ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ UNG THƯ THỰC QUẢN GIAI đoạn TIẾN TRIỂN, DI căn BẰNG PHÁC đồ mDCF

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

ĐINH THỊ HẢI DUYÊN

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ
THỰC QUẢN GIAI ĐOẠN TIẾN TRIỂN,
DI CĂN BẰNG PHÁC ĐỒ mDCF

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

ĐINH THỊ HẢI DUYÊN

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ
THỰC QUẢN GIAI ĐOẠN TIẾN TRIỂN,
DI CĂN BẰNG PHÁC ĐỒ mDCF
Chuyên ngành : Ung thư
Mã số

: 60720149

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
PGS. TS. TRẦN ĐĂNG KHOA

HÀ NỘI - 2018


CHỮ VIẾT TẮT
5-FU

5-fluorouracil

AJCC

American Joint Committee on Cancer
Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ

CF

Cisplatin- Fluorouracin

CHT

Cộng hưởng từ

CLVT

Chụp cắt lớp vi tính

HXTĐT

Hóa xạ trị đồng thời

M

(Metastasis) Di căn

mDCF

Modifications Docetaxel, Cisplatin, Fluorouracil

N

(Lymph nodes) Hạch bạch huyết

NS

Nội soi

PET - CT

Ghi hình cắt lớp Positron và chụp cắt lớp vi tính

SANS

Siêu âm nội soi

SCC

Squamous cell cancer (Ung thư biểu mô tế bào vảy)

T

(Tumor) Khối u

TNM

Phân loại giai đoạn TNM

TTDC

Tiến triển, di căn

UICC

Union for Internationale Cancer Control
Hiệp hội Quốc tế phòng chống Ung thư

UT

Ung thư

UTTQ

Ung thư thực quản

WHO

World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới)

XQ

Chụp X Quang

XTĐBL

Xạ trị điều biến liều


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU...........................................................3
1.1. Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ gây ung thư thực quản......................3
1.1.1. Dịch tễ học........................................................................................3
1.1.2. Các yếu tố nguy cơ............................................................................3
1.2. Giải phẫu, mô học, đặc điểm giải phẫu bệnh thực quản.........................5
1.2.1. Giải phẫu thực quản..........................................................................5
1.2.2. Mô học thực quản.............................................................................6
1.2.3. Đặc điểm giải phẫu bệnh...................................................................7
1.3. Đặc điểm bệnh học UTTQ....................................................................12
1.3.1. Triệu chứng lâm sàng......................................................................12
1.3.2. Cận lâm sàng...................................................................................14
1.3.3. Chẩn đoán.......................................................................................18
1.4. Điều trị UTTQ.......................................................................................21
1.4.1. Điều trị theo giai đoạn TNM theo NCCN 2017..............................21
1.4.2. Nguyên tắc điều trị..........................................................................22
1.5. Một số nghiên cứu trong nước và ngoài nước về mDCF trong điều trị
ung thư thực quản giai đoạn tiến triển, di căn.......................................25
1.6. Thuốc sử dụng trong nghiên cứu...........................................................29

1.6.1. Docetaxel........................................................................................29
1.6.2. Carboplatin......................................................................................30
1.6.2.1. Fluorouracil..................................................................................31
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...............34
2.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................34
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân.......................................................34
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ..........................................................................35
2.2. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................35
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.........................................................................35
2.2.2. Địa điểm nghiên cứu.......................................................................35


2.2.3. Thời gian nghiên cứu......................................................................35
2.2.4. Cách chọn mẫu................................................................................35
2.3. Phương pháp thu thập số liệu................................................................35
2.4. Phương pháp phân tích số liệu..............................................................35
2.5. Các bước tiến hành................................................................................36
2.6. Đánh giá đáp ứng điều trị và độc tính...................................................38
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.......................................................46
3.1. Một số đặc điểm dịch tễ học.................................................................46
3.1.1. Phân bố tuổi bệnh nhân...................................................................46
3.1.2. Giới tính..........................................................................................46
3.1.3. Thời gian đến khám bệnh................................................................47
3.1.4. Các yếu tố nguy cơ..........................................................................47
3.2. Đặc điểm lâm sàng................................................................................48
3.2.1. Lý do đi khám bệnh........................................................................48
3.2.2. Các triệu chứng lâm sàng................................................................48
3.2.3. Mức độ nuốt nghẹn.........................................................................49
3.2.4. Mức độ sút cân................................................................................49
3.3. Đặc điểm cận lâm sàng.........................................................................50

3.3.1. Kết quả xét nghiệm huyết học.........................................................50
3.3.2. Kết quả xét nghiệm sinh hóa...........................................................50
3.3.4. Phân bố vị trí u theo vùng thực quản..............................................51
3.3.5. Phân bố của giai đoạn T (hệ thống TNM).......................................52
3.3.6. Phân bố của giai đoạn hạch N (hệ thống TNM)..............................52
3.3.7. Tình trạng bệnh lý...........................................................................52
3.1.8. Vị trí di căn.....................................................................................53
3.3.9. Đặc điểm u trên nội soi...................................................................53
3.3.10. Tỉ lệ mở thông dạ dày trước điều trị.............................................54
3.4. Kết quả điều trị và độc tính của phác đồ...............................................54
3.4.1. Thay đổi về triệu chứng lâm sàng sau điều trị................................54
3.4.2. Đáp ứng thực thể.............................................................................55
3.4.3 Lợi ích lâm sàng...............................................................................56
3.5. Các yếu tố liên quan đến lợi ích lâm sàng.............................................56


3.5.1. Lợi ích lâm sàng theo nhóm tuổi.....................................................56
3.5.2. Lợi ích lâm sàng theo độ mô học....................................................57
3.5.3. Lợi ích lâm sàng theo vị trí u..........................................................57
3.5.4. Lợi ích lâm sàng theo giai đoạn T...................................................58
3.5.5. Lợi ích lâm sàng theo giai đoạn N..................................................58
3.5.6. Tình trạng lợi ích lâm sàng theo giai đoạn bệnh.............................59
3.5.7. Tình trạng lợi ích lâm sàng theo liều điều trị..................................59
3.6. Một số tác dụng phụ của phác đồ m DCF.............................................60
3.6.1. Giảm huyết sắc tố............................................................................60
3.6.2. Giảm bạch cầu.................................................................................61
3.6.3. Giảm bạch cầu hạt...........................................................................62
3.6.4. Độc tính gây giảm tiểu cầu.............................................................63
3.6.5. Tác dụng phụ trên sinh hóa.............................................................64
3.6.6. Tác dụng phụ khác..........................................................................64

4.1. Đặc điểm dịch tễ....................................................................................65
4.1.1. Tuổi, giới.........................................................................................65
4.1.2. Tiền sử liên quan.............................................................................66
4.1.3. Thời gian mắc bệnh.........................................................................66
4.2. Triệu chứng lâm sàng............................................................................67
4.3. Đặc điểm cận lâm sàng và chẩn đoán...................................................68
4.4. Kết quả nghiên cứu...............................................................................71
4.4.1. Đáp ứng cơ năng.............................................................................71
4.4.2. Đáp ứng thực thể.............................................................................72
4.4.3 Các yếu tố liên quan đến lợi ích lâm sàng.......................................74
4.5. Một số tác dụng phụ của phác đồ..........................................................75
4.5.1. Độc tính trên hệ tạo huyết...............................................................75
4.5.2. Độc tính ngoài hệ tạo huyết:...........................................................77
4.5.3. Tác dụng không mong muốn khác..................................................77
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1.
Bảng 3.2:
Bảng 3.3:
Bảng 3.4:
Bảng 3.5:
Bảng 3.6:
Bảng 3.7:
Bảng 3.8:
Bảng 3.9:
Bảng 3.10:
Bảng 3.11:

Bảng 3.12:
Bảng 3.13:
Bảng 3.14:
Bảng 3.15:
Bảng 3.16:
Bảng 3.17:
Bảng 3.18:
Bảng 3.19:
Bảng 3.20:
Bảng 3.21:
Bảng 3.22:
Bảng 3.23:
Bảng 3.24:
Bảng 3.25:
Bảng 3.26:
Bảng 3.27:

Thời gian đến khám bệnh..........................................................47
Các yếu tố nguy cơ....................................................................47
Lý do đi khám bệnh...................................................................48
Mức độ nuốt nghẹn....................................................................49
Mức độ sút cân..........................................................................49
Kết quả xét nghiệm huyết học...................................................50
Kết quả xét nghiệm sinh hóa.....................................................50
Phân bố giai đoạn theo T...........................................................52
Phân bố của giai đoạn hạch.......................................................52
Phân bố giai đoạn III.................................................................52
Đặc điểm u trên nội soi..............................................................53
Tỷ lệ mở thông dạ dày trước điều trị.........................................54
Tỷ lệ đáp ứng thực thể...............................................................55

Lợi ích lâm sàng........................................................................56
Tỷ lệ lợi ích lâm sàng theo nhóm tuổi.......................................56
Tỷ lệ lợi ích lâm sàng theo độ mô học......................................57
Tỷ lệ lợi ích lâm sàng theo vị trí u.............................................57
Tỷ lệ lợi ích lâm sàng theo giai đoạn T.....................................58
Tỷ lệ lợi ích lâm sàng theo giai đoạn N.....................................58
Tình trạng lợi ích lâm sàng theo giai đoạn bệnh.......................59
Lợi ích lâm sàng theo liều điều trị.............................................59
Tỉ lệ BN giảm huyết sắc tố........................................................60
Tỷ lệ bệnh nhân giảm bạch cầu.................................................61
Tỷ lệ bệnh nhân giảm bạch cầu hạt...........................................62
Tỷ lệ bệnh nhân giảm tiểu cầu...................................................63
Tác dụng phụ trên sinh hóa.......................................................64
Tác dụng phụ khác.....................................................................64


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1:

Phân bố tuổi bệnh nhân theo nhóm........................................46

Biểu đồ 3.2:

Triệu chứng lâm sàng.............................................................48

Biểu đồ 3.3:

Chỉ số toàn trạng (PS, theo phân loại của ECOG).................49

Biểu đồ 3.4:

Phân bố độ mô học của ung thư biểu mô vảy........................51

Biểu đồ 3.5:

Phân bố vị trí u thực quản......................................................51

Biểu đồ 3.6:

Vị trí di căn.............................................................................53

Biểu đồ 3.7:

Thay đổi về triệu chứng lâm sàng..........................................54

Biểu đồ 3.8:

Cải thiện chỉ số toàn trạng......................................................55

Biểu đồ 3.9:

Tỷ lệ BN giảm huyết sắc tố....................................................60

Biểu đồ 3.10: Tỷ lệ BN giảm bạch cầu.........................................................61
Biểu đồ 3.11: Tỷ lệ BN giảm bạch cầu hạt...................................................62
Biểu đồ 3.12: Tỷ lệ bệnh nhân giảm tiểu cầu...............................................63

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1:

Minh hoạ giải phẫu và liên quan của thực quản........................5

Hình 1.2: Vi thể ung thư biểu mô vảy xâm nhập ...........................................9
Hình 1.3: Chụp PET-CT bệnh nhân UTTQ 1/3 trên cT4aN3M0.................16
Hình 1.4: Nội soi thực quản: u sùi gây chít hẹp thực quản..........................16
Hình 1.5. Phân giai đoạn theo AJCC (2017)................................................20


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư thực quản là khối u ác tính của thực quản, thường bắt đầu từ
các tế bào lót bên trong lòng thực quản (lớp niêm mạc). Ung thư biểu mô vảy
(squamous cell carcinoma) và ung thư biểu mô tuyến (adenocarcinoma) là hai
thể ung thư phổ biến nhất, chiếm hơn 90% các khối u ác tính của thực quản.
Ung thư thực quản đứng thứ 8 trong các ung thư phổ biến nhất trên
toàn cầu, với ước tính 456.000 trường hợp mới mắc trong năm 2012 (chiếm
3,2% tổng số ung thư), và đứng thứ 6 trong các nguyên nhân phổ biến nhất
gây tử vong do ung thư với ước tính 400.000 trường hợp tử vong (4,9% trong
tổng số). Khoảng 80% các trường hợp bệnh tập trung ở các vùng kém phát
triển. Tỷ lệ mắc ung thư thực quản ở nam giới so với nữ giới là 4:1. Tính ở cả
hai giới thì tỷ lệ mắc ung thư thực quản khác nhau hơn 20 lần giữa các vùng
địa lý khác nhau trên thế giới, với tỷ lệ trong khoảng từ 0,8 trên 100.000 ở
Tây Phi, tới 17,0 trên 100.000 dân ở Đông Á với nam giới, và 0,2 trên
100.000 dân ở khu vực Tây Thái Bình Dương tới 7,8 trên 100.000 dân ở Đông
Phi với nữ giới. Ung thư thực quản có tiên lượng xấu thời gian sống thêm rất
ngắn (tỷ suất toàn bộ của tử vong/mắc là 0,88), và tỷ lệ tử vong do ung thư
thực quản cũng gắn liền với tỷ lệ mắc theo các vùng địa lý, với tỷ lệ tử vong
cao nhất là ở vùng Đông Á (14,1 trên 100.000) và Nam Phi (12,8) ở nam giới,
và ở Đông (7,3) và Nam Phi (6,2) với nữ giới [1].

Ở Việt Nam, ung thư thực quản nằm trong số 10 loại ung thư phổ biến
nhất ở nam giới, riêng ở Hà Nội ung thư thực quản đứng ở vị trí thứ 5, với tỷ
lệ mắc 8,7 trên 100.000 nam giới [2] .
Điều trị ung thư thực quản tùy thuộc vào giai đoạn bệnh và thể trạng của
bệnh nhân [3]. Phẫu thuật cắt thực quản, hóa xạ trị đồng thời là các phương
pháp chỉ thực hiện được cho 20 - 25% bệnh nhân ở giai đoạn tổn thương tại chỗ,
tại vùng [4],[5]. Đa số các bệnh nhân ung thư thực quản gặp ở giai đoạn muộn,
hoặc tái phát di căn, theo nghiên cứu của Hàn Thanh Bình, bệnh ở giai đoạn này
chiếm 60,6% [2], [6], [7], [8].
Ung thư thực quản giai đoạn tiến triển, di căn (TTDC) có tiên lượng rất
xấu do tỷ lệ đáp ứng thấp và thời gian sống thêm không bệnh tiến triển ngắn.


2

Theo các nghiên cứu trên thế giới, thời gian sống còn toàn bộ thường dưới
một năm. Mục đích chính của điều trị cho bệnh nhân ung thư thực quản
TTDC là kéo dài thời gian sống thêm và nâng cao chất lượng sống cho bệnh
nhân. Với ung thư thực quản TTDC, điều trị toàn thân đóng vai trò chủ yếu,
điều trị tại vùng có tính chất theo từng cá thể [5], [9], [10], [11].
Bộ ba nhóm thuốc Taxan, Platinum, và 5FU đã được chứng minh có
hiệu quả trong điều trị ung thư thực quản giai đoạn TTDC, việc phối hợp ba
nhóm thuốc gần đây đã được sử dụng như một khuyến cáo ưa chuộng của các
bác sĩ ung thư lâm sàng trên thế giới [3], [5], [9], [12], [13]. Phác đồ DCF
(Docetaxel - Cisplatin - 5FU) với sự phối hợp của Docetaxel, Cisplatin, 5FU
đã được chứng minh có kết quả tốt đối với ung thư thực quản giai đoạn TTDC
trong nhiều nghiên cứu pha III, pha II, ngẫu nhiên đa trung tâm. Tuy nhiên,
phác đồ DCF độc tính cao, ảnh hưởng đến thể trạng bệnh nhân ung thư thực
quản giai đoạn muộn, do đó đã có những nghiên cứu và hướng dẫn thực hành
lâm sàng trên thế giới sử dụng điều trị các phác đồ Modifications DCF

(mDCF) với sự phối hợp của Docetaxel kết hợp Carboplatin và 5FU điều trị
cho bệnh nhân mang lại hiệu quả cao, ít độc tính và kiểm soát tốt, phù hợp với
thể trạng của bệnh nhân ở giai đoạn muộn [14], [15], [16]. Tại các bệnh viện
trong nước nói chung và bệnh viện Ung bướu Hà Nội nói riêng, phác đồ
mDCF cũng đã được sử dụng trong điều trị ung thư thực quản giai đoạn
TTDC nhiều năm, nhưng chưa có một nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả của
phác đồ trên nhóm bệnh nhân này.
Chính vì vậy, tôi đã tiến hành nghiên cứu đề tài “Đánh giá kết quả
điều trị ung thư thực quản giai đoạn tiến triển, di căn bằng phác đồ
mDCF” với hai mục tiêu sau:
1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ung thư
biểu mô thực quản giai đoạn tiến triển, di căn tại bệnh viện Ung
Bướu Hà Nội.
2. Đánh giá kết quả điều trị của phác đồ mDCF cho ung thư biểu mô
thực quản tiến triển, di căn.

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU


3

1.1. Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ gây ung thư thực quản
1.1.1. Dịch tễ học
Các vùng địa lý khác nhau có tỷ lệ UT thực quản khác nhau:
Tỷ lệ mắc UTTQ cao được ghi nhận ở miền Bắc Trung Quốc, các nước
vùng Đông Bắc biển Caspi, Nga, Pháp (10-36/100.000 đặc biệt là 2 tỉnh:
Normandi và Bretagne). Nhật Bản 6-14/100.000 dân đặc biệt tỷ lệ này rất cao ở
Iran 184/100.000 dân, ở Mỹ UT thực quản đứng hàng thứ 15 [17]. Việt Nam
theo ghi nhận của 5 vùng sinh thái khác nhau: Thái Nguyên, Hải Phòng, Hà Nội,

Huế và Cần Thơ ở 2 giai đoạn 2001 - 2004 và 2007 - 2008 cho thấy UT thực
quản ở Việt nam có xu hướng gia tăng đặc biệt ở Hà Nội và Hải Phòng [17].
1.1.2. Các yếu tố nguy cơ
* Tuổi và giới: UT thực quản hiếm gặp ở người trẻ, thường gặp trên 50
tuổi; nam giới chiếm 3/4. Theo Phạm Đức Huấn tỷ lệ nam/nữ là 15.8 [7].
* Thuốc lá và rượu: được coi là yếu tố chính tăng UTTQ. 90% nguy cơ
của UTTQ biểu mô vẩy ở Châu Âu và Bắc Mỹ liên quan tới rượu và thuốc lá.
Thuốc lá và rượu là 2 yếu tố không phụ thuộc lẫn nhau và ảnh hưởng của
chúng là độc lập, nếu kết hợp 2 yếu tố vào thì nguy cơ tăng UTTQ là cao hơn
cả. Nghiện thuốc lá làm tăng nguy cơ ung thư biểu mô vẩy 5-10 lần và ung thư
biểu mô tuyến 2 lần. Nghiện cả rượu và thuốc lá nguy cơ tăng 100 lần [18].
* Thức ăn chứa Nitrosamin, thiếu hụt hay quá độ kim loại, thiếu Vitamin
A, E, thức ăn và đồ uống nóng... tăng tỷ lệ ung thư thực quản ở Châu Á và
Châu Phi. Vệ sinh miệng kém, nhiễm xạ trong không khí, nhiễm Asbestos
[20]. Tiền sử ung thư vùng tai mũi họng và ung thư phổi.
* Béo phì làm tăng nguy cơ ung thư biểu mô tuyến gấp 3 lần [19]
* Trào ngược (Reflux) dạ dày thực quản gây nên hội chứng bỏng thực
quản bởi acid của dạ dày thậm trí cả kiềm của dịch mật và hỗn hợp kiềm và


4

acid. Lớp niêm mạc bị biến đổi tạo nên hội chứng Barret thực quản. Đó là quá
trình viêm mạn tính hình thành biểu mô trụ cơ chế nhày rồi loạn sản ruột và
cuối cùng là UT biểu mô tuyến thực quản. Tình trạng trào ngược gây nên
Barret thực quản có nguy cơ gây UT biểu mô tuyến cao hơn người không bị
Barret từ 30-125 lần [20].
* Bệnh xơ bì: (scleroderma hoặc systemic sclroderma systemic
sclerosis - SSC)
* Co thắt tâm vị (Achalasia) là hậu quả của rối loạn nhu động thực quản

thường tăng trương lực cơ thắt dưới thực quản biểu hiện chủ yếu khó nuốt,
nuốt nghẹn. Thời gian bị co thắt tâm vị càng dài nguy cơ UT tế bào vảy càng
cao. Tuy nhiên, chẩn đoán co thắt tâm vị phải luôn đề phòng với chẩn đoán
nhầm của UT thực quản. Ngược lại phẫu thuật mổ cơ thắt thực quản điều trị
co thắt tâm vị (Phẫu thuật Heller) lại tạo điều kiện phát triển Barret thực quản
ung thư biểu mô tuyến tăng lên [21].
* Vết thương thực quản do acid hoặc kiềm (thường do uống nhầm) hay
gặp 1/3 giữa thực quản và chủ yếu là UT biểu mô tế bào vảy. Vì thế hẹp thực
quản do bỏng cần được phẫu thuật cắt bỏ sớm.
* Các yếu tố nguy cơ hiếm gặp khác:
+ Vách ngăn thực quản (proximal esophageal web)
+ Túi thừa thực quản, UT thực quản trên bệnh nhân sau UT vòm mũi họng...
+ Tia phóng xạ là nguyên nhân gây bệnh trực tiếp của UT thực quản tế
bào vảy.


5

1.2. Giải phẫu, mô học, đặc điểm giải phẫu bệnh thực quản
1.2.1. Giải phẫu thực quản
Hình dáng, kích thước
Thực quản là một ống cơ dài khoảng 25 cm, dẹt trước sau, khẩu kính 2,2
cm, chạy dài từ cổ qua ngực xuống bụng, phía trên tiếp nối với hầu, phía dưới
thông với dạ dày qua lỗ tâm vị. Đối chiếu lên cột sống thực quản đi từ đốt
sống cổ 6 đến đốt sống ngực 11, có 4 chỗ hẹp tương ứng với các vị trí: sụn
nhẫn, phế quản gốc trái, cơ hoành, tâm vị [11], [21], [22], [23].
Thực quản thường được chia làm 3 đoạn
 Thực quản 1/3 trên: Gồm thực quản cổ và thực quản ngực trên.
Cách cung răng trên 15 - 25 cm.
 Thực quản 1/3 giữa: Là thực quản ngực giữa. Cách cung răng trên

26 - 32cm
 Thực quản 1/3 dưới: Là thực quản ngực dưới. Cách cung răng trên
33 - 40 cm, tương ứng với cơ thắt tâm vị.

Hình 1.1: Minh hoạ giải phẫu và liên quan của thực quản.
Liên quan:
Trong cổ: Liên quan phía trước với khí quản và dây thần kinh quặt
ngược, hai bên với bó mạch thần kinh cổ.


6

Trong ngực: Liên quan phía trước với mặt sau khí quản, chỗ phân đôi khí
quản, phế quản gốc trái, các động mạch phế quản và phổi trái, mặt sau tâm
nhĩ trái. Liên quan phía sau với tĩnh mạch đơn lớn, ống ngực, động mạch chủ
ngực và hai túi cùng màng phổi. Liên quan bên phải với tĩnh mạch đơn lớn,
bên trái với quai động mạnh chủ, ống ngực.
Trong bụng: Liên quan qua phúc mạc với mặt sau gan [22]
Mạch máu thực quản
Động mạch
Thực quản được cấp máu bởi các nhánh của các động mạch sau
Nhánh thực quản của động mạch giáp dưới
Nhánh thực quản của động mạch phế quản
Nhánh thực quản của động mạch chủ
Nhánh thực quản của động mạch vị trái
Động mạch hoành dưới [21], [24], [25]
Tĩnh mạch
Tĩnh mạch thực quản đi kèm theo các động mạch rồi sau đó đổ vào tĩnh
mạch chủ dưới và tĩnh mạch chủ trên [26]
Bạch huyết

Ở trên: Đổ vào chuỗi hạch cảnh trong.
Ở giữa: Phía sau đổ vào các hạch trung thất sau, hạch liên sườn, hạch
cơ hoành, ống ngực. Phía trước đổ vào các hạch khí quản, hạch khí phế quản,
hạch sau tim và dưới tim.
Ở dưới: Đổ vào các hạch vị trái và các hạch thân tạng
1.2.2. Mô học thực quản
Thành thực quản cấu tạo gồm 4 lớp [27]
 Lớp niêm mạc: được chia làm 3 lớp.
 Lớp biểu mô: thuộc loại lát tầng không sừng hoá.
 Lớp đệm: là lớp mô liên kết thưa có những nhú lồi lên phía biểu mô.
 Lớp cơ niêm: lớp cơ niêm của thực quản rất dày


7

 Lớp dưới niêm mạc: được tạo bởi mô liên kết thưa. Trong lớp dưới
niêm mạc có những tuyến thực quản chính thức.
 Lớp cơ: 1/4 trên gồm những sợi cơ vân, 3/4 dưới gồm những sợi cơ
trơn dần dần thay thế những sợi cơ vân. Các sợi cơ được xếp thành hai
lớp, lớp trong hướng vòng, lớp ngoài hướng dọc. Giữa hai lớp cơ có
đám rối thần kinh Auerbach.


Lớp vỏ ngoài: Tạo bởi mô liên kết thưa dính mặt ngoài thực quản với
những phần xung quanh. Đây là điểm khác biệt của thực quản với các
đoạn ống tiêu hoá khác do không có lớp thanh mạc che phủ nên ung thư
thực quản rất dễ lan tràn ra các cơ quan lân cận trong trung thất [28],
[29].

1.2.3. Đặc điểm giải phẫu bệnh

Phân bố vị trí khối u:
- UTTQ 1/3 giữa và 1/3 dưới gặp nhiều nhất. Tỉ lệ thay đổi theo từng
nghiên cứu và tuỳ từng loại ung thư. Nói chung UTBM vẩy hay gặp nhiều
nhất ở 1/3 giữa và UTBM tuyến lại thường gặp ở 1/3 dưới thực quản. Theo
Phạm Đức Huấn tỷ lệ các vị trí 1/3 trên, giữa, dưới là 4,8%, 56% và 39,2%
[7]. Theo Rosenberg là 15%, 50% và 35% [11].
Hình ảnh đại thể:
Ung thư thực quản chia làm 3 hình thái kinh điển sau
 Thể sùi chiếm khoảng 60%
 Thể loét chiếm 20- 30%
 Thể thâm nhiễm ít gặp khoảng 10%
Tuy nhiên trên thực tế các hình thái tổn thương thường phối hợp với
nhau làm cho khó phân loại rõ ràng. Theo Phạm Đức Huấn các thể này lần
lượt chiếm tỷ lệ 60,7%,25%, 9,5% và 4,8% không xếp loại [7].
Hình ảnh vi thể:


8

Theo phân loại của Tổ chức Y tế thế giới 2000 chia UTTQ làm hai
nhóm chính ung thư tế bào biểu mô và ung thư tế bào không phải biểu mô
[30], [31], [32].
Ung thư biểu mô
Ung thư biểu mô tế bào vảy (SCC)
Ung thư biểu mô tế bào vảy gặp ở nam nhiều hơn nữ. Sinh bệnh học
của SCC có nhiều yếu tố và có thể khác nhau giữa các vùng địa lý. Các yếu tố
góp phần đáng kể nhất bao gồm sử dụng thuốc lá và rượu, thức ăn và nước
uống có chứa nitrate và nitrosamin, và thiếu hụt nhiều vitamin. Nhiễm virus
gây u nhú ở người (HPV) có thể thấy trong ung thư biểu mô vảy của thực
quản bằng việc nhận dạng DNA của HPV, hoặc bằng xét nghiệm lai tại chỗ,

hoặc bằng phản ứng khuếch đại chuỗi (PCR) với tỷ lệ dao động trong khoảng
từ 0 - 66%. Nó liên tục được phát hiện thấy ở quần thể người Trung Quốc, và
thường không thấy ở ung thư biểu mô tế bào vảy của các nước phương Tây.
Có một số điều kiện khác dẫn đến phát triển SCC, bao gồm chứng co thắt
thực quản, hội chứng Plummer - Vinson, chít hẹp thực quản thứ phát do uống
phải kiềm hoặc acid, bệnh gen trội trên nhiễm sắc thể thường gây dày sừng
gan bàn tay, gan bàn chân. SCC của thực quản ở 60% bệnh nhân trước đó có
ung thư biểu mô vùng đầu - cổ có liên quan đến thuốc lá. Ngoài ra, SCC ở
đầu xa của thực quản cũng có thể xuất hiện ở vùng thực quản Barrett, là điều
kiện dễ dẫn đến phát triển ung thư biểu mô tuyến hơn.
Đại thể
SCC chủ yếu gặp ở thực quản giữa (50 - 60%) và dưới (30%), ít gặp ở
thực quản trên (10 - 15%). Hình ảnh đại thể của ung thư khác nhau tùy thuộc
vào giai đoạn bệnh ở thời điểm chẩn đoán. SCC ở nông là những u chỉ xâm
lấn ở lớp niêm mạc và dưới niêm mạc, bất kể tình trạng di căn hạch có hay
không, tỷ lệ chiếm khoảng 10 - 20% trong số SCC đã được cắt bỏ ở Nhật
Bản, ở các nước phương Tây thì tỷ lệ này thấp hơn [33], [34]. Hình thái gồm


9

có dạng polype, dạng mảng, dạng lõm, dạng kín đáo. SCC nông cũng có thể
có đa u, chiếm 14 - 31% các trường hợp [24].
Hầu hết SCC thực quản được chẩn đoán ở giai đoạn tiến triển, và những
u này được chia làm 3 thể: sùi, loét, thâm nhiễm. Thể sùi được đặc trưng bởi
sự phát triển lồi ra ngoài hoặc dạng polype, là thể phổ biến nhất (chiếm 60%).
Ngược lại, thể loét (chiếm 25%) đặc trưng là phát triển trong thành thực quản
với loét ở trung tâm. Thể loét ít gặp nhất (chiếm 15%), khối u phát triển vào
trong thành, nhưng chỉ gây khuyết phần niêm mạc.
Vi thể

Ung thư biểu mô tế bào vảy của thực quản có các mức độ biệt hóa khác
nhau được chia thành: biệt hóa cao, biệt hóa vừa, và biệt hóa kém dựa trên độ
biệt hóa của tế bào vảy. Trong khối u biệt hóa cao, các tế bào u đa hình thái,
nhân không điển hình, cầu nối gian bào rõ, bào tương ưa eosin nổi bật biểu
hiện đặc trưng của các tế bào sừng hóa, tạo thành cấu trúc vảy hình ngọc trai.
U biệt hóa vừa có mức độ cao hơn của đa hình thái nhân và không điển hình
của tế bào, độ sừng hóa ít hơn so với u biệt hóa cao. SCC biệt hóa vừa chiếm
phần lớn (2/3) ung thư biểu mô vảy của thực quản. SCC kém biệt hóa có xu
hướng phát triển thành những dải đặc hoặc các tế bào đơn lẻ, tế bào không
điển hình và nhân đa hình thái được thấy rõ hơn, sừng hóa ít thấy rõ.

Hình 1.2: Vi thể ung thư biểu mô vảy xâm nhập


10

Sự khác biệt giữa ung thư biểu mô tế bào vảy biệt hóa kém và ung
thư biểu mô tuyến đôi khi có thể khó phân định. Hóa mô miễn dịch gắn với
CK 5/6 và marker p63 dương tính có thể lên tới 75% đến 93% trong SCC,
có thể được sử dụng để hỗ trợ chẩn đoán cho ung thư biểu mô vảy biệt hóa
kém [35].
Sự xâm lấn của khối u theo chiều sâu (giai đoạn T) tương quan chặt chẽ
với sự xâm lấn bạch mạch và di căn hạch vùng (giai đoạn N) [36], [37]. Hạch
dương tính được thấy ở 50% - 60% các ca phẫu thuật cắt đoạn thực quản với
giai đoạn tiến triển tại chỗ. Trên thực tế, ung thư có xâm lấn vào mạch bạch
huyết ở trong thành thực quản ở giai đoạn sớm của bệnh. Với những ung thư
thực quản nông (T1), nguy cơ di căn hạch thấp hơn so với ung thư giai đoạn
tiến triển, và nguy cơ này phụ thuộc độ sâu của xâm lấn u. Những u chỉ xâm
lấn vào lớp đệm có di căn hạch chỉ 5% các trường hợp, trong khi những u
xâm lấn lớp dưới niêm mạc có 35% nguy cơ di căn hạch.

Sự di căn trong thành thực quản, biểu hiện bởi sự lan tràn bạch huyết
trong thành hoặc dưới niêm mạc với sự hình thành sự tích đọng u thứ phát,
được thấy trong 11% - 16% các SCC của thực quản đã được cắt bỏ, và có
liên quan đến giai đoạn tiến triển, sống thêm kém hơn. Sự đánh giá bằng
sinh thiết tức thì diện cắt đầu gần của thực quản về việc có hay không lan
tràn bạch huyết dưới niêm mạc đã được chứng minh là đảm bảo tính triệt
căn của phẫu thuật. Vị trí thường gặp nhất của di căn xa là phổi và gan,
chiếm tới 50% các trường hợp tử thiết. Các cơ quan khác như là xương,
tuyến thượng thận, và não ít phổ biến hơn. Các tế bào u reo rắc vào trong tủy
xương được nhận dạng bằng gắn miễn dịch cytokeratin có thể được phát
hiện trong 40% các trường hợp SCC thực quản đã cắt bỏ, và có thể là
nguyên nhân của thời gian sống thêm ngắn và tỷ lệ tái phát cao mặc dù đã
được phẫu thuật triệt căn.


11

Ung thư biểu mô tuyến
Ung thư biểu mô tuyến là typ mô bệnh học vượt trội của ung thư thực
quản ở các nước phương Tây do tỷ lệ gia tăng đáng kể của ung thư biểu mô
tuyến ở đầu xa của thực quản và chỗ nối thực quản - dạ dày kể từ những năm
1970. Phần lớn (> 95%) ung thư biểu mô tuyến của thực quản nảy sinh liên
quan đến bệnh Barrett thực quản. Barrett thực quản được đặc trưng bởi dị sản
ruột (các tế bào hình ly) ở ống thực quản và phát triển trong khoảng 10%
bệnh nhân có bệnh trào ngược dạ dày - thực quản mạn tính. Bệnh nhân có
Barrett thực quản có nguy cơ phát triển ung thư biểu mô tuyến tăng gấp 125
lần so với quần thể bình thường. Tuy nhiên, nguy cơ này có thể đã bị phóng
đại theo một số nghiên cứu gần đây [38], [39].
Một nhóm nhỏ (< 5%) của ung thư biểu mô tuyến của thực quản phát
sinh từ các tuyến hoặc ống dưới niêm mạc, hoặc từ dạ dày lạc chỗ ở đoạn trên

của thực quản.
Đại thể
Hầu hết ung thư biểu mô tuyến của thực quản xuất hiện ở đầu xa của
thực quản với một đoạn dị sản Barrett. Hình ảnh đại thể thay đổi tùy thuộc
vào giai đoạn u ở thời điểm chẩn đoán. Ở giai đoạn xâm lấn nông (giai
đoạn sớm), ung thư biểu mô tuyến có thể khó phát hiện với dạng nốt hoặc
mảng nhỏ, hoặc lồi niêm mạc bất thường trong nền của một niêm mạc
Barrett hồng - cá hồi điển hình. Đại thể ung thư biểu mô tuyến thực quản của
giai đoạn tiến triển hơn thì tương tự như giai đoạn này của SCC, với thể thâm
nhiễm chiếm phần lớn (40 - 50%), sau đó là đến thể lồi hoặc thể polyp (25 35%), và thể phẳng (10 - 15%) [5], [25], [30]
Vi thể
Ung thư biểu mô tuyến được phân độ thành: biệt hóa cao, vừa, và kém
dựa trên mức độ biệt hóa tuyến. Hầu hết ung thư biểu mô tuyến của thực quản


12

là biệt hóa cao hoặc vừa. Ung thư biểu mô tuyến biệt hóa cao được định nghĩa
là khối u chứa > 95% tuyến nang hoặc ống được lót bởi các tế bào biểu mô
hình vuông hoặc trụ. Trong một số trường hợp, những bất thường về mặt tế
bào có thể khá nhỏ, đặt ra thách thức về chẩn đoán trên những mẫu sinh thiết
niêm mạc nông; trong những trường hợp này, sự xâm lấn vào lớp dưới niêm
mạc hoặc thành cơ có thể cần thiết đề chẩn đoán chính xác.

Hình 1.3: Vi thể ung thư biểu mô tuyến
Ung thư biểu mô tuyến biệt hóa vừa được tạo bởi các tuyến (50 - 95%
của khối u) và các khối u đặc với độ cao hơn về bất thường của tế bào và đa
hình của nhân. Khối u phát triển trong các dải đặc hoặc như là các tế bào đơn
lẻ, chỉ tạo thành cấu trúc tuyến thưa thớt (< 5%). Di căn hạch được thấy ở 50 60% các bệnh phẩm sau phẫu thuật và có tương quan với độ sâu của xâm lấn
u. Xâm lấn u vào mạch bạch huyết trong thành có thể xảy ra ở giai đoạn sớm

của bệnh. Vị trí di căn xa thường gặp nhất là phổi và gan [5].
1.3. Đặc điểm bệnh học UTTQ
1.3.1. Triệu chứng lâm sàng
Triệu chứng hay gặp nhất trong UTTQ là nuốt nghẹn tăng dần, tiến
triển từ từ sau 3 - 4 tháng. Mới đầu chỉ là cảm giác khó chịu khi nuốt, nuốt
vướng sau đó nuốt nghẹn các thức ăn rắn, về sau là thức ăn lỏng, rồi nghẹn


13

hoàn toàn. Gặp trong 90% trường hợp. Do thực quản rất đàn hồi nên khi có
nuốt nghẹn khẩu kính thực quản chỉ còn 1 cm2 và u đã lan ra 2/3 chu vi thực
quản [40]. Tổ chức Y tế thế giới chia nuốt nghẹn làm 5 độ:
Độ 0: Không nghẹn
Độ I: Nghẹn thức ăn rắn
Độ II: Nghẹn thức ăn nửa rắn
Độ III: Nghẹn lỏng
Độ IV: Nghẹn hoàn toàn
Đau khi nuốt gặp ở một nửa số bệnh nhân, thường đau sau xương ức.
Nếu khối u ở thực quản thấp thì có thể gặp đau bụng. Đau có thể lan ra sau
lưng giữa hai vai, lên cằm, ra sau tai hay ra vùng trước tim. Khi đau lan ra sau
lưng thì cần nghi ngờ xâm lấn cột sống [10].
Sặc: một số bệnh nhân UT thực quản cổ (ngay sát dưới ngã ba hạ hầu),
sặc là triệu chứng thường gặp và khá sớm.
Các dấu hiệu tiến triển, xâm lấn gồm [41]:
 Chảy máu thực quản biểu hiện nôn máu, đi ngoài phân đen.
 Viêm phổi có thể là triệu chứng, song cũng có khi là biến chứng.
Ho dai dẳng do rò thực - phế quản.
 Nói khó do xâm lấn dây TK quặt ngược thanh quản.
 Hội chứng Horner

 Chèn ép tĩnh mạch chủ trên
 Chảy máu dữ dội do UTTQ ăn mòn vào ĐM chủ.
Các dấu hiệu di căn: tràn dịch màng phổi ác tính, gan to, hạch cổ, đau
xương....
Triệu chứng toàn thân có thể gặp: gầy sút trên 90% bệnh nhân, da xạm,
khô do thiếu dinh dưỡng lâu ngày, thiếu máu, mệt mỏi... Gầy sút cân, đây là
bệnh có triệu chứng xuất hiện khá sớm vì liên quan đến nuốt nghẹn nên sợ ăn,


14

không ăn được đồng thời với quá trình tăng chuyển hóa của UT. Thường
những tháng đầu có thể mất từ 3 - 5kg/ tháng.
Khám thực thể có thể phát hiện thấy hình ảnh ung thư thứ hai phối hợp.
Tỷ lệ ung thu phối hợp với UTTQ 5- 12%, theo số liệu của viện GoustaveRousy (Pháp) và trung tâm Sloan- Kettering (Mỹ) là 25%. Các ung thư hay
gặp nhất là ung thư khoang miệng, hầu, thanh quản, và phổi. Do đó trong
bilan chẩn đoán cần khám tai mũi họng, nội soi thanh khí phế quản để tránh
bỏ sót.
1.3.2. Cận lâm sàng
1.3.2.1. Chụp X quang thực quản có thuốc cản quang
Là phương pháp không thể thiếu trong bilan đánh giá tổn thương
UTTQ. Phương pháp này được sử dụng rộng rãi với kỹ thuật đơn giản, giá
thành rẻ và an toàn. Tỷ lệ chính xác đạt 70% tuy nhiên hạn chế của nó là
không đánh giá được giai đoạn bệnh. Trên phim chụp thực quản với baryt tuỳ
theo thể ung thư chúng ta có thể thấy các hình ảnh khác nhau:
Thể thâm nhiễm biểu hiện bởi hình đoạn cứng, thành TQ mất mềm mại
trên một đoạn.
Thể sùi biểu hiện bởi các hình khuyết với bờ thường nham nhở không đều.
Thể loét thường gặp ổ loét lớn, chân ổ loét rộng, cứng, hay gặp phối
hợp hình loét trên một nền cứng thâm nhiễm hay sùi loét. Ở giai đoạn muộn

UTTQ thường gây chít hẹp thực quản [42], [43]
1.3.2.2. Chụp cắt lớp vi tính thực quản
UTTQ chủ yếu là ung thư biểu mô, tiến triển nhanh có xu huớng gây
hẹp lòng thực quản, xâm lấn thành và lan rộng quanh TQ, xâm lấn các cơ
quan lân cận và thuờng di căn hạch từ rất sớm. Chụp CLVT cho phép đánh
giá tình trạng xâm lấn của u vào thành thực quản vào tổ chức quanh u (khí
phế quản).


15

+ Khi u xâm lấn, lồi vào lòng khí phế quản hoặc đã có dò sang khí phế
quản không còn chỉ định phẫu thuật.
+ Khối u xâm lấn cơ hoành, màng tim, màng phổi và các mạch máu lớn
khác (T4) không có chỉ định phẫu thuật cắt bỏ.
+ Chụp cắt lớp vi tính phát hiện di căn phổi 100%, và hạch trung thất
(tuy nhiên khả năng phát hiện hạch với máy CT) thuờng chỉ đạt 60% [44], [45].
1.3.2.3. Chụp cộng hưởng từ (MRI)
Cho phép xem xét u theo chiều dọc thực quản. Ưu điểm hơn CT ở chỗ
phân biệt được tổn thuơng ở lớp thành thực quản và chụp CHT có ưu thế hơn
chụp CLVT là thăm dò với 3 bình diện. Do có thể chụp ở nhiều bình diện
khác nhau, CHT cho phép phân biệt rất tốt về cấu trúc, liên quan giải phẫu
của thực quản và các cơ quan lân cận qua đó xác định rất tốt xâm lấn của
UTTQ cũng như di căn hạch khu vực... Tuy vậy nó cũng không phân biệt
đuợc bản chất u lành hay ác tính và cũng không thể phát hiện sớm được tổn
thương khi đang khu trú ở niêm mạc.
1.3.2.4. Chụp PET/CT (Positron Emission Tomography-CT)
Trong những năm gần đây với sự ra đời của PET, PET/CT đã giúp đánh
giá chính xác hơn giai đoạn của nhiều bệnh ung thư nói chung và UTTQ nói
riêng. PET/CT là sự kết hợp PET với CT tức là ghép 2 loại đầu dò trên một

máy và dùng chung hệ thống ghi nhận lưu giữ số liệu, các kỹ thuật của máy
tính. PET cho những thông tin về thay đổi chức năng nhiều hơn là những thay
đổi về cấu trúc. Sự thay đổi về chức năng thường xảy ra sớm hơn nhiều trước
khi sự thay đổi về cấu trúc được phát hiện. Kết hợp PET-CT được dùng để
đánh giá u, hạch, tình trạng di căn xa; đánh giá giai đoạn ung thu thực quản
truớc và sau phẫu thuật, hoá trị, xạ trị với độ nhạy đạt đến 90% và độ đặc hiệu
trên 70% [46], [47]. PET-CT giúp đánh giá giai đoạn bệnh truớc điều trị từ đó


16

đưa ra quyết định điều trị phù hợp nhất cho bệnh nhân. Ngoài ra còn giúp theo
dõi đáp ứng điều trị, tái phát, di căn xa [48].

Hình 1.3: Chụp PET-CT bệnh nhân UTTQ 1/3 trên cT4aN3M0
1.3.2.5. Nội soi thực quản ống mềm
Là phương pháp quan sát trực tiếp khối u bằng mắt thường, giúp đánh
giá chính xác tổn thương, xác định vị trí u so với cung răng trên. Qua nội soi
kết hợp chải rửa làm tế bào, nhuộm màu và sinh thiết tổn thuơng [49].
Hình ảnh tổn thương qua nội soi có các dạng loét, sùi, xâm nhiễm cứng
hoặc phối hợp. Bác sĩ nội soi có kinh nghiệm, sinh thiết tốt UTTQ được chẩn
đoán chính xác tới 100%.

Hình 1.4: Nội soi thực quản: u sùi gây chít hẹp thực quản


17

1.3.2.6. Siêu âm nội soi
SANS rất có giá trị trong chấn đoán các tổn thương dưới niêm mạc và

chẩn đoán giai đoạn của ung thư biểu mô đường tiêu hóa nhất là với ung thư
biểu mô đường thực quản. Với đầu dò 7,5 MHz, hình ảnh thành ống tiêu hóa
nói chung và thành thực quản nói riêng thể hiện dưới 5 lớp như sau [50], [51]:
- Lớp thứ nhất: Sát với đầu dò là một đường tăng âm mảnh tương ứng
với lớp biểu mô phủ.
- Lớp thứ hai: Là một dải thưa siêu âm tương ứng với lớp cơ niêm.
- Lớp thứ ba: Là một tăng âm tương ứng với lớp dưới niêm mạc.
- Lớp thứ tư: Là một lớp giảm âm rộng tương ứng với lớp cơ.
- Lớp thứ năm: Là một đường tăng âm tương ứng với lớp vỏ ngoài.
Tổn thương UTTQ chủ yếu gặp là ung thư biểu mô, đó là tổn thương
thay đổi cấu trúc âm xuất phát từ lớp biểu mô và đặc biệt là xâm lấn và phá
vỡ cấu trúc giải phẫu bình thường của thành thực quản, khác với một tổn
thương lành tính không có sự xâm lấn phá vỡ ấy. Đồng thời siêu âm nội soi
cho phép chẩn đoán hạch di căn xung quanh thực quản khi hạch to > 1cm
đường kính. Gần đây siêu âm nội soi với tần số cao 20 MHz cho phép chẩn
đoán UT thực quản sớm nên việc phẫu thuật tại chỗ qua nội soi đã được ứng
dụng thường xuyên ở Nhật Bản.
1.3.2.7. Chẩn đoán tế bào và mô bệnh học qua nội soi
Nội soi kết hợp chải rửa tế bào giúp phát hiện sớm tổn thương có thể
tiến hành làm hàng loạt tuy nhiên giá trị chẩn đoán thấp.
Qua nội soi làm sinh thiết chẩn đoán xác định mô bệnh học cho giá trị
chẩn đoán xác định lên 70% - 80% [52]. Ưu điểm của phương pháp lấy bệnh
phẩm đúng vùng tổn thương, để tránh âm tính giả cần sinh thiết nhiều mảnh, ít