NGHIÊN cứu đặc điểm GIẢI PHẪU BỆNH của UNG THƯ BIỂU mô BUỒNG TRỨNG THEO PHÂN LOẠI của tổ CHỨC y tế THẾ GIỚI năm 2014

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
U buồng trứng (BT) là một trong những loại u khá phổ biến ở nhiều
nước trên thế giới, chiếm tới 30% các u thuộc hệ thống sinh dục (SD) nữ [1].
Trong đó, ung thư buồng trứng (UTBT) chiếm tỉ lệ cao, đây là loại ung thư
(UT) đứng đầu trong số các UT phụ khoa và đứng thứ 4 trong tất cả các UT ở
nữ giới. Theo số liệu thống kê tại Mỹ năm 2013 ước tính có 22.240 trường
hợp mới mắc và có tới 14.030 trường hợp tử vong do căn bệnh này [2]. Tại
Việt Nam theo số liệu của chương trình mục tiêu quốc gia phòng chống UT
giai đoạn 2011-2014 thì tỷ lệ mới mắc UTBT ở phụ nữ Việt Nam năm 2010 là
2.185 ca và ước tính số ca mới mắc UTBT năm 2020 sẽ là 5.548 [3].
U biểu mô BT có thể lành, ác tính hoặc giáp biên. Ung thư biểu mô
(UTBM) chiếm 90% các khối u ác tính của BT [4], [5]. UTBM buồng trứng
bao gồm một nhóm hỗn hợp nhiều loại u, bao gồm 5 thứ típ phổ biến nhất là:
UTBM thanh dịch độ cao, UTBM thanh dịch độ thấp, UTBM dạng nội mạc,
UTBM tế bào sáng và UTBM nhầy. Những năm gần đây, những hiểu biết mới
về sinh bệnh học và nguồn gốc phân tử của các thứ típ nhóm UTBM buồng
trứng ngày càng tăng. Các típ khác nhau có tiến triển tự nhiên và tiên lượng
không giống nhau. Mặc dù hiện nay, điều trị hóa chất bổ trợ phụ thuộc chủ
yếu vào giai đoạn và phân độ mô học của khối u hơn là típ của tế bào u,
nhưng điều này có khả năng sẽ thay đổi trong tương lai với sự phát triển các
loại hóa chất trị liệu mới và các loại thuốc điều trị đích đối với mỗi típ u cụ
thể hoặc mỗi biến đổi phân tử đặc hiệu [6].
Có nhiều phương pháp để chẩn đoán UTBM buồng trứng bao gồm: chẩn
đoán lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh, xét nghiệm chất chỉ điểm u, chẩn đoán
mô bệnh học (MBH)…Tuy nhiên chẩn đoán MBH được coi là “tiêu chuẩn
vàng”, mang tính chất quyết định. Bảng phân loại MBH các u BT của Tổ


2

chức y tế thế giới (TCYTTG) là phân loại được áp dụng phổ biến nhất trên
toàn thế giới, xuất bản lần đầu tiên năm 1973. Từ đó đến nay cùng với sự phát
triển của phôi thai học, sinh học phân tử và hóa mô miễn dịch (HMMD),
TCYTTG đã cho ra đời 4 bảng phân loại MBH về các khối u BT vào các năm
1973, 1993, 2003, 2014.
Trong bảng phân loại mới nhất năm 2014, đã có nhiều thay đổi về tên
gọi các típ của UTBM, đặc biệt trong UTBM thanh dịch đã chia thành hai thứ
típ: UTBM thanh dịch độ thấp, UTBM thanh dịch độ cao có nguồn gốc bệnh
sinh hoàn toàn khác nhau [7], [8]. Các nhóm UTBM buồng trứng đã đơn giản
hóa tên gọi thứ típ so với phân loại năm 2003 [1], [7], với mục đích giảm bớt
sự băn khoăn cho các nhà lâm sàng trong quyết định phác đồ điều trị.
Ở Việt Nam đã có nhiều công trình nghiên cứu về UTBM buồng trứng cả
trong lĩnh vực lâm sàng cũng như giải phẫu bệnh (GPB), tuy nhiên chủ yếu là
theo phân loại của TCYTTG năm 2003, chưa có công trình nghiên cứu nào theo
phân loại MBH của TCYTTG năm 2014. Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài:
“Nghiên cứu đặc điểm giải phẫu bệnh của ung thư biểu mô buồng trứng theo
phân loại của Tổ chức y tế thế giới năm 2014” nhằm 2 mục tiêu chính sau:
1. Mô tả đặc điểm giải phẫu bệnh của ung thư biểu mô buồng trứng tại
Bệnh viện K theo phân loại của Tổ chức y tế thế giới năm 2014.
2. Xác định tỷ lệ bộc lộ p53 liên quan với típ mô bệnh học của ung thư
biểu mô buồng trứng.


3
CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN

1.1. Đặc điểm phôi thai học, mô học của buồng trứng
Trong hệ SD nữ, hai BT đóng vai trò hết sức quan trọng: tạo ra các

noãn chín (noãn trưởng thành) có khả năng thụ tinh để tạo ra cá thể mới và
tạo ra các hormon SD chi phối hoạt động SD ở nữ giới. Để đảm đương được
hai chức năng quan trọng trên, BT có cấu tạo khá phức tạp và được tạo thành
bởi nhiều loại tế bào khác nhau, bao gồm tế bào biểu mô và tế bào liên kết.
Một số tế bào hoặc mô chỉ được hình thành và phát triển trong một giai đoạn
nhất định và đó là điều khác biệt với các mô khác của cơ thể. Chính cấu tạo
phức tạp và chịu ảnh hưởng của nội tiết nên bệnh lý BT cũng phong phú và
rất phức tạp, đặc biệt là các u ác tính. Để xác định các típ mô u người ta phải
căn cứ vào nguồn gốc mô học của loại u đó. Do vậy, những hiểu biết về mô
học và phôi thai học của BT có ý nghĩa hết sức quan trọng trong bệnh học,
đặc biệt là bệnh học u.
1.1.1. Phôi thai học của buồng trứng
Bào thai học cho phép ta hiểu được cách phân loại, tạo mô học, và tiến
triển của các u phức tạp của BT. Trong thời kỳ bào thai BT phát triển theo hai
giai đoạn:
 Giai đoạn vô tính: tuyến SD nam hay nữ đều xuất hiện ở mặt trong
của thể Wolff, dưới hình thái một mào SD. Đó là một khối trung diệp
thai dầy, trên bề mặt phủ một biểu mô hố bụng nguyên thủy có nhiều
lớp tế bào gọi là biểu mô mầm.
Bắt đầu từ tuần thứ bảy của cuộc sống bào thai, các tế bào SD nguyên
thủy di chuyển từ rãnh nguyên thủy ở phía sau tới mô trung diệp của mào SD,
lúc này không thể phân biệt được BT và tinh hoàn [9].


4
 Giai đoạn hữu tính: BT bắt đầu biệt hóa vào cuối tuần thứ tám của
quá trình phát triển phôi, nghĩa là muộn hơn sự biệt hóa của tinh hoàn.
Bởi vậy, ở phôi tám tuần, nếu tuyến SD không biểu hiện những đặc
tính của nam giới, ta có thể nói rằng tuyến SD ấy là BT [10].
Khác với ở tinh hoàn, ở BT biểu mô khoang cơ thể phủ mầm tuyến SD

tồn tại suốt đời và trở thành biểu mô BT. Đây sẽ trở thành hầu hết các u biểu
mô BT sau này. Ở phôi thai và trẻ em, biểu mô này là một biểu mô vuông đơn
[10], [11].
1.1.2. Mô học
Hai BT đảm nhiệm hai chức năng quan trọng là: tạo ra noãn chín có thể
thụ tinh và tiết ra hormon SD nữ (oestrogen và progresteron). BT được chia
làm 2 vùng: vùng trung tâm hẹp là vùng tủy, và ngoại vi rộng là vùng vỏ.
Vùng tủy cấu tạo bởi mô liên kết thưa có nhiều sợi tạo keo, sợi chun và
các ít tế bào sợi hơn vùng vỏ. Ngoài ra, còn có các sợi cơ trơn, những động
mạch xoắn, những cuộn tĩnh mạch tạo nên mô cương BT.
Vùng vỏ BT được phủ ở mặt ngoài bởi biểu mô đơn có nguồn gốc từ
biểu mô phủ thành lưng của khoang thể phôi. Ở phụ nữ còn trẻ, biểu mô này
là biểu mô vuông đơn về sau trở nên dẹt ở một số nơi trừ những nơi thấy rãnh
ở trên mặt BT [11]. Dưới biểu mô là mô kẽ, cấu tạo bởi những tế bào hình
thoi xếp theo nhiều hướng khác nhau, tạo thành những hình xoáy tròn rất đặc
biệt chỉ thấy ở BT. Chúng có một tiềm năng khác với tế bào sợi của mô liên
kết vì có thể biệt hóa được thành những tế bào nội tiết gọi là tế bào kẽ và tế
bào vỏ của BT để tạo ra những tuyến nội tiết gọi là tuyến kẽ và tuyến vỏ đảm
nhiệm chức năng tiết hormon loại steroid. Giáp với biểu mô BT, mô liên kết
chứa ít tế bào sợi, ít mạch máu, nhiều sợi tạo keo và chất gian bào. Những tế
bào sắp xếp theo hướng ít nhiều song song với mặt BT, và cùng với sợi tạo
keo tạo thành một lớp liên kết mỏng gọi là màng trắng.


5
Mô kẽ của phần vỏ BT vùi trong những khối hình cầu gọi là nang
trứng. Mỗi nang trứng là một túi đựng noãn. Ở trẻ gái trước tuổi dậy thì, các
nang trứng rất nhỏ, khá đều nhau và không thấy được bằng mắt thường.
Chúng được gọi là nang trứng nguyên thủy hay còn gọi là nang trứng chưa
phát triển. Từ tuổi dậy thì, hàng tháng dưới tác dụng của các hormon của

vùng dưới đồi và tuyến yên, các nang trứng tiến triển qua nhiều giai đoạn:
nang trứng nguyên thủy, nang trứng thứ phát, nang trứng chín (còn gọi là
nang Graaf) có kích thước khác nhau và có thể nhìn thấy được bằng mắt
thường. Cuối cùng là sự giải phóng nang trứng chín khỏi BT gọi là phóng
noãn. Nang trứng thứ phát trải qua các giai đoạn tiến triển: nang trứng đặc,
nang trứng có hốc và nang trứng có hốc điển hình [Bộ môn Mô-Phôi học,
2007 #1;Kumar, 2014 #2][12].

Hình 1.1. Mô học buồng trứng [13]


6
1.2. Tạo mô học và bệnh sinh của UTBM buồng trứng
U biểu mô BT là u xuất phát từ lớp tế bào trung mạc phủ trên bề mặt
BT (còn gọi là biểu mô bề mặt) hoặc từ những nang trong mô đệm (được hình
thành do biểu mô bề mặt bị vùi vào mô đệm sau khi trứng rụng. Những tế bào
này có khả năng chuyển sản và tăng sinh thành nhiều loại u biểu mô bề mặt
khác nhau, có thể giống biểu mô cổ trong cổ tử cung (u chế nhầy), biểu mô
nội mạc tử cung (u dạng nội mạc), biểu mô vòi trứng (u thanh dịch), biểu mô
nội mạc thời kỳ có thai (u tế bào sáng), biểu mô đường niệu (u Brenner) [5].
1.2.1. UTBM thanh dịch
Với những hiểu biết mới của chúng ta trong những năm gần đây về
bệnh sinh và sinh học phân tử, các u thanh dịch ác tính được chia thành hai
nhóm riêng biệt là UTBM thanh dịch độ thấp và UTBM thanh dịch độ cao.
Việc phân chia này dựa trên mô hình đối ngẫu của UTBM buồng trứng, chia
UTBM buồng trứng thành típ I và típ II [14]. Mẫu cấu trúc đầu tiên trong típ I
là UTBM thanh dịch độ thấp với với tỷ lệ cao của đột biến KRAS và BRAF
nhưng không đột biến TP53. Mẫu cấu trúc đầu tiên trong típ II là UTBM
thanh dịch độ cao, đặc trưng bởi sự không ổn định cấu trúc gen ở mức độ cao
và gần như tất cả các trường hợp có đột biến TP53 [15].

Hai nhóm UTBM thanh dịch này phát triển theo hai con đường hoàn
toàn khác nhau:
 UTBM thanh dịch độ thấp: có tổn thương tiên phát là u thanh dịch giáp
biên/ u thanh dịch tăng sinh không điển hình và cùng có đột biến BRAF
và KRAS.
 UTBM thanh dịch độ cao: nhiều nghiên cứu cho thấy rằng UTBM

thanh dịch nội biểu mô vòi trứng (Serous tubal intraepithelial


7
carcinoma - STIC) là tổn thương tiên phát. STIC cũng mang đột biến
TP53. STIC biểu hiện ở vòi trứng của khoảng 60% các trường hợp có
UTBM thanh dịch độ cao [16], [17].

Hình 1.2. Sự lan truyền STIC từ tua vòi trứng lên bề mặt buồng BT [18]
1.2.2. UTBM nhầy
UTBM nhầy xuất phát từ u nhầy giáp biên/ u nhầy có tăng sinh tế bào
không điển hình, mặc dù một số ca có thể xuất phát từ u quái và một số từ u
Brenner [7], [19].
1.2.3. UTBM dạng nội mạc
Do sự có mặt biến đổi phân tử của bệnh lạc nội mạc, u dạng nội mạc
giáp biên/ u dạng nội mạc tăng sinh không điển hình và UTBM dạng nội mạc
độ ác tính thấp có tổn thương tiền thân là bệnh lạc nội mạc. Tạo mô học của
UTBM dạng nội mạc độ ác tính cao chưa được sáng tỏ [7].
1.2.4. UTBM tế bào sáng
Hầu hết các trường hợp UTBM tế bào sáng xảy ra phối hợp với bệnh
lạc nội mạc tử cung (NMTC). Một số ít hơn phát triển từ u tế bào sáng giáp
biên/ u tế bào sáng tăng sinh tế bào không điển hình kết hợp với bệnh lạc nội
mạc không điển hình, do đó bệnh lạc nội mạc là tổn thương tiên phát.

8
1.2.5. U Brenner ác tính
Tạo mô học của u Brenner đến nay vẫn chưa sáng tỏ [20]. Có thể có
nguồn gốc từ các ổ dị sản biểu mô chuyển tiếp. Một số trường hợp u Brenner
ngoài BT đã từng được báo cáo. Một số ít trường hợp phối hợp với u quái có
thể bắt nguồn từ tế bào mầm [21], [22].
1.2.6. UTBM nhầy thanh dịch
Đặc điểm tạo mô học chưa sáng tỏ bởi vì chỉ có một số lượng nhỏ các
ca được báo cáo, quan sát các trường hợp này thường phối hợp với u nhầy
thanh dịch giáp biên/ u nhầy thanh dịch tăng sinh tế bào không điển hình.
Trong khi đó các trường hợp u nhầy thanh dịch giáp biên/ u nhầy thanh dịch
tăng sinh tế bào không điển hình phối hợp với bệnh lạc nội mạc ở ít nhất một
phần ba số ca bệnh và thường phát triển từ nang lạc nội mạc. Điều đó cho
thấy bệnh lạc nội mạc dường như là tổn thương tiên phát [7].
1.2.7. UTBM không biệt hóa
Việc phối hợp với UTBM dạng nội mạc độ thấp, từ đó tạo mô học của
UTBM không biệt hóa được cho rằng là một quá trình phát triển từ UTBM
dạng nội mạc.
1.3. Dịch tễ học u biểu mô buồng trứng
UTBT gặp ở gần 204.000 phụ nữ trên toàn thế giới mỗi năm, bao gồm
khoảng 23.000 phụ nữ Mỹ. Mặc dù tỷ lệ gia tăng thấp nhưng UTBT là bệnh
cực kỳ nguy hiểm đến tính mạng. Trên toàn cầu, nó cướp đi sinh mạng của
125.000 phụ nữ mỗi năm, đứng thứ 7 trong các loại UT gây tử vong ở phụ nữ
[23], [24]. Hình thái của các khối u BT rất đa dạng, điều này do sự hiện diện
của các loại tế bào trong BT bình thường: các tế bào biểu mô bề mặt đa tiềm
năng, các tế bào mầm, các tế bào mô đệm - dây SD, mỗi loại trong số chúng
sẽ dẫn đến các loại u khác nhau. Từ đó người ta chia ra ba loại u nguyên phát
chính của BT là: các u biểu mô (65-70%), các u tế bào mầm (15-20%), các u

mô đệm - dây SD (10%) [23].


9
Các u biểu mô BT được phân loại dựa vào loại tế bào u (thanh dịch,
nhầy, dạng nội mạc, tế bào sáng, biểu mô chuyển tiếp), sau đó lại được chia
thành ba nhóm chính là: lành tính, giáp biên, ác tính [25]. UTBM buồng trứng
là bệnh hay gặp trong các UT phụ khoa, chỉ đứng sau UT vú và UT cổ tử cung
[26]. UTBM buồng trứng chiếm khoảng 90% các khối u ác tính của BT, trong
đó tỷ lệ các thứ típ như sau:
Bảng 1.1. Bảng phân bố các thứ típ của UTBM buồng trứng theo giai đoạn [27]
UTBM

UTB

UTBM

Giai

thanh

M tế

dạng

đoạn

dịch độ

bào

nội

cao

sáng

mạc

I/II

35.5%

26.2%

26.6%

7.5%

1.9%

3.2%

37.7%

III/IV

87.7%

4.5%

2.5%

1.2%

5.3%

1.2%

62.3%

Tất cả

68.1%

12.2%

11.3%

3.4%

3.4%

1.6%

100%

UTB
M
nhầy

UTBM
thanh

Các típ

dịch độ

khác

Tất cả

thấp

1.4. Một số phương pháp chẩn đoán UTBM buồng trứng
1.4.1. Chẩn đoán lâm sàng
 Biểu hiện chung:
- Bệnh nhân (BN) có thể có những triệu chứng không đặc hiệu như đầy
tức bụng, bụng to lên.
- Chảy máu âm đạo bất thường, các triệu chứng về dạ dày - ruột và tiết
niệu cũng có thể xuất hiện.
Trước một BN nữ, có cảm giác chướng và khó chịu vùng bụng nên
khám kỹ tiểu khung và thăm âm đạo và trực tràng.
- UTBM buồng trứng thường tiến triển âm thầm và không có dấu hiệu
đặc trưng, chính vì vậy phần lớn (trên 70%) khi được phát hiện thì bệnh đã ở
giai đoạn III-IV [28].


10
 Thăm khám có thể thấy:

- BT to lên, sờ thấy được
- Khối u vùng chậu
- Cổ chướng
1.4.2. Cận lâm sàng
Siêu âm: là xét nghiệm được sử dụng rộng rãi, ưa chuộng do đơn giản,
rẻ tiền và có độ nhạy cao trong chẩn đoán các khối u BT. Có thể siêu âm theo
đường bụng hay đường âm đạo tuỳ trường hợp. Trên hình ảnh siêu âm có thể
xác định một số đặc điểm sau:
- Xác định là u cơ năng hay u thực thể: nang cơ năng có vỏ mỏng, dịch
trong nang thuần nhất. Nang thực thể có vỏ dầy, dịch trong nang không thuần
nhất, có âm vang trong nang.
- U BT một bên hoặc hai bên.
- Một u hoặc nhiều u.
- Bờ của u: bờ u dày hay mỏng, nhẵn hoặc nham nhở.
- Tính chất âm vang của u: giảm âm, tăng âm, âm hỗn hợp.
- Có dịch ổ bụng hay không, nhiều dịch hay ít.
- Có tổn thương các tạng trong ổ bụng hay không.
Khi khối u có bờ không đều, vách dày, đậm âm, không đồng nhất, có tổ
chức đặc trong lòng hay có sùi ở ngoài và trong vách xơ dày, đặc biệt khi ở
phụ nữ đã mãn kinh hoặc kèm theo dịch ổ bụng thì gợi ý là u ác tính. Siêu âm
Doppler màu thấy các mạch máu trong u tăng sinh với độ trở kháng thấp hay
nhiều mạch máu tân sản bất thường cũng thường là dấu hiệu gợi ý ác tính.
Chụp cắt lớp vi tính: là xét nghiệm rất cần thiết, giúp xác định chính
xác hơn về kích thước, mật độ, sự xâm lấn vào các cơ quan lân cận trong ổ
bụng. Hình ảnh thấy được trên phim chụp cắt lớp vi tính còn giúp ích rất
nhiều cho các nhà ngoại khoa lên kế hoạch trước khi tiến hành phẫu thuật cho


11
BN [1], [28].

Chụp Xquang tim phổi: là một xét nghiệm thường quy, ngoài mục
đích đánh giá chức năng tuần hoàn, hô hấp trước phẫu thuật còn để đánh giá
giai đoạn bệnh. BN có thể có tràn dịch màng phổi hoặc di căn các khối u BT
ác tính với hình ảnh thả bóng [1], [28].
Soi ổ bụng: đánh giá được tổn thương, giai đoạn bệnh, đồng thời sinh
thiết bệnh phẩm làm xét nghiệm MBH. Tuy nhiên, có thể gây vỡ u hoặc làm
lan tràn UT ra ổ bụng và thành bụng. Vì vậy, chỉ nên tiến hành sinh thiết khi
có nghi ngờ và với những u còn nhỏ, và tiến hành ở những cơ sở có khả
năng phẫu thuật tốt.
Chọc dịch cổ chướng hoặc dịch màng phổi: vừa có tác dụng điều trị
vừa làm xét nghiệm tế bào học (TBH) đánh giá sự lan tràn của khối u. Ngoài
ra, có thể chẩn đoán TBH áp trên diện cắt mô u ngay trong phẫu thuật. Tuy
phương pháp dễ thực hiện nhưng độ chính xác chưa cao. Tỷ lệ tìm thấy tế bào
u khi xét nghiệm dịch ổ bụng có thể lên tới 60% [28].
Chẩn đoán sinh thiết tức thì (STTT): STTT còn gọi là sinh thiết cắt
lạnh là một phương pháp chẩn đoán MBH trong lúc mổ trên các tiêu bản được
cắt từ máy cắt lạnh (Cryostat). Phương pháp này đã giúp các nhà phẫu thuật
có một thái độ xử lý đúng đắn, làm giảm số lần phẫu thuật, rút ngắn thời gian
điều trị, góp phần quan trọng trong điều trị các khối u và UT nói chung. STTT
là phương pháp chẩn đoán nhanh sau 10-15 phút, có độ chính xác cao, có thể
áp dụng rộng rãi tại các cơ sở điều trị ngoại khoa lớn, đặc biệt là các trung
tâm điều trị UT. Độ chính xác, độ đặc hiệu của xét nghiệm chung cho các loại
u là 96,03% và 97,9%, với u BT thì độ chính xác, độ đặc hiệu là 98,2% và
100% [29].
Chẩn đoán MBH: được coi là chẩn đoán cuối cùng, có độ nhạy, độ đặc
hiệu cao nhất. Chẩn đoán TBH độ chính xác cao nhất cũng chỉ đạt tới 80%
các trường hợp, có những trường hợp không thể đưa ra chẩn đoán chính xác


12

hoặc chỉ có thể xác định dương tính với UT mà không thể định típ mô học của
u, trong khi đó chẩn đoán MBH với ưu thế có cả tế bào, cấu trúc mô, số lượng
bệnh phẩm đủ đã đưa khả năng chẩn đoán chính xác đến > 95%. Với UTBT,
người ta có thể thực hiện các chẩn đoán MBH trước, trong và sau phẫu thuật
dựa trên các kỹ thuật nhuộm thường quy: HE, PAS...
Hóa mô miễn dịch (HMMD): là sự kết hợp giữa hai lĩnh vực: mô học
và miễn dịch học. HMMD là phương pháp chẩn đoán quan trọng, đặc biệt
trong định typ mô học của u. HMMD được sử dụng không chỉ nhằm xác định
một mô có hay không sự bộc lộ của một kháng nguyên (KN) nào đó mà còn
cho biết tình trạng KN của các tế bào riêng biệt ở trong mô và vị trí tế bào
mang KN, đồng thời HMMD còn giúp phân biệt sự khác nhau về KN của các
tế bào nhờ vào các loại kháng thể (KT) khác nhau. Sự bộc lộ của phức hợp
KN-KT trong kỹ thuật HMMD còn giúp nhận dạng một cách đặc hiệu các
dòng tế bào khác nhau trong cùng một mô u.
Các xét nghiệm huyết thanh:
Có thể giúp chẩn đoán phân biệt với các u biểu mô hay u tế bào mầm
BT, như: CA 125, αFP, β HCG...
Nồng độ CA 125 tăng cao ở hơn 80% các trường hợp UTBM buồng
trứng, nhưng cũng có thể tăng trong một số tình trạng lành tính hoặc một số
UT ngoài BT [28].
1.4.3. Chẩn đoán mô bệnh học
1.4.3.1. UTBM thanh dịch độ thấp
 Đại thể: thường ở 2 bên BT, phát triển dạng nhú mảnh, hoại tử hiếm
gặp. Vôi hóa có thể gặp, các tổn thương bên ngoài BT có thể là các
nốt cứng do canxi hóa [7].
 Mô bệnh học: UTBM thanh dịch độ thấp được xác định bởi đa dạng


13
các kiểu cấu trúc bao gồm: tế bào đơn lẻ và các ổ nhỏ tế bào hình dạng

bất thường phát hiện ngẫu nhiên xâm nhập trong mô đệm, cấu trúc vi
nhú hoặc kém phổ biến hơn là cấu trúc nhú lớn bao quanh bởi một
khoảng sáng. Các dạng cấu trúc xâm nhập khác nhau thường cùng tồn
tại [30].
Một tỷ lệ đáng kể của UTBM thanh dịch độ thấp có thành phần phối
hợp của u thanh dịch giáp biên/ u thanh dịch tăng sinh không điển hình. Các tế
bào của UTBM thanh dịch độ thấp biểu hiện nhân không điển hình mức độ nhẹ
hoặc trung bình, và có thể có một hạt nhân rõ. Trái ngược với UTBM thanh
dịch độ cao, UTBM thanh dịch độ thấp bao gồm tập hợp tế bào nhỏ đồng dạng
hơn với nhân đa hình thái giới hạn. Hầu hết không thấy hoại tử, thể cát nhiều
hơn và hoạt động nhân chia thường thấp (thường < 2-3 nhân chia/ 10 vi trường
vật kính 40) hơn so với UTBM thanh dịch độ cao [7].

Hình 1.3. Vi thể UTBM thanh dịch độ thấp: các tế bào lợp cấu trúc nhú
nhân không điển hình mức độ nhẹ, hoạt động nhân chia thấp [24]
1.4.3.2. UTBM thanh dịch độ cao


14
 Đại thể: UTBM thanh dịch độ cao có kích thước đa dạng. Các khối u
thường gặp ở 2 bên BT, lồi lên, ở dạng đặc và nhú hoặc các nang chứa
đầy dịch. Vùng đặc cắt qua thường có màu trắng xám, và điển hình có
hoại tử rộng và chảy máu. Đôi khi tổn thương dạng polyp có thể thấy
ở các riềm tua vòi của vòi trứng.
 Mô bệnh học: UTBM thanh dịch độ cao điển hình bao gồm các khối
(ổ) đặc tế bào có khe hở xung quanh. Thêm vào đó là cấu trúc nhú,
tuyến và mắt sàng khá phổ biến. Hoại tử thường gặp. Nhân lớn, tăng
sắc, đa hình, thường nhân quái lớn hoặc nhiều nhân. Hạt nhân thường
nổi rõ và có thể rất lớn, ưa acid. Nhiều nhân chia và thường không
điển hình. Thể cát có thể thấy.

Hình 1.4. Vi thể UTBM thanh dịch độ cao: nhân không điển hình rõ, hoạt
động nhân chia cao [6]
1.4.3.3. UTBM nhầy


15
 Đại thể: UTBM nhầy có kích thước lớn, điển hình là ở một bên BT,

cấu trúc phức hợp đặc và nang [7].
 Mô bệnh học: mô u tập trung dày đặc cấu trúc tuyến, nang, nhú hoặc

dạng đặc với các tế bào trụ chế nhầy, kèm xâm nhập mô đệm. Tế bào
u có nhân tăng sắc, nhân chia không điển hình, bào tương ưa acid, chế
nhầy. Có những vùng có ổ nhầy lớn ở ngoại bào [31].

Hình 1.5. Vi thể UTBM nhầy: các tế bào u với nhiều mức độ biệt hóa khác
nhau, có ổ tế bào dạng hình đài [6]
1.4.3.4. UTBM dạng nội mạc
 Đại thể: kích thước trung bình là 15cm và có bề mặt ngoài nhẵn. Diện
cắt có thể mềm bở hoặc cấu trúc nhú trong lòng nang, có thể chứa
dịch máu. Chúng có thể là cấu trúc đặc với chảy máu, hoại tử.
 Mô bệnh học: hầu hết các khối u biểu hiện dạng cấu trúc tuyến sát nhau

với sự hòa nhập các tuyến hoặc tăng sinh dạng mặt sàng. Mặc dù nhìn
chung các cấu trúc tuyến lợp bởi biểu mô không chế nhày, phân tầng với
giới hạn tế bào rõ, có những ổ là biểu mô chế nhầy nhưng không phổ


16

biến. Kém phổ biến hơn là các u biểu hiện phát triển phá hủy, thể hiện
bằng việc các tuyến, ổ tế bào hoặc tế bào đơn lẻ xâm nhập mô đệm và
thường phối hợp với mô đệm phản ứng tăng sinh xơ và xâm nhập viêm.
Có thể thấy cấu trúc: biệt hóa vảy, biến đổi chế tiết [7].

Hình 1.6. Vi thể UTBM dạng nội mạc: các cấu trúc tuyến tăng sinh sát
nhau, có vùng dạng mặt sàng [6]
1.4.3.5. UTBM tế bào sáng
 Đại thể: u điển hình ở một bên BT, kích thước trung bình là 15cm [32].

Cấu trúc thay đổi từ dạng đặc, đặc và nang, tới chủ yếu là nang với các
nốt màu vàng nhạt, giống thịt lót ở vách nang lạc nội mạc.
 Mô bệnh học: khối u có cấu trúc ống hóa nang, nhú, đặc, có thể phối

hợp với nhau, với tỷ lệ thay đổi [33]. Đôi khi giãn ra thành nang lợp
bởi một lớp tế bào dẹt, một phần dễ gây nhầm lẫn là biểu hiện lành
tính. Các nhú nhìn chung tương đối đều và nhỏ, nhưng cũng có thể lớn
và trục liên kết xơ mạch rõ và thường có hyalin hóa. Những vùng cấu
trúc đặc bao gồm các mảng, đám tế bào hình đa diện, ngăn cách nhau


17
bởi các vách liên kết mảnh. Hầu hết các khối u bao gồm các tế bào có
nhân tăng sắc, nằm ở cực đỉnh (tế bào đinh mũ), thường lệch tâm và
không rõ hạt nhân. Nhân chia tương đối ít [7], [34].

Hình 1.7. Vi thể UTBM tế bào sáng: cấu trúc nhú với trục liên kết hyalin
hóa, lợp bởi biểu mô đơn có dạng đinh mũ [24]
1.4.3.6. U Brenner ác tính
 Đại thể: u thường có kích thước lớn từ 16-20cm. Có thể dạng đặc hoặc

nang với các nốt ở vách nang. Khoảng 80% số trường hợp ở thời điểm
chẩn đoán còn giới hạn ở BT (giai đoạn I).
 Mô bệnh học: u có giới hạn không rõ, bao gồm các tế bào chuyển tiếp

ác tính. Vùng dạng nang trong u lót bởi biểu mô nhiều tầng, nhân đa
hình thái và tăng sắc, hoặt động nhân chia tăng [35].
1.4.3.7. UTBM nhầy thanh dịch
 Đại thể: kích thước trung bình 12cm và trên một nửa trường hợp có u ở
hai bên BT. Các khối u có dạng một ổ hoặc nhiều ổ và chứa các vùng
đặc. Cấu trúc nhú lồi ở trong lòng nang và trên bề mặt.
 Mô bệnh học: các u có cấu trúc nhú và tạo bởi biểu mô tầng giống như

u thanh dịch. Cấu trúc phổ biến của xâm nhập là mắt sàng và hòa nhập,


18
mặc dù dạng phát triển xâm nhập phá hủy có thể gặp. Chỉ số nhân chia
thay đổi nhưng có khuynh hướng thấp (< 5 nhân chia/ 10 vi trường vật
kính 40) [7], [36].
1.4.3.8. UTBM không biệt hóa
 Đại thể: thường biểu hiện khối dạng đặc với hoại tử rộng.
 Mô bệnh học: các tế bào u tập trung thành mảng, thường phối hợp với

hoại tử dạng bản đồ. Các tế bào đơn dạng và kém liên kết, hoạt động
nhân chia cao [37].
1.4.4. Một số dấu ấn HMMD dùng trong chẩn đoán UTBM buồng trứng
Trong nhiều trường hợp, trên tiêu bản MBH thường qui khó để chẩn
đoán típ MBH và cần phân biệt với các típ khác, ta cần nhuộm HMMD để
chẩn đoán xác định. Ngày nay có nhiều dấu ấn miễn dịch rất hữu ích trong
chẩn đoán UTBM buồng trứng.

Bảng 1.2. Tỷ lệ bộc lộ với các dấu ấn HMMD của các típ UTBM buồng
trứng [38], [39], [40], [41].
Típ UTBM
UTBM thanh
dịch độ thấp

PAX8 WT1 TP53
CDKN2A
ER
PR
dương dương bất dương tính lan dương dương
tính
tính thường
tỏa
tính
tính
100%

UTBM thanh
98%
dịch độ cao
UTBM nhầy 50-60%
UTBM dạng
84%
nội mạc
UTBM tế bào
99%
sáng

100%

0

0

96%

50%

92%

93%

60%

80%

30%

0%

50%

14%

6%

0

4%

11%

6%

86%

72%

0%

12%

9%

13%

6%

 Chú ý:
- Biểu hiện bất thường TP53 (phối hợp với đột biến TP53): có nghĩa là
biểu hiện mạnh (dương tính mạnh với nhân, > 60% nhân của tế bào u) hoặc mất


19
biểu hiện hoàn toàn (< 5% nhân tế bào u). Nếu biểu hiện khác với 2 kiểu hình
trên thì là biểu hiện TP53 típ hoang dã (không phối hợp với đột biến TP53).
- CDKN2A (P16) dương tính lan tỏa khi dương tính với > 90% tế bào u
[39], [40].
 Dấu ấn p53: ở người, p53 được mã hóa bởi gen TP53 nằm ở nhánh

ngắn của nhiễm sắc thể chromosome 17 [42]. Tên gọi p53 do có trọng
lượng 53 kilodalton. P53 là gen đè nén u thường bị đột biến nhất trong
UT của người. Có thể phát hiện đột biến gen p53 bằng kỹ thuật giải
trình tự DNA hoặc gián tiếp bằng kỹ thuật HMMD [7].

Hình 1.8. Nhuộm HMMD dấu ấn p53 với UTBM thanh dịch độ cao (đột
biến sai nghĩa, exon 6): dương tính mạnh và lan tỏa với p53 (100% tế bào u
dương tính) [41]


20
Hình 1.9. Nhuộm HMMD dấu ấn p53 với UTBM thanh dịch độ cao (thêm
nucleotid, exon 4): mất biểu hiện hoàn toàn với p53 (0 % tế bào u dương
tính) [41]
 Dấu ấn WT-1: protein của u Wilm (WT1) là dấu ấn trung biểu mô, có

nhiều ở cầu thận, lưới SD trong quá trình phát triển. WT1 dương tính
trong đa số các u biểu mô ống Muller (nhất là UTBM thanh dịch BT),
dương tính mạnh và lan tỏa trong nhân. Vì vậy dấu ấn này rất hữu ích
trong phân biệt UTBM thanh dịch với các típ khác của UTBM buồng
trứng [43].
 Các dấu ấn ER, PR: dương tính ở nhân tế bào, thường gặp trong ung

thư vú, buồng trứng và nội mạc tử cung. Các loại ung thư khác có thể
dương tính với ER, nhưng hiếm khi dương tính với PR (chủ yếu là
UTBM phổi, dạ dày, tuyến giáp) [43].
1.5. Phân loại ung thư biểu mô buồng trứng
Bảng phân loại MBH u BT đầu tiên của TCYTTG ra đời năm 1973 và
được áp dụng rộng rãi. Sau 20 năm, nhờ những tiến bộ về miễn dịch học, sinh

học, phôi thai học và di truyền học, TCYTTG cho xuất bản lần thứ 2 cuốn
phân loại mô học các u BT có sửa chữa và bổ sung thêm năm 1993. Trong
phân loại này có nhiều điểm khác biệt so với các phân loại trước đó, u BT
được chia thành 7 nhóm (không phải chỉ có u biểu mô bề mặt như trước đây)
bao gồm: u biểu mô - mô đệm bề mặt, u mô đệm SD, u tế bào mầm, u nguyên
bào SD, u không đặc hiệu của BT, u không xếp loại và u di căn [44].
Tiếp đó, đến năm 2003 dựa trên những tiến bộ về sinh học phân tử và
đặc biệt về gen học, HMMD, người ta nhận thấy có nhiều típ mô học mới với
những đặc trưng về hình thái, đặc điểm sinh học và gen học hoàn toàn riêng
biệt. Do vậy, TCYTTG đã cho xuất bản phân loại mô học các u BT năm 2003,


21
có thêm nhiều típ mới, biến thể mới và đầy đủ hơn cùng các biến đổi gen của
mỗi típ và code của nhóm bệnh [1].
1.5.1. Bảng phân loại u buồng trứng của TCYTTG năm 2003
Dưới đây chúng tôi chỉ trình bày nhóm các u ác tính mô đệm - biểu
mô bề mặt:
U thanh dịch
Ác tính
- UTBM tuyến

8141/3

- UTBM tuyến nhú bề mặt

8461/3

- UTBM tuyến xơ (u xơ tuyến ác tính)

9014/3

U nhầy
Ác tính
- UTBM tuyến

8480/3

- UTBM tuyến xơ (u xơ tuyến ác tính)

9015/3

U nang chế nhầy với các nốt vách nang
U nang chế nhầy giả u nhầy phúc mạc

8480/3

Các u dạng nội mạc và biến thể với biệt hóa vảy
Ác tính
- UTBM tuyến

8380/3

- UTBM tuyến xơ (xơ tuyến ác tính)

8381/3

- U hỗn hợp (carcinosarcoma)

8950/3

- Sarcôm tuyến

8933/3

- Sarcôm mô đệm dạng NMTC (độ thấp)

8931/3

- Sarcôm BT không biệt hóa

8805/3

Các u tế bào sáng
Ác tính


22
- UTBM tuyến

8310/3

- UTBM tuyến xơ (u xơ tuyến ác tính)

8313/3

Các u tế bào chuyển tiếp
Ác tính
- UTBM tế bào chuyển tiếp (không Brenner)

8120/3

- U Brenner ác tính

9000/3

U tế bào vảy
UTBM tế bào vảy

8070/3

UTBM hỗn hợp
Ác tính

8323/3

UTBM không biệt hoá và không xếp loại
UTBM không biệt hóa

8020/3

UTBM tuyến

8140/3

Trong những năm gần đây, nhờ những tiến bộ mới về sinh bệnh học, gen
học, mà bảng phân loại MBH của TCYTTG tiếp tục được cập nhật và xuất
bản năm 2014.
1.5.2. Bảng phân loại u buồng trứng của TCYTTG năm 2014
Các nghiên cứu gần đây về giải phẫu bệnh lâm sàng và sinh học phân

tử chỉ ra rằng UTBM thanh dịch độ thấp và UTBM thanh dịch độ cao không
cùng biểu hiện một hình thái MBH từ mức độ biệt hóa cao đến trung bình và
kém biệt hóa. Hơn thế nữa, các nghiên cứu cho thấy các khối u độ thấp và độ
cao phát triển theo hai con đường khác hoàn toàn nhau. Bởi vậy, hệ thống
phân chia 3 mức độ biệt hóa: cao, vừa và kém biệt hóa được thay thế bằng hai
loại riêng biệt là “UTBM thanh dịch độ thấp” và “UTBM thanh dịch độ cao”
[8], [14].


23
Tuy nhiên cũng có một số rất hiếm các trường hợp u thanh dịch giáp
biên và UTBM thanh dịch độ thấp có thể tiến triển thành UTBM thanh dịch
độ cao [45]. Trong phân loại mới này không còn thứ típ UTBM tế bào chuyển
tiếp, các típ của nhóm u biểu mô ác tính được rút gọn hơn so với phân loại
năm 2003. Mặt khác, các UTBM được trình bày chi tiết hơn về sinh bệnh học,
tạo mô học và đặc biệt là các biến đổi về sinh học phân tử. Phần chi tiết của
phân loại xin được trình bày ở bảng phụ lục, dưới đây chúng tôi chỉ nêu về các
UTBM của BT:
U thanh dịch
Ác tính
UTBM thanh dịch độ thấp

8460/3

UTBM thanh dịch độ cao

8461/3

U chế nhầy
Ác tính

UTBM nhầy

8480/3

U dạng nội mạc
Ác tính
UTBM dạng nội mạc

8380/3

U tế bào sáng
Ác tính
UTBM tế bào sáng

8310/3

U Brenner
Ác tính
U Brenner ác tính

9000/3

U nhầy thanh dịch
Ác tính
UTBM nhầy thanh dịch

8474/3


24

UTBM không biệt hóa

8020/3

1.5.3. Phân loại giai đoạn của các u buồng trứng
Phân loại giai đoạn các u BT theo TNM và Liên đoàn sản phụ khoa
quốc tế (FIGO-2014) [7].
T: Primary tumor (u nguyên phát)
TNM
Tx
To
T1

FIGO
I

T1a

IA

Mô tả
U nguyên phát không thể đánh giá được
Không có bằng chứng u nguyên phát
U giới hạn ở BT
U giới hạn ở một bên BT (vỏ nguyên vẹn) hoặc
bề mặt vòi trứng; không có tế bào u trong dịch
cổ chướng hoặc dịch rửa phúc mạc.
U giới hạn ở một hoặc hai bên BT (vỏ nguyên

T1b

T1c

T1c

IC

T1c1

IC1

T1c2

IC2

T1c3

IC3

T2

II
T2a

IIA

T2b

IIB

T3 và/ hoặc
N1

IB

III

vẹn) hoặc các vòi trứng; không có u trên bề mặt
BT hoặc vòi trứng; không có tế bào u trong dịch
cổ chướng hoặc dịch rửa phúc mạc.
U giới hạn một hoặc hai bên BT hoặc vòi trứng
với một trong các dấu hiệu:
Phẫu thuật làm vỡ vỏ
Vỡ vỏ trước phẫu thuật hoặc u trên bề mặt BT
hoặc bề mặt vòi trứng.
Thấy tế bào u trong dịch cổ chướng hoặc dịch
rửa màng bụng.
U ở một hoặc cả hai bên BT hoặc vòi trứng với
sự lan tràn vào khung chậu.
Lan tràn và/ hoặc cấy ghép trên tử cung và/hoặc
vòi trứng và/ hoặc BT.
Lan tràn vào các cấu trúc khác trong khung
chậu, trong màng bụng.
U gây tổn thương ở một hoặc hai bên BT hoặc
vòi trứng, hoặc UTBM tiên phát ở màng bụng,
với đặc điểm tế bào, mô học khẳng định lan tới
màng bụng phía ngoài khung chậu và/ hoặc di


25

TNM

FIGO

N1
N1a
N1b

IIIA1
IIIA1i
IIIA1ii

T3a

IIIA2

T3b

IIIB

Mô tả
căn hạch mạc treo.
Chỉ di căn hạch mạc nối
Hạch di căn có đường kính lớn nhất ≤ 10mm.
Hạch di căn có đường kính lớn nhất > 10mm
Di căn phúc mạc vi thể ngoài khung chậu phối
hợp hoặc không phối hợp với hạch mạc treo.
Di căn phúc mạc đại thể ngoài khung chậu với
kích thước lớn nhất ≤ 2cm kết hợp với hoặc
không di căn hạch mạc nối.

Di căn phúc mạc ngoài khung chậu với kích thước
lớn nhất trên 2cm kết hợp với hoặc không di căn

T3c

IIIC

hạch mạc nối (ngoại trừ sự lan rộng của u vào vỏ
bao gan hoặc lách mà không vào nhu mô kết hợp

M1
M1a

IV
IVA

M1b

IVB

với các cơ quan khác)
Di căn xa (trừ di căn phúc mạc)
Lan tràn ở màng phổi có TBH dương tính
Di căn mô liên kết và di căn các cơ quan ngoài ổ
bụng (bao gồm hạch vùng SD và hạch ngoài ổ bụng)

N: Regional lymph nodes (các hạch nạch huyết vùng)
Nx: các hạch bạch huyết vùng không đánh giá được
No: không có di căn hạch bạch huyết vùng
N1: Di căn hạch bạch huyết vùng

N1a: hạch di căn có đường kính lớn nhất ≤ 10mm
N1b: hạch di căn có đường kính lớn nhất > 10mm.
M: Distant metastasis (di căn xa)
Mo: không có di căn xa
M1: di căn xa
M1a: di căn màng phổi với TBH dương tính