục bổ sung một số khuyến cáo về điều trị CD và
UC nhằm cải thiện quy trình tiếp cận chẩn đoán và quản lý bệnh lý ruột viêm
cho trẻ em (12,13).

Tại Việt Nam, bệnh lý ruột viêm còn chưa được quan tâm nhiều, các
nghiên cứu còn rất hạn chế và mới chỉ dừng lại ở mức độ mô tả các trường
hợp bệnh lẻ tẻ ở người lớn (14–16). Thông tin về bệnh lý ruột viêm ở trẻ em
còn khá nghèo nàn. Bệnh viện Nhi trung ương là một trong các bệnh viện Nhi
khoa lớn nhất cả nước, hàng năm nhận khá nhiều các bệnh nhân mắc các bệnh
lý tiêu hoá mạn tính nhập viện đến từ tất cả các tỉnh phía Bắc và nhiều tỉnh
miền Trung Việt Nam. Trong những năm vừa qua, nhiều bệnh nhi đã được
chẩn đoán bệnh lý ruột viêm và bước đầu đã áp dụng các phương pháp điều
trị theo khuyến cáo của các Hội chuyên ngành trên thế giới mang lại hiệu quả
đáng kể trong quy trình tiếp cận chẩn đoán và điều trị bệnh lý ruột viêm ở trẻ
em. Tuy nhiên cho đến nay vẫn chưa có nghiên cứu nào về vấn đề này trên trẻ
em Việt Nam. Xuất phát từ vấn đề này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “ Mô
tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nhận xét kết quả điều trị bệnh
ruột viêm trẻ em tại Bệnh viện Nhi Trung Ương” với hai mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng bệnh ruột viêm trẻ em tại

bệnh viện Nhi Trung Ương
2. Nhận xét kết quả điều trị bệnh lý ruột viêm trẻ em tại bệnh viện Nhi
Trung Ương


7

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
Định nghĩa bệnh ruột viêm
- Bệnh ruột viêm là tình trạng viêm đường ruột mãn tính, không rõ nguyên
1.1

nhân, trong đó có sự tương tác phức tạp giữa các yếu tố di truyền, miễn
dịch và môi trường. IBD gồm 3 nhóm bệnh với biểu hiện viêm ruột mạn

tính: viêm đại tràng chảy máu (UC), bệnh Crohn (CD) và bệnh ruột viêm
không phân loại (IBD-U).
- Bệnh viêm đại tràng chảy máu biểu hiện ở đại tràng, đặc trưng bởi tình
trạng viêm lớp niêm mạc có tính chất lan tỏa, luôn đi kèm tổn thương ở trực
tràng .
- Bệnh Crohn có thể ảnh hưởng đến tất cả các lớp của đường tiêu hóa, từ
miệng đến hậu môn với tổn thương thường gặp có dạng nhảy cóc hoặc
phân đoạn (17–19).

Hình 1.1 Tổn thương đường tiêu hóa trong bệnh CD và UC
- Bệnh ruột viêm không phân loại (IBD-U): Theo đồng thuận tại Montreal
2005, thuật ngữ IBD-U được sử dụng để miêu tả những bệnh nhân có đặc
điểm lâm sàng viêm ruột mãn tính, tuy nhiên không thể chẩn đoán xác định
UC hoặc CD do không đáp ứng các tiêu chuẩn cận lâm sàng, bao gồm: nội


8

soi đại tràng, sinh thiết, chẩn đoán hình ảnh và các xét nghiệm máu hoặc
phân (20).
1.2 Lịch sử nghiên cứu
1.2.1. Bệnh viêm đại tràng chảy máu (UC)
-

Viêm đại tràng chảy máu (UC) được phát hiện trước bệnh Crohn với
các triệu chứng được mô tả từ thời Hy Lạp cổ đại là đi ngoài phân máu,

-

đau bụng, mót rặn (21).

Năm 1959, Sir Samuel Wilks là người đầu tiên sử dụng thuật ngữ viêm
đại tràng chảy máu (ulcer colitis) để miêu tả một trường hợp bệnh có
các biểu hiện lâm sàng giống với triệu chứng của bệnh UC mà chúng ta

-

biết đến ngày nay (22).
Năm 1988, Sir William Hale White tiếp tục sử dụng thuật ngữ UC để
miêu tả các trường hợp bệnh có tổn thương loét ở đại tràng mà không
do những nguyên nhân đã được xác định (lao ruột, lỵ, thương hàn, …)

-

(23). Từ đó thuật ngữ UC được sử dụng một cách rộng rãi trong y văn.
Năm 1923, Helmholz là người đầu tiên báo cáo các case lâm sàng UC ở

-

trẻ em từ 8 đến 15 tuổi (24).
Từ năm 1930, các phương pháp can thiệp bằng phẫu thuật được sử
dụng cho đến ngày nay với các trường hợp không đáp ứng với các
phương pháp điều trị nội khoa như: mở thông hồi tràng, cắt một phần

-

hoặc toàn bộ đại tràng (25).
Năm 1955, Truelove tiến hành thử nghiệm mù đôi có đối chứng cho
thấy corticoid cải thiện triệu chứng và làm giảm tỷ lệ tử vong ở bệnh

-

nhân UC khi so sánh với nhóm chứng (26).
Năm 1838, Nanna Svartz khám phá vai trò của Salazopirin trong điều
trị viêm khớp trên bệnh nhân UC (27). Nhiều năm sau, một nghiên cứu
lâm sàng có đối chứng cho thấy thành phần 5-ASA của sulfasalazine
cũng có hiệu quả trong điều trị UC (28).


9

-

Năm 1960, Bean và CS tìm thấy chất ức chế miễn dịch 6-MP
(mercaptopurin) có hiệu quả trong điều trị bệnh (29). Năm 1970, một

-

thuốc khác thuộc họ thiopurine được phát hiện là Azathioprin (30).
Kỹ thuật phân tử tìm ra vai trò quan trọng của TNF-α trong cơ chế bệnh
sinh IBD, vì vậy kháng thể kháng TNF-α như infliximab và adalizumab
bắt đầu được sử dụng để điều trị UC từ năm 1957 (31).

1.2.1 Bệnh Crohn’s (CD)
-

Bệnh Crohn lần đầu tiên được mô tả bởi Giovani Battista Morgagni vào
năm 1761 trên một bệnh nhân nam 20 tuổi tử vong sau sốt kéo dài, đau
bụng và tiêu chảy phân máu. Kết quả pháp y thấy loét tất cả các lớp từ

-

cuối hồi tràng đến đại tràng ngang kèm viêm hạch, lách to (32).
Trong vòng hơn 50 năm qua, những hiểu biết về miễn dịch, gen và sinh
học phân tử đã làm sáng tỏ thêm nhiều điều về bệnh CD. Phương pháp
ngân hàng hệ gen (GWAS) đã tìm ra hơn 50 đa hình gen liên quan đến

-

bệnh CD (33).
CD có thể được điều trị bằng nhiều loại thuốc giống như bệnh UC như:
5-ASA, corticosteroid, chất ức chế miễn dịch và thuốc sinh học.

-

Methotrexat là thuốc chỉ được dùng trong điều trị CD (25).
Nuôi ăn đường miệng bằng protein toàn phần (EEN) được xem là
phương pháp điều trị quan trọng và có hiệu quả với bệnh CD trong
vòng vài thập kỷ qua. Năm 1974, các nhà khoa học thấy rằng bệnh
nhân CD được điều trị suy dinh dưỡng trước mổ có kết quả tốt hơn
(34). Kể từ đó đến nay, dinh dưỡng không chỉ là điều trị bổ trợ mà trở

-

thành một trong các phương pháp điều trị chính bệnh CD (35).
Năm 2014, Hội nghị đồng thuận của Tổ chức bệnh lý Crohn’s và viêm
đại tràng châu Âu và Hội Tiêu hoá, gan mật và dinh dưỡng Châu Âu
(ECCO/ESPGHAN) đã đưa ra các khuyến nghị, hướng dẫn bác sỹ
chuyên khoa tiêu hoá Nhi cách thức tiếp cận bệnh nhân từ đánh giá ban

10

đầu, theo dõi mức độ hoặt động của bệnh, đến chỉ định xét nghiệm để
chẩn đoán, theo dõi và quyết định biện pháp điều trị phù hợp cho trẻ
(11). Các hướng dẫn điều trị này lại tiếp tục được chỉnh sửa và bổ sung
vào năm 2018 nhằm cải thiện quy trình tiếp cận chẩn đoán và quản lý
bệnh lý ruột viêm cho trẻ em (12,13).
1.3 Dịch tễ học bệnh lý ruột viêm ở trẻ em
- Khoảng 25% bệnh nhân IBD khởi phát triệu chứng đầu tiên trước 18
tuổi (2) và tỷ lệ mắc bệnh ở trẻ trên 10 tuổi đang tăng rõ rệt (3). Kết
quả từ các nghiên cứu cho thấy tuổi khởi phát thường gặp nhất của IBD
ở trong khoảng từ 15 đến 30 tuổi (36) (37). Gần 20% bệnh nhân Crohn
-

và 12% bệnh nhân UC khởi phát trước 20 tuổi (38).
IBD có thể được phân loại theo tuổi khởi phát: khởi phát tuổi thiếu niên
(trước 17 tuổi), khởi phát sớm (trước 10 tuổi), khởi phát rất sớm (trước
6 tuổi), khởi phát tuổi bú mẹ (0-2 tuổi) và khởi phát sơ sinh. Có khoảng

-

1% trẻ khởi phát rất sớm và 0,2% khởi phát trước 1 tuổi (39).
Tỷ lệ mắc IBD ở các nước phát triển cao hơn các nước đang phát triển
và tỷ lệ lưu hành đang có xu hướng tăng trên troàn thế giới cả người
lớn và trẻ em (4,40) và sự phân bố của nó không đều giữa các khu vực

-

(5).
Gen và môi trường ảnh hưởng đến sinh bệnh học của IBD. Nguy cơ

IBD ở gia đình có bố hoặc mẹ mắc IBD dao động từ 7-30% và ở gia
đình có cả bố và mẹ mắc IBD lên tới trên 35%. Tỷ lệ mắc UC ở nam

cao hơn nữ, ngược lại tỉ lệ mắc Crohn ở nữ cao hơn nam (39).
1.4 Sinh bệnh học
IBD có cơ chế bệnh sinh là sự tương tác giữa gen, môi trường và hệ vi
sinh vật dẫn đến phản ứng miễn dịch của niêm mạc ruột chống lại vi khuẩn
đường ruột (41).
1.4.1 Gen


11

Nghiên cứu về gen của bệnh nhân IBD đã xác định hơn 150 gen ảnh
hưởng đến nguy cơ mắc IBD (42). Những nghiên cứu về gen đã tìm ra các
gen, con đường bệnh sinh của bệnh. Một số cơ chế bệnh sinh đã biết trước
đây và một số con đường mới được phát hiện (43).


12

Bảng 1.1 Các con đường bệnh sinh IBD
Con đường bệnh sinh đã biết
− Hàng rào biểu mô ruột
− Vai trò của các nhóm tế bào
lympho T
− Cytokine và thụ thể của
cytokine

Con đường bệnh sinh mới phát hiện

− Tự thực bào
− Điều hòa tín hiệu của IL23, sự phát triển
của Th17
− Các chất oxy hóa và các gốc tự do, IL1β
− CARD9, NOD2 trong miễn dịch bẩm
sinh
− Tế bào miễn dịch bẩm sinh dòng lympho
(Innate Lymphoid Cells ILCs)
− Các gen liên quan đến suy giảm miễn
dịch
− Các gen liên quan đến mức độ nhạy cảm
với trực khuẩn lao

Các đột biến trên gen CARD15 - mã hóa cho vùng lặp lại giàu Leucin liên quan mật thiết với tổn thương đoạn cuối hồi tràng trong bệnh Crohn (44).
Vùng lặp lại giàu Leucin của gen CARD15 có vai trò hoạt hóa quá trình dịch
mã, tổng hợp các phân tử bảo vệ, tăng khả năng diệt vi khuẩn của các tế bào
biểu mô ruột. Gen CARD15 cũng có mặt trong các tế bào Paneth – giúp ruột
bài tiết các peptid kháng khuẩn. Khi gen này bị đột biến sẽ dẫn đến suy giảm
đáp ứng miễn dịch và gia tăng sự bám dính của vi khuẩn ở ruột.
1.4.2 Môi trường
Yếu tố môi trường tham gia vào con đường gây bệnh IBD. Thứ nhất,
các nghiên cứu trên trẻ sinh đôi cùng trứng mắc CD cho thấy tỷ lệ cùng mắc
bệnh ở các cặp sinh đôi cùng trứng là 50%, và tỷ lệ này còn nhỏ hơn ở UC
(45). Thứ hai, tỷ lệ mới mắc IBD tăng rất nhanh trong 60 năm, điều này
không phù hợp nếu chỉ có sự biến đổi của gen đơn thuần (40). Thứ ba, IBD


13

gặp nhiều ở các nước phát triển hơn các nước đang phát triển. Trẻ em nhập

cư từ các nước đang phát triển đến các nước phát triển có tỷ lệ mắc bệnh
tương tự trẻ em ở các nước phát triển (46). Vì vậy, lối sống phương Tây có thể
có liên quan đến sinh bệnh học của bệnh: đẻ mổ, thiếu sữa mẹ, chế độ ăn
nhiều chất béo, và sử dụng kháng sinh sớm (47–50).
1.4.3 Thuốc
Nhiều nghiên cứu chỉ ra việc sử dụng thuốc chống viêm non-steroid
(NSAID) liều cao, kéo dài, làm tăng nguy cơ UC và Crohn (51), trong đó
nguy cơ mắc Crohn tăng gấp 6 lần ở người sử dụng aspirin (52). Ngoài
NSAID, việc tiếp xúc sớm với kháng sinh cũng có liên quan đến nguy cơ mắc
IBD ở trẻ em, đăc biệt là các kháng sinh chống vi khuẩn kỵ khí làm thay đổi
hệ vi sinh đường ruột và thúc đẩy quá trình viêm (53)
1.4.4 Hệ vi sinh vật
Hệ vi sinh đường ruột với 10 nghìn tỷ vi khuẩn và nấm sống hòa bình
trên đường tiêu hóa ở môi cơ thể người. Hệ vi khẩn chí đường ruột đóng vai
trò quan trọng với sự phát triển hệ miễn dịch của cơ thể thông qua sự tương
tác giữa các tế bào lympho T với các vi khuẩn chí ruột. Niêm mạc ruột bình
thường có sự cân bằng giữa các tác nhân nhiễm trùng và sự đáp ứng của hệ
miễn dịch cơ thể. Bất kỳ khiếm khuyết nào của hàng rào niêm mạc đều dẫn
đến tăng tính thấm ruột, gây ra phản ứng viêm và tổn thương ruột thông qua
các cytokin. Một số loại vi sinh vật đã được chứng minh là có liên quan đến
bệnh sinh của IBD, trong đó có Mycobacterium avium paratuberculosis,
E.coli bám dính, Clostridium difficile. Những nghiên cứu trên chuột thực
nghiệm cho thấy không phát sinh bệnh IBD ở các con chuột đươc nuôi trong
môi trường vô khuẩn. Người lớn và trẻ em bị bệnh có sự rối loạn hệ vi khuẩn
chí đường ruột (54).


14

1.4.5 Hệ miễn dịch

Cơ chế bệnh sinh của bệnh IBD rất phức tạp và chưa hoàn toàn rõ ràng,
một số nghiên cứu đã chứng minh vai trò của IL-17, tế bào T hỗ trợ (Th17)
và các tế bào miễn dịch bẩm sinh dòng lympho ( ILCs) liên quan đến sự phát
triển IBD.


15

Môi trường

Gen

Hệ vi sinh
vật

Hệ
miễn
dịch

Tế bào
Tế bào biểu
mô

Hình 1.2 Các tế bào và phân tử tham gia cơ chế bệnh sinh IBD
(nguồn: Nature reviews, Gastroenterology and Hepatology)


16

1.4.5.1 Cytokines và chemokines

-

Các tế bào miễn dịch tiết ra các sản phẩm tham gia vào sự hình thành
và duy trì phản ứng viêm, dẫn đến tổn thương mô ruột. Cho đến nay,
một số cytokine gây viêm liên quan đến tiến triển bệnh IBD đã được

-

làm sáng tỏ.
Các interleukin có vai trò chính trong sinh bệnh học IBD (55). Trong
UC, IL-1β được bạch cầu đơn nhân và đại thực bào tiết ra, tăng lên
trong niêm mạc đại tràng thúc đẩy phản ứng viêm (56). Trong CD, IL18 tăng lên trong niêm mạc ruột của bệnh nhân, và làm tăng tính phản
ứng của Th-1 (57,58), giảm giải phóng IL-10 từ tế bào lympho T. IL33, một thành viên của họ IL-1, kích thích tiết chất nhầy để bảo vệ biểu
mô và điều chỉnh sự biểu hiện của IL-5, IL-13 (liên quan đến Th2). Có
sự tăng nồng độ IL-33 và thụ thể ST2 của nó ở bệnh nhân UC. IL-6
kích hoạt đầu dò tín hiệu và tăng cường phiên mã của yếu tố phiên mã
STAT3, có chức năng quan trọng trong phản ứng viêm. Nồng độ IL-6
tăng lên ở bệnh nhân UC và CD (59). IL-8 là một chất hóa ứng động do
bạch cầu trung tính tiết ra kích thích sự di chuyển của bạch cầu trung
tính từ máu ngoại vi vào mô bị viêm. Có sự gia tăng sản xuất IL-8 ở

-

bệnh nhân UC so với người khỏe mạnh bình thường.
Yếu tố hoại tử khối u (TNF-α) có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh
sinh IBD vì TNF-α làm tăng tổng hợp và giải phóng IL-1β, IL-6, và IL33. Mức độ nặng của bệnh có liên quan mật thiết với nồng độ TNF-α

-

trong huyết thanh bệnh nhân IBD (60,61).

Yếu tố tăng trưởng β (TGF-β) có các vai trò kép trong cơ chế bệnh sinh
của bệnh IBD. TGF-β thúc đẩy sự tăng sinh biểu mô và quá trình xơ
hóa, gây ra sự dung nạp và cân bằng nội môi (62). Trong lớp dưới niêm
mạc, nồng độ TGF-β trong các tế bào bạch cầu mono tăng cao ở bệnh


17

UC nhưng giảm ở bệnh CD (63). TGF-β cải thiện tình trạng viêm ruột
-

bằng cách giảm biểu hiện của IL-33 (64).
Ngoài ra, có rất nhiều chemokins tăng cao trong niêm mạc bệnh nhân
UC như: CCL2 (MCP-1: monocyte chemoattractant protein 1), CCL3
(MIP-1: Macrophage inflammatory proteins 1α), CCL4 (MIP 1β),
CCL20 (MIP 3α), CX-C, CXCL-8, CXCL-10

1.4.5.2 Tế bào Th17
-

Các tế bào T non có thể được biệt hóa thành các dòng tế bào T khác
nhau như Th1, Th2, Th17, T điều hòa (Treg) thông qua một con đường
được kiểm soát bằng các cytokine. Các tế bào Th17 biệt hóa từ tế bào T
non khi chúng tương tác với các chất trung gian viêm khác nhau trong

-

ruột như: IL-1β, IL-6, IL-21, IL-23 và TGF-β.
Tế bào Th 17 đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của IBD.
Một nghiên cứu đã tìm thấy sự xâm nhập số lượng lớn tế bào Th17 và

các tế bào liên quan đến sự giải phóng IL-17 ở niêm mạc ruột bị viêm
của bệnh nhân IBD so với người bình thường. Trong niêm mạc ruột
bình thường, có sự điều chỉnh lẫn nhau giữa các các tế bào Th17 và
Treg để duy trì sự cân bằng. Sự cân bằng này rất quan trọng để duy trì
đáp ứng miễn dịch bình thường ở ruột (65). Sự mất cân bằng có thể dẫn
đến một số tình trạng viêm ruột. Treg có vai trò duy trì cân bằng miễn
dịch và thiết lập tình trạng viêm để đáp ứng với các kháng nguyên
ngoại sinh hoặc các kháng nguyên không gây bệnh như các vi khuẩn
cộng sinh. Rối loạn chức năng của tế bào Treg có thể dẫn đến rối loạn
phản ứng viêm. Đột biến ở CD 25 và IL-10 liên quan đến sự biệt hóa tế
bào Treg, dẫn đến chức năng tế bào Treg khác thường, tăng nguy cơ
phát triển IBD.

1.4.5.3 Tế bào miễn dịch bẩm sinh dòng lympho (ILCs)


18

Các tế bào T nguyên thủy có chức năng tham gia vào miễn dịch niêm
mạc. Các tế bào này là một họ mới của tế bào lympho, tham gia sản
xuất các cytokine liên quan đến IBD và xuất hiện nhiều trong mô tổn
thương của bệnh nhân IBD.
1.5 Đặc điểm lâm sàng
1.5.1 Triệu chứng toàn thân
− Chậm tăng trưởng: Trẻ có biểu hiện chậm tăng cân và chiều cao, hoặc sút

cân. Giảm tốc độ tăng chiều cao là dấu hiệu sớm để nhận biết chậm tăng
trưởng. Các biểu hiện tiếp theo có thể là giảm chiều cao so với tuổi, tuổi
xương nhỏ hơn tuổi thực, và/hoặc chậm dậy thì. 50% trẻ mắc Crohn có
biểu hiện giảm tốc độ tăng chiều cao trước khi khởi phát các triệu chứng

tại ruột (66). Chậm tăng trưởng là một biểu hiện thường gặp, đặc biệt trong
bệnh Crohn. Tuy nhiên bệnh nhân IBD cũng có thể thừa cân trong các
quần thể có tỉ lệ thừa cân và béo phì cao. Vì vậy suy dinh dưỡng không
phải là triệu chứng gợi ý chẩn đoán IBD (67).
− Sốt và mệt mỏi khá phổ biến và thường xuất hiện trong giai đoạn cấp của
bệnh. Sốt nhẹ và không rõ nguyên nhân.
− Thiếu máu hồng cầu nhỏ, nhược sắc, ferritin huyết thanh tăng do mất máu
qua phân và quá trình viêm mạn tính.
1.5.2 Triệu chứng tiêu hoá
− Viêm đại tràng có thể gặp ở cả bệnh nhân UC và Crohn với mức độ khác

nhau. Thường gặp nhất là viêm đại tràng bán cấp với biểu hiện tiêu chảy
phân máu, mệt mỏi, phân máu, sút cân. Một số trẻ có biểu hiện cấp tính
hơn với triệu chứng đau bụng dữ dội, phân máu đại thể, mót rặn, sốt. Viêm
đại tràng rất phổ biến ở trẻ nhỏ: 10-15% trẻ mắc IBD trước 6 tuổi, và đa số
trẻ này có biểu hiện viêm khu trú ở đại tràng (68–70).


19

− Đau bụng là triệu chứng thường gặp, kéo dài ảnh hưởng đến sinh hoạt bình

thường của trẻ. Tổn thương ruột trong bệnh lý ruột viêm thường ở cuối hồi
tràng và manh tràng có thể gây ra đau bụng vùng hố chậu phải nên bệnh
nhân dễ bị chẩn đoán nhầm là viêm ruột thừa. Đau bụng quanh rốn là triệu
chứng thường gặp trong tổn thương đại tràng, nhưng cũng có thể gặp trong
tổn thương ruột non lan tỏa.
− Với bệnh lý Crohn, bệnh nhân có các tổn thương khác trên ống tiêu hoá
ngoài đại tràng nên có thể có đau bụng vùng thượng vị trong viêm dạ dày
– tá tràng, đau khi nuốt và nuốt khó thường thấy ở bệnh nhân có tổn

thương thực quản. Đau bụng trong bệnh Crohn thường kéo dài, đau nhiều
đến mức trẻ không ngủ được.
− Tiêu chảy: là biểu hiện thường gặp nhưng có thể thay đổi trong một thời
gian dài. Tiêu chảy thường nặng và thường tăng vào ban đêm. Đi ngoài
phân có máu là triệu chứng thường gặp ở nhóm IBD có tổn thương ở đại
tràng. Ở bệnh nhân mắc CD, nếu tổn thương xảy ra ở ruột non thì ít khi có
biểu hiện đại tiện phân máu. Nếu trẻ có biểu hiện xuất huyết tiêu hoá nặng
trong bệnh cảnh tổn thương ruột non có thể do ổ loét sâu tới thành ruột và
gây tổn thương các mạch máu lớn.
− Nôn và buồn nôn có thể gặp trong tổn thương bất kì đoạn nào của ống tiêu
hóa, đặc biệt thường gặp trong CD có tổn thương thực quản và dạ dày.
− Một số trẻ chỉ có các biểu hiện tiêu hóa không rõ rệt giống như đau bụng
cơ năng. Một số chỉ điểm gợi ý trẻ có thể mắc IBD là tiêu chảy, chậm tăng
trưởng, chậm dậy thì, giảm cân, chảy máu trực tràng, tái nhợt, mệt mỏi,
nếp da thừa hậu môn, rò hậu môn, abces cạnh hậu môn, sờ thấy khối ở
bụng, hoặc tiền sử gia đình mắc IBD. Đau bụng trong Crohn có thể do
viêm phúc mạc khu trú hoặc abces trong ổ bụng và thường gặp ở hố chậu
phải (71).


20

− Bệnh nhân CD có thể có biểu hiện của biến chứng như tắc ruột do viêm

thành ruột nặng kèm hoặc có khối áp xe hoặc hẹp ruột hay thủng ruột vùng
hồi tràng không kèm theo khối áp xe hoặc lỗ rò mạn tính Không có sự liên
quan giữa thủng ruột với điều trị corticoid, thời gian bị bệnh, phình đại
tràng nhiễm độc và tắc ruột.
− Viêm phúc mạc hoặc có các khối áp xe do các tổn thương viêm xuyên
thành ruột kèm theo lỗ rò hoặc lỗ thủng. Tuy nhiên, trong thực hành lâm

sàng khó có thể phân biệt được triệu chứng của khối áp xe hay triệu chứng
của một đợt cấp.
− Lỗ rò quanh hậu môn và trực tràng thường gặp nhất những cũng có thể gặp
các kiểu rò khác: rò ruột – ruột, rò ra khoang sau phúc mạc, rò trực tràng –
bàng quang, rò trực tràng – âm đạo, rò qua da là các biểu hiện gặp trong
CD mà không ghi nhận thấy ở các bệnh nhân UC.
1.5.3 Triệu chứng ngoài đường tiêu hoá
Các biểu hiện ngoài đường ruột xuất hiện với tỉ lệ 10% ở thời điểm
được chẩn đoán và tăng lên 30% sau vài năm kể từ thời điểm được chẩn đoán
(72,73). Các biểu hiện này không có liên quan đến mức độ nặng của viêm
ruột, và có thể xuất hiện trước các biểu hiện ở đường ruột (72–74)
1.5.3.1 Biểu hiện ngoài da
− Hồng ban nút với đặc điểm là các tổn thương đỏ, nổi trên bề mặt da, đau,

kích thước từ 1 đến 3 cm, chủ yếu ở mặt trước xương chày. Hồng ban nút
xuất hiện ở khoảng 5% IBD và biến mất khi điều trị IBD, thường gặp
nhiều hơn ở bệnh nhân Crohn so với UC(72,73,75)
− Viêm da mủ hoại tử là vết loét nặng đáp ứng với điều trị bằng các thuốc ức
chế miễn dịch. Tổn thương này hiếm gặp ở trẻ em và thường thấy ở bệnh
nhân UC hơn so với Crohn (76)


21

− Loét áp-tơ gặp ở khoảng 10% trẻ IBD(72–74), và gặp trong Crohn nhiều

gấp 3 lần so với trong UC(73). Có thể gặp sưng môi, ổ miệng, lợi, tổn
thương lát đá ở niêm mạc miệng, hoặc mảnh niêm mạc thừa.
1.5.3.2 Biểu hiện tại mắt
− 2-5% bệnh nhân IBD có viêm thượng củng mạc hoặc viêm củng mạc với

các biểu hiện rát bỏng và ngứa. Khám lâm sàng thấy sung huyết kết mạc
và viêm thượng củng mạc(72)
− Viêm màng bồ đào hiếm gặp hơn, với tỉ lệ 0,5 đến 3% ở bệnh nhân IBD
(77). Viêm thường ở 2 bên, khởi phát âm ỉ, diễn biến mạn tính và kéo dài,
gặp phổ biến ở nữ (78)
1.5.3.3 Xơ đường mật tiên phát
Là bệnh lí gan nặng nhất liên quan đến ruột viêm, với biểu hiện viêm
và sẹo hóa đường mật, có thể dẫn tới các biến chứng như viêm đường mật, xơ
gan, suy gan(79).
Xơ đường mật tiên phát gặp ở 2 đến 10% bệnh nhân UC, và tỉ lệ này
thấp hơn ở bệnh nhân CD (73,79,80). Bệnh nhân xơ đường mật tiên phát có
biểu hiện mệt mỏi, ngứa và vàng da không liên tục; mức độ nặng của xơ
đường mật không liên quan đến mức độ hoạt động của viêm đại tràng. Có
khoảng 20% bệnh nhân IBD có xơ đường mật tiên phát tiến triển thành xơ
gan, 2% phải ghép gan với thời gian theo dõi trung bình là 3,7 năm (81).
1.5.3.4 Biểu hiện tại khớp
4% IBD có viêm khớp sau vài năm được chẩn đoán, khoảng 17% có
đau khớp (72,73). CD có tỷ lệ viêm khớp cao gấp hai lần so với UC
(73,82,83). Viêm khớp thường gặp ở các khớp lớn: hông, gối, cổ tay với tính
chất không đối xứng và không bào mòn. Có mối liên quan giữa mức độ viêm
khớp và mức độ hoạt động của viêm ruột.
1.5.3.5 Huyết khối tĩnh mạch


22

IBD dạng hoạt động là yếu tố nguy cơ của huyết khối tĩnh mạch. Huyết
khối tĩnh mạch xảy ra ở 2% bệnh nhân nội trú bao gồm cả thuyên tắc động
mạch phổi và tai biến mạch máu não (84–86). Các yếu tố nguy cơ khác của
huyết khối tĩnh mạch bao gồm: catheter tĩnh mạch trung tâm, mức độ hoạt

động bệnh nặng, nuôi dưỡng tĩnh mạch, thuốc tránh thai, tiền sử gia đình tăng
đông. Huyết khối tĩnh mạch cửa hiếm gặp với các biểu hiện: đau bụng cấp,
chướng bụng do liệt ruột. Huyết khối tĩnh mạch gan cũng có thể gặp ở bệnh
nhân IBD.
−
−
−
−

1.5.3.6 Các biểu hiện khác
Sỏi thận (do kém hấp thu calci và tăng hấp thu oxalate)
Sỏi mật (do kém hấp thu acid mật)
Viêm tụy (liên quan đến bệnh hoặc do thuốc)
Loãng xương (do thiếu vitamin D hoặc do điều trị corticoid) (87).

1.6 Đặc điểm cận lâm sàng
1.6.1 Xét nghiệm máu
− Xét nghiệm máu có thể thấy thiếu máu, tăng tốc độ máu lắng kèm theo

hoặc không kèm theo tăng CRP. Tiểu cầu thường giảm nhưng số lượng
bạch cầu bình thường. Bệnh càng nặng thì những biến đổi này càng
nhiều. Ở những bệnh nhân suy dinh dưỡng có thể thấy nồng độ sắt huyết
thanh, Magie, calci và phospho gảm. 70% bệnh nhân IBD có thiếu máu ở
thời điểm chẩn đoán (88,89). Tuy nhiên, những xét nghiệm này không
đặc hiệu cho bệnh Crohn.
− Tốc độ máu lắng và CRP: Tốc độ máu lắng tăng ở 60-75%, CRP tăng ở
85% bệnh nhân IBD tại thời điểm chẩn đoán (88,90). Hai giá trị này phụ
thuộc loại bệnh (UC/CD), mức độ hoặt động của bệnh và giá trị ngưỡng
làm chuẩn xác định mức độ tăng. Các nhà nghiên cứu chọn giá trị
ngưỡng làm chuẩn xác định mức độ tăng của CRP 5 hoặc 10 mg/L, tốc

23

độ máu lắng là 20 hoặc 25 mm/h (90–92). Các dấu ấn này có độ nhạy để
chẩn đoán CD hơn UC. CRP nhạy hơn tốc độ máu lắng (93)
− Albumine huyết thanh: giảm ở 40% bệnh nhân IBD tại thời điểm chẩn
đoán (88)
1.6.2 Xét nghiệm phân
− Soi tươi phân: thường thấy có hồng, bạch cầu trong phân. Tỷ lệ bệnh nhân

có chảy máu trực tràng ở nhóm mắc UC và CD lần lượt là 80% và 40%
(94,95). So với calprotectin phân thì bạch cầu trong phân có độ nhạy và độ
đặc hiệu thấp hơn trong chẩn đoán IBD. Nếu không thấy phân máu đại thể,
có thể làm test tìm máu ẩn trong phân (FOB).
− Cấy phân có thể loại trừ các căn nguyên vi khuẩn và kí sinh trùng:
Salmonella, Shigella, Campylobacter, E.coli, Yesinia, Clostridium difficile,
Cryptosporidium, và Giardia. Đợt tiêu chảy cấp phân có máu kèm theo sốt
và nôn thường gợi ý căn nguyên do vi khuẩn nhiều hơn là bệnh Crohn.
− Calprotectin phân: là một protein liên kết với canxi và kẽm được giải
phóng từ bạch cầu đa nhân trung tính và đại thực bào. Calprotectin chiếm
khoảng 60% tổng số protein hòa tan trong phần cytosol của bạch cầu trung
tính nên được xem là protein viêm đặc hiệu cho bạch cầu trung tính, mặc
dù một nồng độ thấp protein này cũng được tìm thấy trong các tế bào thực
bào khác. Calprotectin tăng trong các bệnh lý ruột viêm và là xét nghiệm
có giá trị hữu trong chẩn đoán phân biệt viêm dạ dày ruột (bao gồm IBD)
với các bệnh lý không viêm gây tiêu chảy mạn tính ví dụ như: đau bụng
chức năng (93,96). Giá trị của calprotectin trong sàng lọc và chẩn đoán
phụ thuộc tỷ suất hiện mắc trong quần thể. ở vùng có tỉ suất hiện mắc cao
thì nồng độ calprotectin phân >200mcg/g cho thấy trẻ có nguy cơ mắc IBD

cao (97,98) trong khi ở vùng có tỉ suất hiện mắc thấp, calprotectin phân


24

<50mcg/g có giá trị loại trừ IBD (99–101). Tăng calprotectin gặp trong
viêm ruột do vi khuẩn, virus, u lympho đường ruột, bệnh Celliac, dị ứng
thức ăn và suy giảm miễn dịch (96). Tăng Calprotectin liên quan đến mức
độ hoặt động của cả UC và CD nên có thể ứng dụng trong theo dõi hiệu
quả điều trị (102–105).
1.6.3 Chẩn đoán hình ảnh
− Siêu âm là một phương pháp thăm dò không xâm nhập có thể áp dụng

trong chẩn đoán IBD. Trên siêu âm có thể thấy các hình ảnh như thành
ruột dày, cứng, thay đổi cấu trúc các lớp thành ruột, có hơi trong thành
ruột, sự biến đổi của các mạch máu nuôi dưỡng qua siêu âm Doppler và
cấu trúc xung quanh đoạn ruột viêm (106). Giá trị của siêu âm trong chẩn
đoán IBD ngày càng cao nhưng phụ thuộc rất nhiều vào kinh nghiệm của
người làm siêu âm. Kết quả từ một phân tích gộp cho thấy, siêu âm có thể
loại trừ bệnh lý ruột viêm nếu không có dấu hiệu thành ruột dày. Dấu hiệu
thành ruột dày có độ nhạy từ 75 – 95% và độ đặc hiệu từ 67 – 100% trong
chẩn đoán IBD đặc biệt là CD, với độ nhạy cao nhất trong tổn thương ở
đoạn cuối hồi tràng. Siêu âm cũng có giá trị trong theo dõi đáp ứng với
điều trị (mức độ bệnh, độ dày thành ruột) và phát hiện các biến chứng của
bệnh: ổ áp xe hoặc hẹp lòng ruột.
− Chụp cắt lớp vi tính (CT) có vai trò quan trọng trong việc xác định vị trí
ruột bị viêm và mức độ sâu của tổn thương ruột viêm xuyên qua thành
ruột.
− MRI: Chụp MRI ở ruột non giúp chẩn đoán phân biệt UC và CD. Ngoài
ra, MRI còn có vai trò trong phát hiện và chẩn đoán các tổn thương ngoài

đường ruột, tổn thương xương, thận, gan, abces trong ổ bụng, rò hậu môn
(107–109).


25

1.6.4 Nội soi và mô bệnh học
Nội soi và mô bệnh học được tiến hành ở bệnh nhân nghi ngờ IBD và là
xét nghiệm có giá trị trong chẩn đoán phân biệt CD và UC. Nội soi tiêu hoá
không chỉ có giá trị chẩn đoán mà còn có được áp dụng trong điều trị và theo dõi
bệnh.
1.6.4.1 Giá trị của nội soi và giải phẫu bệnh trong chẩn đoán
-Soi đại tràng và soi đại tràng sigma ống mềm: Đưa ống soi lên đến đoạn
cuối hồi tràng là rất cần thiết để chẩn đoán bệnh Crohn, có thể thấy các tổn
thương dạng nốt, loét và viêm (110). Hình ảnh các tổn thương loét xem kẽ các
đoạn ruột bình thường là các tổn thương hay gặp trong CD trong khi với UC các
tổn thương thường liên tục trên toàn bộ đại tràng. Trực tràng không có tổn
thương rất hiếm gặp trong viêm loét đại trực tràng chảy máu nhưng thường gặp
trong bệnh Crohn. Những tổn thương viêm thành mảng với những vùng bất
thường xen kẽ với những vùng bình thường hoặc những ổ loét sâu với những
vùng niêm mạc lồi lên giả polyp là đặc trưng của bệnh Crohn. Van hồi manh
tràng cũng có thể bị tổn thương với tổn thương dạng nốt, mủn nát và phù nề.
- Sinh thiết niêm mạc cần lấy cả vùng bất thường và những vùng lành.
Lấy ít nhất 2 mảnh ở 5 vị trí khác nhau bao gồm: hồi tràng, trực tràng và vùng
tổn thương.

UC có 1 kiểu hình điển hình và 5 kiểu hình không điển hình.
Bảng 1.2 Phân biệt các kiểu hình UC dựa vào tiêu chuẩn giải phẫu bệnh
Đặc điểm
UC điển hình

Đặc điểm đại thể
Viêm liên tục niêm mạc
đại tràng xuất phát từ
đại tràng

Vi thể
Không có u hạt, bất
thường cấu trúc tuyến,
sự xuất hiện của tương