ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ KIỂM SOÁT HEN PHẾ QUẢN QUA NỒNG độ OXIT NITRIC TRONG KHÍ THỞ RA ở TRẺ EM

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN HỮU LĨNH

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ KIỂM SOÁT
HEN PHẾ QUẢN QUA NỒNG ĐỘ OXIT
NITRIC TRONG KHÍ THỞ RA Ở TRẺ EM

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA II

HÀ NỘI- 2018


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN HỮU LĨNH

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ KIỂM SOÁT
HEN PHẾ QUẢN QUA NỒNG ĐỘ OXIT
NITRIC TRONG KHÍ THỞ RA Ở TRẺ EM
Chuyên nghành : Nhi khoa
Mã số

: CK. 62721655

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA II
Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. Nguyễn Thị Diệu Thúy

HÀ NỘI- 2018


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AHR

Airway hyperresponsiveness (Tăng phản ứng đường thở)

ATS

American Thoracic Society (Hiệp hội lồng ngực Mỹ)

CDC

Centers for Disease Control and Prevention ( Trung tâm
kiểm soát và phòng ngừa dịch bệnh Hoa Kỳ).

ENOS

Endothelial cell nitric oxide synthase
Men Nitric Oxit tế bào nội mô

FENO

Fractional exhaled Nitric oxide
Nồng độ Nitric Oxit khí thở ra

FEV1

Forced expiratory volume in 1 second

Thể tích thở ra gắng sức trong giây đầu tiên

FVC

Forced vital capacity (Dung tích sống thở mạnh)

GINA

Global Initiative for Asthma
Chiến lược toàn cầu về phòng chống hen phế quản

HPQ

Hen phế quản

ICS

Inhaled corticosteroid (Corticoid hít)

IFN

Interferon

IGE

Immunoglobulin E

INOS

Inducible nitric oxide synthases

Men Nitric Oxit synthase cảm ứng

LABA

Longacting beta - 2 agonist
Nhóm chủ vận beta-2 tác dụng kéo dài

NNOS

Neuronal nitric oxide synthase
Men Nitric Oxit synthase tế bào thần kinh

NO

Nitric oxide (Nitric Oxit)

NOS

Nitric oxide synthases (Men Nitric Oxit)


PEF

Peak Expiratory Flow (Lưu lượng đỉnh)

PPB

Parts per billion (Phần tỷ)

SABA

Short acting beta - 2 agonist
(Nhóm chủ vận beta-2 tác dụng ngắn)

SD

Standard deviation (Độ lệch chuẩn)

SVC

Slow vital capacity (Dung tích sống thở chậm)

VC

Vital capacity (Dung tích sống)

WHO

World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới)


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU............................................................3
1.1. Khái niệm hen phế quản.........................................................................3
1.2. Dịch tễ học của HPQ..............................................................................3
1.3. Cơ chế bệnh sinh HPQ...........................................................................4
1.3.1. Viêm đường thở...............................................................................4
1.3.2. Tăng phản ứng đường thở ..............................................................5
1.3.3. Tắc nghẽn đường thở.......................................................................5

1.3.4. Tái tạo lại cấu trúc đường thở........................................................6
1.4. Các tiêu chí đánh giá mức độ kiểm soát hen phế quản ở trẻ em..........6
1.5. Vai trò Nitric Oxit trong khí thở ra.........................................................6
1.5.1.Nguồn gốc NO trong khí thở ra.......................................................7
1.5.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độFeNO.......................................7
1.5.3. Vai trò của FeNO trong kiểm soát HPQ........................................10
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............12
2.1. Đối tượng nghiên cứu...........................................................................12
2.1.1. Địa điểm nghiên cứu.....................................................................12
2.1.2. Thời gian nghiên cứu....................................................................12
2.1.3. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân...........................................................12
2.1.4.Tiêu chuẩn loại trừ.........................................................................12
2.2.Tiêu chuẩn chẩn đoán hen phế quản ở trẻ em trên 5 tuổi......................12
2.2.1.Tiền sử có các triệu chứng của bệnh lý đường hô hấp..................12
2.2.2.Bằng chứng của sự giới hạn luồng khí thì thở ra...........................13
2.2.3.Tiền sử bản thân và gia đình..........................................................13
2.2.4.Khám lâm sàng...............................................................................13


2.3. Phương pháp nghiên cứu......................................................................13
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu.......................................................................13
2.3.2. Cỡ mẫu nghiên cứu.......................................................................13
2.3.3. Phương pháp và kỹ thuật thu thập số liệu.....................................14
2.4. Các biến theo mục tiêu nghiên cứu......................................................21
2.4.1. Mục tiêu 1.....................................................................................21
2.4.2. Mục tiêu 2.....................................................................................21
2.5. Xử lý số liệu.........................................................................................22
2.6. Đạo đức nghiên cứu.............................................................................22
Chương 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU......................................23
3.1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu.....................................................23

3.1.1. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi...............................................23
3.1.2. Phân bố bệnh nhân theo giới.........................................................23
3.1.3. Đặc điểm về tiền sử dị ứng của gia đình.......................................23
3.1.4. Đặc điểm tiền sử dị ứng của bản thân...........................................24
3.1.5. Đặc điểm dị ứng với các dị nguyên hô hấp...................................24
3.2. Mô tả FeNO ở trẻ HPQ........................................................................25
3.2.1. FeNO theo nhóm tuổi....................................................................25
3.2.2. FeNO theo giới..............................................................................25
3.2.3. Mối tương quan giữa FeNO với các chỉ số nhân trắc...................25
3.2.4.FeNO trong nhóm được làm test lẩy da với các dị nguyên đường hô hấp...26
3.2.5. FeNO theo số dị nguyên gây dị ứng..............................................26
3.3. Đánh giá hiệu quả kiểm soát hen phế quản qua nồng độ oxit nitric
trong khí thở ra....................................................................................26
3.3.1. Giá trị chức năng hô hấp...............................................................26
3.3.2. Điểm ACT.....................................................................................27
3.3.3. FeNO.............................................................................................27


3.3.4. Mối tương quan giữa FeNO và điểm ACT ở nhóm chưa điều trị
dự phòng.......................................................................................27
3.3.5. Mối tương quan giữa FeNO và điểm ACT ở nhóm đã điều trị dự phòng....27
3.3.6. Mối tương quan giữa FeNO và chức năng hô hấp ở nhóm chưa
điều trị dự phòng...........................................................................28
3.3.7. Mối tương quan giữa FeNO và chức năng hô hấp ở nhóm đã điều
trị dự phòng...................................................................................28
3.3.8. Mối tương quan giữa FeNO với nồng độ IgE...............................29
3.3.9. Mối tương quan giữa FeNO với giá trị tuyệt đối bạch cầu trong
máu ngoại vi..................................................................................29
3.3.10. Mối tương quan giữa FeNO với bạch cầu ái toan trong máu ngoại vi...29
3.3.11. Mối tương quan giữa FeNO với việc dùng thuốc sau tháng đầu tiên...30

3.3.12. Mối tương quan giữa FeNO với việc dùng thuốc sau 2 tháng....30
Chương 4: BÀN LUẬN.................................................................................31
4.1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu....................................................31
4.1.1. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi...............................................31
4.1.2. Phân bố bệnh nhân theo giới.........................................................31
4.1.3. Đặc điểm về tiền sử dị ứng của gia đình.......................................31
4.1.4.Đặc điểm tiền sử dị ứng của bản thân............................................31
4.1.5. Đặc điểm dị ứng với các dị nguyên hô hấp...................................31
4.2. Mô tả FeNO ở trẻ HPQ........................................................................31
4.2.1.FeNO theo nhóm tuổi.....................................................................31
4.2.2. FeNO theo giới..............................................................................31
4.2.3. Mối tương quan giữa FeNO với các chỉ số nhân trắc...................31
4.2.4. FeNO trong nhóm được làm test lẩy da với các dị nguyên đường
hô hấp............................................................................................31
4.2.5. FeNO theo số dị nguyên gây dị ứng..............................................31


4.3. Đánh giá hiệu quả kiểm soát hen phế quản qua nồng độ oxit nitric
trong khí thở ra....................................................................................31
4.3.1. Giá trị chức năng hô hấp...............................................................31
4.3.2. Điểm ACT.....................................................................................31
4.3.3. FeNO.............................................................................................31
4.3.4. Mối tương quan giữa FeNO và điểm ACT ở nhóm chưa điều trị dự phòng...31
4.3.5. Mối tương quan giữa FeNO và điểm ACT ở nhóm đã điều trị dự phòng....31
4.3.6. Mối tương quan giữa FeNO và chức năng hô hấp ở nhóm chưa
điều trị dự phòng...........................................................................31
4.3.7. Mối tương quan giữa FeNO và chức năng hô hấp ở nhóm đã điều
trị dự phòng...................................................................................31
4.3.8. Mối tương quan giữa FeNO với nồng độ IgE...............................32
4.3.9. Mối tương quan giữa FeNO với giá trị tuyệt đối bạch cầu trong

máu ngoại vi..................................................................................32
4.3.10. Mối tương quan giữa FeNO với bạch cầu ái toan trong máu ngoại vi...32
4.3.11. Mối tương quan giữa FeNO với việc dùng thuốc sau tháng đầu tiên.....32
4.3.12. Mối tương quan giữa FeNO với việc dùng thuốc sau 2 tháng....32
DỰ KIẾN KẾT LUẬN..................................................................................33
DỰ KIẾN KHUYẾN NGHỊ.........................................................................33
TÀI LIỆU THAM KHẢO


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Hen phế quản (HPQ) là một trong các bệnh lý hô hấp mạn tính phổ biến
nhất nhất ở trẻ em. Bệnh đang có xu hướng ngày một gia tăng ở các nước
đang phát triển, đặc biệt là ở trẻ em[1].
Theo báo cáo của Chiến lược Toàn cầu về phòng chống hen phế quản
(GINA) năm 2004, HPQ gây ảnh hưởng đến gần 300 triệu người trên toàn thế
giới và số người mắc bệnh vào năm 2025 ước tính lên đến 400 triệu người[1].
Theo điều tra năm 2011 ở Mỹ có hơn 10 triệu bệnh nhân dưới 18 tuổi được
chẩn đoán mắc HPQ (14%) và 6,8 triệu đã mắc HPQ từ trước (9%)[2]. Ở Việt
nam theo Nguyễn Năng An ước tính khoảng 4 triệu người được chẩn đoán
mắc HPQ[3]. Tỷ lệ tử vong do HPQ là không nhỏ, cứ 250 người tử vong do
tất cả các nguyên nhân trên toàn thế giới mỗi năm người ta thấy có 1 trường
hợp do HPQ[2].
Với sự hiểu biết ngày càng nhiều hơn về sinh lý bệnh học của HPQ,
đồng thời với sự phát triển mạnh mẽ của các kỹ thuật mới và sự xuất hiện của
nhiều loại thuốc dự phòng, mục tiêu của các thầy thuốc hiện nay là phải kiểm
soát tốt HPQ[4].
Đánh giá hiệu quả kiểm soát HPQ giúp các thầy thuốc có chỉ định điều
trị và dự phòng phù hợp cho người bệnh. Có nhiều công cụ đề đánh giá mức

độ kiểm soát HPQ. Đánh giá mức độ kiểm soát HPQ dựa theo tiêu chuẩn
GINA đã được sử dụng phổ biến, tuy nhiên có nhược điểm là khó thực hiện
do có tiêu chuẩn về đo chức năng hô hấp[5]. Bảng trắc nghiệm đánh giá mức
độ kiểm soát HPQ (Asthma Control Test-ACT) cũng nhận được sự ủng hộ của
hầu hết các Hội hô hấp trên thế giới nhờ tính đơn giản, dễ áp dụng và cho kết
quả đánh giá mức độ kiểm soát HPQ nhanh chóng, hiệu quả[6]. Tuy nhiên, có


2

nhược điểm chung rất lớn của hai phương pháp trên đó là không đánh giá
được khách quan mức độ viêm tại đường thở.
Viêm mạn tính đường thở là đặc điểm chính của HPQ. Tình trạng viêm
đường thở có thể được phát hiện qua các phương pháp thăm dò xâm nhập và
không xâm nhập. Hiện nay, trên thế giới, đo nồng độ oxit nitric trong khí thở
ra (FeNO) là một phương pháp thăm dò không xâm nhập được sử dụng rộng
rãi để đánh giá tình trạng viêm ở trẻ HPQ. Hiệp hội lồng ngực Mỹ (ATS) đã
đưa ra hướng dẫn thực hành đánh giá vai trò của FeNO trong đó khẳng định
FeNO có liên quan tới viêm đường hô hấp có tăng bạch cầu ái toan, cho phép
dự đoán khả năng đáp ứng với corticoid, có thể hỗ trợ chẩn đoán và giám sát
tình trạng viêm đường hô hấp trong HPQ[7].
Tại Việt Nam, đã có nhiều nghiên cứu sử dụng các kỹ thuật thăm dò
chức năng hô hấp hoặc bộ công cụ riêng lẻ để đánh giá tình trạng kiểm soát
HPQ. Đo FeNO là kỹ thuật còn mới, mới chỉ được áp dụng tại các trung tâm
miễn dịch-dị ứng lớn, trong đó có Bệnh viện Nhi Trung ương. FeNO đang
góp phần ngày càng quan trọng trong chẩn đoán và kiểm soát HPQ. Vì vậy
chúng tôi tiến hành đề tài “Đánh giá hiệu quả kiểm soát hen phế quản qua
nồng độ oxit nitric trong khí thở ra ở trẻ em” với hai mục tiêu:
1.

Mô tả nồng độ oxit nitric trong khí thở ra ở trẻ em mắc hen phế quản
từ 6-16 tuổi tại Bệnh viện Nhi Trung ương.

2.

Đánh giá hiệu quả kiểm soát hen phế quản qua nồng độ oxit nitric
trong khí thở ra.


3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Khái niệm hen phế quản
Tổ chức y tế thế giới (WHO) định nghĩa : Hen phế quản xảy ra ở tất cả
các lứa tuổi nhưng thường bắt đầu từ thời thơ ấu. Bệnh được đặc trưng bởi
giảm chức năng hô hấp và khò khè tái đi tái lại với mức độ nặng và tần suất
khác nhau giữa các bệnh nhân.Trong cùng một bệnh nhân, các triệu chứng có
thể xuất hiện trong vài giờ hoặc vài ngày. Tình trạng này là hậu quả của viêm
các đường dẫn khí và ảnh hường đến sự nhạy cảm của các tận cùng thần kinh
làm chúng dễ bị kích thích. Khi bị tác động, đường dẫn khí viêm phù nề gây
hẹp và cản trở không khí lưu thông.
Định nghĩa về HPQ theo GINA 2016: Hen phế quản là một bệnh lý đa
dạng, thường đặc trưng bởi viêm đường thở mạn tính. Hen phế quản được đặc
trưng bởi sự hiện diện của tiền sử có các triệu chứng hô hấp như khò khè, khó
thở, nặng ngực và ho, các triệu chứng này thay đổi theo thời gian và cường
độ, cùng với sự giới hạn luồng khí thở ra dao động.
Định nghĩa này được xác lập bởi sự đồng thuận, dựa trên việc xem xét
các triệu chứng điển hình của HPQ và những khác biệt với các tình trạng
hô hấp khác.

1.2. Dịch tễ học của HPQ
Theo các nghiên cứu dịch tễ học, có khoảng 300 triệu người mắc HPQ
trên toàn thế giới. Ở các nước phát triển (Mỹ, Anh, Australia, New Zealand)
tỷ lệ mắc hen cao hơn nhiều lần so với các nước đang phát triển .
Báo cáo kết quả giai đoạn ba của nghiên cứu trên toàn cầu về Hen phế
quản và dị ứng ở trẻ em (ISAAC) cho thấy tỷ lệ mắc HPQ và mức độ nặng
của các triệu chứng HPQ ở trẻ em rất thay đổi và có sự khác biệt giữa các
quốc gia, khu vực[9].


4

Theo thống kê năm 2013 của Trung tâm phòng chống và kiểm soát bệnh
tật Mỹ (CDC) nữ giới có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn nam giới (8,3% so với
6,2%). Tỷ lệ mắc bệnh giữa các chủng tộc cũng có sự khác biệt đáng kể,
người da đen có tỷ lệ mắc bệnh cao nhất 9,9%, người da trắng có tỷ lệ mắc là
7,4%, tiếp theo là nhóm người gốc Tây Ban Nha và các nhóm khác với tỷ lệ
5,9% và 5,8% .
Ở Việt Nam, theo Trần Thúy Hạnh và Nguyễn Văn Đoàn (2011), độ lưu
hành HPQ ở Việt Nam là 3,9%, trong đó ở trẻ em là 3,2% và người lớn là
4,3%. Nam giới có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn nữ giới, tỷ lệ nam/nữ ở trẻ em là
1,63/1 và ở người lớn là 1,24/1. Tỉ lệ mắc HPQ đã tăng gấp đôi trong hơn 20
năm qua, từ 2,5% năm 1981 lên 5% như hiện nay.
1.3. Cơ chế bệnh sinh HPQ
HPQ là bệnh lý viêm của đường hô hấp đặc trưng bởi tình trạng viêm và
thay đổi cấu trúc, tăng phản ứng đường thở, tắc nghẽn sự lưu thông khí. Viêm
đường thở được xem là đặc trưng cơ bản của HPQ .
1.3.1. Viêm đường thở
Viêm đường thở được biểu hiện ở cả hen dị ứng và hen không dị ứng và
viêm gặp ở tất cả các mức độ hen .

Các yếu tố khởi phát hen khác nhau có thể gây đáp ứng viêm đường thở
khác nhau, tác nhân dị ứng gây đáp ứng viêm tăng bạch cầu ái toan, nhiễm
virus đường hô hấp gây đáp ứng viêm tăng bạch cầu đa nhân trung tính.
Các nghiên cứu mới đây xác định có ít nhất hai loại viêm đường thở trong
bệnh hen phế quản phụ thuộc vào sự xuất hiện của bạch cầu ái toan trong
đường thở là hen tăng bạch cầu ái toan và hen không tăng bạch cầu ái toan.
Hen tăng bạch cầu ái toan
Bạch cầu ái toan hiếm khi có trong đờm ở người bình thường, tuy nhiên
tăng bạch cầu ái toan thường thấy trong máu ngoại vi, đờm, dịch rửa phế
quản, biểu mô đường thở ở bệnh nhân HPQ.


5

Số lượng bạch cầu ái toan tăng đáng kể ở những bệnh nhân HPQ mức độ
nặng so với HPQ mức độ nhẹ và trung bình, nhưng không có sự khác biệt
giữa nhóm HPQ mức độ nhẹ và trung bình.
Những bệnh nhân điều trị bằng corticoid có giảm đáng kể số lượng bạch
cầu ái toan và cải thiện các triệu chứng lâm sàng.
Bạch cầu ái toan đường thở đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh học
của HPQ. Đếm số lượng bạch cầu ái toan trong đờm hữu ích cho chẩn đoán
hen, đánh giá mức độ nặng của hen và mức độ kiểm soát hen.
Hen không tăng bạch cầu ái toan
Kiểu hình hen không tăng bạch cầu ái toan đặc trưng bởi xuất hiện triệu
chứng lâm sàng và tăng phản ứng đường thở xảy ra khi không xuất hiện bạch
cầu ái toan trong đờm. Theo Douwes và cộng sự, chỉ có 50% các trường hợp
hen có tình trạng viêm đường thở tăng bạch cầu ái toan. Hen không tăng bạch
cầu ái toan thường gặp và tồn tại trong tất cả các mức độ hen .
Các tế bào có vai trò trong hen không tăng bạch cầu ái toan bao gồm bạch
cầu đa nhân trung tính và đại thực bào. Xét nghiệm đờm dựa trên sự có mặt hay

vắng mặt của các bạch cầu ái toan, bạch cầu trung tính, đại thực bào là cần thiết
để xác định các kiểu hình viêm đường thở khác nhau ở trẻ hen phế quản.
1.3.2. Tăng phản ứng đường thở (AHR)
Tăng phản ứng đường thở được chấp nhận là một đặc trưng của HPQ.
AHR là một tiêu chuẩn để chẩn đoán hen nhưng không phải tất cả bệnh nhân
có AHR đều mắc hen. AHR có thể gặp ở các bệnh khác như viêm mũi dị
ứng và béo phì. Tuy nhiên, có khoảng 5,6% trẻ được chẩn đoán hen không có
biểu hiện tăng phản ứng đườngthở .
1.3.3. Tắc nghẽn đường thở
Viêm đường thở, tắc nghẽn sự lưu dẫn khí và tăng phản ứng đường thở
là các đặc điểm chính của hen phế quản. Trên lâm sàng, sự tắc nghẽn lưu


6

thông khí có thể hồi phục hoặc không hồi phục. HPQ ở trẻ nhỏ thường hồi
phục hoàn toàn, một số trẻ em hoặc người lớn mắc HPQ, sự tắc nghẽn lưu
thông khí có thể không hồi phục hoặc chỉ hồi phục một phần .
1.3.4. Tái tạo lại cấu trúc đường thở
Các thay đổi về tế bào học và mô bệnh học trong cấu trúc đường thở có
thể giải thích tình trạng giảm chức năng hô hấp theo thời gian ở bệnh nhân
HPQ. Sự tái tạo lại bao gồm tăng sản các tế bào dưới biểu mô, xơ hóa lớp nội
mô, tăng số lượng và kích thước của các vi mạch dưới lớp chất nhầy, tăng sản
và phì đại lớp cơ trơn, phì đại các tuyến dưới lớp chất nhầy.
1.4. Các tiêu chí đánh giá mức độ kiểm soát hen phế quản ở trẻ em
Các bác sĩ lâm sàng thường đánh giá mức độ kiểm soát HPQ theo tiêu
chuẩn GINA, tuy nhiên cách đánh giá này khó được áp dụng rộng rãi do có tiêu
chuẩn về đo chức năng hô hấp. Hơn nữa, đo chức năng hô hấp không đánh giá
được mức độ viêm tại đường thở.
Bảng trắc nghiệm đánh giá mức độ kiểm soát HPQ (Asthma Control

Test- ACT) đã nhận được sự ủng hộ của hầu hết các Hội hô hấp trên thế giới
nhờ tính đơn giản, dễ hiểu và không cần đo chức năng hô hấp, cho kết quả về
mức độ kiểm soát HPQ nhanh chóng và hiệu quả. Tuy nhiên nhược điểm của bộ
câu hỏi này là không phản ánh khách quan mức độ viêm đường thở và còn phụ
thuộc vào chủ quan nhận thức của bệnh nhân và gia đình bệnh nhân.
1.5. Vai trò Nitric Oxit trong khí thở ra
Trong hệ thống hô hấp, NO điều hòa trương lực mạch máu và trương lực
phế quản (thúc đẩy sự giãn nở của mạch máu và đường hô hấp), tạo điều kiện
cho các nhịp chuyển động phối hợp của các tế bào biểu mô lông rung và hoạt
động như một chất dẫn truyền thần kinh quan trọng cho tế bào thần kinh giao
cảm và phó giao cảm trong thành phế quản . Phân tử này có thể được phát
hiện trong khí thở ra (FeNO) và nó rất thay đổi tùy theo tình trạng sức khỏe và
tình trạng bệnh tật.


7

1.5.1.Nguồn gốc NO trong khí thở ra
Trong các hệ thống sinh học, NO được hình thành bởi hoạt động của một
trong những đồng dạng của các enzym tổng hợp NO [enzyme synthase nitric
oxide (NOS)].Ba đồng dạng đã được xác định và được gọi tên :
Loại I hoặc NOS tế bào thần kinh (nNOS)
Loại II hoặc NOS cảm ứng (iNOS)
Loại III hoặc NOS tế bào nội mô (eNOS)
Nguồn gốc chính xác của NO trong khí thở ra ban đầu không rõ ràng,
bởi nitric oxit được hình thành bởi nhiều cơ chế, do các loại tế bào khác nhau
tổng hợp nên.
Hiện nay, qua nhiều nghiên cứu, các nhà khoa học thống nhất rằng phần
lớn các NO khí thở ra bắt nguồn từ đường hô hấp dưới. Mô hình toán học sử
dụng đồng thời cả ghi âm độ phân giải cao của eNO và tốc độ dòng chảy cho

thấy phần lớn các NO được sản xuất từ các tế bào biểu mô đường hô hấp trung
tâm lớn .
1.5.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độFeNO
• Các yếu tố về nhân trắc học
Giới tính: Nhiều nghiên cứu khác nhau trên số lượng quần thể lớn của
cùng một chủng tộc cho thấy không có mối liên quan giữa FeNO và giới,
một số nghiên cứu khác cho rằng nữ có nồng độ FeNO thấp hơn nam giới
có thể do chiều cao nữ thấp hơn nam nên diện tích cơ thể và thể tích lồng
ngực thấp hơn .
Chiều cao: FeNO có mối liên quan chặt chẽ với chiều cao, ở trẻ nhỏ
chiều cao là biến số độc lập có mối liên quan tốt nhất với FeNO. Sự thay đổi
chiều cao từ 120 cm đến 180 cm có thể làm tăng gấp đôi nồng độ FeNO từ 7
ppb lên đến 14 ppb. Mối liên quan này có thể do sự tăng khẩu kính và tiết
diện của niêm mạc đường dẫn khí làm tăng mức độ hình thành và khuếch tán
NO ở người có chiều cao lớn .


8

Tuổi: Ở trẻ em FeNO có mối liên quan tỷ lệ thuận với tuổi, do sự thay
đổi kích thước đường dẫn khí theo tuổi thông qua sự tăng chiều cao và diện
tích bề mặt cơ thể . Các nghiên cứu ở người trưởng thành không thấy mối
liên quan giữa tuổi và FeNO.
Cân nặng: Mối liên quan giữa cân nặng hoặc chỉ số khối cơ thể và FeNO
vẫn chưa thống nhất trong các nghiên cứu. Một số nghiên cứu trên quần thể
cho thấy mối liên quan tuyến tính thuận , trong khi một số trường hợp khi giảm
cân ở người béo phì cũng ghi nhận được sự giảm chỉ số FeNO.
• Ảnh hưởng của các yếu tố nội tại và ngoại lai lên FeNO.
Thuốc lá: Người đang hút thuốc lá có thể làm giảm nồng độ FeNO từ
40-60% . Có mối liên quan giữa mức độ giảm FeNO và thời gian hút thuốc

lá. FeNO tăng khoảng 10 phút ngay sau khi hút thuốc lá và trở về bình
thường sau 30 phút.
Cơ địa dị ứng: Cơ địa dị ứng có tăng IgE có liên quan đến tăng FeNO.
Mức độ tăng FeNO ở người có cơ địa dị ứng có liên quan tuyến tính thuận
với số lượng các dị nguyên và nồng độ IgE của các dị nguyên đặc hiệu[27].
Khẩu kính đường dẫn khí: Những nghiên cứu cắt ngang không thấy có
mối liên quan hoặc liên quan yếu giữa FeNO với FEV 1. Nghiệm pháp gây co
thắt phế quản trong chẩn đoán xác định tình trạng tăng phản ứng phế quản cũng
có thể làm giảm FeNO ở người bình thường và người bị hen. Điều này gợi ý có
mối liên quan giữa FeNO và khẩu kính phế quản, có thể do giảm diện tích bề
mặt niêm mạc đường dẫn khí và làm giảm mức độ khuếch tán NO.
Các thủ thuật đo chức năng hô hấp: Đo chức năng hô hấp trước khi đo
FeNO có thể làm giảm FeNO . Tuy nhiên một số nghiên cứu gần đây cho
thấy không có sự ảnh hưởng của đo chức năng hô hấp trước khi đo FeNO ở
người khỏe mạnh, một số nghiên cứu khác thấy có sự giảm FeNO khoảng
10% từ 5-10 phút sau khi đo chức năng hô hấp ở trẻ hen phế quản.


9

Gắng sức: Ảnh hưởng của gắng sức đến kết quả đo FeNO chưa đạt được
sự đồng thuận tuyệt đối. Một số nghiên cứu cho thấy có sự giảm 10% nồng độ
FeNO đo được ngay sau khi gắng sức ở người khỏe mạnh và ở bệnh nhân
hen. Nồng độ FeNO trở về mức bình thường trong vòng vài phút sau gắng
sức ở bệnh nhân hen, còn ở người bình thường FeNO đạt mức cao hơn
khoảng 5 ppb (20%) so với ban đầu vào 5 phút sau khi gắng sức và trở về
bình thường sau 30 phút . Theo khuyến cáo, chỉ nên đo FeNO sau khi ngưng
gắng sức 1giờ.
Chế độ ăn: Đồ ăn thức uống giàu nitrat sẽ làm tăng FeNO một cách có ý
nghĩa. FeNO có thể tăng gấp 1,5 lần sau khi ăn 200 gram cải bó xôi và kéo

dài khoảng 15 giờ, rau xà lách làm tăng FeNO cao nhất 2 giờ sau khi ăn và
kéo dài nhiều giờ sau đó.
Nhịp sinh học: Một số nghiên cứu không thấy có sự thay đổi FeNO
trong ngày ở người khỏe mạnh và ở bệnh nhân hen. Một số nghiên cứu khác
trên người bình thường cho thấy FeNO tăng khoảng 15% vào buổi chiều so
với buổi sáng . Vì vậy khi thực hiện nghiên cứu hoặc theo dõi bệnh nhân nên
đo FeNO vào một thời điểm nhất định trong ngày.
Nhiễm trùng: Nhiễm virus đường hô hấp trên hoặc dưới đều làm tăng
FeNO ở bệnh nhân hen, chỉ nên đo FeNO khi tình trạng nhiễm virus hồi phục
hoàn toàn.
Sử dụng thuốc: Bệnh nhân HPQ sử dụng corticoid dạng hít hoặc uống
đều làm giảm FeNO, thuốc kháng Leucotrien cũng làm giảm FeNO. Các
thuốc chứa NO, thuốc họ L-arginine dạng uống, hít, tiêm tĩnh mạch đều làm
tăng FeNO.
Các yếu tố khác: Tình trạng thiếu oxy gặp ở những người sống ở vùng
cao trên 2600 m có thể làm giảm nồng độ FeNO.
\


10

1.5.3. Vai trò của FeNO trong kiểm soát HPQ.
Szefler và cộng sự đã thực hiện một nghiên cứu ngẫu nhiên đa trung tâm
có đối chứng trên bệnh nhân hen dai dẳng, phân chia ngẫu nhiên điều trị dựa
vào triệu chứng lâm sàng, hoặc điều trị chuẩn được thay đổi phụ thuộc nồng
độ FeNO. Trong suốt thời gian điều trị, việc dùng FeNO đơn thuần cũng có
hiệu quả tương tự như theo dõi điều trị hen theo thông lệ, không có sự khác biệt
về đợt hen cấp giữa hai nhóm, tuy nhiên nhóm điều trị theo ngưỡng FeNO sử
dụng liều ICS cao hơn một cách có ý nghĩa so với nhóm chứng.
FeNO giúp theo dõi và đánh giá bệnh nhân hen dù triệu chứng lâm sàng đã

được kiểm soát. Giá trị FeNO cao đồng nghĩa với sự tồn tại trạng thái hoạt hóa
của các tế bào viêm (bạch cầu ái toan, đại thực bào, tế bào lympho), các cytokine
gây viêm trong đờm, dịch rửa phế quản hoặc trong mẫu sinh thiết phế quản.
FeNO giúp tiên đoán cơn hen kịch phát. Các nghiên cứu chỉ ra rằng nồng
độ FeNO có sự gia tăng trước các đợt kịch phát HPQ. FeNO còn có tương quan
với những thông số lâm sàng khác như lưu lượng đỉnh, tần suất xuất hiện triệu
chứng hen, mức độ kiểm soát hen.
Các nghiên cứu đo nồng độ FeNO ở trẻ mắc HPQ ở Việt Nam chưa nhiều
do thiếu các phương tiện thực hiện. Nghiên cứu mới nhất của tác giả Nguyễn
Ngọc Huyền Mi và các cộng sự trên 55 trẻ (34 trẻ nam và 21 trẻ nữ) độ tuổi từ
4-14 tuổi đến khám tại Bệnh viện Nhi Đồng 1, trong đó có 40 trẻ có chỉ định
nhập viện để điều trị cơn hen cấp. FeNO được đo tại các thời điểm: khi bệnh
nhân đến khám, 24h, 48h, sau xuất viện 1 tuần với nhóm nhập viện và 1
tháng sau lần khám đầu với tất cả bệnh nhân. Kết quả nghiên cứu cho thấy tại
thời điểm ban đầu, nồng độ FeNO là 11,5 ppb (5-51ppb) được ghi nhận trên
nhóm bệnh nhân có cơn hen cấp. Mô hình phân bố FeNO cho thấy FeNO
giảm có ý nghĩa thống kê trong vòng 48h sau nhập viện. Một tuần sau xuất
viện nồng độ FeNO có xu hướng tăng so với nồng độ FeNO lúc 48h. Nghiên


11

cứu cho thấy việc dùng corticoid đường uống làm giảm nồng độ FeNO có ý
nghĩa thống kê song hành với cải thiện triệu chứng lâm sàng . Trong nghiên
cứu công bố năm 2010 của Phạm Thị Hòa và các cộng sự trên 93 trẻ (75
HPQ, 6 viêm mũi dị ứng, 12 bình thường) dưới 18 tuổi cho thấy nồng độ NO
trong khí thở ra của bệnh nhân HPQ tăng cao hơn so với bệnh nhân viêm mũi
dị ứng và người bình thường (69 ppb so với 40 ppb và 30 ppb). Điều trị bằng
corticoid làm giảm nồng độ NO trong khí thở ra. Giá trị FeNO bằng 44 ppb
có độ nhạy là 88% và độ đặc hiệu là 94% trong chẩn đoán HPQ .

Như vậy, đo nồng độ FeNO là phương pháp dễ sử dụng, có những thế
hệ máy nhỏ gọn có thể dùng cho trẻ từ 4 tuổi, giúp đánh giá mức độ viêm tại
đường thở và đánh giá được tình trạng kiểm soát hen .


12

Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
2.1.1. Địa điểm nghiên cứu.
Nghiên cứu được tiến hành tại khoa Dị ứng- Miễn dịch- Khớp Bệnh viện
Nhi Trung ương.
2.1.2. Thời gian nghiên cứu
Từ tháng 7 năm 2018 đến tháng 6 năm 2019.
2.1.3. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân
- Bệnh nhân được chẩn đoán xác định hen phế quản theo GINA 2016.
- Bệnh nhân được chẩn đoán hen phế quản lần đầu .
- Tuổi từ 6 đến 16 tuổi.
- Bệnh nhân không trong cơn hen cấp
- Bệnh nhân được tiến hành nghiên cứu với sự đồng ý và giám sát của
cha mẹ hoặc người trực tiếp chăm sóc trẻ.
2.1.4.Tiêu chuẩn loại trừ
- Bệnh nhân không thể làm đúng các hướng dẫn khi tham gia đo chức
năng hô hấp hoặc đo FeNO.
- Bệnh nhân hen phế quản có kèm theo bệnh lý khác như: bệnh tim bẩm
sinh, bệnh lý gan mật, thận tiết niệu, thần kinh, bệnh nhân đang có cơn hen
cấp…
2.2.Tiêu chuẩn chẩn đoán hen phế quản ở trẻ em trên 5 tuổi
Chẩn đoán hen phế quản dựa trên tiêu chuẩn của GINA 2016:

2.2.1.Tiền sử có các triệu chứng của bệnh lý đường hô hấp
- Trẻ có tiền sử có các triệu chứng khò khè, thở nhanh, nặng ngực, ho
tái đi tái lại.


13

- Các triệu chứng thường thay đổi theo thời gian và khác nhau về cường độ.
- Các triệu chứng thường xảy ra và nặng lên vào ban đêm hoặc khi tỉnh giấc.
- Các yếu tố gây khởi phát cơn hen cấp là gắng sức, cười to,cơ địa dị ứng,
nhiễm không khí lạnh.
- Triệu chứng của bệnh thường xảy ra và/hoăc nặng hơn khi bị nhiễm virus.
2.2.2.Bằng chứng của sự giới hạn luồng khí thì thở ra
- Có ít nhất một lần trong suốt quá trình chẩn đoán bệnh có FEV 1 thấp,
chỉ số FEV1/FVCgiảm.
- Có bằng chứng của thay đổi chức năng hô hấp so với người khỏe mạnh:
+ Test phục hồi phế quản: FEV1 tăng trên 12% và 200 ml so với giá
trị ban đầu sau khi khí dung bằng thuốc giãn phế quản.
+ PEF tăng > 20% so với trước khi dùng thuốc giãn phế quản hoặc
thay đổi > 20% trong ngày.
2.2.3.Tiền sử bản thân và gia đình
- Tiền sử bản thân trẻ có các triệu chứng của đường hô hấp trước đó tái
đi tái lại, trẻ có thể bị viêm mũi dị ứng hoặc eczema.
- Tiền sử gia đình có người bị hen, cơ địa dị ứng làm tăng khả năng trẻ
mắc hen phế quản.
2.2.4.Khám lâm sàng
- Thường không phát hiện triệu chứng gì khi ngoài cơn hen cấp.
2.3. Phương pháp nghiên cứu.
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu dọc, tiến cứu.

2.3.2. Cỡ mẫu nghiên cứu
Chọn mẫu thuận tiện. Các bệnh nhân đến khám tại phòng khám khoa
Miễn dịch- Dị ứng- Khớp có đủ tiêu chuẩn được lựa chọn vào nghiên cứu.


14

2.3.3. Phương pháp và kỹ thuật thu thập số liệu
Các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn được lựa chọn vào nghiên cứu sẽ được đánh
giá 3 lần, mỗi lần cách nhau 1 tháng.
2.3.3.1. Đối với lần khám đầu tiên, lựa chọn bệnh nhân đủ tiêu chuẩn nghiên
cứu trong các tháng 7,8,9.
 Tiến hành hỏi bệnh, khai thác tiền sử, bệnh sử, xác định các yếu tố
nguy cơ và các yếu tố gây khởi phát cơn hen cấp, thăm khám lâm
sàng theo mẫu bệnh án nghiên cứu.
 Đo nồng độ NO trong khí thở ra.
Máy đo: máy HypAir FeNO của hãng Medisoft.
Cách tiến hành:
+ Chuẩn bị: cho bệnh nhân ngồi tư thế thoải mái, thở ra nhẹ nhàng.
+ Thì hít vào: cho trẻ ngậm ống thổi vào miệng để thổi vừa phải và
đúng vị trí. Không nên dùng kẹp mũi vì khi kẹp sẽ làm cho khí NO ở mũi tích
tụ lại và thoát ra vùng mũi hầu sau. Trẻ ngậm miệng vào ống thổi và hít vào từ
2-3 giây cho đến khi đạt dung tích phổi toàn bộ, sau đó thổi ra tức thì vì nín thở
trước khi thở ra có thể làm ảnh hưởng đến kết quả đo FeNO.
+ Thì thở ra: Cho bệnh nhân thở có kháng lực (thông thường là 5 cm
H2O) để duy trì một áp lực dương vùng miệng và hướng dẫn trẻ thở ra theo
hướng dẫn để đảm bảo áp lực hoặc lưu lượng được hiển thị trên màn hình máy
đo. Lưu lượng thở ra theo khuyến cáo của Hội Lồng ngực Mỹ (ATS) ở mức
50ml/giây.
+ Các lần đo được lập lại sau một khoảng nghỉ ngắn cho đến khi 2 giá

trị được chấp nhận dựa vào tiêu chuẩn là là sự khác biệt: ± 2,5 ppb. Trung
bình có 3 lần đo được thực hiện cho mỗi đối tượng tham gia nghiên cứu. Giá
trị trung bình của hai lần đo đúng cách được ghi nhận để phântích.


15

 Đo chức năng hô hấp
Địa điểm: Phòng đo chức năng hô hấp Bệnh viện Nhi Trung ương.
Chuẩn bị máy: trước khi đo máy được định chuẩn và kiểm tra đầy đủ các
điều kiện kỹ thuật cần thiết như: độ ẩm, nhiệt độ phòng, test chuẩn.
Chuẩn bị bệnh nhi: Bệnh nhi nghỉ ít nhất 15 phút trước khi đo, không sử
dụng SABA trong vòng 4 giờ, không sử dụng LABA 24 giờ trước khi đo chức
năng hô hấp.
Giải thích và hướng dẫn bệnh nhi cách thực hiện: Cho bệnh nhi đo ở tư
thế ngồi, miệng ngậm chặt ống thở, kẹp mũi, sau đó đo dung tích thở chậm
(SVC), sau đó đo FVC (thể tích phổi khi hít vào hết sức và thở ra hết sức).
Bệnh nhi thở bình thường 1-2 nhịp rồi sau đó hít vào tối đa, rồi thở ra nhanh,
mạnh hết khả năng, đo như vậy 3 lần rồi lấy kết quả có giá trị caonhất.
Đánh giá:
Thông khí phổi bình thường khi: VC hoặc FVC > 80% số lý thuyết,
FEV1/FVC > 70%.
+ Rối loạn thông khí tắc nghẽn: FEV1< 80%, FEV1/FVC ≤70%
Hình dạng đường cong lưu lượng thể tích có dạng hẹp về phía trục hoành.
Phân chia mức độ rối loạn thông khí theo GINA gồm 3 mức độ như sau:
+ Mức độ nhẹ: FEV1> 80% chỉ số lýthuyết
+ Mức độ trung bình: FEV1 = 60-80% chỉ số lýthuyết
+ Mức độ nặng: FEV1< 60% chỉ số lýthuyết
Test phục hồi phế quản: Giúp đánh giá khả năng đáp ứng giãn phế
quản. Tất cả các bệnh nhân đo chức năng hô hấp đều được làm test phục hồi

phế quản với Salbutamol (Ventolin).
Cách tiến hành:
+ Đo FEV1 trước khi làm test


16

+ Cho bệnh nhi xịt Ventolin 100μg x2 nhát qua bình định liều.
+ Đợi 15phút
+ Đo lại FEV1 sau xịt Ventolin
Đánh giá kết quả:
Sự cải thiện của hiện tượng tắc nghẽn phế quản với thuốc kích thích β2
được xem là test dương tính với điều kiện: cải thiện FEV1 ≥ 12% so với trước
khi hít Ventolin.
 Đánh giá mức độ kiểm soát hen theo điểm ACT: gồm 2 bảng cho 2
đối tượng .
- Trẻ ≥ 12 tuổi: Bảng trắc nghiệm ACT gồm 5 câu hỏi, mỗi câu hỏi gồm 5
câu trả lời được đánh số theo thứ tự từ 1-5, tương ứng với số điểm từ 1-5 điểm.
- Trẻ 4- 11 tuổi: Bảng trắc nghiệm C- ACT gồm 7 câu hỏi, 4 câu hỏi dành
cho trẻ và 3 câu hỏi dành cho bố hoặc mẹ trẻ, mỗi câu hỏi gồm 5 câu trả lời được
đánh số theo thứ tự từ 1-5, tương ứng với số điểm từ 1-5 điểm.
- Phỏng vấn bằng cách khoanh tròn vào con số phía trước câu trả lời và
đó cũng là số điểm cho câu trả lời đó. Sau đó cộng dồn số điểm từ các câu trả
lời sẽ có được tổng điểm gọi là điểm kiểm soát HPQ của bệnh nhân.
Test kiểm soát hen theo ACT cho trẻ ≥ 12 tuổi
- Câu 1: Trong 4 tuần qua, bao nhiêu ngày bệnh hen làm cho bạn phải nghỉ
làm, nghỉ học hay phải nghỉ tại nhà.
Tất cả các

Hầu hết các

Một số ngày:

Chỉ một ít

Không có ngày nào:

ngày: 1 điểm

ngày: 2 điểm

3 điểm

ngày: 4 điểm

5 điểm

- Câu 2: Trong 4 tuần qua, bạn có thường gặp cơn khó thở không?
>1 lần/ ngày
1 điểm

=1 lần/ngày 3-6 lần/ ngày 1-2 lần/ tuần Không có lần nào
2 điểm

3 điểm

4 điểm

5 điểm

17

- Câu 3: Trong 4 tuần qua, bạn có thường phải thức giấc ban đêm hay phải
dậy sớm do các triệu chứng của hen như ho, khò khè, khó thở, nặng ngực?
≥ 4 đêm/ tuần 2-3 đêm/ tuần 1 đêm/ tuần 1-2 lần/4 tuần Không có lần nào
1 điểm

2 điểm

3 điểm

4 điểm

5 điểm

- Câu 4: Trong 4 tuần qua, bạn có thường sử dụng thuốc cắt cơn dạng xịt
hay dạng khí dung không?
≥ 3 lần/ ngày 1-2 lần/ ngày 2-3 lần/ ngày ≤ 1 lần/ ngày
1 điểm

2 điểm

3 điểm

Không có lần nào

4 điểm

5 điểm

- Câu 5: Bạn đánh bệnh hen của bạn được kiểm soát như thế nào trong 4
tuần qua?
Không kiểm soát Kiểm soát kém Có kiểm soát Kiểm soát tốt
1 điểm

2 điểm

3 điểm

4 điểm

Kiểm soát
hoàn toàn
5 điểm

Dựa vào tổng số điểm trong 5 câu hỏi phân lọai mức độ kiểm soát hen
- Dưới 20 điểm : Hen chưa được kiểm soát
- Từ 20-24 điểm: Hen được kiểm soát tốt
- Đạt 25 điểm: Hen được kiểm soát hoàn toàn
Test C - ACT cho trẻ 4-11 tuổi
● Câu hỏi dành cho trẻ
- Câu 1: Cháu thấy bệnh hen của cháu hôm nay thế nào?
Rất khó chụi

Khó chịu

Ổn

Rất ổn

0 điểm

1 điểm

2 điểm

3 điểm

- Câu 2: Bệnh hen có gây trở ngại cho cháu khi chạy ?
Trở ngại rất lớn

Trở ngại lớn

Trở ngại chút ít

0 điểm
1 điểm
2 điểm
- Câu 3: Cháu có hay bị ho vì hen không?
Lúc nào cũng bị

Rất hay bị

Có đôi khi

Không vấn đế gì
3 điểm
Không khi nào