ĐÁNH GIÁ tác DỤNG của bài THUỐC HV TRÊN CHỨC NĂNG BUỒNG TRỨNG của PHỤ nữ vô SINH

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

HỌC VIỆN Y DƯỢC HỌC CỔ TRUYỀN VIỆT NAM

VŨ THANH TUYỀN

ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CỦA BÀI THUỐC "HV" TRÊN
CHỨC NĂNG BUỒNG TRỨNG CỦA PHỤ NỮ VÔ SINH
Chuyên ngành: Y học cổ truyền
Mã số: 8720115
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn
1. PGS.TS. ĐOÀN MINH THỤY
2. PGS.TS.TRỊNH THẾ SƠN

Hà Nội 2018


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AFC
AMH
BMI
E2
FSH
GnRH
HCG
hMG
LH

POR
YHCT
YHHĐ

: Antral Follicle Count
: Anti – Mullerrian Hormon
: Body Mass Index
: Estradiol
: Follicle stimulating Hormone
: Gonadotropin Releasing Hormone
: Human Chorionic Gonadotropin
: Human Menopausal Gonadotropin
: Luteinizing Hormone
Poor Ovarian Responder
Y học cổ truyền
Y học hiện đại


MỤC LỤC


DANH MỤC BẢNG


DANH MỤC HÌNH


6

ĐẶT VẤN ĐỀ

Kích thích buồng trứng là biện pháp hỗ trợ sinh sản được dùng cho
những bệnh nhân vô sinh do rối loạn phóng noãn, không phóng noãn và dùng
trong các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản. Nó là bước khởi đầu và rất quan trọng liên
quan đến các bước tiếp theo trong các kỹ thuật điều trị vô sinh. Dưới tác động
của kích thích buồng trứng khoảng 80% chu kỳ có kích thích phù hợp, 5-10%
có xu hướng quá kích buồng trứng, khoảng 10-20 % buồng trứng đáp ứng
kém hoặc hoàn toàn không đáp ứng[22]. Nhưng có khoảng 9-24% buồng
trứng đáp ứng kém với kích thích[52]. Hậu quả giảm số noãn thu được, giảm
tỷ lệ thành công và làm tăng chi phí điều trị. Tại Việt Nam tỷ lệ buồng trứng
đáp ứng kém theo nghiên cứu của Nguyễn Xuân Hợi thực hiện tại Bệnh
viện Phụ Sản Trung ương năm 2006, tỷ lệ đáp ứng kém ở phác đồ dài là
22,1%[19]. Có nhiều biện pháp xử trí buồng trứng đáp ứng kém như : tăng liều
FSH, sử dụng phác đồ ngắn agonist, phác đồ antagonist, phối hợp với LH,
phối hợp với hormon tăng trưởng (GH), thuốc ức chế men thơm hoá, sử dụng
thuốc uống tránh thai trong 3-6 tháng… trước khi điều trị. Nhưng chưa có
phương pháp nào thực sự mang lại hiệu quả cao. Đó là một trong các lý do
bệnh nhân tìm đến với điều trị hỗ trợ bằng y học cổ truyền (YHCT).
YHCT không có bệnh danh buồng trứng đáp ứng kém nhưng chứng này
tương đương với chứng vô sinh, kinh nguyệt không đều, vô kinh, huyết khô
và một số chứng khác trong YHCT[64]. Tại Trung Quốc đã có nhiều nghiên
cứu đã chứng minh dùng thuốc YHCT , châm cứu đang lại kết quả tốt trong
hỗ trợ điều trị buồng trứng đáp ứng kém, từ đó tăng tỷ lệ thành công trong kỹ
thuật điều trị vô sinh [60], [62], [65]. Ngoài ra thuốc YHCT có ưu điểm là
giảm chi phí cũng như thương tổn về mặt tinh thần cho bệnh nhân và ít tác
dụng phụ[49]


7

Ở nước ta hiện nay còn rất ít nghiêm cứu về điều trị buồng trứng đáp

ứng kém bằng YHCT. Việc nghiêm cứu các bài thuốc YHCT trong điều trị
buồng trứng đáp ứng kém để phát huy tinh hoa của YHCT hỗ trợ thành công
trong kỹ thuật điều trị vô sinh là rất cần thiết.Bài thuốc "HV"là bài thuốc cổ
phương "Đương quy Địa hoàng ẩm" có nguồn gốc từ Cảnh Nhạc Toàn thư
của danh y Trương Cảnh Nhạc gia thêm 3 vị Kỷ tử, Hoàng kỳ và Nhục thung
dung có tác dụng bổ thận, kiện tỳ, tư dưỡng tinh huyết. Về mặt lý thuyết sẽ có
tác dụng bổ Xung Nhâm làm tinh của thận đầy đủ, huyết của can mạnh khi đó
đáp ứng buồng trứng sẽ tốt lên [61]
Do vậy, chúng tôi tiến hành nghiêm cứu đề tài:"Đánh giá tác dụng
của bài thuốc"HV"trên bệnh nhân buồng trứng đáp ứng kém" với 2 mục
tiêu sau:
1.

Thử độc tính cấp và tác dụng không mong muốn của bài thuốc trên

2.

lâm sàng.
Đánh giá tác dụng của bài thuốc đối với một số chỉ số trên bệnh
nhân buồng trứng đáp ứng kém.


8

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Buồng trứng đáp ứng kém theo YHHĐ
1.1.1. Sinh lý sinh sản và vai trò trục dưới đồi tuyến yên buồng trứng
Chức năng của buồng trứng có liên quan mật thiết với hoạt động của trục
vùng dưới đồi – tuyến yên – buồng trứng. Trong mối liên quan của các
hormon được chế tiết tại mỗi tầng nói trên, sự đồng bộ nhịp điệu chế tiết được

thực hiện hài hòa nhờ cơ chế hồi tác.
1.1.1.1.Vùng dưới đồi
Trung khu sinh dục của vùng dưới đồi nằm trong nền của trung não, phía
trên giao thị thị giác gồm một nhóm các nhân thần kinh giàu mạch máu, có
khả năng chế tiết hormone.Nhân trên thị chế tiết vasopressin, nhân bên thất
chế tiết oxytocin, các chất này được các sợi thần kinh dẫn xuống thùy sau của
tuyến yên [10].
Củ xám, nhân bụng giữa, nhân lưng giữa và nhân cung tiết ra hormone
giải phóng. Các hormone này được chuyển xuống thùy trước tuyến yên ( còn
được gọi là tuyến yên tuyến) theo một hệ tĩnh mạch gọi là hệ tĩnh mạch gánh
của Poga và Fielding. Trong số các hormone giải phóng nói trên có các
hormone giải phóng sinh dục, gọi tắt là Gn-RH [10], [18].
Gn-RH là hormon đầu tiên khởi nguồn cho cả hệ thống trục
vùng dưới đồi - tuyến yên – buồng trứng, nó đóng vai trò quan
trọng trong một chu kỳ kinh nguyệt và ảnh hưởng đến cả quãng
đời hoạt động sinh dục của người phụ nữ.
Gn-RH được bài tiết theo nhịp, cứ 1- 3 gờ bài tiết một lần, mỗi lần thời
gian kéo dài trong vài phút. Tác dụng của Gn-RH là kích thích thùy trước của
tuyến yên tiết FSH và LH. Vắng mặt Gn-RH hoặc nếu đưa Gn-RH vào máu
liên tục đến tuyến yên thì cả FSH và LH không được bài tiết


9

1.1.1.2.Tuyến yên
Tuyến yên nằm trong hố yên, nặng khoảng 0,5g, có hai thùy. Thùy trước
là một tuyến nội tiết nên còn gọi là tuyến yên tuyến.Thùy sau là một mô giống
thần kinh, còn được gọi là tuyến thần kinh. Về phương diện hoạt động sinh
dục, thùy trước tuyến yên chế tiết các hormon hướng sinh dục kích thích các
tuyến sinh dục, đồng thời chế tiết prolactin kích thích tuyến vú.Hai hormon

hướng sinh dục là FSH và LH đều là glycoprotein.
FSH kích thích nang noãn của buồng trứng phát triển và trưởng thành.
FSH đơn độc không làm chế tiết estrogen, nhờ tác dụng cộng đồng của một chút
ít LH, nang noãn mới chế tiết estrogen. LH kích thích nang noãn trưởng thành
phóng noãn, kích thích hình thành hoàng thể và kích thích hoàng thể chế tiết.LH
còn có tác dụng kích thích sinh sản các tế bào kẽ cuả tinh hoàn [10]
1.1.1.3.Buồng trứng
Là tuyến sinh dục nữ, thường có 2 buồng trứng, mỗi buồng trứng có kích
thước 2,5-5 x 2,0 x 1,0 cm và nặng 4-8g. Trọng lượng của chúng thay đổi
trong thời kỳ kinh nguyệt. Có hai chức năng: chức năng ngoại tiết tạo noãn
chín và chức năng nội tiết tạo các hormon sinh dục. Buồng trứng có rất nhiều
nang noãn. Số lượng nang noãn này giảm rất nhanh theo thời gian. Khi thai
nhi với tuổi 20 tuần, hai bên buồng trứng có 1,5 – 2 triệu nang noãn nguyên
thủy. Nhưng khi em bé ra đời số lượng nang noãn này đã giảm đi rất nhiều,
chỉ còn chừng 200.000- 300.000, nghĩa là giảm đi khoảng 10 lần trong thời
gian 20 tuần. Vào tuổi dậy thì số lượng nang noãn chỉ còn 20.000 – 30.000.
Tuy số lượng giảm có chậm hơn nhưng cũng là vấn đề dáng suy nghĩ về số
phận và khả năng của những nang noãn còn lại [10], [18].
Buồng trứng không có khả năng sản sinh những nang noãn mới, khác với
tinh hoàn có khả năng sản sinh tinh trùng mới và tinh trùng luôn luôn trẻ.


10

1.1.1.4.Sự phát triển của nang noãn
Nang noãn nguyên thủy có đường kính 0,05 mm. Dưới tác dụng của
FSH, nang noãn nguyên thủy qua các giai đoạn nang noãn sơ cấp, nang noãn
thứ cấp và nang noãn chín còn gọi là nang Graff, có đường kính 1,5- 2cm.
Noãn trong nang này cũng chín và chịu tác dụng phân bào. Noãn chín có
đường kính 0,1mm (100 micromet).

Trong mỗi vòng kinh thường chỉ có một nang noãn phát triển để trở
thành nang Graff và phóng noãn . Đó là nang nhạy nhất trong vòng kinh
ấy.Nang này phát triển từ một nang đã đang phát triển dở dang từ cuối vòng
kinh trước, chứ không phải một nang nguyên thủy như những lý thuyết cũ đã
nêu.[4], [56].
1.1.1.5.Cấu trúc của một nang noãn trưởng thành
Nang noãn chín là một nang có hốc ( nang rỗng) có các thành phần:
Vỏ nang ngoài làm bởi các sợi liên kết, thực sự chỉ có tác dụng bọc lấy nang.
Vỏ nang trong có nhiều mạch máu, là một tuyến nội tiết, có khả năng chế
tiết estrogen.
Màng tế bào hạt có tới 10-15 lớp tế bào hạt
Noãn trưởng thành đã phân bào giảm số và có 22 nhiễm sắc thể thân và
một nhiễm sắc thể giưới tính X.
Hốc nang chứa dịch nang trong có estro[10].
1.1.1.6.Sự phóng noãn
Thời gian phóng noãn trung bình khoảng 34-36 giờ sau khi có đỉnh LH .
Đỉnh của LH thường kéo dài 48-50 giờ[34], [47], [56]
Đỉnh LH khởi phát một chuỗi các sự kiện dẫn đến sự phóng noãn: Đỉnh
LH kích thích tiếp tục phân chia giảm nhiễm của noãn, sự hoàng thể hoá
của các tế bào hạt, sự tổng hợp progesteron và prostaglandin trong nang.


11

Progesteron làm tăng hoạt động của các men ly giải cùng với prostagladin làm
vỡ nang. Đỉnh FSH ở giữa chu kỳ làm cho noãn được tự do khỏi nang noãn,
chuyển plasminogen thành enzym ly giải protein, plasmin[1],[34],[53]

Hình 1.1.: Cơ chế phóng noãn [34]
1.1.2. Kích thích buồng trứng

Mục đích của kích thích buồng trứng là để phát triển các nang noãn từ
các nang nhỏ thành các nang trưởng thành , vì vậy sẽ thu được niều nang noãn
có chất lượng tốt để thực hiện các bước tiếp theo trong kỹ thuật điều trị vô
sinh [33], [26].
1.1.2.1.Cơ sở khoa học của kích thích buồng trứng
Cơ chế phát triển nang noãn và tăng hàm lượng estradiol trong quá trình
phát triển nang noãn được hiểu biết qua khái niệm "ngưỡng FSH", "trần LH"
và hệ thống hai tế bào, hai gonadotropins
“Ngưỡng” FSH
FSH đóng vai trò quan trọng trong quá trình tuyển mộ, chọn lọcvà vượt
trội của nang noãn. Một lượng nhất định FSH được bài tiết cần thiết để tạo
nên sự phát triển của nang noãn gọi là ngưỡng “FSH”. “Ngưỡng” FSH không
giống nhau đối với các nang noãn, cho nên để phát triển nhiều nang noãn thì
lượng FSH phải vượt quá ngưỡng của các nang nhạy cảm ít nhất với FSH. Khái


12

niệm về “ngưỡng” FSH cho thấy, sự tăng FSH trong giai đoạn đầu của chu kỳ là
yếu tố then chốt trong quá trình tuyển mộ nang noãn. Duy trì hàm lượng FSH ở
trên ngưỡng của các nang vượt trội cho đến giai đoạn nang noãn trưởng thành là
yếu tố quan trọng của kích thích buồng trứng có kiểm soát [54]
.“Trần” LH
Các thụ thể LH có mặt ở trên các tế bào vỏ và xuất hiện trên tế bào hạt
khi tế bào hạt được kích thích FSH đầy đủ. Sự phát triển này cho phép các tế
bào hạt trưởng thành ở trong nang trước phóng noãn đáp ứng trực tiếp với
LH. Những bằng chứng thực nghiệm và lâm sàng đã chứng tỏ rằng sự phát
triển của nang noãn không cần đến LH nhưng LH có vai trò trưởng thành
hoàn toàn nang noãn, noãn và gây phóng noãn.
Mặc dù LH cần thiết cho việc tổng hợp estradiol và duy trì sự vượt trội

của nang noãn, nhưng bằng chứng lâm sàng cho thấy, kích thích buồng
trứng với hàm lượng LH quá mức sẽ ảnh hưởng không tốt đến sự phát triển
bình thường của nang noãn. Tùy theo giai đoạn phát triển, LH vượt quá
mức độ “trần” sẽ ức chế sự phát triển của tế bào hạt, khởi phát sự thoái hóa
ở những nang chưa trưởng thành hoặc gây hoàng thể hóa sớm ở những
nang trước phóng noãn [41],[42].
Hệ thống hai tế bào, hai gonadotropins trong kích thích buồng trứng
Hai tế bào là tế bào hạt và tế bào vỏ. Hai gonadotropins là FSH và LH.
FSH gắn với các thụ thể của nó trên tế bào hạt, kích thích sự phát triển của
nang noãn và tạo nên sự hoạt động của enzym tạo vòng thơm (aromatase
enzym). LH gắn với thụ thể của nó trên tế bào vỏ, kích thích tế bào vỏ sản
xuất androgen. Dưới tác dụng của enzym tạo vòng thơm, androgen chuyển
thành estradiol. Estrogen khởi phát đỉnh LH làm cho noãn trưởng thành, để
gây phóng noãn, và phát triển hoàng thể[45],[44].


13

1.1.2.2.Các phác đồ kích thích buồng trứng thường dùng
Có nhiều phác đồ kích thích buồng trứng nhưng tùy từng bệnh nhân, tùy
theo từng kỹ thuật điều trị vô sinh mà ta chọn những phác đồ phù hợp.
Phác đồ dùng Clominphen Citrate (CC)
Liều của CC từ 50-150 mg/ngày, liều khởi đầu thường 50 mg hoặc
100mg và tăng liều nếu không đáp ứng. Dùng CC từ ngày thứ 2, dùng liên tục
trong 5 ngày. Theo dõi nang noãn trên siêu âm từ ngày thứ 6. Sau đó cứ 2-3 ngày
theo dõi 1 lần. Khi nào có nang > 18 mm. Tiên hCG trưởng thành noãn [30].
Phác đồ sử dụng Gonadotropine đơn thuần
Gonadotropine có thể sử dụng liều 50- 100 đơn vị/ ngày trong 5-7 ngày.
Sau đó ta siêu âm đánh giá sự phát triển nang noãn từ ngày thứ 7 , khoảng 2-3
ngày siêu âm một lần, Khi có ít nhất 1 nang > 18mm. Tiêm hCG trưởng

thành noãn [30].
Phác đồ dài
Phác đồ này thường chỉ định cho những bệnh nhân có buồng trứng đáp
ứng tốt. GnRH agonist được sử dụng từ ngày đầu của chu kỳ hoặc vào giữa pha
hoàng thể ( ngày 21) trong thời gian khoảng 12-14 ngày với mục đích ức chế
hoàn toàn tuyến yên. Các nguyên cứu cho thấy dùng agonist từ ngày thứ 21 thì
tỷ lệ ức chế tuyến yên tốt hơn và tỷ lệ có thai sẽ cao hơn dùng agonist vào ngày
đầu chu kỳ. Thuốc thường dùng nhất là chế phẩm Diphereline 0,1mg.
Tiêm dưới ra Diphereline 0,1mg từ ngày thứ 21 hoặc từ ngày đầu chu kỳ
kinh, tiêm 14 ngày liên tục, sau đó ta phối hợp với FSH thì liều Diphereline
giảm một nửa còn 0,05mg tiêm dưới da. Thời gian phối hợp này thường kéo
dài từ 10-12 ngày cho đến khí có một nang noãn có đường kính > 18mm trên
siêu âm thì sử dụng hCG để kích thích sự trưởng thành noãn. Tiến hành hút
noãn sau tiên hCG khoảng 34-36 giờ và chuyển phôi vào ngày 2 hoặc ngày 3


14

[28]. Liều FSH khởi đầu tùy thuộc vào đáp ứng buồng trứng của từng bệnh
nhân cụ thể. Phác đồ dài cũng là phác đồ được sử dụng nhiều nhất tại các
trung tâm hỗ trợ sinh sản. Tại bệnh viện phụ sản Trung ương năm 2003, tỷ lệ
sử dụng phác đồ dài chiếm 85,7% các chu kỳ IVF, tỷ lệ có thai lâm sàng là
34,8%[3],[25].
Phác đồ ngắn
Phác đồ ngắn thường sử dụng cho các bệnh nhân buồng trứng đáp ứng
kém, bệnh nhân lớn tuổi. Diphereline 0,1mg dùng từ ngày thứ 2 của chu ký
sau đó FSH dùng từ ngày thứ 3 của chu kỳ, đồng thời giảm Diphereline một
nửa xuống còn 0,05mg. Tiếp tục theo dõi sự phát triển của noãn, hút noãn và
chuyển phôi giống phác đồ dài [28]
Phác đồ antagonist

Phác đồ này thường sử dụng cho những bệnh nhân có nguy cơ buồng
trứng quá kích cao. Khi sử dụng antagonist, tuyến yên sẽ bị ức chế bài tiết LH
và FSH trong vòng 8 tiếng. Vì vậy sử dụng antagonist trong pha nang noãn sẽ
ức chế tuyến yên bài tiết LH tránh hiện tượng xuất định đỉnh LH sớm. Sử
dụng phác đồ này ta có thể sử dụng hai phác đồ là phác đồ dùng đa liều và
phác đồ dùng đơn liều. Trong phác đồ đa liều antagonist dùng liều 0,25mg
tiêm hàng ngày vào giữa pha nang noãn. Còn trong phác đồ đơn liều,
antagonist dùng 3mg liều duy nhất vào thời điểm có nhiều khả năng xuất hiện
đỉnh LH. Thời điểm dùng antagonist có thể cố định , ngày thứ 6 với phác đồ
đa liều, ngày thứ 7 với phác đồ đơn liều hoặc khi siêu âm có nang kích thước
đạt 14mg thì dùng antagonist . Vài năm gần đây phác đồ này được sử dụng
nhiều trong kích thích buồng trứng. Phác đồ này có thời gian kích thích buồng
trứng ngắn hơn, lượng thuốc sử dụng ít hơn so với phác đồ dài. Phác đồ
antagonist có tỷ lệ quá kích buồng trứng nặng thấp hơn so với phác đồ GnRH
agonist nhưng tỷ lệ có thai lâm sàng thấp hơn ở phác đồ GnRH antagonist [37].


15

1.1.2.3.Các thuốc thường sử dụng trong kích thích buồng trứng
GnRH agonist
GnRH agonist là những chất tổng hợp có cấu trúc gồm một chuỗi
polypeptid gồm 10 acid amin tương tự như GnRH trong cơ thể người. Tuy
nhiên, người ta thay thế 2 acid amin ở vị trí số 6 và số 10. Các GnRH agonist
có tác dụng sinh học và thời gian tác dụng cao hơn rất nhiều lần so với GnRH
trong cơ thể[39],[55].Chế phẩm GnRH agonist mà Việt Nam thường sử dụng
là Diphereline 0,1 mg.
Khi cho liên tục GnRH agonist vào cơ thể nó sẽ có 2 pha tác dụng, pha I
kích thích tuyến yên tiết FSH và LH do gắn các receptor của tuyến yên, từ đó
kích thích tuyến yên giải phóng hormon hướng sinh dục, pha II ức chế tuyến

yên tiết FSH và LH, thường sảy ra khi dùng GnRH aginist liên tục từ 1 đến 2
tuần do thuốc làm giảm số lượng receptor của GnRH [16]
GnRH agonist thường được đóng dưới dạng: dạng tiêm mỗi ngày và
dạng phóng thích chậm, liên tục trong 1 tháng. Liều lượng sử dụng tuỳ thuộc
vào hoạt tính sinh học của từng loại
GnRH thương được dùng ,tiêm 1 liều kéo dài hoặc dùng liều thấp liên
tục đến ngày tiên hCG.Tác dụng không mong muốn: nóng bừng, suy nhược,
khô âm đạo, nguy cơ loãng xương khi dùng kéo dài
GnRH antagonist
GnRH antagonist có cấu trúc tương tự với GnRH nhưng nhiều vị trí acid
amin bị thay đổi hơn. Do GnRH antagonist ức chế cạnh tranh các receptor
GnRH tại tuyến yến dẫn đến tác dụng làm tuyến yên sẽ giảm sản xuất các
FSH và LH vì vậy GnRH antagonist chỉ cần được tiêm quanh thời điểm có
đỉnh LH nội sinh


16

GnRH bao gồm : Ganirelix biệt dược Orgalutran 0,25mg, Antagon
0,25mg; Cetrorelix biệt dược Cetrotide 0,25mg, Cetrotide 3mg.Cách
dùng:Liều 0,25mg tiêm liên tục từ ngày thứ 6 chu kỳ cho đến khi tiên hCG
hoặc dùng phác đồ đơn liều 3mg [23], [45]
Tác dụng phụ: dị ứng toàn thân, bồn nôn, đau đầu, mẩn đỏ chỗ tiêm
Gonadotropins
Gonadotropin có nguồn gốc từ thùy trước tuyến yên bao gồm FSH và
LH. Gonadotropin có nguồn gốc từ rau thai là hCG ( human Chorionic
gonadotropin).
Đều được sử dụng để kích thích phóng noãn.
+

Human menopausal gonadotropin (hMG)

Năm 1947, nhà hóa học Donini đã tinh chế được human menopausal
gonodotropin từ nước tiểu của phụ nữ mãn kinh có tỷ lệ FSH và LH tương
đương. Tuy nhiên chế phảm này có chứa một bất lợi là chứa LH có thể gây
hoàng thể sớm, ngoài ra chưa các loại protein không cần thiết. Chính vì lý do
trên nên sau đó hMG đã được nghiên cứu và sản xuất tạo ra loại hMG đã
được tinh chế LH đã được loại bỏ gần hết tỷ lệ FSH/LH = 60:1 nhưng không
loại bỏ được protein .Cơ chế của hMG là cung cấp một lương FSH và LH
ngoại sinh kích thích các nang phát triển[12],[46].
Gần đây, FSH nguồn gốc từ nước tiểu dạng tinh chế cao (highly
purified) như Fostimon, Menopur được dùng để kích thích buồng trứng trong
thụ tinh ống nghiệm. Đóng gói dạng ống, tiêm bắp .
+

FSH tái tổ hợp

Gonadotropin hMG do sản xuất từ nước tiểu nên không loại được hết tạp
chất. Hơn nữa người ta cũng cần tìm một lượng FSH ổn định để đảm bảo nhu
cầu sử dụng vì vậy người ta cố nghiên cứu tạo ra FSH tái tổ hợp. Đầu những
năm 90 thì FSH tái tổ hợp đầu tiên đã được nghiên cứu thành công và đưa vào


17

sử dụng kích thích buồng trứng. FSH tái tổ hợp có 2 loại α và β đường tiêm
dưới da, với liều lượng rất đa dạng từ 50 đơn vị quốc tế (IU) đến 600IU.
FSH tái tổ hợp là thuốc đầu bảng được sử dụng kích thích buồng trứng
trong thụ tinh trong ống nghiệm của Việt Nam và thế giới vì kích thích được
sự phát triển nang noãn và tránh được đỉnh LH.

Liều lượng FSH tùy theo tuổi, FSH nội sinh ngày 3 chu kỳ, BMI, số
nang thứ cấp (AFC), tiền sử đáp ứng của trứng, nguyên nhân vô sinh, đặc biệt
là buồng trứng đa nang . Thông thường liều khởi đầu là 100-250 IU/ ngày.
Với buồng trứng đa nang là 50-100 IU/ngày. So sánh hiệu quả lâm sàng giữa
2 loại FSH α và β là tương đương nhau. Các nghiêm cứu cho thấy sử dụng
FSH tỷ lệ thành công của thụ tinh trong ống nghiệm cao hơn khi sử dụng
hMG[13],[44].
+ Human Chorionic Gonadotroin (hCG)
Nguồn gốc hCG được tiết ra từ rau thai , do nó có cấu hóa học tương tự
như LH vì vậy nó gây đáp ứng tương tự LH trên nang noãn và noãn. hCG có
2 loại, một loại được chiết xuất từ nước tiểu có hàm lượng 1500IU, 5000IU
dạng đóng bột pha với dung môi để tiêm bắp, biệt dược hay dùng là Pregnyl
và hCG tái tổ hợp biệt dược là Ovitrelle 6500IU tiêm dưới da .
hCG được chỉ định để tạo ra sự sự trưởng thành cuối cùng của nang noãn
trong kích thích buồng trứng để thụ tinh trong ống nghiệm. Hút noãn được
thực hiện sau tiên hCG 34-36 giờ. Nghiên cứu cho thấy không có sự khác biệt
giữa hCG nguồn gốc nước tiểu và hCG tái tổ hợp [38].
Clomiphen Citrat
Clomiphen Citrat là một trong các triphenylthylen tổng hợp có khả năng
chiếm lĩnh các thụ thể estrogen tại vùng dưới đồi khiến cho estrogen nội sinh
không còn ức chế được vùng dưới đồi và tạo ra hồi tác dương, kích thích
vùng dưới đồi sản sinh GnRH. GnRH kích thích tuyến yên chế tiết FSH.


18

Khi FSH tăng tiết thì kích thích các nang noãn phát triển. LH chế tiết thì
kích thích nang noãn chín và phóng noãn
Clomiphen Citrat dùng đường uống , đường tiêm tĩnh mạch. Liều dùng
thường từ 50-150 mg/ ngày trong 5 ngày .

Hiện này Clomiphen Citrat ít được dùng trong kích trứng[30].
1.1.3. Buồng trứng đáp ứng kém với kích thích (POR- Poor Ovarian
Responder)
Theo thống kê trên thế giới tại các trung tâm hỗ trợ sinh sản, có khoảng
9-24% buồng trứng đáp ứng kém với kích thích trong các chu kỳ thụ tinh
trong ống nghiệm . Hậu quả giảm số noãn thu được, giảm tỷ lệ thành công và
làm tăng chi phí điều trị[52]
Tại Việt Nam tỷ lệ buồng trứng đáp ứng kém trong thụ tinh trong ống
nghiệm, theo nghiên cứu của Vương Thị Ngọc Lan tại Bệnh viện Phụ Sản Từ
Dũ năm 2002 xác định tỷ lệ đáp ứng kém là 22%[22]; còn theo nghiên cứu
của Nguyễn Xuân Hợi thực hiện tại Bệnh viện Phụ Sản Trung ương năm
2006, tỷ lệ đáp ứng kém ở phác đồ dài là 22,1% [19].
1.1.3.1.Định nghĩa
Năm 2011 ở Bologna (Ý) Hiệp hội sinh sản Châu Âu đã họp thống nhất
đưa ra định nghĩa phụ nữ là người có “ buồng trứng đáp ứng kém” với kích
thích buồng trứng khi có ít nhất 2 trong 3 đặc điểm sau đây [43]:
1.
2.

Tuổi ≥ 40 tuổi.
Số nang noãn thu được ≤ 3 noãn ( với một quy trình kích thích thông

3.

thường).
Số nang noãn thứ cấp (AFC) < 5-7 nang hoặc Anti Mullerian Hormon
(AMH) <0,5- 1,1 ng/ml

Do đó, một phụ nữ chỉ được chẩn đoán POR khi phụ nữ đó ≥ 40 tuổi hoặc
đã trải qua ít nhất một chu kỳ kích thích buồng trứng được kiểm soát.

19

1.1.3.2.Một số yếu tố liên quan
Tất cả các yếu tố gây giảm dự trữ buồng trứng đều gây buồng trứng đáp
ứng kém. Tuy nhiên cũng có một số bệnh nhân khi khảo sát không có giảm dự
trữ buồng trứng nhưng vẫn có buồng trứng đáp ứng kém [50]
Tuổi
Số lượng nang noãn không hề tăng thêm mà chỉ có giảm đi theo tuổi.
Vào giai đoạn cuối của độ tuổi sinh sản, số lượng nang noãn chỉ còn khá ít và
lại có tỷ lệ bất thường cao hơn. Mặc dù kinh nguyệt thường chấm dứt khi 4950 tuổi nhưng khả năng sinh sản của phụ nữ giảm rõ rệt khi 35 tuổi, đồng thời
tỷ lệ thai bất thường tăng lên. Rất ít phụ nữ sinh con sau 40 tuổi. Tuổi càng
cao thì dự trữ buồng trứng càng giảm. Theo thống kê tại đơn vị Thụ tinh trong
ống nghiệm Bệnh viện Phụ Sản Từ Dũ tỷ lệ có thai giảm từ 50% ở phụ nữ
dưới 30 tuổi còn 10% ở phụ nữ trên 40 tuổi[5]. Nghiên cứu tại Bệnh viện Phụ
sản trung ương 2011cho thấy nhóm bệnh nhân dưới 35 tuổi tỷ lệ có thai cao
gấp 2.02 lần so với nhóm bệnh nhân trên 35 tuổi[31]. Tuổi cao làm giảm đáp
ứng với gonadotropins, giảm số lượng , chất lượng noãn, tỷ lệ thụ tinh và chất
lượng phôi. Như vậy tuổi là một yếu tố dự báo đáp ứng kém.
FSH ngày 3 chu kỳ
FSH là một hormon do tuyến yên tiết ra nó có tác dụng kích thích sự
phát triển của nang noãn. Khi số lượng nang trứng của buồng trứng giảm và
cùng với nó hormon do nang trứng tiết ra (E2) cũng giảm sẽ tạo ra hiệu ứng
feedback lên tuyến yên và tuyến yên tăng tiết FSH với mục đích kích thích
buồng trứng tăng E2. Vì vậy nồng độ cao của FSH sẽ gián tiếp cho biết dự trữ
buồng trứng [14]


20

FSH là yếu tố tiên lượng hữu ích và quan trọng trong dự báo buồng
trứng đáp ứng kém. Bởi vì FSH tăng lên cùng với tuổi, nếu FSH ngày 3 > 12
IU/L và đặc biệt là trên 20 IU/L thì đáp ứng kém. Nếu FSH ≥ 25 IU/ml hoặc
người phụ nữ > 44 tuổi thì cơ hội có thai gần như bằng không [6]
Nồng độ FSH ngày 3 dưới 10 IU/L là bình thường, từ 10-15 IU/L là giá
trị giới hạn, còn gọi là vùng xám. Khí FSH ngày 3 lớn hơn 15 IU/L là bất
thường và giảm dự trữ buồng trứng, giảm đáp ứng buồng trứng
Số lượng nang thứ cấp ( Antral Follide Count – AFC)
Số lượng nang thứ cấp được đánh giá bằng siêu âm đầu dò âm đạo. Thời
gian siêu âm ngày 2 hoặc 3 của chu kỳ kinh nguyệt hay ngày 1 sử dụng
gonadotropin. Được tính bằng tổng số nang trứng kích thước từ 2-10 mm đếm
được ở cả 2 bên buồng trứng.
Bệnh nhân có số nang thứ cấp nhỏ hơn 4 nang thì có liên quan đến đáp
ứng kém với kích thích buồng trứng và có tỷ lệ hủy chu kỳ cao hơn so với
nhóm bệnh nhân có lớn hơn 4 nang trứng ( 41% so với 64%), tỷ lệ có thai
thấp hơn (24 % so với 58%) trong thụ tinh trong ống nghiệm . Anti Mullerian
Hormon (AMH) và AFC là hai yếu tốt nhất dự báo đáp ứng kém với kích
thích buồng trứng trong [6],[31],[14]
Estradiol (E2) ngày 3 chu kỳ.
Nồng độ của E2 có mối tương quan ngược chiều với đáp ứng của buồng
trứng trước gonadotropin, E2 ngày 3 tăng có thể tiên lượng đáp ứng buồng
trứng kém. Theo Nguyễn Viết Tiến, Đào Lan Hương 2011 thì nồng độ E2
ngày 3 trung bình của nhóm đáp ứng kém là 64,16 ± 4,70 pg/ml. Nhưng
nghiên cứu cũng cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ
có thai giữa nhoms có nồng độ E2 thấp hơn 70 pg/ml và nhóm còn lại [31]
Anti – Mullerrian Hormon (AMH)


21

Gần đây AMH được các chuyên gia IVF nghiên cứu như một chỉ điểm
của chức năng buồng trứng. AMH được tiết ra từ các tế bào hạt của nang noãn
sơ cấp, tiền hốc và có hốc ở giai đoạn sớm nhưng không có ở nang thoái hóa
hay đang phát triển. AMH có vai trò ức chế sự phát triển của các nang noãn
nhỏ ở giai đoạn sớm. Thời gian xét nghiệm vào bất kỳ ngày nào của chu kỳ.
Giá trị ngưỡng của AMH trong đáp ứng buồng trứng kém 1,52 ng/ml. Nếu
ANH ≤ 1,52ng/ml thì nguy cơ đáp ứng kém cao gấp 7,4 lần khí AMH > 1,52
ng/ml. AMH đự đoán chính xác nhất trong dự đoán đáp ứng kém của buồng
trứng. Tuy nhiên AMH không tiên lượng được khả năng có thai [14],[20]
Inhibin B
Inhibin B được sản xuất từ các tế bào hạt ở giai đoạn sớm và giữa ở pha
nang noãn và nó là xét nghiêm đánh giá trực tiếp hơn so với các xét nghiệm
khác về hoạt động của buồng trứng . Hàm lượng Inhibin B ngày 3 chu kỳ thấp
thì tiên lượng đáp ứng kém với kích thích. Inhibin B < 40 pg/ml tiên lượng
đáp ứng buồng trứng kém với độ nhạy là 87 % và độ đặc hiệu là 49% . Tuy
nhiên nồng độ Inhibin B không liên quan đến tỷ lệ có thai và nó không có giá
trị dự báo quá kích buồng trứng[14],[36].
Thể tích của buồng trứng
Thông thường thể tích của buồng trứng giảm khi tuổi của người phụ nữ
tăng lên vì vậy thể tích buồng trứng có khả năng dự báo buồng trứng.
Thể tích của buồng trứng < 3 cm3 khả năng đáp ứng của buồng trứng
kém, tỷ lệ hủy chu kỳ cao hơn và liên quan đến nang noãn phát triển tuy
nhiên không liên quan đến số noãn thu được[14],[51].
1.1.3.3.Xử trí buồng trứng đáp ứng kém
Các biện pháp xử trí buồng trứng đáp ứng kém bao gồm: tăng liều FSH, sử
dụng phác đồ ngắn agonist, phác đồ antagonist, phối hợp với LH, phối hợp


22

với hormon tăng trưởng (GH), thuốc ức chế men thơm hoá (AI), sử dụng
thuốc uống tránh thai trong 3 -6 tháng… trước khi làm thụ tinh ống nghiệm
hoặc xin noãn[21].
Phác đồ ngắn agonist
GnRH agonist vào cơ thể sẽ gắn vào các receptor của GnRH của tuyến
yên và kích thích tuyến yên giải phóng ra FSH và LH (hiệu ứng flareup).Diphereline được dùng gần như đồng thời với FSH từ ngày 2 của chu kỳ
kinh. Theo dõi sự phát triển nang noãn, hút noãn và chuyển phôi
Theo nghiên cứu của Nguyễn ViếtTiến và cộng sự (2006) đánh giá hiệu quả
điều trị bệnh nhân có tiền sử đáp ứng kém bằng phác đồ ngắn agonist cho kết
quả thời gian kích thích buồng trứng ngắn hơn, nồng độ E2 ngày hCG cao hơn
so với nhóm có tiền sử đáp ứng kém dùng phác đồ antagonist [29].
Phác đồ antagonist
GnRH antagonist có khả năng ngăn chăn ngay xuất hiện đỉnh của LH vì
vậy nó sẽ được dùng quanh thời điểm có nguy cơ tăng LH nội sinh . Nhưng
cho đến nay hiệu quả của việc sử dụng phác đồ antagonist hỗ trợ điều trị
buồng trứng đáp ứng kém vẫn còn nhiều ý kiến khác nhau. Ở Việt Nam theo
Nguyễn Viết Tiến (2006) dùng phác đồ ngắn agonist cho kết quả thời gian
kích thích ngắn hơn, nồng độ E2 và hCG cao hơn so với dùng phác đồ
antagonist. Nhưng theo nghiêm cứu Schimitdt DW và cộng sự tại Farmington
(2002) so sánh giữa 2 nhóm đáp ứng kém dùng phác đồ ngắn agonist và phác đồ
antagonist nhận thấy tỷ lệ có thai không khác biệt giữa 2 nhóm song tỷ lệ huỷ
chu kỳ của nhóm dùng phác đồ ngắn agonist có xu hướng cao hơn nhóm dùng
phác đồ antagonist . Còn theoAkman và cộng sự (2000) nghiên cứu tại Thổ
Nhĩ Kỳ thấy tỷ lệ thai lâm sàng khi sử dụng antagonist cao hơn so với nhóm
dùng phác đồ ngắn angonist [35].
Bổ sung LH


23

Sự phát triển bình thường của nang noãn cần sự hiện diện liên tục với
nồng độ cân bằng của cả 2 loại nội tiết FSH và LH. Trong kích thích buồng
trứng đặc biệt với nhóm buồng trứng đáp ứng kém việc bổ sung LH là rất cần
thiết để tối ưu hoá sự đáp ứng của buồng trứng . LH được sử dụng trong các
phác đồ kích thích buồng trứng có thể là LH tái tổ hợp (rLH) hoặc LH tự
nhiên chiết xuất từ nước tiểu (hMG).
việc bổ sung rLH đối với nhóm buồng trứng đáp ứng kém được ghi nhận
làm tăng tỷ lệ có thai của chu kỳ điều trị và là hy vọng được sử dụng thường
quy trong các phác đồ kích thích buồng trứng để cải thiện tỷ lệ thành công của
chu kỳ thụ tinh ống nghiệm trên nhóm bệnh nhân này [22], [57].
Bổ sung hormone tăng trưởng(Growth hormone = GH)
Những bằng chứng y học có giá trị cả trên thí nghiệm cũng như trên mô
động vật khẳng định vai trò của hormone tăng trưởng (Growth hormone =
GH) trong kích thích nang noãn phát triển, tăng cường khả năng đáp ứng của
buồng trứng với FSH. Tác dụng này có được là do GH kích thích Insulin-like
Growth Factor (IGF -1) tác động hiệp đồng với FSH gây phát triển nang
noãn . Tuy nhiên các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng về sử dụng GH trong
kích thích buồng trứng vẫn còn cho các kết quả khác nhau. Cụ thể theo
nghiêm cứu của Esinler trên 20 bệnh nhân thì GH không cải thiện khả năng
đáp ứng của buồng trứng . Nhưng theo nghiên cứu Scott và cộng sự (2001) tỷ
lệ có thai lâm sàng cao hơn không có ý nghĩa thống kê khi bổ sung GH [40].
Bổ sung AI
Thuốc ức chế men thơm hoá (Aromantase Inhibitor- AI) dựa trên cơ
chế ngăn cản quá trình thơm hoá androgen thành estrogen. Nghiên cứu trên
động vật cho thấy AI ức chế tổng hợp khoảng 80% estrogen tại buồng trứng
gây feed back âm tính lên tuyến yên tăng sản xuất FSH kích thích phát triển


24

nang noãn. AI còn làm tăng nồng độ adrogen tại buồng trứng giúp tăng đáp
ứng của nang noãn với FSH . Tuy nhiên vẫn còn ít nghiên cứu trên lâm sàng.
Theo nghiên cứu của Panzan thì khi sử dụng AI không làm tăng tỷ lệ có thai
lâm sàng nhưng tổng liều FSH có giảm và có ý nghĩa thống kê . Nghiên cứu
của Juan A. Garcia-Velasco và cộng sự (2005) thì khi sử dụng AI thu được
nhieuf noãn hơn, tỷ lệ làm tổ cao hơn ở nhóm không dùng AI [22], [48].
Bổ sung testosterone
Những nghiên cứu trước đây cho rằng sự xuất hiện của androgen đóng
vai trò như một yếu tố tích cực cho sự phát triển nang noãn, gia tăng sự
phát triển của các nang thứ cấp và các nang nhỏ. Bổ sung androgen trong
phác đồ kích thích buồng trứng làm tăng hiệu quả tác động của FSH trên
buồng trứng . Điều trị trước với testoterone qua da có thể cải thiện tỷ lệ có
thai ở những bệnh nhân đáp ứng kém mà nồng độ FSH cơ bản bình thường .
Tại Việt Nam theo Nguyễn Việt Hà, Hồ Sỹ Hùng 2017 tại Bệnh viện Phụ sản
Trương Ương với 44 bệnh nhân chia làm 2 nhóm , một nhóm sử dụng
testosterone dạng gel và một nhóm không dùng. Kết luận bệnh nhân có sử
dụng testosterone trước khi kích thích buồng trứng có cải thiện về số noãn
chọc hút, số noãn trưởng thành, tuy nhiên sự khác biệt không có ý nghĩa
thống kê [2].
Các biện pháp khác
Sử dụng chu kỳ tự nhiên, sử dụng aspirrin, dùng thuốc tránh thai khoảng
3 tháng trước khi kích thích buồng trứng.Tuy nhiên các nghiên cứu chưa
nhiều, chủ yếu vẫn dựa vào kinh nghiệm của mỗi người.


25

1.2.Tổng quan buồng trứng đáp ứng kém theo YHCT.
1.2.1. Cơ sở lý luận YHCT về sinh sản.

Theo quan niện của YHCT về sinh sản, có một khái niệm hết sức quan
trọng đó là " Thiên quí". Thiên quí là một khái niệm vô hình nhưng lại có vai trò
quyết định trong quá trình phát triển cũng như sinh sản của con người . Thiên quí
là một chất thúc đẩy và làm cho cơ thể con người sinh trưởng và phát dục. Cần
đối với phụ nữ duy trì kinh nguyệt và cần khi mang thai. Nó là chất được bắt
nguồn từ thận tinh, được nuôi dưỡng từ nước tinh túy, dần dần thành thục, xung
thịnh, sau đó dần dần sinh giảm cho đến khi mất hẳn [32], [8].
" Thiên quí" đã được nhắc đến từ 2000 năm trước trong cuốn sách kinh
điển về quá trình phát triển và thay đổi sinh lý của con người, đó là sách Nội
kinh. Khi thiên quí đến con người sẽ có khả năng sinh con theo quy luật âm là
số 7 và dương là số 8.
Sách nội kinh Lục Vấn Tố có miêu tả khái quát đặc điểm sinh lý của
phụ nữ từ khi phát dục đến suy tàn:
“Con gái 7 tuổi thận khí thịnh, răng thay tóc dài.
2 x 7 = 14 tuổi: thiên quý đến, nhâm mạch thông, thái xung mạch thịnh,
nguyệt sự di thời hạn (kinh nguyệt đến đúng kỳ)
3 x 7 = 21 tuổi : thận khí thăng bằng, mọc răng khôn.
4 x 7 = 28 tuổi: gân cốt mạnh, tóc dài hết mức, sức lực sung mãn, thân
thể cường tráng.
5 x 7 = 35 tuổi: dương mạch bắt đầu suy, da nhăn nheo, tóc bạc.
6 x 7 = 42 tuổi: tam mạch dương suy, da nhăn nheo, tóc bạc.
7 x 7 = 49 tuổi: nhâm mạch hư, thái xung mạch suy, thiên quý kiệt,
mạch túc thiếu âm không thông cho nên hình thể suy tàn mà không sinh đẻ
được nữa”.