Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nhận xét kết quả điều trị bệnh đái tháo nhạt trung ương ở trẻ em

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
---***---

TRỊNH THỊ HIỀN

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG
VÀ NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH
ĐÁI THÁO NHẠT TRUNG ƯƠNG Ở TRẺ EM
Chuyên ngành: Nhi khoa
Mã số

: NT 62721655

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
TS. LƯƠNG THỊ THU HIỀN

HÀ NỘI - 2017


LỜI CẢM ƠN
Trước hết tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới người thầy
hướng dẫn của mình là TS. BS. Lương Thị Thu Hiền, người thầy tận tâm đã
nhiệt tình dẫn dắt, giúp đỡ tôi vượt qua những khó khăn trong suốt quá trình
học tập và nghiên cứu để hoàn thành luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô Bộ môn Nhi, trường Đại học Y

Hà Nội đã tạo những điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt thời gian học tập.
Tôi xin gửi lời cảm ơn tới toàn thể bác sĩ và điều dưỡng khoa Nội tiết Chuyển hóa - Di truyền và các khoa phòng khác của bệnh viện Nhi Trung
ương đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong thời gian thực hiện nghiên cứu.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới tất cả thầy cô trong hội đồng
thông qua đề cương và hội đồng chấm luận văn đã dành thời gian đọc và cho
tôi những đóng góp quý báu để hoàn chỉnh luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn phòng Đào tạo Sau đại học của trường Đại
học Y Hà Nội đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học
tập và nghiên cứu.
Tôi xin gửi lời cảm ơn đến tất cả bệnh nhi và cha mẹ, người chăm sóc trẻ
đã hợp tác với tôi trong quá trình thu thập số liệu nghiên cứu.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè
thân thiết, những người đã luôn ở bên cạnh, động viên khích lệ và ủng hộ tôi
trong quá trình học tập và nghiên cứu.
Hà Nội, ngày 20 tháng 10 năm 2017
Học viên
TRỊNH THỊ HIỀN

LỜI CAM ĐOAN


Tôi là Trịnh Thị Hiền, học viên bác sĩ nội trú khóa 39, Trường Đại học
Y Hà Nội, chuyên ngành Nhi khoa, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng
dẫn của TS. Lương Thị Thu Hiền.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở
nghiên cứu.

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 20 tháng 10 năm 2017
Học viên
TRỊNH THỊ HIỀN


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ACTH:
ADH:
ALTT:
AQP:
AVP:
BUN:
CC:
CDI:
CN:
CT:
DDAVP:
ĐTN:
GH:
MRI:
NDI:
SIADH:

Hormon hướng thượng thận (adrenocorticotropic hormon)
Hormon chống lợi niệu (antidiuretic hormon)
Áp lực thẩm thấu
Aquaporin
Arginin - vasopressin
Nồng độ ure trong máu (blood urea nitrogen)

Chiều cao
Đái tháo nhạt trung ương (central diabetes insipidus)
Cân nặng
Chụp cắt lớp vi tính (Computed Tomography)
Demo - arginin - vasopressin
Đái tháo nhạt
Hormon tăng trưởng (growth hormone)
Cộng hưởng từ (magnetic resonance imaging)
Đái tháo nhạt tại thận (nephrogenic diabetes insipidus)
Hội chứng bài tiết ADH không thỏa đáng (syndrome of

TSH:

Inappropriate Antidiuretic Hormone Secretion)
Hormon kích thích tuyến giáp ( Thyroid-Stimlating Hormone)


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU............................................................1
1.1. Định nghĩa bệnh đái tháo nhạt trung ương........................................2
1.2. Lịch sử nghiên cứu về bệnh đái tháo nhạt..........................................2
1.3. Sinh lý bệnh và bệnh sinh bệnh đái tháo nhạt trung ương...............3
1.3.1. Cân bằng nước trong cơ thể...........................................................3
1.3.2. Hormon vasopressin (antidiuretic hormone - ADH)....................4
Hình 1.1. Cấu tạo hóa học của hormon vasopressin ........................................5
Hình 1.2. Cơ chế tác dụng của AVP trên thận...................................................6
Hình 1.3. Tác dụng của AVP trên ống lượn xa..................................................7
1.4. Bệnh đái tháo nhạt trung ương............................................................9
1.4.1. Dịch tễ học và tình hình nghiên cứu bệnh ĐTN tại Việt Nam.....9

1.4.2. Các nguyên nhân gây đái tháo nhạt trung ương:.......................10
1.5. Các biểu hiện lâm sàng.......................................................................14
1.6. Các dấu hiệu cận lâm sàng.................................................................15
1.6.1. Xét nghiệm nước tiểu....................................................................15
1.6.2. Xét nghiệm máu.............................................................................15
1.6.3. Xét nghiệm tìm nguyên nhân.......................................................16
1.7. Chẩn đoán phân biệt...........................................................................17
1.8. Điều trị..................................................................................................19
1.8.1. Lịch sử điều trị đái tháo nhạt.......................................................19
1.8.2. Liệu pháp hormon thay thế .........................................................19
1.8.3. Các thuốc khác: có thể được sử dụng..........................................21
1.8.4. Điều trị nguyên nhân....................................................................22
1.9. Đánh giá điều trị..................................................................................22


Việc điều trị đầy đủ và theo dõi lâu dài cho các bệnh nhân bị bệnh
mạn tính luôn là thách thức với các nhà lâm sàng. Thực tế việc theo
dõi lâu dài các bệnh nhân ĐTN trung ương còn hạn chế do điều kiện
khác nhau của các cơ sở y tế cũng như điều kiện kinh tế xã hội........22
Theo điều tra của Ban Y tế quốc gia Anh (National Health Service
England, NHS England), tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân bị ĐTN trung
ương có liên quan chặt chẽ với tình trạng bỏ thuốc DDAVP. Số liệu
theo dõi trong 7 năm tại Anh cho thấy có 76 bệnh nhân ĐTN trung
ương gần như bỏ thuốc, 56 bệnh nhân dùng sai liều dẫn đến các biến
chứng nguy hiểm và 4 trường hợp bỏ thuốc bị tử vong vì các biến
chứng mất nước nặng . Nguyên nhân chính khiến bệnh nhân bỏ dùng
thuốc được ghi nhận là do không có thuốc để dùng. Số liệu này đã
rung lên hồi chuông cảnh báo về nguy cơ của bệnh cũng như thiếu
thuốc. Từ đó, cơ quan chức năng tại Anh đã đưa ra các giải pháp để:
cải thiện giáo dục về bệnh, bệnh nhân có thể dễ dàng tiếp cận với các

chuyên gia nội tiết cũng như mạng lưới cung cấp thuốc quốc gia giúp
bệnh nhân dễ dàng có thuốc điều trị bệnh ...........................................22
Những bệnh nhân ĐTN cần được theo dõi bệnh lâu dài. Từ đó các
bác sỹ lâm sàng có thể đánh giá được tiến triển của bệnh, xác định
tình trạng bệnh là thoáng qua hay tổn tại dai dẳng . Mỗi khi trẻ mắc
bệnh mạn tính, sự phát triển thể chất thường bị ảnh hưởng. Một số
nghiên cứu đã chỉ ra rằng, bệnh ĐTN trung ương ảnh hưởng đến sự
phát triển thể chất của trẻ. Sau một thời gian dài mắc bệnh trẻ
thường bị lùn, chậm lớn .........................................................................23
Biểu hiện ĐTN đôi khi là giai đoạn khởi đầu của một bệnh nguyên
xác định. Việc tìm ra nguyên nhân gây bệnh ở nhóm ĐTN vô căn đã
được báo cáo ở nhiều nghiên cứu , . Các nghiên cứu cũng gợi ý việc


chụp MRI sọ não nên được thực hiện mỗi 6 tháng trong vòng 2 năm
đầu và sau đó là mỗi năm một lần . Việc suy giảm hormon thùy trước
tuyến yên cũng được ghi nhận trong bệnh lý ĐTN , . Bệnh có thể xuất
hiện ngay tại thời điểm chẩn đoán lần đầu tiên, hoặc xuất hiện dần
xuất hiện trong quá trình tiến triển của bệnh. Như vậy, những bệnh
nhân ĐTN cần được theo dõi ngoại trú, tái khám định kỳ và làm các
xét nghiệm thường quy...........................................................................23
Các chỉ số cần theo dõi............................................................................23
CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU................25
2.1. Đối tượng nghiên cứu..........................................................................25
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân...................................................25
Các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTN trung ương đến khám
và điều trị tại khoa Nội tiết - Chuyển hóa - Di truyền, bệnh viện Nhi
Trung ương trong thời gian nghiên cứu................................................25
Tuổi từ 0 - ≤16 tuổi..................................................................................25
Gia đình và bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu...........................25

Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTN trung ương...............................................25
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ........................................................................26
Loại trừ các bệnh nhân đái tháo nhạt do thận: không đáp ứng với
liệu pháp hormon thay thế desmopressin sau 1 - 2 tuần điều trị........26
Loại trừ các bệnh nhân đái tháo nhạt triệu chứng: đái tháo nhạt xuất
hiện trong thời gian đang bị viêm não- màng não cấp hay thứ phát
sau các tổn thương não như đuối nước, shock nhiễm trùng...............26
2.1.3. Đối tượng nghiên cứu cho mục tiêu 1..........................................26
Tất cả 52 bệnh nhân chẩn đoán ĐTN vào điều trị tại khoa được đánh
giá các chỉ số lâm sàng và xét nghiệm...................................................26
2.1.4. Đối tượng nghiên cứu cho mục tiêu 2..........................................26


Tất cả 52 bệnh nhân vào viện được đánh giá trong đợt điều trị đầu
tiên tại viện ở thời điểm ngày 1, ngày 3 ngày 5 ngày 7 và thời điểm ra
viện............................................................................................................26
Sau khi ra viện, tất cả các bệnh nhân được hẹn khám lại sau 1,3,6,12
tháng điều trị. Tuy nhiên, số bệnh nhân đến khám thay đổi tại các
thời điểm đánh giá do điều kiện gia đình, điều kiện giao thông ........26
Vậy nên số bệnh nhân sau mỗi thời điểm khám là khác nhau:.........26
Sau 1 tháng: 30 bệnh nhân.....................................................................26
Sau 3 tháng: 34 bệnh nhân.....................................................................26
Sau 6 tháng: 36 bệnh nhân.....................................................................26
Sau 12 tháng: 31 bệnh nhân...................................................................26
Tại mỗi thời điểm khám lại, chúng tôi đánh giá các dấu hiệu lâm
sàng, chỉ số xét nghiệm, vấn đề dùng thuốc và tác dụng phụ của
thuốc.........................................................................................................26
2.2. Phương pháp nghiên cứu....................................................................26
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu........................................................................26
2.2.2. Nội dung nghiên cứu.....................................................................27

2.2.3. Các biến số nghiên cứu.................................................................30
2.2.4. Phương pháp thu thập số liệu......................................................35
2.3. Phương pháp phân tích và xử lý số liệu............................................35
2.4. Đạo đức nghiên cứu.............................................................................35
CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU........................................................37
3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu.......................................37
3.1.1. Lâm sàng........................................................................................37
Biểu đồ 3.1. Tỷ lệ phân bố bệnh theo giới......................................................37
Bảng 3.1. Tuổi xuất hiện và tuổi chẩn đoán bệnh...........................................38
Bảng 3.2. Phân bố bệnh theo địa phương........................................................39


Bảng 3.3. Lý do bệnh nhân đi khám bệnh.......................................................40
Bảng 3.4. Hoàn cảnh phát hiện bệnh đái tháo nhạt (cùng với nguyên nhân)..40
Bảng 3.5. Các triệu chứng lâm sàng theo nguyên nhân được phát hiện.........40
Bảng 3.6. Thời gian bị bệnh đến lúc đi viện...................................................42
Bảng 3.7. Sự phát triển chiều cao theo tuổi theo nguyên nhân xác định........42
Bảng 3.8. Sự phát triển cân nặng theo tuổi theo nguyên nhân đã xác định.....43
Bảng 3.9. Sự phát triển chiều cao theo tuổi theo thời gian mắc bệnh.............43
Bảng 3.10. Sự phát triển cân nặng theo thời gian mắc bệnh...........................44
3.1.2. Cận lâm sàng.................................................................................44
Bảng 3.11. Các giá trị sinh hóa của nhóm nghiên cứu khi nhập viện (n=48). 44
Bảng 3.12. Hình ảnh tổn thương trên MRI sọ não lúc nhập viện....................45
Hình 3.1. Hình ảnh u hạ đồi thị thâm nhiễm cuống tuyến yên ở bệnh nhân
Nguyễn Thị Thu H. 8 tuổi...............................................................................46
Hình 3.2. Hình ảnh tổn thương tuyến yên ngấm thuốc mạnh sau tiêm thuốc,
theo dõi bệnh lý mô bào LCH của bệnh nhân Nguyễn Thành L. 5,5 tuổi.......47
Biểu đồ 3.2. Nguyên nhân gây đái tháo nhạt trung ương................................48
Biểu đồ 3.3. Ảnh hưởng chức năng các tuyến khác theo nguyên nhân..........49
3.2. Điều trị..................................................................................................49

3.2.1. Thời gian điều trị trung bình trong một đợt điều trị nội trú đầu
tiên............................................................................................................49
3.2.2. Sự thay đổi lượng nước tiểu trong thời gian điều trị.................50
Bảng 3.13. Số lượng nước tiểu trong thời gian điều trị...................................50
3.2.3. Liều lượng thuốc vasopressin (mirinin) trong thời gian nằm
viện............................................................................................................50
Bảng 3.14. Liều lượng vasopressin trong thời gian điều trị............................50
3.3. Theo dõi điều trị..................................................................................51
3.3.1. Sự phát triển thể chất của trẻ.......................................................51


Biểu đồ 3.4. Sự phát triển chiều cao theo tuổi ở các thời điểm đánh giá........51
Biểu đồ 3.5. Sự phát triển cân nặng theo tuổi ở các thời điểm đánh giá.........52
Bảng 3.15. Mức độ phát triển chiều cao theo nhóm nguyên nhân gây bệnh sau
1 năm...............................................................................................................52
Bảng 3.16. Mức độ phát triển cân nặng theo nhóm nguyên nhân gây bệnh sau
1 năm...............................................................................................................52
3.3.2. Sự thay đổi số lượng nước tiểu.....................................................53
Bảng 3.17. Sự thay đổi số lượng nước tiểu.....................................................53
Biểu đồ 3.6. Số lượng nước tiểu theo thời gian điều trị..................................54
3.3.3. Theo dõi một số chỉ số sinh hóa sau điều trị...............................55
18 trẻ khám lại sau 6 tháng được làm xét nghiệm...............................55
Bảng 3.18. Các chỉ số sinh hóa sau 6 tháng điều trị........................................55
3.3.4.Sự thay đổi hình ảnh MRI sọ não sau 1 năm điều trị.................56
28 trẻ khám lại sau 1 năm được chụp MRI sọ não lại.........................56
Bảng 3.19. Sự thay đổi hình ảnh MRI sọ não.................................................56
Hình 3.3. Hình ảnh MRI sọ não bình thường ở bệnh nhân Phạm An C. 8 tuổi
ở thời điểm bắt đầu chẩn đoán bệnh................................................................57
Hình 3.4. Hình ảnh MRI u tế bào mầm ở bệnh nhân Phạm An C. 8 tuổi sau 1
năm điều trị bệnh đái tháo nhạt.......................................................................57

3.3.5. Diễn biến sau 1 năm điều trị........................................................57
Bảng 3.20. Diễn biến sau 1 năm điều trị.........................................................58
CHƯƠNG 4.....................................................................................................58
BÀN LUẬN....................................................................................................58
4.1. Một số đặc điểm của đối tượng nghiên cứu......................................58
4.1.1. Phân bố bệnh theo giới tính..........................................................58
4.1.2. Tuổi xuất hiện và tuổi chẩn đoán bệnh.......................................59
4.1.3. Địa phương....................................................................................60


4.2. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân đái tháo nhạt.............................60
4.2.1. Lý do đi khám bệnh......................................................................60
4.2.2. Các biểu hiện lâm sàng kết hợp...................................................61
4.2.3. Sự phát triển thể chất của trẻ.......................................................63
4.3. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân đái tháo nhạt.............................64
4.3.2. Hình ảnh tổn thương trên MRI sọ não........................................65
4.3.3. Nguyên nhân gây bệnh và tổn thương phối hợp........................66
4.4. Nhận xét kết quả điều trị bệnh nhân đái tháo nhạt.........................70
4.4.1. Sự thay đổi thể tích nước tiểu......................................................70
4.4.2. Liều lượng thuốc điều trị..............................................................71
4.4.3. Theo dõi điều trị............................................................................72
4.5. Hạn chế của nghiên cứu......................................................................77
KẾT LUẬN.....................................................................................................78
KHUYẾN NGHỊ.............................................................................................79
Các bệnh nhân khi được chẩn đoán ĐTN trung ương cần theo dõi điều trị lâu
dài tại các cơ sở chuyên khoa..........................................................................79
Cần xét nghiệm định kỳ, đánh giá hormon khác trên tất cả các bệnh nhân mỗi
3 tháng/ lần và chụp MRI mỗi 6 tháng/ lần để phát hiện những tổn thương
mới...................................................................................................................79
Tăng cường giáo dục sức khỏe, cung cấp tình trạng bệnh và diễn biến điều trị

để gia đình đưa trẻ đi khám định kỳ và uống thuốc đầy đủ............................79
TÀI LIỆU THAM KHẢO...............................................................................81
PHỤ LỤC 2:....................................................................................................93
Phác đồ sử dụng mirinin đường uống.............................................................93
Theo ( Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism).....93
PHỤ LỤC 3:....................................................................................................93
Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh LCH....................................................................93


(Theo Writing Group of the Histiocyte Society).............................................93
PHỤ LỤC 4:....................................................................................................93
Đánh giá tình trạng dinh dưỡng của trẻ (viện dinh dưỡng 2014)....................93
Chỉ số cân nặng theo tuổi với Z-Score............................................................93
Chỉ số Z-Score.................................................................................................93
Đánh giá..........................................................................................................93
< -3SD.............................................................................................................93
Trẻ suy dinh dưỡng thể nhẹ cân, mức độ nặng................................................93
< -2SD.............................................................................................................93
Trẻ suy dinh dưỡng thể nhẹ cân, mức độ vừa.................................................93
-2SD ≤ Z-Score ≤ 2SD....................................................................................94
Trẻ bình thường...............................................................................................94
>2SD...............................................................................................................94
Trẻ thừa cân.....................................................................................................94
>3SD................................................................................................................94
Trẻ béo phì.......................................................................................................94
Chỉ số chiều cao theo tuổi với Z-Score...........................................................94
Chỉ số Z-Score.................................................................................................94
Đánh giá..........................................................................................................94
< -3SD.............................................................................................................94
Trẻ suy dinh dưỡng thể thấp còi, mức độ nặng...............................................94

< -2SD.............................................................................................................94
Trẻ suy dinh dưỡng thể thấp còi, mức độ vừa.................................................94
-2SD ≤ Z-Score ≤ 2SD....................................................................................94
Trẻ bình thường...............................................................................................94
>2SD...............................................................................................................94
>3SD................................................................................................................94


PHỤ LỤC 5:....................................................................................................94
Các dấu hiệu mất nước theo WHO 2006.........................................................94
PHỤ LỤC 6: Chỉ số nhịp tim, nhịp thở, huyết áp tâm thu bình thường theo
tuổi...................................................................................................................95


DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1. Tuổi xuất hiện và tuổi chẩn đoán bệnh..............................................38
Bảng 3.2. Phân bố bệnh theo địa phương..........................................................39
Bảng 3.3. Lý do bệnh nhân đi khám bệnh..........................................................40
Bảng 3.4. Hoàn cảnh phát hiện bệnh đái tháo nhạt (cùng với nguyên nhân)...40
Bảng 3.5. Các triệu chứng lâm sàng theo nguyên nhân được phát hiện..........40
Bảng 3.6. Thời gian bị bệnh đến lúc đi viện........................................................42
Bảng 3.7. Sự phát triển chiều cao theo tuổi theo nguyên nhân xác định.........42
Bảng 3.8. Sự phát triển cân nặng theo tuổi theo nguyên nhân đã xác định.....43
Bảng 3.9. Sự phát triển chiều cao theo tuổi theo thời gian mắc bệnh..............43
Bảng 3.10. Sự phát triển cân nặng theo thời gian mắc bệnh............................44
Bảng 3.11. Các giá trị sinh hóa của nhóm nghiên cứu khi nhập viện (n=48).....44
Bảng 3.12. Hình ảnh tổn thương trên MRI sọ não lúc nhập viện......................45
Bảng 3.13. Số lượng nước tiểu trong thời gian điều trị.....................................50
Bảng 3.14. Liều lượng vasopressin trong thời gian điều trị...............................50
Bảng 3.15. Mức độ phát triển chiều cao theo nhóm nguyên nhân gây bệnh sau

1 năm...................................................................................................................52
Bảng 3.16. Mức độ phát triển cân nặng theo nhóm nguyên nhân gây bệnh sau
1 năm...................................................................................................................52
Bảng 3.17. Sự thay đổi số lượng nước tiểu........................................................53
Bảng 3.18. Các chỉ số sinh hóa sau 6 tháng điều trị...........................................55
Bảng 3.19. Sự thay đổi hình ảnh MRI sọ não......................................................56
Bảng 3.20. Diễn biến sau 1 năm điều trị.............................................................58


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Tỷ lệ phân bố bệnh theo giới..............................................................37
Biểu đồ 3.2. Nguyên nhân gây đái tháo nhạt trung ương......................................48
Biểu đồ 3.3. Ảnh hưởng chức năng các tuyến khác theo nguyên nhân................49
Biểu đồ 3.4. Sự phát triển chiều cao theo tuổi ở các thời điểm đánh giá.............51
Biểu đồ 3.5. Sự phát triển cân nặng theo tuổi ở các thời điểm đánh giá..............52
Biểu đồ 3.6. Số lượng nước tiểu theo thời gian điều trị........................................54


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Cấu tạo hóa học của hormon vasopressin ...................................................5
Hình 1.2. Cơ chế tác dụng của AVP trên thận...............................................................6
Hình 1.3. Tác dụng của AVP trên ống lượn xa...............................................................7
Hình 3.1. Hình ảnh u hạ đồi thị thâm nhiễm cuống tuyến yên ở bệnh nhân Nguyễn
Thị Thu H. 8 tuổi..........................................................................................................46
Hình 3.2. Hình ảnh tổn thương tuyến yên ngấm thuốc mạnh sau tiêm thuốc, theo
dõi bệnh lý mô bào LCH của bệnh nhân Nguyễn Thành L. 5,5 tuổi...........................47
Hình 3.3. Hình ảnh MRI sọ não bình thường ở bệnh nhân Phạm An C. 8 tuổi ở thời
điểm bắt đầu chẩn đoán bệnh....................................................................................57
Hình 3.4. Hình ảnh MRI u tế bào mầm ở bệnh nhân Phạm An C. 8 tuổi sau 1 năm
điều trị bệnh đái tháo nhạt.........................................................................................57

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đái tháo nhạt (ĐTN) trung ương là tình trạng bệnh lý do mất khả năng
tái hấp thu nước ở ống thận. Bệnh xảy ra do sự giảm hormon chống bài niệu arginine vasopressin (AVP) về mặt số lượng hoặc chức năng. Một số nguyên
nhân gây bệnh đã được tìm thấy. Tuy nhiên, có khoảng 50% trường hợp ĐTN
không rõ nguyên nhân , . Trên thế giới, bệnh ĐTN được phân vào nhóm bệnh
hiếm gặp; tại Mỹ tần suất bệnh vào khoảng 3/100.000 trẻ em. Một nghiên cứu
công bố mới năm 2016, người ta ước tính tỷ lệ khoảng 1: 25.000, dưới 10%
do nguyên nhân di truyền bẩm sinh. Người ta nhận thấy không có sự khác biệt
giữa giới tính và chủng tộc .
Bệnh ĐTN nếu không được phát hiện sớm và điều trị kịp thời sẽ để lại
nhiều hậu quả. Bệnh nhân có thể gây mất một lượng dịch rất lớn trong cơ thể,
có thể dẫn đến shock giảm thể tích; lâu dài bệnh có thể ảnh hưởng đến sự phát
triển thể chất của trẻ. Trên thế giới, các nghiên cứu phần lớn tập trung vào
đánh giá các đặc điểm lâm sàng và các cận lâm sàng của bệnh đái nhạt và gần
đây các nghiên cứu đang bắt đầu hướng đến việc sử dụng một số loại thuốc
mới trong điều trị bệnh . Trong những năm gần đây, cùng với sự phát triển của
các phương tiện kỹ thuật giúp chẩn đoán nguyên nhân và do đó điều trị triệt
để hơn. Bên cạnh đó các thuốc điều trị cũng được nghiên cứu và đưa vào sử
dụng giúp cải thiện tình trạng bệnh cũng như chất lượng cuộc sống của bệnh
nhân ĐTN trung ương. Do vậy, chúng tôi làm đề tài “Nghiên cứu đặc điểm
lâm sàng, cận lâm sàng và nhận xét kết quả điều trị bệnh đái tháo nhạt trung
ương ở trẻ em” với hai mục tiêu sau:
1. Mô tả các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nguyên nhân bệnh đái
2.

tháo nhạt trung ương tại bệnh viện Nhi Trung ương.

Nhận xét ban đầu kết quả điều trị bệnh đái tháo nhạt trung ương ở trẻ em.

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU


2

1.1. Định nghĩa bệnh đái tháo nhạt trung ương
Đái tháo nhạt trung ương là bệnh do thiếu hụt về mặt số lượng hoặc
chức năng của hormon chống bài niệu AVP dẫn đến mất khả năng cô đặc
nước tiểu, nước tiểu bị pha loãng và hậu quả là đái nhiều, uống nhiều, có thể
mất nước và rối loạn điện giải .
1.2. Lịch sử nghiên cứu về bệnh đái tháo nhạt
Bệnh ĐTN được biết đến từ thế kỷ XVII. Năm 1670 Thomas Willis đã
đưa ra sự phân biệt rõ ràng giữa triệu chứng đái nhiều có đường niệu tăng cao
với các biểu hiện đái nhiều, nước tiểu nhạt màu, không mùi vị của một số
bệnh khác mà ông chưa biết đặt tên . Năm 1792, Simmos đã báo cáo 2 trường
hợp uống nhiều ghi nhận tại nước Anh. Năm 1841, Lacombe là người đầu tiên
chú ý đến tiền sử gia đình trong bệnh ĐTN và mô tả chi tiết một gia đình với
8 thành viên có biệu hiện triệu chứng .
Năm 1883, trong cuốn sách “Quan’s A Dictionary of Medicine”, người
ta đã đưa ra sự mô tả đầu tiên về biểu hiện lâm sàng của bệnh với các triệu
chứng đái nhiều, uống nhiều, tỷ trọng nước tiểu thấp và được gọi là bệnh “đái
ra nước” . Năm 1893, Osler nhận thấy bệnh nhân ĐTN do tuyến yên có thể
tích nước tiểu vượt quá 20 - 40 pints hàng ngày ( 1pint = 568,26 ml (Anh),
hay 473,17 ml (Mỹ)), tỷ trọng niệu thấp 1,001 - 1,005, nước tiểu không có
đường, không có albumin và tế bào .
Đầu thế kỷ 20, nghiên cứu về đặc điểm và sự tổng hợp hormon AVP,
cũng như hiệu quả của việc sử dụng hormon AVP trong điều trị bệnh ĐTN

trung ương. Các khái niệm điều hòa ngược và vai trò chỉ đạo của tuyến yên
như “nhạc trưởng trong dàn nhạc nột tiết” đã được chứng minh. Từ năm 1950,
người ta đã xác định là vasopressin được chế tiết từ các nhân trên thị và nhân
cạnh não thất của hạ đồi rồi di chuyển dọc theo các sợi trục của trục hạ đồi tuyến yên, để tích lại ở thùy sau tuyến yên .


3

Các phương pháp chẩn đoán bằng hình ảnh: C.T scanner (1970), chụp
MRI (thập kỷ 90) cho phép phát hiện những khối u rất nhỏ, có đường kính chỉ
vài milimet, cho phép chẩn đoán sớm bệnh, chẩn đoán sớm nguyên nhân để điều
trị đặc hiệu . Người ta cũng sử dụng phương pháp chụp MRI sọ não để theo dõi
sự tiến triển của các tổn thương trục dưới đồi - tuyến yên . Hiện nay, nhiều tác
giả trên thế giới vẫn đang nghiên cứu về bệnh ĐTN trung ương, mô tả chi tiết
các tổn thương vùng dưới đồi tuyến yên, đánh giá các bệnh lý kết hợp cũng như
các phương pháp mới trong điều trị bệnh .
1.3. Sinh lý bệnh và bệnh sinh bệnh đái tháo nhạt trung ương
1.3.1. Cân bằng nước trong cơ thể
Ở trẻ sơ sinh đủ tháng và trẻ nhỏ, 75 - 80% trọng lượng cơ thể là nước
với 45 - 50% dịch ngoài tế bào và 30% lượng dịch trong tế bào. Trong vài
ngày đầu của cuộc sống, lượng nước mất qua nước tiểu có thể làm giảm 7%
tổng lượng nước từ khoang ngoại bào của cơ thể. Xu hướng này chậm lại
nhưng vẫn tiếp tục trong năm đầu tiên của cuộc sống. Như vậy cho đến khi
trưởng thành, lượng dịch nội bào, ngoại bào và toàn cơ thể tương ứng là 40%,
20% và 60% , .
Lượng dịch ngoại bào và nội bào phải trong giới hạn bình thường để
duy trì chức năng tế bào . Sự gia tăng nồng độ thẩm thấu huyết tương (thường
xuất hiện khi mất dịch ngoại bào) kích thích cơ thể giải phóng vasopressin
vào hệ tuần hoàn. Ngược lại, áp lực thẩm thấu huyết tương giảm làm ức chế
quá trình này. Chỉ cẩn thay đổi 1% áp lực thẩm thấu huyết thanh cũng dẫn đến

sự thay đổi quá trình bài tiết vasopressin. Vasopressin tác động chủ yếu lên
thận làm tăng tái hấp thu nước, dẫn đến tăng khả năng cô đặc nước tiểu.
Hormon tác động lên thụ thể chống bài niệu V2-receptor có trên mặt bên của
các tế bào ống thận, tiếp theo một chuỗi các quá trình xảy ra trong khu vực
nội bào kiểm soát sự sắp xếp và chèn các protein kênh (aquaporin-2) vào


4

màng tế bào. Các kênh này cho phép nước vượt qua từ màng ống thận vào tế
bào ống góp, làm cho nước tiểu được cô đặc. Aquaporin-3 và aquaporin-4
chịu trách nhiệm chính cho việc lưu thông tiếp theo của nước từ bên trong tế
bào kẽ thận và được hấp thu vào hệ tuần hoàn. Các yếu tố khác điều tiết sản
xuất vasopressin ngoài những thay đổi về độ thẩm thấu huyết tương bao gồm
sự giảm huyết áp, buồn nôn, hạ đường máu, thuốc như morphine, ethanol và
nicotine .
1.3.2. Hormon vasopressin (antidiuretic hormone - ADH)
∗ Bản chất hóa học
Hormon vasopressin (AVP) được tiết ra từ vùng dưới đồi, được lưu trữ
ở thùy sau tuyến yên. AVP tác động lên sự điều hòa nước do điều chỉnh sự tái
hấp thu nước ở thận. AVP là một polypeptide có 9 acid amin (octapeptide). Ở
lợn arginine được thay thế bằng lysine (LVP). Đáng chú ý ở trên người AVP
còn có thể kích thích bài tiết hormon ACTH. AVP là một peptide được đóng
lại bởi các cầu nói disullfua giữa 2 phân tử cystein. Khi cầu nối disulfua này
bị đứt thì AVP không có tác dụng .
Cấu trúc hóa học của AVP gồm có 9 acid amin, tương tự như cấu trúc
của hormon oxytocin được bài tiết ở thùy sau của tuyến yên. Tuy nhiên, có sự
thay thế của một vài accid amin: acid amin thứ ba của AVP là Phenylalanine
chứ không phải là Ileucine như oxytocin, và acid amin thứ 8 là Arginine thế
chỗ cho Leucine trong oxytocin .

5

Hình 1.1. Cấu tạo hóa học của hormon vasopressin .
Vasopressin là hormon được tổng hợp từ các neuron vùng dưới đồi (các
tế bào lớn của nhân trên thị và nhân cạnh não thất) kết hợp với các tế bào nhỏ
của vùng giao thoa thị giác , . Sau khi được tổng hợp, hormon AVP được vận
chuyển đến thùy sau của tuyến yên bởi các hạt chứa các xơ hormon có đường
kính 750-3000A, di chuyển theo chiều dài của các sợi trục thần kinh hạ đồi tuyến yên. Tại tuyến yên, chúng được dự trữ lại, chỉ một phần hormon được
giải phóng khi bị kích thích. Phần còn lại không sử dụng sẽ thoái hóa bởi hệ
thống ty lạp thể .
Sự bài tiết vasopressin vào hệ thống tuần hoàn sẽ được kiểm soát bởi áp
lực thẩm thấu máu và một số yếu tố khác . ALTT máu ở mức 280 mOsm/kg là
ngưỡng bắt đầu bài tiết hormon vasopressin, mặc dù nồng độ này có thể thay
đổi trong khoảng 275 - 290 mOsm/kg phụ thuộc vào các yếu tố kích thích và
tình trạng thể tích cơ thể . Khi ALTT máu dưới ngưỡng kích thích giải phóng
AVP, nồng độ AVP thấp dưới 1pg/mL, làm cho nước tiểu giảm khả năng cô
đặc và tăng bài tiết nước tự do. Có sự tăng tuyến tính giữa nồng độ AVP và
ALTT máu . Ngoài ra, sự thay đổi cấp tính khối lượng tuần hoàn và huyết áp
ảnh hưởng đến sự bài tiết AVP. Tuy nhiên, chỉ khi có sự thay đổi lớn lượng thể
tích trong lòng mạch mới kích thích quá trình bài tiết AVP.


6

Tình trạng buồn nôn thúc đẩy tăng tiết AVP, có thể gián tiếp thông qua
trung tâm nôn tại thân não. Thuốc nicotin, tình trạng hạ đường máu cấp tính,
giảm oxy và tăng carbonic trong máu cũng kích thích bài tiết AVP. Tuy nhiên,
AVP bị ức chế bởi glucocorticoid. Nhiều thuốc ảnh hưởng gián tiếp đến sự bài

tiết AVP do tác động lên huyết động học và kích thích trung tâm nôn. Tâm
sinh lý căng thẳng, các stress do đau, cảm xúc, sự luyện tập cũng làm giải
phóng AVP thông qua các cơ chế gián tiếp hay những yếu tố khác như hạ
huyết áp hoặc các phản ứng nôn .
∗ Tác dụng sinh lý của vasopressin
AVP chủ yếu tác dụng lên thận, tăng tái hấp thu nước ở ống thận (là
lượng nước không liên kết với chất điện giải). Thận có khả năng lọc khoảng
120 ml nước mỗi phút (172 lít/ 24h). Hơn 75- 80% dịch lọc được tái hấp thu
theo quá trình hấp thu natri ở ống lượn gần. Như vậy còn khoảng 25% dịch
lọc đi đến ống lượn xa. Nếu như lượng nước tiểu là 1,5 lít/ 24h thì 23,5 lít
dịch còn lại phụ thuộc vào AVP. Như vậy, nếu AVP thiếu hụt sẽ dẫn đến tình
trạng mất nước nếu như không được bồi phụ một cách kịp thời .
∗ Cơ chế tác dụng của vasopressin
Vasopressin có thời gian bán thải ngắn khoảng 5-10 phút trong hệ thống
tuần hoàn, sau đó bị phân rã nhanh chóng bởi vasopressinase bởi vì nó liên quan
đến sự thoái hóa của các acid amin .

Hình 1.2. Cơ chế tác dụng của AVP trên thận


7

Trong cơ thể, AVP trong làm hạn chế quá trình bài tiết nước do tăng
tính thấm của các tế bào ống lượn xa ở thận, làm tăng tái hấp thu nước và làm
giảm lượng nước tiểu. AVP tác động lên thụ thể (receptor) vasopressin - V2
trên bề mặt màng ống lượn xa .

Hình 1.3. Tác dụng của AVP trên ống lượn xa
Receptor V2 có tham gia quá trình chống bài niệu của AVP trên thận.
Đột biến gen Arginine Vasopressin Receptor 2 (AVPR2) (gen này nằm ở vùng

Xq28), mã hóa cho receptor vasopressin V2, gây nên ĐTN tại thận . Receptor
V2 nằm ở tế bào ống lượn xa, nhánh lên của quai Henle và ngoại vi tiểu cầu
thận . Khi AVP được bài tiết vào trong máu, thụ thể V 2 được kích hoạt, hoạt
hóa kênh vận chuyển nước gần đỉnh màng tế bào aquaporin -2 (AQP-2), làm
một lượng lớn nước được tái hấp thu và nước được khuếch tán vào trong tế
bào kẽ. Từ đó nước được tái hấp thu vào lòng mạch. Kênh vận chuyển nước
thuộc họ các protein - AQP, khác nhau tùy thuộc vào vị trí và kiểu điều tiết.
AQP-2 là kênh vận chuyển nước biểu hiện chủ yếu ở trong thận, AQP-1, -3,-4
cũng biểu hiện trong thận nhưng vai trò kém quan trọng hơn . Người ta đã
phát hiện những đột biến gen Aquaporin -2 (AQP2) cũng gây bệnh ĐTN. Gen
AQP2 nằm trên vùng 12q13 và mã hóa cho kênh vận chuyển nước nhạy cảm
vasopressin .


8

Nếu không có vasopressin, ống lượn xa không hấp thu một lượng lớn
nước được lọc ở cầu thận. Lượng nước tiểu đi qua ống mà không được tái
hấp thu, không có khả năng cô đặc làm cho nước tiểu bị hòa loãng tối đa (áp
lực thẩm thấu niệu < 100 mOsm/kg) và lượng nước tiểu bài xuất có thể lên
đến 3 lít/m2/ ngày hoặc hơn tới 18 lít/ ngày phụ thuộc vào số lượng chất tan
bài tiết qua thận .
Nếu không có vasopressin, ống lượn xa không hấp thu một lượng lớn
nước được lọc ở cầu thận. Do đó lượng nước tiểu đi qua ống thận không được
tái hấp thu, không có khả năng cô đặc làm cho nước tiểu bị hòa loãng tối đa
(ALTT niệu < 100 mOsm/kg). Lượng nước tiểu bài xuất có thể lên đến 3
lít/m2/ ngày hoặc hơn tới 18 lít/ ngày phụ thuộc vào số lượng chất tan bài tiết
qua thận . AVP cũng có vai trò trong việc hạn chế sự mất nước không nhận
biết nhưng tác dụng này ít và thường dễ thay đổi trong điều kiện môi trường
như nhiệt độ và luyện tập thể dục .

∗ Cơ chế khát
Để bù lại lượng nước mất qua đường tiểu và lượng nước mất không
nhận biết được, cơ thể thường bù trừ bằng tăng lượng nước trong thức ăn. Cơ
chế khát cũng được kích thích bởi các yếu tố điều tiết giống như vasopressin,
trong đó ALTT máu đóng vai trò quan trọng nhất.
∗ Cân bằng nước- điện giải
Trong điều kiện bình thường, cân bằng nước được kiểm soát chặt chẽ
để duy trì ALTT máu trong khoảng 280-290 mOsmol/kg với nồng độ AVP
được bài tiết 2-5pmol/l. Khi cơ thể mất một lượng dịch lớn, ALTT máu có thể
tăng trên 300 mOsmol/kg, khi đó sẽ kích thích tăng bài tiết vasopressin.
Nhưng khi nồng độ vasopressin tăng trên 5pmol/l, nước tiểu sẽ không thể cô
đặc hơn nữa. Để đạt được cân bằng nước thì lúc này trung tâm khát được kích


9

thích. Cảm giác khát cũng được kiểm soát dưới sự thay đổi của ALTT máu
như sự bài tiết vasopressin, nhưng ở ngưỡng kích thích cao hơn .
Bình thường ALTT niệu khoảng 500mOsm/kg/ngày. Để lượng nước
tiểu có ALTT 500-600 mOsm/kg sẽ cần khoảng 900ml/m2 nước tiểu ở người
lớn, kết hợp với sự mất qua hô hấp và da 750ml/m2/ngày, quá trình oxy hóa
tạo năng lượng 250ml/m2/ngày, do đó lượng nước mất khoảng
1500ml/m2/ngày .
1.4. Bệnh đái tháo nhạt trung ương
1.4.1. Dịch tễ học và tình hình nghiên cứu bệnh ĐTN tại Việt Nam
Theo y văn, ĐTN là bệnh hiếm gặp ở trẻ em. Tần suất mắc bệnh là
5/1.000.000 trẻ từ 0 - 14 tuổi ,. ĐTN trung ương chiếm tỷ lệ không quá
1/25.000 dân số, có tỷ lệ mắc lên đến 25% ở những bệnh nhân khối u não
hoặc sau phẫu thuật tuyến yên . ĐTN trung ương chiếm hơn 90% bệnh nhân
ĐTN và có thể xuất hiện ở bất kỳ lứa tuổi nào .

Ở Việt Nam, theo báo cáo của Nguyễn Thu Nhạn về tình hình bệnh nội
tiết trong 3 năm từ 1973 đến 1975 tại khoa Nội tiết - Chuyển hóa - Di truyền
bệnh viện Nhi Trung ương, cho thấy tần suất mặc bệnh ở nước ta cao hơn rất
nhiều so với các nước khác . Trong các bệnh nội tiết, bệnh ĐTN hay gặp nhất,
48/206 trường hợp vào điều trị tại khoa (23,3%) trong. Các nghiên cứu sau đó
của Cao Quốc Việt và cộng sự cho thấy ĐTN là một trong những bệnh nội tiết
thường gặp nhất. Trong 3 năm từ 1974 đến 1976 có 29 bệnh nhân chiếm
13,1%. Mười năm sau từ 1981 đến 1990 tỷ lệ này là 10,68% . Tuy nhiên từ
năm 1992 đến 2001, có 336 bệnh nhân bị ĐTN vào điều trị, chiếm 6,93% các
bệnh nội tiết vào điều trị tại khoa .
Nghiên cứu điều tra của Cao Quốc Việt và cộng sự (1974 - 1976) trên
29 trẻ bị ĐTN trung ương vào điều trị khoa Nội tiết - Chuyển hóa - Di truyền
bệnh viện Nhi Trung ương cho thấy bệnh chủ yếu xảy ra ở trẻ nhỏ 1 đến 3
tuổi: 27,5%; 4 đến 9 tuổi: 31%. Thể tích nước tiểu trung bình của những trẻ