NGHIÊN cứu tổn THƯƠNG ĐỘNG MẠCH VÀNH ở BỆNH NHÂN KAWASAKI KHÔNG đáp ỨNG với TRUYỀN IMMUNOGLOBULIN tại BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

PHM THO NGUYấN

NGHIÊN CứU TổN THƯƠNG ĐộNG MạCH VàNH ở
BệNH NHÂN KAWASAKI KHÔNG ĐáP ứNG VớI
TRUYềN IMMUNOGLOBULIN
TạI BệNH VIệN NHI TRUNG ƯƠNG

CNG LUN VN THC S Y HC

H NI 2019


B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

PHM THO NGUYấN

NGHIÊN CứU TổN THƯƠNG ĐộNG MạCH VàNH ở
BệNH NHÂN KAWASAKI KHÔNG ĐáP ứNG VớI
TRUYềN IMMUNOGLOBULIN
TạI BệNH VIệN NHI TRUNG ƯƠNG
Chuyờn ngnh : Nhi khoa

Mó s

: 60720135

CNG LUN VN THC S Y HC
Ngi hng dn khoa hc:
TS. ng Th Hi Võn

H NI 2019


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
CRP
ĐMV
IVIG
LAD
LCx
LMC
A
RCA
TNF
IL

C- reactive protein
Intravenous immunoglobulin
Left anterior descending
Left circumflex artery
Left main coronary artery
Right coronary artery
Tumor necrosis factor

Protein phản ứng C
Động mạch vành
Immunoglobulin truyền tĩnh mạch
Động mạch liên thất trước
Động mạch mũ
Động mạch vành chính trái
Động mạch vành phải
Yếu tố hoại tử u
Interleukin


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN...............................................................................3
1.1. Đại cương về Kawasaki.........................................................................3
1.1.1. Định nghĩa.......................................................................................3
1.1.2. Dịch tễ học......................................................................................3
1.1.3. Cơ chế bệnh sinh của bệnh Kawasaki.............................................4
1.1.4. Triệu chứng bệnh Kawasaki............................................................6
1.1.5. Tiêu chuẩn chẩn đoán Kawasaki.....................................................7
1.1.6. Điều trị bệnh Kawasaki...................................................................8
1.2. Kawasaki kháng truyền..........................................................................9
1.2.1. Định nghĩa Kawasaki kháng truyền................................................9
1.2.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến kháng truyền IVIG..............................10
1.2.3. Một số thang điểm dự đoán khả năng kháng truyền IVIG............10
1.2.4. Điều trị Kawasaki kháng truyền IVIG..........................................12
1.3. Đặc điểm và diễn biến tổn thương ĐMV trong Kawasaki...................14
1.3.1. Đánh giá tổn thương ĐMV ở bệnh nhân Kawasaki bằng siêu âm tim. .14
1.3.2. Cơ chế tổn thương động mạch vành trong Kawasaki...................15

1.3.3. Giải phẫu bệnh..............................................................................18
1.3.4. Diễn biến của tổn thương ĐMV trong Kawasaki đáp ứng với IVIG. 20
1.3.5. Các yếu tố nguy cơ gây tổn thương mạch vành ở bệnh nhân Kawasaki. . .23
1.3.6. Tổn thương động mạch vành ở bệnh nhân không đáp ứng với
IVIG.............................................................................................25
1.4. Các nghiên cứu trên thế giới và trong nước.........................................26
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............28
2.1. Đối tượng.............................................................................................28
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nghiên cứu........................................28


2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ.........................................................................28
2.1.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh Kawasaki..........................................28
2.2. Phương pháp nghiên cứu......................................................................29
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.......................................................................29
2.2.2. Cỡ mẫu..........................................................................................29
2.2.3. Các bước tiến hành nghiên cứu.....................................................29
2.2.4. Sơ đồ nghiên cứu...........................................................................30
2.2.5. Các biến số, chỉ số nghiên cứu......................................................31
2.2.6. Phương pháp phân tích và xử lý số liệu........................................39
2.2.7. Đạo đức trong nghiên cứu.............................................................39
Chương 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU......................................40
3.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu...........................................................40
3.1.1. Tuổi................................................................................................40
3.1.2. Giới................................................................................................40
3.1.3. Phân bố bệnh nhân Kawasaki theo tháng vào viện........................41
3.1.4. Các yếu tố liên quan đến không đáp ứng với IVIG.......................41
3.2. Mục tiêu 1: Tổn thương ĐMV trong giai đoạn cấp..............................44
3.2.1. Tỷ lệ tổn thương động mạch vành ở hai nhóm..............................44
3.2.2. Vị trí tổn thương ĐMV ở hai nhóm...............................................45

3.2.3. Mức độ tổn thương động mạch vành ở hai nhóm trước truyền IVIG
lần 1..............................................................................................45
3.2.4. Huyết khối ĐMV...........................................................................46
3.2.5. Các tổn thương khác trên siêu âm tim...........................................46
3.2.6. Các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị ở những bệnh nhân
có tổn thương ĐMV ở hai nhóm đáp ứng và không đáp ứng với
IVIG.............................................................................................47
3.3. Mục tiêu 2: Diễn biến động mạch vành ở hai nhóm đáp ứng với IVIG
và không đáp ứng với IVIG................................................................49


3.3.1. Diễn biến tổn thương động mạch vành của hai nhóm đáp ứng và
không đáp ứng với điều trị...........................................................49
3.3.2. Tỉ lệ còn tổn thương ĐMV ở hai nhóm.........................................49
3.3.3. Mức độ tổn thương ĐMV tại tuần thứ 4 và thứ 8 ở hai nhóm đáp
ứng và không đáp ứng với IVIG..................................................50
3.3.4. Các yếu tố điều trị có liên quan đến không đáp ứng với truyền
IVIG lần 1....................................................................................51
Chương 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN...............................................................52
4.1. Đặc điểm chung....................................................................................52
4.2. Tổn thương động mạch vành trong giai đoạn cấp ở hai nhóm bệnh nhân
đáp ứng và không đáp ứng với IVIG.....................................................52
4.3. Diễn biến tổn thương động mạch vành ở hai nhóm bệnh nhân đáp ứng
và không đáp ứng với Kawasaki.........................................................52
DỰ KIẾN KẾT LUẬN..................................................................................53
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1. Các thang điểm dự đoán nguy cơ kháng truyền IVIG ở bệnh nhân
Kawasaki.........................................................................................11
Bảng 1.2. Mức độ tổn thương ĐMV trong giai đoạn cấp tính........................20
Bảng 1.3. Mức độ tổn thương ĐMV do di chứng của bệnh Kawaski.............20
Bảng 1.4. Các yếu tố nguy cơ tổn thương ĐMV ở bệnh nhân Kawasaki.............25
Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhân Kawasaki theo tuổi mắc bệnh..........................40
Bảng 3.2. Phân bố bệnh nhân Kawasaki theo tháng vào viện.........................41
Bảng 3.3. Ngày chẩn đoán bệnh......................................................................41
Bảng 3.4. Các biểu hiện lâm sàng đặc trưng...................................................42
Bảng 3.5. Các biểu hiện lâm sàng khác...........................................................42
Bảng 3.6. Biểu hiện một số chỉ số huyết học trước khi truyền IVIG lần 1.....43
Bảng 3.7. Một số biểu hiện về sinh hóa máu trước khi truyền IVIG lần 1.....43
Bảng 3.8. Tổn thương các nhánh động mạch vành.........................................45
Bảng 3.9. Các tổn thương khác trên siêu âm của hai nhóm đáp ứng và không
đáp ưng với IVIG............................................................................46
Bảng 3.10. Các biểu hiện lâm sàng đặc trưng ở bệnh nhân có tổn thương
ĐMV ở hai nhóm bệnh nhân...........................................................47
Bảng 3.11. Một số biểu hiện về cận lâm sàng ở những bệnh nhân có tổn
thương ĐMV ở hai nhóm................................................................48
Bảng 3.12. Các yếu tố điều trị có liên quan đến không đáp ứng với truyền
IVIG lần 1.......................................................................................51


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân bố theo giới của Kawasaki.................................................40
Biểu đồ 3.2. Phân bố theo giới Kawasaki đáp ứng với IVIG..........................40
Biểu đồ 3.3. Phân bố theo giới Kawasaki không đáp ứng với IVIG...............41
Biểu đồ 3.4. .Điều trị sau khi không đáp ứng với IVIG lần 1.........................44
Biểu đồ 3.5. Tỉ lệ tổn thương động mạch vành ở hai nhóm trước truyền IVIG
lần 1.............................................................................................44

Biểu đồ 3.6. Mức độ tổn thương động mạch vành ở hai nhóm trong giai đoạn
cấp trước truyền IVIG.................................................................45
Biểu đồ 3.7. Huyết khối ĐMV ở hai nhóm đáp ứng và không đáp ứng với
IVIG lần 1...................................................................................46
Biểu đồ 3.8. Diễn biến tổn thương động mạch vành của hai nhóm đáp ứng và
không đáp ứng với điều trị (tính theo đường kính ĐMV)...........49
Biểu đồ 3. 9. Tỉ lệ còn tổn thương ĐMV tại tuần thứ 4 và thứ 8 ở hai nhóm có
đáp ứng vài không đáp ứng với IVIG.........................................49
Biểu đồ 3.10. Mức độ tổn thương ĐMV tại tuần thứ 4 của hai nhóm đáp ứng
và không đáp ứng với IVIG........................................................50
Biểu đồ 3.11. Mức độ tổn thương ĐMV tại tuần thứ 8 của hai nhóm đáp ứng
và không đáp ứng với IVIG........................................................50


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. MMP-2 và MMP-9 ở động mạch vành tổn thương của bệnh nhân
Kawasaki và nhóm chứng không bệnh...........................................17
Hình 1.2. Quá trình viêm mạch vành ở bệnh nhân Kawasaki.........................17
Hình 1.3. Các giai đoạn tổn thương ĐMV......................................................19
Hình 1.4. Ba dưới type của hẹp đoạn ĐMV....................................................23
Hình 2.1. Mặt cắt cạnh ức trục ngang ngang van hai lá: đo kích thước nhánh
liên thất trước..................................................................................36
Hình 2.2. Vị trí đo động mạch vành phải........................................................37
Hình 2.3. Mặt cắt cạnh ức trục ngang: vị trí đo ĐMV phải............................37


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Kawasaki là bệnh sốt phát ban cấp tính có viêm mạch hệ thống chưa rõ

nguyên nhân thường gặp ở trẻ em dưới 5 tuổi [1]. Bệnh được mô tả lần đầu
bởi Tomisaku Kawasaki ở Nhật Bản vào năm 1967. Sau đó bệnh được công
bố trên khắp thế giới với tỉ lệ mắc khác nhau giữa các quốc gia. Bệnh thường
có tỉ lệ mắc cao ở các nước Đông Bắc Á, đặc biệt là Nhật Bản và Hàn Quốc
và có xu hướng tăng lên ở hai nước này [2].
Bệnh khởi phát với các triệu chứng sốt cao, viêm da niêm mạc, hạch cổ
nổi, tổn thương mạch vành và các cấu trúc khác của tim [3]. Bệnh tổn thương
đa cơ quan, viêm mạch hệ thống chủ yếu là các mạch nhỏ và vừa, đặc biệt là
tổn thương động mạch vành. Các tổn thương khác của bệnh đều tự giới hạn
không để lại di chứng trừ tổn thương động mạch vành. Ở những nước phát
triển Kawasaki là nguyên nhân phổ biến nhất gây bệnh tim mắc phải ở trẻ
em [4]. Tổn thương động mạch vành xảy ra ở 15-25% các trường hợp nếu
không được điều trị và có thể gây ra nhồi máu cơ tim cấp do huyết khối
động mạch vành, về lâu dài có thể gây thiếu máu cơ tim do hẹp động mạch
vành và đột quỵ. Đây là nguyên nhân chính gây tàn tật và tử vong ở bệnh
nhân Kawasaki [5].
Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng trong giai đoạn cấp tính sử dụng liều cao
immunoglobulin truyền tĩnh mạch (IVIG) có thể làm giảm nguy cơ tổn
thương động mạch vành ở bênh nhân Kawasaki, tuy nhiên, 15-20% bệnh
nhân có kháng truyền với IVIG [6] và những bệnh nhân kháng truyền IVIG
có nguy cơ tổn thương động mạch vành gấp 9 lần những bệnh nhân đáp ứng
với IVIG [7]. Do đó nếu những bệnh nhân kháng truyền IVIG được phát hiện
và điều trị sớm sẽ làm giảm tỉ lệ tổn thương động mạch vành cũng như giảm
chi phí điều trị và thời gian nằm viện [8].


2
Có nhiều nghiên cứu về nguy cơ kháng IVIG của những bệnh nhân mắc
Kawasaki. Học giả Nhật Bản Kobayashi và cộng sự [9], Sano và cộng sự [5]
và Xu Hai Tanvà cộng sự [10] đã tóm tắt các tiêu chuẩn để dự đoán bệnh

Kawasaki kháng IVIG. Học giả người Mỹ Tremoulet và cộng sự [11] cũng đề
xuất một hệ thống những dự đoán cho khả năng kháng truyền này.Tuy nhiên,
các thang điểm này lại không thống nhất về độ nhạy và độ đặc hiệu giữa các
quốc gia [12]. Do đó những thang điểm này mới chỉ có thể áp dụng ở một số
nơi nhất định, chưa thể áp dụng rộng rãi trên toàn thế giới.
Vậy tổn thương động mạch vành ở bệnh nhân Kawasaki không đáp ứng
với IVIG có đặc điểm gì, diễn biến như thế nào và có khác biệt gì so với
nhóm có đáp ứng với IVIG? Để trả lời câu hỏi này, chúng tôi tiến hành nghiên
cứu đề tài với 2 mục tiêu:
1.

So sánh tổn thương động mạch vành trong giai đoạn cấp giữa hai
nhóm đáp ứng và không đáp ứng với IVIG ở bệnh nhân Kawasaki tại
Bệnh viện Nhi Trung ương.

2.

Đánh giá diễn biến tổn thương động mạch vành ở bệnh nhân
Kawasaki giữa hai nhóm đáp ứng và không đáp ứng với IVIG tại
Bệnh viện Nhi Trung ương
Với kết quả nghiên cứu được hi vọng sẽ góp phần nâng cao kiến thức

của các nhà thực hành lâm sàng về bệnh, giúp chẩn đoán, điều trị và theo dõi
nhằm giảm thiểu tối đa biến chứng tim mạch cũng như tỉ lệ tử vong của bệnh
nhân Kawasaki.


3

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN
1.1. Đại cương về Kawasaki
1.1.1. Định nghĩa

Bệnh Kawasaki là một bệnh lý viêm lan tỏa hệ thống mạch máu vừa và
nhỏ, thường gặp ở trẻ nhũ nhi và trẻ dưới 5 tuổi với các biểu hiện lâm sàng:
sốt, phát ban, viêm kết mạc mắt không có nhử, môi đỏ, lưỡi dâu tây, bong da
đầu ngón, hạch to và dễ gây ra giãn phình động mạch vành (ĐMV) [1]
1.1.2. Dịch tễ học.

1.1.2.1. Tỉ lệ mắc
Bệnh Kawasaki gặp ở mọi chủng tộc, mọi nơi trên thế giới, với tỉ lệ mắc
rất khác nhau. Tỉ lệ mắc cao nhất là ở những nước thuộc khu Vục Đông Bắc
Á, đặc biệt là Nhật Bản và Hàn Quốc. Tỉ lệ mắc ở Nhật Bản là 268,8/ 100000
trẻ từ 0 đến 4 tuổi vào năm 2012 và là nước chiếm tỉ lệ cao nhất.
Theo Đặng Thị Hải Vân quan sát tại bệnh viện Nhi trung ương từ tháng
1/2005 đến tháng 5/2008 đã gặp 108 trường hợp [13]
1.1.2.2. Tuổi mắc bệnh
Bệnh Kawasaki có sự phân bố theo tuổi rất điển hình, gần như 100% xảy
ra ở trẻ em và 80% là trẻ em dưới 5 tuổi, 50% là trẻ em <2 tuổi [14]. Độ tuổi
hay gặp nhất là trong khoảng 10-11 tháng tuổi, gặp ít hơn trong 6 tháng đầu
đời. Điều này cho thấy vai trò của miễn dịch từ mẹ truyền sang có ảnh hưởng
đến khả năng mắc bệnh và mức độ đáp ứng với bệnh Kawasaki của trẻ [14]
Ở Việt Nam theo Hồ Sỹ Hà và Lê Nam Trà, tuổi mắc bệnh trung bình là
14,7 tháng và gặp 57,8% trẻ dưới 12 tháng trong đó trẻ nhỏ nhất là 1,5 tháng


4
[15]. Theo Đặng Thị Hải Vân tuổi mắc bệnh trung bình là 12,4 tháng trong đó
tỉ lệ dưới 12 tháng chiếm 61,1% [13]

1.1.2.3. Giới
Nhìn chung bệnh gặp ở trẻ trai nhiều hơn trẻ gái, xấp xỉ nam: nữ là 1,5:1
[16]. Tỉ lệ này ở một số nước: Hàn Quốc 1,42:1 [2], Nhật Bản 1,4:1 [1], Đài
Loan [17] và Việt Nam 1,85:1.
1.1.2.4. Chủng tộc
Theo nghiên cứu của Mỹ, Kawasaki chiếm tỉ lệ cao nhất ở người châu Á
và thấp nhất ở người da trắng [1].
1.1.2.5. Tính chất mùa
Ở Hàn Quốc bệnh hay gặp hơn vào đầu mùa hè (tháng Năm, tháng Sáu,
tháng Bảy) và mùa đông (tháng Mười Hai, tháng Một); ít gặp hơn vào mùa
xuân và mùa thu [2].
Theo Đặng Thị Hải Vân, bệnh xảy ra quanh năm nhưng cao nhất vào
tháng 9, tính chất mùa của bệnh Kawasaki đã gợi ý đến vai trò của căn
nguyên nhiễm khuẩn trong nguyên nhân gây bệnh.
1.1.2.6. Tính chất tái phát
Trẻ bị bệnh Kawasaki được đánh giá là tái phát khi thời gian bị bệnh lần
đầu tới khi tái phát 3-5 tháng đối với nam và 9-11 tháng đối với nữ. Ở Nhật
Bản, tỉ lệ tái phát bệnh khoảng 3% [18].
1.1.3. Cơ chế bệnh sinh của bệnh Kawasaki

1.1.3.1. Bệnh sinh
Một quan điểm chung trong số các giả thuyết về nhiễm trùng trong giai
đoạn sớm là các tác nhân gây bệnh được công nhận như là một tế bào trình
diện kháng nguyên, cùng với các yếu tố như yếu tố hoại tử u (TNFα),
Interleukin 6 (IL-6), yếu tố phát triển biểu mô (VEGF) được sản xuất bởi đại
thực bào và các tế bào lympho T được hoạt hóa bởi đại thực bào, đã gây ra viêm
mạch và dẫn tới hình thành sinh bệnh học của bệnh. Mặc dù có rất nhiều bệnh


5

trẻ em liên quan chủ yếu liên quan đến viêm mạch, nhưng hầu như không có
bệnh nào gây ra tổn thương động mạch vành ngoại trừ Kawasaki [19].
1.1.3.2. Thuyết siêu kháng nguyên
Theo các báo cáo trước đây về tụ cầu, liên cầu và dịch hạch thì các siêu
kháng nguyên kiên quan đến sinh bệnh học của bệnh Kawasaki. Các triệu
chứng chính của Kawasaki như sốt, các dấu hiệu trong khoang miệng, ngoại
ban cũng như sự trầm trọng thêm của phản ứng viêm huyết thanh tương tự
như những bệnh liên quan đến siêu kháng nguyên. Tuy nhiên, sự hình thành
tổn thương ở động mạch vành được xem như là triệu chứng điển hình của
Kawasaki thì không thể tìm thấy ở những bệnh liên quan đến siêu kháng
nguyên [19]
1.1.3.3. Thuyết ARN virus
Từ việc kiểm tra sau khi chết của các bệnh nhân bị mắc Kawasaki đã
cho thấy sự xâm nhập của nhiều bạch cầu đơn nhân, các tết bào T-CD8 và các
tương bào sản xuất IgA, điều này đưa tới một giả thuyết là các virus xâm nhập
chủ yếu từ bộ máy hô hấp đã kích thích các tế bào T-CD8 và các tế bào lympho
B trong các hạch lympho cơ quan để biệt hóa chúng thành các tương bào sản
xuất IgA, cùng với các nhóm tế bào này gây ra viêm mạch. [19].
1.1.3.4. Thuyết về siêu kháng nguyên và protein sốc nhiệt (HSF- heat
shock protein)
Khi cầu khuẩn gram âm với siêu kháng nguyên vào cơ thể vật chủ từ
miệng, chúng sẽ kích thích những vi khuẩn gram âm ở đường tiêu hóa trên và
thúc đẩy sự sản xuất protein sốc nhiệt HSP60. Siêu kháng nguyên kích thích
tế bào Th-1 gây viêm và cũng là khởi phát sự tự phản ứng của các tế bào
lympho B và các tết bào T độc. Với các tế bào nội mô, các HSP60 được sản
xuất bởi các vi khuẩn gram âm đã kích thích sản xuất HSP60 của người. Từ


6
đó gây tổn thương màng của tế bào nội mô mạch máu (trong đó có ĐMV)

thong qua việc hoạt hóa Th1 tạo TNFα có tác dụng gây viêm mạch [19].
1.1.4. Triệu chứng bệnh Kawasaki.

1.1.4.1. Triệu chứng lâm sàng
 Các triệu chứng chính [1]
 Sốt: Sốt không rõ nguyên nhân kéo dài 5 ngày hoặc hơn. Sốt thành cơn
hoặc sốt liên tục từ 38C đến 40°C nhưng không có các triệu chứng báo
trước như ho, hắt hơi, chảy nước mũi.
 Viêm kết mạc mắt hai bên không có nhử.
 Thay đổi ở môi và khoang miệng : Thay đổi ở môi và khoang miệng
được đặc trưng bởi môi đỏ thẫm, khô, nứt kẽ và chảy máu, niêm mạc
hầu họng đỏ lan tỏa, lưỡi đỏ và nổi gai giống dâu tây.
 Ban da đa hình thái: ban đa hình thái xuất hiện ở thân mình và/hoặc
chân tay: nổi mề đay với những mảng ban đỏ, ban đỏ đa dạng, ban
dạng sởi.
 Thay đổi đầu chi: Giai đoạn đầu phù đỏ bàn tay, bàn chân, sau đó bong
da các đầu ngón.
 Hạch cổ nổi: hạch thường có kích thước từ 1,5cm đến 5cm, và thường
ở một bên.
 Các triệu chứng khác
Ngoài ra còn có thể gặp các triệu chứng về tim mạch, hô hấp, tiêu hóa,
thần kinh...Các triệu chứng có thể có hoặc không ở từng bệnh nhân cụ thể.
1.1.4.2. Các triệu chứng cận lâm sàng
Các xét nghiệm cận lâm sàng mặc dù không đặc hiệu nhưng rất có giá trị
góp phần xác định chẩn đoán.
 Các xét nghiệm thường gặp trong Kawasaki [18]


7
- Tăng số lượng bạch cầu trong giai đoạn cấp, công thức bạch cầu

chuyển trái [18], bạch cầu đa nhân chiếm ưu thế.
- Thiếu máu đẳng sắc, hồng cầu bình thường.
- Tốc độ máu lắng và CRP tăng cao trong giai đoạn cấp của bệnh và
nhanh chóng giảm khi quá trình viêm giảm.
- Số lượng tiểu cầu tăng là triệu chứng điển hình của Kawasaki (trung
bình 700000/mm³) .Tăng số lượng tiểu cầu có thể là dấu hiệu của hiện tượng
đông máu nội mạc rải rác (DIC) và là yếu tố nguy cơ hình thành tổn thương
động mạch vành.
-Tăng men gan gặp trong 40-60% các trường hợp, tăng nhẹ bilirubin
máu trong 10% các trường hợp, giảm albumin máu cũng thường gặp.
- Xét nghiệm nước tiểu có thể gặp protein niệu, hồng cầu niệu, bạch cầu niệu.
- Dịch não tủy: 30% bệnh nhân có tăng nạch cầu với bach cầu đơn nhân
chiếm ưu thế, glucose bình thường và protein tăng nhẹ hoặc bình thường.
Các xét nghiệm thăm dò chức năng và chẩn đoán hình ảnh [1]
- Siêu âm bụng: có thể gặp hình ảnh giãn túi mật.
- Điện tâm đồ: Điện tâm đồ thay đổi (khoảng PR/QT kéo dài, sóng Q bất
thường, điện thế phức bộ QRS thấp, ST-T thay đổi, rối loạn nhịp tim).
- XQ tim phổi thấy hình ảnh tim to.
- Siêu âm tim đánh giá tổn thương ĐMV
1.1.5. Tiêu chuẩn chẩn đoán Kawasaki

Tiêu chuẩn chẩn đoán Kawasaki
Theo Hiệp Hội tim mạch Hoa Kì (AHA) tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh
Kawasaki điển hình bao gồm [20]
- Sốt kéo dài trong ít nhất 5 ngày và kèm theo 4 trong 5 triệu chứng sau:
+ Thay đổi khoang miệng: môi đỏ và nứt kẽ, lưỡi dâu tây.
+ Ban đa hình thái thường gặp ở các chi, thân mình và các vùng ngoại vi.


8

+Viêm kết mạc hai bên không có nhử.
+ Thay đổi ở các chi (đỏ da ở bàn tay và chân, bong da ở tay và ngón
chân vào tuần thứ 2 và thứ 3 của bệnh)
+ Hạch cổ nổi (đường kính >1,5cm), thường gặp ở một bên.
- Trong trường hợp bệnh nhân có sốt ít nhất 5 ngày nhưng có ít hơn 4
triệu chứng chính vẫn có thể chẩn đoán là Kawasaki nếu bệnh nhân có tổn
thương động mạch vành trên siêu âm 2 chiều [20]. Trường hợp này được chẩn
đoán là Kawasaki không điển hình.
1.1.6. Điều trị bệnh Kawasaki

1.1.6.1. Immunoglobulin tĩnh mạch (IVIG): là sản phẩm IgG từ huyết thanh
người bình thường. Thành phần các dưới lớp trong sản phẩm có một tỉ lệ gần
giống như trong huyết tương người tự nhiên.
 Cơ chế tác dụng của IVIG liều cao trong điều trị bệnh Kawasaki
Trong bệnh Kawasaki, IVIG có tác dụng điều hòa miễn dịch nhiều hơn
là trung hòa các tác nhân nhiễm trùng cũng như độc tố của chúng [19].
IVIG điều hòa miễn dịch thông qua phong tỏa thụ thể của Fc-gamma, thúc
đầy sự chết theo chương trình của bạch cầu đa nhân trung tính, gắn vào
phức hợp bổ thẻ C3b, C4b hoạt động, trung hòa hoặc tăng cường các kháng
thể chống idiotype, trung hòa các cytokin, ảnh hưởng đên các chất trung
gian hóa học... [21].
 Liều lượng và cách dùng
Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng truyền IgG với liều 2g/kg/10-12h là hiệu
quả nhất trong việc ngăn chặn giai đoạn cấp của bệnh và phòng tránh các tổn
thương động mạch vành [21] Thời điểm dùng thuốc có hiệu quả tốt nhất là
trong vòng 10 ngày đầu của bệnh hoặc muộn hơn nếu sốt dai dẳng, phình
mạch hoặc viêm nhiễm [20]. Cách dùng này là giảm đáng kể tổn thương
động mạch vành từ 25% xuống còn ít hơn 5%, phình to mạch vành xuống
còn 1% [18]
1.1.6.2. Aspirin

9
Trong giai đoạn cấp, Aspirin được dùng mỗi 6 giờ, với tổng liều từ 80100mg/kg/ngày ở Mỹ và 30-50mg/kg/ngày ở Nhật Bản và Tây Âu [18]
Liều cao Aspirin được dùng tới ngày thứ 14 của bệnh và ít nhất 48-72
giờ sau khi cắt sốt. Sau đó thì bắt đầu dùng liều thấp Aspirin (3-5mg/kg/ngày)
và dùng đến khi không còn bằng chứng thay đổi mạch vành (6-8 tuần sau khi
khởi phát sốt). Ở những trẻ có tổn thương động mạch vành, chắc chắn phải
tiếp tục duy trì Aspirin [18]
Tác dụng phụ của Aspirin khi dùng kéo dài là : viêm dạ dày, chảy máu
tiêu hóa, đặc biệt là hội chứng Rey [18]
1.1.6.3. Các thuốc khác:
Những bệnh nhân có nguy cơ cao hình thành phình động mạch vành thì
có thể có hiệu quả với liệu pháp bổ trợ chính.
1.1.6.4. Corticosteroids.
Nhiều nghiên cứu đã cho thấy dùng IVIG liều cao (2g/kg/ngày), với
Methylprednisolon (30mg/kg/liều) và Aspirin (80-100mg/kg/ngày) có tác
dụng làm giảm biến chứng tổn thương mạch vành ở những bệnh nhân có nguy
cơ cao kháng truyền IVIG [18].
1.1.6.5. Infliximab.
Infliximab là kháng thể đơn dòng gắn với yếu tố hoại tử u TNFα, đã
được sử dụng để điều trị Kawasaki kháng truyền IVIG [18].
1.1.6.6. Etanercept.
Một kinh nghiệm hạn chế hơn trong việc dùng Etanercept (thụ thể TNF
hòa tan, ức chế tác dụng của TNF) với IGIV để tăng cường cho điều trị bệnh
Kawasaki. Thường dùng là 0,8mg/kg/liều.[20]
1.2. Kawasaki kháng truyền


10

1.2.1. Định nghĩa Kawasaki kháng truyền.

Kawasaki kháng truyền được định nghĩa là sốt > 37,5°C kéo dài trên 36
giờ sau truyền IVIG hoặc sốt tái lại sau khi điều trị IVIG lần đầu tiên và kèm
theo một hoặc nhiều triệu chứng chính của bệnh, đồng thời loại trừ các nguyên
nhân gây sốt khác [10].
1.2.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến kháng truyền IVIG

Theo như các nghiên cứu về dịch tễ của bệnh Kawaski ở Nhật Bản cho
thấy hơn 15% trẻ mắc bệnh vẫn tiếp tục phát triển tổn thương động mạch
vành trong giai đoạn cấp của bệnh. Nguyên nhân chính của tỉ lệ mắc cao tổn
thương động mạch vành là do bệnh nhân không đáp ứng với IVIG. Khoảng
15-20% bệnh nhân trong giai đoạn cấp kháng truyền IVIG mặc dù liệu pháp
IVIG liều cao đã được dùng ngay từ đầu. Quan trọng là các phương pháp điều
trị thay thế khi thất bại với điều trị IVIG lần đầu không làm cải thiện được các
đáp ứng viêm toàn thân, điều này dẫn tới tỉ lệ mắc tổn thương động mạch
vành ở những bệnh nhân kháng truyền IVIG cao hơn hẳn so với nhóm đáp
ứng với truyền. Từ đó thấy rằng liệu pháp điều trị sớm hơn và hiệu quả hơn là
rất cần thiết đối với Kawasaki kháng truyền [5].
Có rất nhiều nghiên cứu đã được tiến hành nhằm tập trung phát hiện sớm
những bệnh nhân Kawasaki kháng truyền IVIG. Các thang điểm Kobayashi,
Egami và Sano đã xác định các yếu tố như tuổi bệnh nhân, thời gian sốt, tỉ lệ
bạch cầu đa nhân trung tính, số lượng tiểu cầu, và nồng độ các chất như ion
Natri, Protein phản ứng C (CRP), bilirubin toàn phần,aspartate aminotransferase
(AST), and alanine aminotransferase (ALT) có ảnh hưởng đến khả năng
kháng truyền IVIG của bệnh nhân Kawasaki [22]
1.2.3. Một số thang điểm dự đoán khả năng kháng truyền IVIG

Trên thế giới đã có rất nhiều thang điểm để đánh giá các yếu tố nguy cơ
nhằm xác định khả năng kháng truyền IVIG ở bệnh nhân Kawasaki. Phần lớn

11
các thang điểm này đều được xây dựng ở các nước châu Á đặc biệt là Nhật Bản.
Tuy nhiên chúng chỉ có độ nhạy ở mức trung bình. Các thang điểm này khi được
áp dụng ở Hoa Kì thì có độ nhạy tương đối thấp [12]. Chưa có một thang điểm
nào có thể áp dụng cho tất cả các quốc gia trên thế giới. Ở Việt Nam mới chỉ có
ít nghiên cứu về vấn đề kháng truyền IVIG ở bệnh nhân Kawasaki, và đều được
tiến hành trên quy mô nhỏ, chưa được công bố rộng rãi.
Bảng 1.1. Các thang điểm dự đoán nguy cơ kháng truyền IVIG ở bệnh
nhân Kawasaki [12]

Thang
điểm

Kobayash
i

Egami

Kawamur
a

Sano

Quốc
gia

Nhật
Bản

Nhật
Bản

Nhật
bản

Nhật
Bản

Nă
m

200
6

200
6

201
6

200
7

Số
bện
h
nhâ
n

tha
m
gia

528

320

405

112

Số
bệnh
nhân
khán
g
IVIG

148

41

85

22

Độ
nhạ
y

86

78

71

77

Độ
đặc
hiệ
u

68

76

69

86

Yếu tố nguy cơ

Điể
m

Tuổi ≤ 12 tháng

1

Số ngày bệnh ≤ 4 ngày

2

CRP ≥ 10 mg/dl

1

AST ≥ 100 UI/L

2

Tiểu cầu ≤ 300 G/L

1

Na ≤ 133 mmol/L

2

Neut % ≥ 80%

2

Tuổi ≤ 6 tháng

1

Số ngày bệnh ≤ 4 ngày

1

CRP ≥ 8 mg/dl

1

AST ≥ 80 UI/L

2

Tiểu cầu < 300 G/L

1

Tỉ số Neut/Lym ≥ 3,38

-

Tỉ số tiểu cầu/Lym ≥
150

-

CRP ≥ 7,0 mg/dl

1

Bil toàn phần ≥ 0,9
mg/dl

1
1

AST ≥ 100 UI/L
Formasa

Đài
Loan

201
5

248

29

86,2

81,
3

Dự đoán
nguy cơ
(điểm)

Nguy cơ thấp
(0-2)
Nguy cơ cao
(≥ 3)

Nguy cơ thấp
(0-2)
Nguy cơ cao
(≥ 3)

-

Nguy cơ thấp
(0-1)
Nguy cơ cao
(≥3)

Hạch cổ

1

Nguy cơ thấp

Neut % ≥60

2

(0-2)

Albumin máu < 35 g/L

1

Nguy cơ cao

12
(≥3)

Ours

Trun
g
Quốc

201
6

910

46

71,4

76,
0

Tuổi < 6 tháng

2

Nguy cơ thấp

Ban da

1

(0-2)

Phù đầu chi

1

Neut% ≥ 80%

1

Nguy cơ cao
(≥3)

Albumin máu < 35 g/L

2


13
1.2.4. Điều trị Kawasaki kháng truyền IVIG.

Không có dữ liệu chắc chắn nào từ các thử nghiệm lâm sàng trong việc
hướng dẫn các nhà lâm sàng trong lựa thuốc điều trị cho bệnh nhân kháng
truyền IVIG. Hiệp hội tim mạch Hoa Kì đã tổng hợp những kinh nghiệm về
các cách điều trị khác nhau. Sau đây là một vài phương pháp điều trị với
những bệnh nhân kháng truyền IVIG lần đầu [18]:
1.2.4.1. Truyền IVIG lần 2.

Rất nhiều chuyên gia khuyến nghị dùng lại một lần IVIG 2g/kg để điều
trị bệnh nhân kháng truyền IVIG lần 1,
1.2.4.2. Corticosteroid.
Corticosteroid cũng được sử dụng để điều trị cho những bệnh nhân đã
thất bại với điều trị ban đầu. Thông qua các báo cáo ca bệnh và các nghiên
cứu quan sát đã mô tả những trẻ Kawasaki bị tái phát sốt hoặc sốt kéo dài mặc
dù đã được điều trị bằng IVIG, sau đó được dùng liệu pháp corticosteroid thì
có cải thiện triệu chứng của bệnh và không có những tiến triển trầm trọng của
tổn thương ĐMV hoặc các hậu quả xấu khác [18]
Theo Ogata và cộng sự, việc sử dụng thêm methylprednisolone truyền
tĩnh mạch (30mg/kg trong 3 ngày liên tục) thay vì dùng thêm IVIG lần hai đã
làm giảm thời gian sốt và chi phí điều trị cho bệnh nhân kháng truyền IVIG
lần 1. Đồng thời, bệnh nhân được sử dụng thêm corticoid có tỉ lệ tổn thương
động mạch vành thấp hơn bệnh nhân sử dụng IVIG lần 2 [18].
Teraguchi và cộng sự lại cho rằng sử dụng Methylprednisolone tiêm tĩnh
mạch (30mg/kg/ngày trong 3 ngày liên tiếp) sau đó dùng prednisolone
(1mg/kg/ngày) trong 7 ngày không cải thiện triệu chứng lâm sàng và tổn
thương động mạch vành so với dùng IVIG lần 2 [18]
Theo Kobayashi và cộng sự, những bệnh nhân được điều trị IVIG kết
hợp với prednisolon có tỉ lệ sốt lại hoặc sốt kéo dài và tổn thương mạch vành
thấp hơn đáng kể so với những bệnh nhân chỉ được dùng đơn thuần IVIG. Có


14
giả thuyết cho rằng việc cải thiện tiên lượng bệnh liên quan đến dùng kéo dài
corticoid trong các nghiên cứu ở Nhật Bản có thể góp phần ức chế viêm mạch
kéo dài mặc dù không có thử nghiệm lâm sàng nào so sánh các loại thuốc
corticoid khác nhau cho các bệnh nhânkhông đáp ứng với IVIG lần đầu hoặc
lần thứ 2. Vì vậy, loại corticoid nào là tối ưu thì chưa được biết rõ, cả loại
dùng liều cao tấn công và dùng kéo dài vẫn chỉ là những lựa chọn [18]

1.2.4.3. Infliximab
Infliximab là kháng thể đơn dòng có tác dụng gắn với TNFα, ức chế tác
dụng gây viêm của chúng đồng thời kích thích khả năng điều hòa của tế bào
lympho T. Trong điều trị Kawasaki, infliximab được dùng với liều 5mg/kg
truyền tĩnh mạch trong 2 giờ cho những bệnh nhân kháng truyền IVIG lần 1
[18]. Các nghiên cứu cho thấy sử dụng infliximab ở bệnh nhân kháng truyền
IVIG an toàn và dung nạp tốt, làm giảm thời gian nằm viện (trung bình 5,5
ngày so với 6 ngày, p=0,04), giảm thời gian sốt (8 ngày so với 10 ngày,
p=0,028), các marker gây viêm, đặc biệt giảm mạnh đường kính của động
mạch gian thất trước, giảm tỉ lệ phản ứng với IVIG so với các bệnh nhân dùng
IVIG lần 2 [23].
Biến chứng liên quan đến việc sử dụng đơn liều Infliximab chưa được
ghi nhận rõ ràng bởi vì ức chế TNFα hiện tại mới chỉ được dùng trong điều trị
các bệnh mạn tính. Sử dụng kéo dài chất ức chế TNFα trong nhiều tháng,
nhiều năm có thể làm tăng nguy cơ nhiễn trùng (mycobacteria và nấm), suy
tim, và tử vong ở những bệnh nhân có bệnh tim thiếu máu, u lympho và hình
thành các kháng thể kháng infliximab dẫn tới phản ứng dị ứng về sau. Tuy
nhiên infiliximab đơn liều dung nạp tốt bởi trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ, không có
các phản ứng dị ứng nghiêm trọng [23].
1.2.4.4. Các điều trị khác
1.2.4.5. Cyclosporine A
Cyclosporine A là chất ức chế đặc hiệu của calcineurin (calcineurin có
chức năng hoạt hóa phosphatase- là enzym phân giải lipid của protein điều


15
hòa hoạt động của nhân tế bào như ở tế bào T hoạt hóa, nên làm bất hoạt các
gen có chức năng hoạt hóa của vài type tế bào lympho T) [18].
Liều thường dùng: 2mg/kg/ngày truyền tĩnh mạch trong 2-6 tháng.
1.2.4.6. Liệu pháp kháng thể đơn dòng khác

Có 2 báo cáo ca bệnh đã mô tả việc sử dụng thành công Anakinra mộtdạng tái tổ hợp, không glycosid hóa của chất đối kháng với thụ thể
interleukin IL-1 của người để điều trị Kawasaki kháng truyền IVIG [18]
1.2.4.7. Thay huyết tương
Thay huyết tương có hiệu quả trong điều trị bệnh Kawasaki kháng
truyền IVIG và làm giảm tỉ lệ mắc phình động mạch vành. Tuy nhiên do có
nhiều nguy cơ trong điều trị nên thay huyết tương chỉ nên sử dụng ở những
bệnh nhân thất bại với tất cả những liệu pháp điều trị khác [18]
1.3. Đặc điểm và diễn biến tổn thương ĐMV trong Kawasaki
1.3.1. Đánh giá tổn thương ĐMV ở bệnh nhân Kawasaki bằng siêu âm tim

Bệnh nhân nên được tiến hành siêu âm tim ngay từ ban đầu khi chẩn
đoán Kawasaki.
Hiệp hội tim mạch Hoa Kỳ AHA đã đưa ra tiêu chuẩn đánh giá tổn
thương động mạch vành trên siêu âm theo Z-score như sau: [18], [24]
Trẻ có ít nhất một trong các biểu hiện sau trên siêu âm:
+ Đường kính trong động mạch vành ≥ +2,5 SD giá trị bình thường tính
theo diện tích da.
+ Đường kính trong của một đoạn động mạch vành gấp 1,5 lần đoạn kế cận.
+Các dấu hiệu gợi ý viêm mạch: Bất thường rõ rệt lòng mạch vành, tăng
sáng quanh mạch và đường kính trong lòng mạch không giảm dần.
Theo tiêu chuẩn của bộ y tế Nhật Bản, có bất thường động mạch vành
khi đường kính trong của động mạch vành ≥ 3mm với trẻ nhỏ hơn 5 tuổi và ≥
4mm với trẻ lớn hơn 5 tuổi. Hoặc khi đường kính của động mạch vành gấp
1,5 lần đoạn kế cận. Hoặc lòng mạch vành có bất thường rõ rệt [18].


16
Nakano và cộng sự đã đề xuất một thang điểm đánh giá mức độ tổn
thương động mạch vành, được chia thành các mức sau: [1]
+ Mức 0: không có tổn thương, bình thường.

+ Mức 1: đường kính trong động mạch vành < 4mm (giãn nhẹ).
+ Mức 2:đường kính trong của động mạch vành ≥ 4mm và ≤8mm
(giãn vừa).
+ Mức 3: đường kính trong động mạch vành >8mm (giãn nặng hoặc
khổng lồ).
Độ 1 và độ 2: thường thuận lợi
Độ 3 và 4: thường phát triển thành xơ vữa hoặc huyết khối tắc mạch
Theo Hiệp hội tim mạch Hoa Kỳ, phân loại tổn thương động mạch
vành theo Z-score như sau:
1. Không tổn thương: <2 SD
2. Chỉ có giãn: 2 SD đến <2.5 SD; hoặc nếu ban đầu <2 SD và có một sự
giảm Z score trong suốt thời gian theo dõi ≥ 1
3. Phình nhỏ: ≥ 2.5 đến < 5
4. Phình trung bình: ≥ 5 đến <10, và đường kính trong tuyệt đối <8 mm
5. Phình lớn hoặc khổng lồ: ≥10, hoặc đường kính trong tuyệt đối ≥ 8 mm.
1.3.2. Cơ chế tổn thương động mạch vành trong Kawasaki

Những biến đổi động mạch vành trong Kawasaki vẫn đang tiếp tục được
nghiên cứu. Mặc dù cả Kawasaki và viêm nút quanh động mạch đều có thể
gây ra phình giãn động mạch vành nhưng mô bệnh học của hai bệnh rất khác
nhau. Thứ nhất, trong Kawasaki hay gặp tổn thương động mạch vành nhất.
Thứ hai, quá trình viêm trong Kawasaki liên quan đến chủ yếu đến phù nề và
thâm nhiễm tế bào TCD8+ và đại thực bào với ít hoặc không có hoại tử dạng
tơ huyết và có ít tế bào bạch cầu đa nhân. Việc tăng tính thấm thành mạch do
tăng nồng độ yếu tố phát triển biểu mô (VEGF) trong Kawasaki có thể gây ra
hiện tượng phù nề thành mạch. Tập trung các tế bào đơn nhân, chủ yếu là tế
bào lympho T, bạch cầu đơn nhân và đại thực bào ở dưới nội mạc là những