NGHIÊN cứu TÌNH HÌNH NHIỄM KHUẨN STAPHYLOCOCCUS AUREUSỞ BỆNH NHÂN điều TRỊ tại KHOA hồi sức TÍCH cực BỆNH VIỆN BẠCH MAI

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Staphylococcus aureus _ Tụ cầu vàng là một trong những nguyên nhân
gây bệnh thường gặp trong các vi khuẩn ái khí hoặc kỵ khí [1]. Với khả năng
gây bệnh đa dạng và tổn thương nhiều cơ quan, mức độ tàn phế và tử vong
cao nên Staphylococcus aureus luôn được đánh giá là căn nguyên gây bệnh
nguy hiểm.
Tình hình nhiễm khuẩn do Staphylococcus aureus phân bố không đồng
đều tại các vùng, các quốc gia khác nhau cũng như ngay cả những đơn vị điều
trị khác nhau cũng có những tỉ lệ nhiễm khuẩn là khác nhau. Điều nay có thể
do sự phân bố vi khuẩn khác nhau giữa các vùng, các khu vực; sự phát triển
xã hội; những tiến bộ trong y học đặc biệt là các kỹ thuật can thiệp xâm lấn và
các dụng cụ, bộ phận nhân tạo đã làm tăng hiệu quả điều trị bệnh nhưng
những điều này cũng chính là những yếu tố nguy cơ cũng như môi trường cho
nhiễm khuẩn S. aureus [2].
Các chủng MRSA được phân lập không chỉ ở bệnh viện mà còn là ở
cộng đồng. Điều đó là sự thể hiện việc tăng lên của tình trạng giảm nhạy cảm
và kháng kháng sinh của các chủng S. aureus. Cùng với sự gia tăng các chủng
MRSA, trên thế giới đã xuất hiện những chủng vi khuẩn kém nhạy cảm hoặc
kháng với vancomycin (VISA và VRSA) [3], đây là kháng sinh quan trọng
hiện nay trong điều trị nhiễm khuẩn do Staphylococcus aureus. Những điều
này đã làm cho việc dự phòng và điều trị nhiễm khuẩn trở nên khó khăn và là
thách thức cho các đơn vi lâm sàng trong điều trị bệnh.


2

Nhằm đánh giá tình hình nhiễm khuẩn do Staphylococcus aureus cụ thể
tại khoa Hồi sức tích cực – Bệnh viện Bạch Mai từ đó có thể xây dựng một

chiến lược dự phòng và điều trị hợp lý cho nhiễm khuẩn này chúng tôi thực hiện
đề tài nghiên cứu với mục tiêu:
1. Khảo sát tình hình nhiễm khuẩn S. aureus ở bệnh nhân điều trị tai khoa
Hồi sức tích cực – Bệnh viện Bạch Mai từ năm 2015 đến năm 2018.
2. Đánh giá mức độ nhạy cảm với kháng sinh của các chủng S. aureus
phân lập được ở khoa Hồi sức tích cực – Bệnh viện Bạch Mai và kết quả
điều trị.


3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Staphylococcus aureus
1.1.1. Đặc diểm sinh học của vi khuẩn
1.1.1.1. Hình dạng và kích thước
Staphylococcus aureus là loài vi khuẩn thuộc chi Staphylococcus, họ
Staphylococcace, là những cầu khuẩn có đường kính từ 0,8-1,0 µm và đứng
thành hình chùm nho, bắt màu Gram dương, không có lông, không nha bào,
thường không có vỏ [1](Hình1).

Hình 1.1. S. aureus dưới kính hiển vi quang học
Staphylococcus aureus thuộc loại dễ nuôi cấy, phát triển được ở nhiệt độ
10 – 45°c và nồng độ muối cao tới 10%. Thích hợp được ở điều kiện hiếu và
kỵ khí (vi khuẩn hiếu kỵ khí tùy tiện), đây cũng chính là đặc điểm làm cho S.
aureus dễ dàng phát triển ở nhiều môi trường khác nhau.Trên môi trường
thạch thường chúng tạo thành khuẩn lạc S, đường kính 1-2 mm, nhẵn. Sau 24
giờ ở 37°C, khuẩn lạc thường có màu vàng chanh.Trên môi trường thạch máu,
chúng phát triển nhanh, tạo tan máu hoàn toàn. Trên môi trường canh thang:
S. aureus làm đục môi trường, để lâu nó có thể lắng cặn [1],[4]

4

1.1.1.2. Tính chất sinh vật hóa học
Staphylococcus aureus có hệ thống enzym phong phú, những enzym
được dùng trong chẩn đoán là:
 Coagulase có khả năng làm đông huyết tương người và động vật khi đã
được chống đông. Đây là tiêu chuẩn quan trọng nhất để phân biệt S. aureus
với các loài khác. Hoạt động của coagulase giống như thrombokianase tạo
thành một “áo fibrinogen” trong huyết tương [1],[4]
Coagulase có 2 loại: một loại tiết ra môi trường – gọi là coagulase tự do
và một loại bám vào vách tê bào – gọi là coagulase cố định [4].
 Catalase dương tính. Enzym này xúc tác gây phân giải:
H202 -> 0 + H20
Catalase có ỏ tất cả các tụ cầu mà không có ở liên cầu [1],[4]
 Ngoài ra, chúng còn cho phản ứng DNAse, phosphatase dương tính, có

khả năng lên men và sinh acid từ manitol, trehalose, sucrose. Tất cả các chủng
S. aureus đều nhạy với Novobicine, có khả năng tăng trưởng trong môi trường
chứa đến 15% muối Natriclorid [5]
1.1.1.3. Độc tố và các yếu tố độc lực
 Độc tố ruột (enterotoxin)
Độc tố ruột được sản xuất bởi phần lớn các chủng Staphylococcus
aureus, đây là những protein tương đôi chịu nhiệt, nên không bị huỷ bởi sự
đun nấu, có trọng lượng phân tử từ 28.000 – 30.000 dalton và bao gồm 6 týp
được kýhiệu từ A-F. Về miễn dịch, 6 týp này được phân biệt khá rõ ràng, mặc
dù giữa chúng có kháng nguyên chéo. Về cơ chế gây bệnh, độc tố ruột kích
thích tạo ra một lượng lớn interleukin I và II [1]. Đa số các chủng
Staphylococcus aureus có thể tổng hợp một hay nhiều Enterotoxin trong môi

trường có nhiệt độ trên 15 độ C, nhiều nhất khi chúng tăng trưởng ở nhiệt độ
từ 35 – 37 độ C và có thể tồn tại ở nhiệt độ cao trong nhiều giờ [5]


5

Hình 1.2: Các yếu tố độc lực của S.aureus [6]
 Độc tố gây hội chứng sốc nhiễm độc
Độc tố này khó phân biệt với enterotoxin F của S. aureus. TSST kích
thích giải phóng TNF và các interleukin I, II. Cơ chế gây sốc của nó tương tự
như của độc tố ruột [1], kháng nguyên này sẽ kích hoạt những tế bào T không
chuyên biệt vốn không nhận được những kháng nguyên thông thường và
Cytokine được tiết ra với số lượng lớn gây ra hội chứng sốc nhiễm độc [7].
 Exfoliatin toxin hay epidermolytic toxin
Đây là một ngoại độc tố, nó gây nên hội chứng phỏng rộp và chốc lở da
do S. aureus. Hội chứng này đã được biết khá lâu nhưng mãi đên năm 1971
người ta mới biết đến exfoliatin. Độc tố này được tạo bởi gen của 85% các
chủng Staphylococcus aureus thuộc loại phage nhóm II [1]. Nó gồm hai loại
A và B, đều là polypeptide, loại A bền với nhiệt độ 100℃/20 phút, còn loại B
thì không. Kháng thể đặc hiệu có tác dụng trung hòa độc tố này.


6

 Alpha toxin
Độc tố này gây tan các bạch cầu có nhân đa hình và tiểu cầu, từ đó gây
ra các ổ áp xe, gây ra hoại tử da và tan máu. Alpha toxin là một protein trọng
lượng phân tử 33.000-36.000 dalton, Nó gắn trên màng tế bào và thể hiện các
thuộc tính hoạt động bề mặt. Độc tố có tính kháng nguyên nhưng kháng thể
của nó không có tác dụng chống nhiễm khuẩn [1].

 Độc tô bạch cầu (Leucocidin)
Mặc dù một số staphylolysin chứa độc tố bạch cầu, nhưng chỉ một độc tố
của S. aureus thực sự độc với bạch cầu và được coi là leucocidin. Độc tố này
gây độc cho bạch cầu người và thỏ và không gây độc cho bạch cầu các loại
động vật khác. Nó cũng có tác dụng hoại tử da thỏ. Leucocidin bao gồm 2
mảnh F và S và có thể tách ròi bằng sắc ký ion, trọng lượng phân tử là 32.000
và 38.000 dalton. Nếu tách rời 2 mảnh này thì mất tác dụng gây độc, độc tố
này gây nhiễm trùng da và tổn thương hoại tử [1].
 Ngoại độc tố sinh mủ (pyogenic exotoxin) [1]

Vào 1979, Schlivent và cộng sự đã tách biệt được một độc tố từ
Staphylococcus aureus. Về nhiều phương diện, độc tố này tương tự độc tố
sinh mủ của liên cầu. Protein ngoại độc tố này có tác dụng sinh mủ và phân
bào lymphocyt, đồng thời nó làm tăng nhậy cảm về một số phương diện đốì
với nội độc tố như gây sốc và hoại tử mô gan và cơ tim.
Sau đó, người ta đã phân biệt được 3 loại ngoại độc tố sinh mủ, ký hiệu
là A, B, C. Ba loại này khác nhau về trọng lượng phân tử (theo thứ tự: 12.000,
18.000 và 22.000 dalton) và về tính đặc hiệu kháng nguyên nhưng giống nhau
về khả năng sinh mủ và phân bào .


7

 Dung huyết tố (hemolysin còn gọi là staphylolysin) [1]

Staphylococcus aureus sinh ra 4 loại hemolysin có các tính chất khác nhau:
Alpha-hemolysis: làm tổn thương màng tế bào mạnh nhất, có khả năng ức
chế thẩm thấu của màng, liên kết với các tế bào nhạy cảm như tiểu cầu, bạch cầu,
có khả năng phân hủy hồng cầu, làm tổn thương hồng cầu. Alpha-hemolysin tiết
ra sẽ gắn vào màng của tế bào nhạy cảm, sự gắn kết đó làm thay đổi tính thấm và

khả năng thẩm thấu dẫn đến phá vỡ thành tế bào gây chết tế bào.
Beta-hemolysis: là một trong những exotoxins được sản xuất bởi hầu hết
các chủng S.aureus, là protein có khả năng gây thoái hóa sphingomyelin gây
ngộ độc cho nhiều tế bào kể cả hồng cầu người.
Delta-hemolysis: là một peptide rất nhỏ sản xuất bởi hầu hết các
chủng S.aureus, là một protein hoạt động bề mặt làm thay đổi cấu trúc màng tế bào.
Gamma-hemolysis: nhạy cảm với các loại hồng cầu của thỏ, cừu, người,
chuột, bò, ngựa. Gây ra hoại tử nhẹ ở da thỏ, chuột, có thể gây chết thỏ
Fribrinolysin (staphylokinase) là một enzym đặc trưng cho các chủng
gây bệnh ở người, giúp tụ cầu phát triển trong các cục máu và gây vỡ các cục
máu này, tạo nên tắc mạch.
 Coagulase
Làm đông huyết tương người và thỏ chống đông với citrate natri và oxalate
natri. Coagulase làm dính tơ huyết vào bề mặt vi khuẩn và do đó cản trở sự thực
bào. Men này gắn với prothrombin trong huyết tương và hoạt hóa quá trình sinh
fibrin từ tiền chất fibrinogen. Enzyme này cùng với yếu tố kết cụm và một
enzyme vách vi khuẩn giúp S. aureus tạo kết tủa fibrin trên bề mặt của nó [1]
 Hyaluronidase


8

Là liên kết phân giải các acid hyaluronic của mô liên kết, men này có khả
năng phá hủy các chất cơ bản của tổ chức giúp vi khuẩn lan tràn vào mô [1].
1.1.2. Bệnh sinh nhiễm khuẩn S. aureus

Hình 1.3: Khả năng gây nhiễm của Staphylococcus aureus [1]
Staphylococcus aureus thường ký sinh ở mũi họng và có thể cả ở da của
người bình thường. Vi khuẩn này có thể gây bệnh cho người bị suy giảm đề
kháng hoặc ngay cả trên những cơ địa có sức đề kháng bình thường. Chúng

có nhiều yếu tố độc lực gây bệnh với nhiều cơ chế khác nhau bởi từng loại
độc tố gây tổn thương nhiều cơ quan, nhiều vị trí trên cơ thể.
 Nhiễm khuẩn da và mô mềm
S. aureus là nguyên nhân phổ biến của nhiễm trùng da mô mềm với tổn
thương đặc trưng là áp xe và viêm mô tế bào [2],[8]
Da là một tuyến phòng thủ đầu tiên cần thiết chống lại các tác nhân gây
bệnh do vi khuẩn xâm nhập, bao gồm cả những mầm bệnh bên ngoài môi
trường và các vi khuẩn ký sinh trên da. Da là một rào cản vật lý để ngăn chặn
sự xâm nhập của vi khuẩn vào các lớp mô sâu và vào trong cơ thể. Lớp tế bào
sừng là quan trọng nhất trong việc tạo ra dào cản vật lý này. Tổn thương da


9

cho phép các vi sinh vật xâm nhập vào các lớp sâu hơn và khởi động đáp ứng
ở mức độ tế bào phức tạp bao gồm huy động các tế bào miễn dịch đến vị trí
nhiễm trùng. Tại sao S. aureus lại dễ gây ra tổn thương da và mô mềm như
vậy, điều này được giải thích bởi các tính chất sinh vật hóa học cũng như các
độc lực của chúng.
S. aureus tiết ra các protein ức chế sự kích hoạt các bạch cầu trung tính,
trung hòa các peptide kháng khuẩn và bề mặt tế bào của nó được sửa đổi để
giảm hiệu quả của các tác nhân kháng khuẩn.
Nhiều yếu tố độc lực góp phần làm tăng khả năng gây nhiễm khuẩn da,
mô mềm của S. aureus bao gồm Panton-Valentine leukocidin, alpha-toxin,
PSMs(Phenol-soluble modulins), ACME(arginine catabolic mobile element)
được tăng cường và kiểm soát bởi một trung tâm điều hòa gen gọi là agr

Hình 1.4: Khả năng xâm nhập của S. aureus trong nhiễm khuẩn da, mô mềm [8]
 Nhiễm khuẩn phổi, màng phổi
Viêm phổi, màng phổi do S. aureus có thể do vi khuẩn xâm nhập trực

tiếp gây tổn thương hoặc là tổn thương ổ di bệnh của một nhiễm khuẩn huyết.
Viêm phổi thường gặp ở những đối tượng suy giảm miễn dịch, suy kiệt, một
nhóm đối tượng cũng hay gặp đó là những trường hợp sau nhiễm cúm [9].
Bệnh sinh viêm phổi, màng phổi [2],[10]:


10

Sự biểu hiện của các chất kết dính bề mặt tạo điều kiện cho sự bền bỉ của
nó trong đường hô hấp. Ngoài ra, các tương tác rất phức tạp của nhiều yếu tố
độc lực S. aureus, đặc biệt là α-hemolysin và protein A, với các tác nhân miễn
dịch đa dạng trong phổi như ADAM10, TNFR1, EGFR, immunoglobulin, các
bổ thể, tất cả đóng góp vào sinh bệnh học viêm phổi.
Biểu hiện lâm sàng trong những trường hợp nặng gồm ho ra máu, giảm bạch
cầu, sốt cao, tổn thương nhiều thùy và hình hang ở phổi – viêm phổi hoại tử [2]
 Nhiễm trùng xương khớp do S. aureus
S. aureus là tác nhân gây bệnh phổ biến nhất trong cả ba loại viêm xương
khớp chính, cụ thể là viêm tủy xương , viêm khớp nhiễm trùng tự phát và
nhiễm trùng khớp giả [2]
Các mô xương khỏe mạnh có khả năng chống lại các tác nhân vi khuẩn
rất cao, tuy nhiên S. aureus đã tiến hóa để vượt qua sức đề kháng tự nhiên của
xương để nhiễm trùng. Vi khuẩn này có thể xâm nhập các tế bào tạo xương
trong khoang nội bào, nơi chúng có thể tồn tại ở trạng thái không hoạt động
trao đổi chất trong khi vẫn giữ được tính toàn vẹn của tế bào chủ, từ đấy
chúng tồn tại lâu dài trong các mô xương khớp và gây bệnh [2].
 Nhiễm khuẩn dụng cụ, vật liệu y tế do S. aureus
Có bốn con đường để S. aureus xâm nhập và gây nhiễm khuẩn các dụng
cụ và vật liệu y tế: nhiễm khuẩn chất bảo quản dụng cụ; nhiễm khuẩn trong
quá trình phẫu thuật; nhiễm khuẩn từ máu; nhiễm khuẩn từ các dẫn lưu ra
ngoài da [2]

S. aureus tạo thành một màng sinh học trên bề mặt của thiết bị gọi là
Biofilm. Sự hình thành biofilm xảy ra qua 4 bước sau: sự xâm nhập, cư trú,
sao chép và phân tán [2].


11

Khi đã tạo thành các Biofilm thì những vi khuẩn này tạo ra sự đề kháng
rất cao với kháng sinh và gần như việc giải quyết chúng bắt buộc phải loại bỏ
các dụng cụ khỏi cơ thể [2].
 Nhiễm khuẩn huyết do S. aureus
Khả năng điều chỉnh các yếu tố độc lực dưới tác dụng kích thích là yếu
tố then chốt trong việc cho phép S. aureus tồn tại trong máu, tạo thành các
nhiễm khuẩn ở mô sâu và hình thành nhiễm trùng thứ phát. Các chủng S.
aureus có khả năng bám chặt và xâm nhập vào da và niêm mạc từ đó xâm
nhập vào dòng máu; tránh các đáp ứng miễn dịch của vật chủ; tạo thành màng
sinh học bảo vệ và phát triển đặc tính kháng với một số kháng sinh.
Các cơ chế để S. aureus gây nhiễm khuẩn huyết đó là: Sự bám dính và
cư trú, xâm nhập, sự né tránh, tạo lớp vỏ bọc, kháng kháng sinh [2],[11]
 Các hội chứng gây ra do độc tố của S. aureus
Hội chứng sốc nhiễm độc: Hội chứng này gây ra bởi độc tố gây sốc
nhiễm độc (TSST-1) và/hoặc độc tố ruột (Enterotoxin) làm sản xuất và phóng
thích ồ ạt các TNF và các interleukin I, II là các cytokine gây ra tình trạng sốc
nhiễm độc trên lâm sàng.
Siêu độc tố: Là độc tố gây bệnh nghiêm trọng vì chúng là siêu chất, có
khả năng kích hoạt số lượng lớn tế bào T cùng một lúc, dẫn đến sản xuất
cytokine với số lượng lớn. Các tế bào T hoạt hóa sau đó giải phóng IL -1, IL2, yếu tố hoại tử khối u TNF -alpha và TNF-beta, và interferon -gamma với số
lượng lớn, dẫn đến các dấu hiệu và triệu chứng của hội chứng sốc nhiễm độc.
Phản ứng kháng thể - Phản ứng kháng thể của vật chủ đối với độc tố của
S. aureus đóng một vai trò quan trọng trong sinh bệnh học của TSS [7]

Ngộ độc thức ăn có thể do ăn uống phải độc tố ruột của S. aureus, hoặc
do chúng vốn cư trú ở đường ruột chiếm ưu thế về số lượng. Nguyên nhân là
do sau một thời gian dài dùng các thuốc kháng sinh làm cho hệ vi khuẩn chí


12

đường ruột nhạy cảm với kháng sinh bị tiêu diệt tạo điều kiện cho S. aureus tăng
trưởng mạnh về số lượng, sinh độc tố và gây bệnh.
Triệu chứng của ngộ độc thức ăn thường rất cấp tính. Khi ăn phải thức
ăn nhiễm độc tố của S. aureus từ 2 đến 8 giờ bắt đầu xuất hiện các triệu
chứng, bệnh nhân nôn và đi ngoài dữ dội, phân lẫn nưóc, càng về sau phân và
chất nôn chủ yếu là nước. Do mất nhiều nước và điện giải có thế dẫn tới sốc
giảm thể tích.
Hội chứng da phồng rộp.
Hội chứng này là tình trạng tổn thương da dạng phồng rộp, chốc lở gây
ra bởi ngoại độc tố (Exfoliatin toxin) của S. aureus, thường gặp ở trẻ em.
Các độc tố hoạt động ở lớp biểu bì gây ra sự phân cắt phức hợp
desmoglein 1. Điều này dẫn đến sự hình thành các bọng nước , mụn nước dễ
vỡ, có thể kèm theo tổn thương các màng tiếp hợp.
Tổn thương da sẽ khô, bong vảy khi bệnh thoái triển và không để lại sẹo [12].
1.1.3 Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng các nhiễm khuẩn do S. aureus.
Nhiễm khuẩn do S. aureus có biểu hiện lâm sàng rất đa dạng và phức
tạp do khả năng lan tràn của vi khuẩn trong cơ thể. Biểu hiện nhiễm khuẩn có
thể gặp từ những tổn thương da, mô mềm; nhiễm khuẩn hô hấp; nhiễm khuẩn
ổ bụng, tiết niệu hay nhiễm khuẩn huyết.
Với các cơ chế gây nhiễm khuẩn huyết đó là: Sự bám dính và cư trú,
xâm nhập, sự né tránh, tạo lớp vỏ bọc, kháng kháng sinh S. aureus đã tạo ra
cho mình khả năng cao xâm nhập vào máu và gây nhiễm khuẩn huyết, từ đó
chúng sẽ gây tổn thương trên hệ tuần hoàn với những áp xe ở tim (viêm nội

tâm mạc nhiễm khuẩn, viêm cơ tim) hay những huyết khối tắc mạch nhiễm
khuẩn ở những mạch máu ngoại biên (mạch não, mạch thận …), vi khuẩn từ
máu có thể di trú đến các cơ quan khác nhau trong cơ thể tạo ra những áp xe
tại đó như áp xe gan, não, phổi, thận, xương khớp. Không chỉ vậy vi khuẩn


13

này còn dễ ràng xâm nhập và gây nhiễm khuẩn các dụng cụ, vật liệu y tế cấy
ghép vào cơ thể như các van tim, các khớp giả và các dẫn lưu trong cơ thể.
Bệnh nhân nhiễm khuẩn S. aureus có những biểu hiện của tình trạng
nhiễm khuẩn đó là hội chứng đáp ứng viêm hệ thống kèm theo tổn thương cơ
quan. Những tổn thương đặc trưng và thường gặp của nhiễm khuẩn S. aureus
đó là áp xe da cơ và viêm mô tế bào trong nhiễm khuẩn da mô mềm; tổn
thương nhiều thùy và hình hang ở phổi – viêm phổi hoại tử, viêm màng phổi
và tràn mủ màng phổi do tổn thương cận viêm phổi hay ổ di bệnh nhiễm
khuẩn huyết thường phổ biến với nhiễm khuẩn S. aureus; viêm tủy xương ,
viêm khớp nhiễm trùng và nhiễm trùng khớp giả trong nhiễm khuẩn xương
khớp [2],[8],[11].

Hình 1.5: Viêm phổi, màng phổi do S. aureus [2]
Những biểu hiện của nhiễm khuẩn S. aureus không chỉ là biểu hiện toàn
thân do tác động của vi khuẩn và đáp ứng của cơ thể mà còn có những biểu
hiện đặc trưng của một số độc tố mà vi khuẩn sản xuất, tiêu biểu trên lâm
sàng thường gặp đó là hội chứng sốc nhiễm độc, hội chứng da phồng dộp và
ngộ độc thức ăn do độc tố của vi khuẩn.


14

Hình 1.6: Hội chứng da phồng dộp ở trẻ em [2]
Cận lâm sàng cũng cho thấy một tình trạng nhiễm khuẩn.
 Xét nghiệm máu cho thấy tình trạng tăng hoặc giảm số lượng bạch cầu
chủ yếu là bạch cầu đa nhân trung tính, tăng các dấu ấn chỉ điểm tình trạng
viêm nhiễm như máu lắng, PCT trong bệnh cảnh của hội chứng đáp ứng viêm
hệ thống. Các chỉ số sinh hóa phản ánh tình trạng suy giảm chức năng các cơ
quan tổn thương.
 Về hình ảnh học giúp phát hiện những tổn thương, hình thái tổn thương
và dự đoán các tổn thương là nguyên phát hay thứ phát: X-Quang phát hiện
các tổn thương phổi – màng phổi, các tổn thương xương; Siêu âm phát hiện
các tổn thương áp xe ở cơ, dịch khớp, các sùi van tim được tìm thấy bằng siêu
âm tim đặc biệt là siêu âm tim qua thực quản; CT, MRI cho thấy các tổn
thương một cách chi tiết hơn cũng như phát hiện các tổn thương ở các tạng
sâu như gan, não, các ổ tổn thương trong xương.


15

Trong thực hành lâm sàng điều trị nhiễm khuẩn do S. aureus, việc phân
biệt giữa nhiễm khuẩn do S. aureus có biến chứng và không biến chứng là một
mục tiêu quan trọng, điều này giúp các thầy thuốc lâm sàng đưa ra các quyết
định về việc sử dụng kháng sinh điều trị, loại kháng sinh và thời gian sử dụng
kháng sinh đồng thời kết hợp hay không với các kỹ thuật phẫu thuật, can thiệp
nhằm loại bỏ ổ nhiễm khuẩn.
Các yếu tố dự đoán nhiễm khuẩn huyết S. aureus có biến chứng gồm một
cấy máu dương tính tiếp theo 48 giờ đến 96 giờ, khởi phát ở cộng đồng, sốt duy
trì đến giờ thứ 72 giờ, các tổn thương ở da, và biểu hiện bất thường của tim, van
tim trên siêu âm qua thực quản [2],[13],[14]
1.2. Tình hình nhiễm khuẩn của Staphylococcus aureus trên thế giới và
Việt Nam.

Staphylococcus aureus là một tác nhân gây bệnh ở người đáng quan tâm
có thể dẫn đến bệnh cảnh đa dạng từ nhiễm trùng da tương đối nhẹ cho đến
các nhiễm trùng nặng đe dọa tính mạng như nhiễm khuẩn huyết, viêm nội tâm
mạch nhiễm khuẩn, viêm phổi hay các nhiễm khuẩn xương khớp. Các nhiễm
khuẩn này đã gây ra những tổn hại đáng kể về mặt sức khỏe cho con người
cũng như làm gia tăng chi phí cũng như những nguồn lực kinh tế cho quá
trình điều trị bệnh.
Ngày nay với việc gia tăng các chủng Staphylococcus aureus kém nhạy
cảm và kháng kháng sinh trên lâm sàng, các chủng này không chỉ gây nhiễm
khuẩn bệnh viện, kết hợp với các yếu tố nguy cơ cụ thể như mới nhập viện,
dùng kháng sinh tĩnh mạch, cư trú tại một cơ sở chăm sóc dài hạn, lọc máu,
đặt ống thông qua da mà còn phát hiện những nhiễm trùng do MRSA khởi
phát trong cộng đồng ở những người không có các yếu tố nguy cơ truyền
thống đã gia tăng [15]. Tình hình nhiễm khuẩn S. aureus trên thế giới và trong
nước phân bố không đồng đều, tỉ lệ khác nhau giữa các đơn vị, các vùng, các
khu vực.


16

1.2.1. Tình hình nhiễm khuẩn Staphylococcus aureus trên thế giới.
Trên thế giới tình hình nhiễm khuẩn do Staphylococcus aureus khác nhau ở
các nước, các khu vực. Khu vực châu Âu, Mỹ và một số nước châu Á có tần suất
các chủng MRSA cao, gây phức tạp cho điều trị nhiễm khuẩn S. aureus.
Trong một nghiên cứu của 10 nước châu Á năm 2011 - Nghiên cứu
ANSORP, S. aureus là một trong 4 nguyên nhân hàng đầu của viêm phổi liên
quan thở máy (12,2%), trong đó MRSA chiếm 82,1% của các chủng S. aureus
được phân lập [16]
Tại châu Âu, các nghiên cứu đa trung tâm ở nhiều quốc gia cho thấy tỉ lệ
nhiễm khuẩn do Staphylococcus aureus kháng methicilin là 26,7%. Tỷ lệ

MRSA dao động từ 0,6% ở Thụy Điển đến 40,2-43,0% ở Bỉ, Hy Lạp, Ireland,
Anh và Israel đối với các nhiễm trùng mắc phải tại bệnh viện [17],[18].
Tại Mỹ, tỉ lệ nhiễm khuẩn xương do Staphylococcus aureus chiếm một tỉ
lệ rất lớn từ 49% - 55% [2], MRSA cũng là một trong những nguyên nhân gây
ra viêm phổi bệnh viện và viêm phổi liên quan đến thở máy (20% - 40%
trường hợp) tại Mỹ [19], Tại Mỹ tỉ lệ CA – MRSA qua nghiên cứu đa trung
tâm là 65% tổng số các chủng S. aureus phân lập được [20].
1.2.2. Tình hình nhiễm khuẩn Staphylococcus aureus ở Việt Nam.
Ở Việt Nam có rất nhiều nghiên cứu về tình hình nhiễm khuẩn do
Staphylococcus aureus và nhiễm khuẩn bệnh viện.
Trong nghiên cứu: Giám sát sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn gây
bệnh thường gặp ở Việt Nam năm 2005 của Nguyễn Thị Vinh và cộng sự
được thực hiện trên 10 bệnh viện đã cho thấy S. aureus là một trong năm căn
nguyên chính được phân lập chiếm 9,3% [21]
Trong nghiên cứu của Bùi Nghĩa Thịnh và cộng sự tại khoa Hồi sức tích
cực và Chống độc – Bệnh viện cấp cứu Trưng Vương vào năm 2010 cho thấy tỉ


17

lệ nhiễm khuẩn do Staphylococcus aureus chiếm tỉ lệ rất cao là 15,4% căn
nguyên gây bệnh và là căn nguyên hàng đầu gây nhiễm khuẩn huyết (40%) [22]
Tại bệnh viện Hà tĩnh: Nghiên cứu của Trịnh Thị Vinh và cộng sự trong
3 năm từ 2011 đến 2013 cho tỉ lệ nhiễm khuẩn do S. aureus là 15,4% trong
các nhiễm khuẩn bệnh viện [23]
Nghiên cứu của Phạm Hùng Vân và cộng sự năm 2005 cho tỉ lệ MRSA
trong các chủng Staphylococcus aureus phân lập được tại nhiều trung tâm
trong nước lên đến 47% [24]
Nghiên cứu của Lê Huy Thạch và cộng sự tại bệnh viện tỉnh Ninh Thuận
từ năm 2014 đến năm 2015 cho tỉ lệ MRSA là 69,9% [17]

Tại khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai, nghiên cứu của Bùi Hồng
Giang năm 2012 cho thấy Staphylococcus aureus là một trong năm căn nguyên
chính gây bệnh, chiếm 8,1% các căn nguyên gây nhiễm khuẩn bệnh viện tại
khoa HSTC [25]
Nghiên cứu của Phạm hồng Nhung và Đào xuân Cơ tại khoa HSTC – Bệnh
viện Bạch Mai từ 2011 – 2015 cho tỉ lệ nhiễm S. aureus tại khoa HSTC từ: 3,5% –
6,3% [26]
1.3. Điều trị nhiễm khuẩn S. aureus
1.3.1. Phòng bệnh
 Tại cộng đồng:
Phòng tránh cơ bản: vệ, sinh tay, phòng ngừa tiếp xúc
Giám sát chủ động
 Trong bệnh viện – Đơn vị chăm sóc tích cực:
Quản lý sử dụng kháng sinh
Các biện pháp kiểm soát nhiễm khuẩn: vệ sinh tay, mặc áo bảo hộ, đi
găng, tắm cho bệnh nhân, vệ sinh dụng cụ, vệ sinh môi trường xung quanh và
giám sát [27].


18

1.3.2. Điều trị
Việc điều trị các nhiễm khuẩn do S. aureus cũng như những căn nguyên
khác đó là việc sử dụng kháng sinh phù hợp điều trị kết hợp loại bỏ các ổ
nhiễm khuẩn ra khỏi cơ thể.
 Kháng sinh điều trị hiện nay đối với các chủng MSSA [28],[2]:
 Các Betalactam có tác dụng trên S. aureus là lựa chọn tốt nhất cho các
nhiễm khuẩn do MSSA. Các nghiên cứu đa trung tâm đã cho thấy rằng:
Betalactam tốt hơn Glycopeptide trong điều trị MSSA [28].
 nafcillin, oxacillin hoặc flucloxacillin là các isoxazolyl penicilin có tác

dụng tốt nhất với các chủng MSSA
 cefazolin là một Cephalosporin thế hệ một có tác dụng điều trị MSSA
 Các aminoglycoside có thể được sử dụng để tăng hiệu quả hiệp đồng
cùng các betalactam trong điều trị nhiễm khuẩn.
 clindamycin có tác dụng hiệp đồng trong điều trị nhiễm khuẩn S.aureus
khi kết hợp cùng các kháng sinh khác. Kháng sinh này được sử dụng trong
điều trị trong TSS.
 Các KS có tác dụng trên MRSA như vancomycin, linezolid,
daptomycin thì hầu hết có tác dụng trên MSSA tuy nhiên trên lâm sàng có
hiệu quả kém hơn và chỉ được sử dụng như là liệu pháp thay thế khi bệnh
nhân có tình trạng kém dung nạp hoặc di ứng các betalactam.
 Kháng sinh điều trị hiện nay đối với các chủng MRSA:
 MRSA là những vi khuẩn có khả năng kháng nhiều loại kháng sinh, các
betalactam gần như không có tác dụng trên các chủng vi khuẩn này.
 Vancomycin và các Glycopeptid khác bao gồm vancomycin,
teicoplanin, telavancin. vancomycin đã được biết đến từ lâu trong điều trị vi
khuẩn Gr (+), với khả năng đạt nồng độ tương đối cao ở trong máu và các mô


19

nên được khuyến cáo cho hầu hết các nhiễm khuẩn MRSA. teicoplanin là
thuốc mới hơn, về hiệu quả tương đương vancomycin tuy nhiên cần sử dụng
liều nạp kéo dài hơn và cần nhiều thời gian hơn để đạt được nồng độ tối ưu
trong máu và các mô.
 Kháng sinh nhóm Oxazolidinone như linezolid: là kháng sinh có khả
năng thâm nhập tốt vào các mô nên được khuyến cáo sử dụng cho các trường
hợp viêm phổi do MRSA hay các nhiễm trùng mô mềm, tuy nhiên là kháng
sinh kìm khuẩn và các dữ liệu nghiên cứu trên nhóm nhiễm khuẩn huyết còn
giới hạn nên đây không phải là lựa chọn hàng đầu cho SAB. linezolid còn

được khuyến cáo cho những trường hợp nhiễm khuẩn VISA hoặc VRSA, các
bệnh nhân có tổn thương thận [29].
 Các lipopeptide vòng như daptomycin: có tác dụng diệt khuẩn, được
FDA chỉ định cho SAB, tuy nhiên viêm phổi do MRSA thì không được
khuyến cáo sử dụng [29]
 Các Cephalosporin có tác dụng trên MRSA như ceftaroline và
ceftobiprole, là các cephalosporin thế hệ thứ 5 có tác dụng trên các chủng
MRSA hiện nay mới bắt đầu được sử dụng [29], [30].
 Ngoài ra còn một số kháng sinh khác như tigecycline, quinupristindalfopristin cũng có tác dụng trên các chủng MRSA
Tùy thuộc và cơ chế tác dụng và khả năng phân bố của các loại kháng
sinh trong cơ thể và các tương tác thuốc mà các loại kháng sinh này được cấp
phép và sử dụng trong những trường hợp nhiễm khuẩn cụ thể.
1.3.3.1 Điều trị các nhiễm khuẩn cụ thể:
 Nhiễm khuẩn da mô mềm [31],[2]:
Chốc lở: kháng sinh tại chỗ dạng bôi da có tác dụng
Nhiễm trùng da, mô mềm không biến chứng: dẫn lưu ổ áp xe là quan
trọng nhất, việc sử dụng kháng sinh còn tranh cãi.


20

Nhiễm khuẩn da mô mềm có biến chứng: kháng sinh liệu pháp và phẫu
thuật, dẫn lưu các tổn thương là nền tảng cho điều trị
Hướng dẫn điều trị hiện tại của IDSA cho nhiễm khuẩn MRSA khuyến
cáo dùng vancomycin, linezolid, daptomycin, telavancin hoặc ceftaroline cho
bệnh nhân nhập viện với SSTI có mủ nặng. Trong trường hợp của một SSTI
không sinh mủ, một kháng sinh β-lactam được khuyến cáo cho nhiễm trùng
nhẹ hoặc vừa phải, trong khi vancomycin được khuyến cáo như là một phần
của điều trị cho SSTI không sinh mủ nghiêm trọng.
Đối với nhiễm trùng có hoại tử điều trị theo kinh nghiệm là MRSA và

kỵ khí.
 Nhiễm khuẩn phổi, màng phổi do S. aureus [2],[30]:
Với nhiễm khuẩn do MSSA thì Betalactam vẫn được khuyến cáo. Đối
với MRSA thì kháng sinh được lựa chọn là vancomycin và linezolide, thời
gian điều trị là 7 đến 21 ngày tùy vào đáp ứng lâm sàng. Trong trường hợp
viêm phổi hoại tử do MRSA thì việc sử dụng linezolide hoặc clindamycin
được khuyến cáo.
Daptomycin chỉ được khuyến cáo trong các trường hợp ổ di bệnh di
chuyển lên phổi từ thất phải.
Đối với bệnh xơ nang thì vancomycin và linezolide là lựa chọn đầu tay
cho điều trị.
 Nhiễm trùng xương khớp do S. aureus [2]
Viêm tủy xương : điều trị kháng sinh > 8 tuần, việc chuyển sang kháng sinh
đường uống có thể được tiến hành sau 2 tuần điều trị kháng sinh tĩnh mạch
Viêm khớp: điều trị kháng sinh kết hợp với dẫn lưu ổ khớp nhiễm khuẩn
được tiến hành. Kháng sinh điều trị tối thiểu là 2 tuần tùy vào diễn tiến lâm sàng.
Kháng sinh được lựa chon trong điều trị là vancomycin đối với MRSA và
các betalactam có tác dụng trên S. aureus với các chủng MSSA kết hợp với


21

rifampin. Lựa chọn thay thế cho các MRSA có thể là linezolid hoặc daptomycin
trong các nhiễm khuẩn này [2].
 Nhiễm khuẩn huyết do S. aureus
Kháng sinh trị liệu là biện pháp quan trọng nhất và quyết định đến thành
công hay thất bại của điều trị. Các bệnh nhân bị SAB nên được phân loại
thành nhóm có biến chứng hay không biến chứng dựa vào các tiêu chuẩn của
IDSA [32] và siêu âm tim qua thực quản nên được chỉ định để phát hiện các
viêm nội tâm mạc do S. aureus [30].

Betalactam tốt hơn Glycopeptide trong điều trị MSSA [28],[2].
vancomycin và daptomycin được FDA cấp phép trong chỉ định nhiễm khuẩn
huyết do MRSA [2]. Thời gian điều trị kháng sinh đối với SAB ít nhất là 14
ngày và nhiều hơn với viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn hoặc nhiễm khuẩn
xương khớp kèm theo [2],[32]
 Điều trị các hội chứng nhiễm độc tố vi khuẩn
Việc phân biệt tổn thương là do vi khuẩn và độc tố hay do độc tố của vi
khuẩn trên thực tế lâm sàng là tương đối khó khăn nhất là hội chứng sốc
nhiễm độc và sốc nhiễm khuẩn do S. aureus. Hiện nay có tiêu chuẩn của CDC
cho chẩn đoán TSS [7] từ đó có thể áp dụng để chẩn đoán và điều trị. Việc
điều trị tập trung vào giải quyết hai vấn đề đó là vi khuẩn và độc tố của vi
khuẩn vì trong một số trường hợp vẫn có sự hiện diện của vi khuẩn trong
máu.
Đối với TSS: hồi sức, phẫu thuật giải quyết ổ dịch hoặc ổ nhiễm khuẩn
và kháng sinh liệu pháp với việc ưu tiên sử dụng clindamycin hoặc linezolide
để điều trị do tác dụng trung hòa độc tố của các kháng sinh này. Với các
chủng gây bệnh là MSSA thì dung clindamycin kết hợp Betalactam, còn
chủng gây bệnh là MRSA thì có thể kết hợp clindamycin kết hợp vancomycin
hoặc linezolide đơn độc [7]


22

Đối với hội chứng da phổng dộp và ngộ độc thức ăn do S. aureus thì tiên
lượng tốt hơn, việc điều trị tập trung chủ yếu vào việc điều trị triệu chứng,
chăm sóc với các thuốc giảm đau, các kem bôi chống ẩm, kháng sinh được sử
dụng tùy từng trường hợp [33].
1.3.2.2 Kháng sinh vancomycin trong điều trị nhiễm khuẩn S. aureus
Vancomycin là một kháng sinh bán tổng hợp thuộc nhóm Glycopeptide có
tác dụng diệt khuẩn phụ thuộc thời gian đã được biết đến từ lâu với khả năng

nhạy cảm và tác dụng trên các vi khuẩn Gram (+), đăc biệt là các chủng S.
aureus kháng methicillin. Việc sử dụng vancomycin trong điều trị các nhiễm
khuẩn Gram (+) đặc biệt là nhiễm khuẩn do S. aureus đã được đưa vào thực tiễn
lâm sàng một thời gian khá dài trên thế giới và ở nước ta. Với cơ chế tác dụng
diệt khuẩn, nồng độ thuốc trong máu và trong các mô đều cao nên cho đến nay
vancomycin vẫn là một tác nhân quan trọng trong điều trị nhiễm khuẩn S. aureus
đặc biệt là các chủng MRSA cả nhiễm khuẩn huyết và nhiễm khuẩn mô, cơ
quan. vancomycin được các cơ quan quản lý dược Mỹ và châu Âu cấp phép cho
chỉ định điều trị hầu hết các nhiễm khuẩn MRSA hiện nay.
Trong thực hành điều trị nhiễm khuẩn S. aureus bằng vancomycin người ta
quan tâm đến MIC của vancomycin và nồng độ thuốc trong quá trình điều trị.
Nồng độ ức chế tối thiểu là chỉ số dược lực học quan trọng phản ánh tác dụng

.

của kháng sinh với vi khuẩn, đánh giá mức độ nhạy cảm của kháng sinh với vi
khuẩn. Ngày nay các khái niệm PK/ PD rất hay được đưa ra để đánh giá tác
dụng của thuốc và tối ưu hóa liều thuốc trong thực hành lâm sàng đó là việc xác
định các tỉ lệ của các chỉ số dược động học (PK) với MIC. Dựa trên giá trị của
MIC và các tỉ lệ trong nghiên cứu dược động học và dược lực học (PK/PD) bao
gồm: T>MIC (thời gian nồng độ kháng sinh duy trì ở mức cao hơn MIC);
Cpeak/MIC (Tỷ lệ giữa nồng độ đỉnh của kháng sinh và MIC); AUC0-24/MIC (Tỷ
lệ “diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian” trong 24 giờ và MIC) người


23

ta xác định các liều kháng sinh có tác dụng tối ưu trong điều trị nhiễm khuẩn tùy
thuộc vào loại kháng sinh, tác dụng phụ thuộc nồng độ hay thời gian của các loại
kháng sinh này.

Việc xác định MIC của vancomycin với S. aureus nhằm xác định mức độ
nhạy cảm của kháng sinh này với vi khuẩn đồng thời khi kết hợp tỉ lệ AUC 024

/MIC giúp tính toán, lựa chon liều điều trị, cách thức sử dụng phù hợp trong

thực hành lâm sàng cho điều trị nhiễm khuẩn do S. aureus đặc biệt với các
chủng MRSA.
Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã đưa ra điểm cắt
cho nhạy cảm của S. aureus với vancomycin hiên nay là MIC <= 2mcg/ ml và
kháng vancomycin khi MIC >= 16 mcg/ ml [3]
Hiện nay một số nghiên cứu trên thế giới cho thấy có khuynh hướng gia
tăng MIC của vancomycin ở các chủng S. aureus phân lập được [34], điều này
làm gia tăng mối lo ngại về việc điều trị nhiễm khuẩn do S. aureus bằng
vancomycin – một kháng sinh đã được biết đến về hiệu quả điều trị với các
chủng MRSA.
Các nghiên cứu trên thế giới đã đưa ra những điểm cắt giá trị MIC của
vancomycin với mối tương quan với kết cục điều trị, dường như với một MIC cao
thì nguy cơ điều trị thất bại trong nhiễm khuẩn cao hơn. Trong các nghiên cứu của
Lodise. T và cộng sự (2008) [33] và nghiên cứu của Jacob. T. J và cộng sự
(2013) [35] thì điểm cắt MIC >= 1,5 mcg/ml có liên quan đến thất bại trong kết
cục điều trị nhiễm khuẩn do S. aureus bằng kháng sinh vancomycin.
Tình hình nhiễm khuẩn MRSA gia tăng và ngày càng phức tạp làm tăng
lo ngại về tình trạng đề kháng kháng sinh cao của các chủng S. aureus hiện
nay, không những vậy trên thế giới đã có một số báo cáo về các ca bệnh
nhiễm khuẩn S. aureus kháng vancomycin (VRSA) hoặc kém nhạy cảm với
vancomycin(VISA) tại Mỹ [3]


24

Từ những nghiên cứu trên thế giới và trong nước về tình hình nhiễm
khuẩn cũng như mức độ nhạy cảm, MIC của kháng sinh vancomycin với S.
aureus đã cho thấy rằng tình hình nhiễm khuẩn do S. aureus diễn biến phức
tập với các tỉ lệ khác nhau giữa các vùng, các khu vực, các bệnh viện, ngay cả
các đơn vị cụ thể trong bệnh viện cũng khác nhau. Cùng với các khuyến cáo
trên thế giới về điều trị nhiễm khuẩn bệnh viện, viêm phổi bệnh viện , viêm phổi
liên quan đến thở máy đã nhấn mạnh đến việc điều trị kháng sinh sớm theo kinh
nghiệm cũng như điều trị dựa trên tỉ lệ nhiễm khuẩn của Staphylococcus aureus
tại đơn vị điều trị [36], chính những điều này đã tạo nên tính cần thiết phải thiết
lập các tỉ lệ nhiễm khuẩn của các đơn vị riêng từ đó xây dựng các quy trình kiểm
soát, phòng ngừa và điều trị nhiễm khuẩn S. aureus thích hợp hơn.


25

Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
Đối thượng nghiên cứu là tất cả các bệnh nhân nằm điều trị tại khoa hồi
sức tích cực trong thời gian nghiên cứu có kết quả cấy bệnh phẩm dương tính
là Staphylococcus aureus.
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân
Bệnh nhân được chọn vào nghiên cứu là những bệnh nhân:
 HSBA của những bệnh nhân có kết quả cấy bệnh phẩm dương tính với
Staphylococcus aureus trong quá trình điều trị tại khoa HSTC – Bệnh viện
Bạch Mai.
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1.Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu hồi cứu hồ sơ bệnh án
2.2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu

 Thời gian nghiên cứu: từ năm 2015 đến tháng 3 năm 2018.
 Địa điểm nghiên cứu: Khoa Hồi sức tích cực – Bệnh viên Bạch Mai.
2.2.3. Phương pháp thu thập số liệu
 Hồi cứu: Lấy tất cả các HSBA của bệnh nhân điều trị tại khoa HSTC –
Bệnh viện Bạch Mai thỏa mãn tiêu chuẩn chọn bệnh nhân trong nghiên cứu.
 Các số liệu thu thập được ghi chép vào mẫu bệnh án nghiên cứu thống nhất.
2.2.4. Các phương pháp lấy bệnh phẩm và kỹ thuật xét nghiệm
Các bệnh phẩm nuôi cấy được lấy tại khoa HSTC – bệnh viện Bạch Mai
theo quy trình của khoa Vi sinh - Bệnh viện Bạch Mai.
Nuôi cấy bệnh phẩm bằng hệ thống định danh tự động.
Kháng sinh đồ được làm theo phương pháp khoanh giấy khuếch tán.