Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học và hóa mô miễn dịch của ung thư biểu mô vú có bộ ba âm tính

B GIO DC V O TO
TRNG I HC Y H NI

B Y T

-----***-----

NGUYN TH DUYấN

Nghiên cứu một số đặc điểm lâm
sàng,
mô bệnh học và hóa mô miễn dịch của
ung th biểu mô vú có bộ ba âm tính
Chuyờn ngnh : Gii phu bnh
Mó s

: 60720102

LUN VN THC S Y HC
Ngi hng dn khoa hc:
TS. NGUYN THUí HNG

H NI - 2017


LỜI CẢM ƠN
Trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này, tôi đã
nhận được sự giúp đỡ quý báu và tạo điều kiện thuận lợi của các thầy cô, các
anh chị, các bạn đồng nghiệp và các cơ quan.
Trước tiên, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn tới Ban Giám hiệu,
Phòng Đào tạo Sau đại học - Trường Đại học Y Hà Nội và toàn thể cán bộ,

nhân viên của Bộ môn Giải phẫu bệnh - Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều
kiện, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.
Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới TS. Nguyễn Thúy
Hương đã tận tình giúp đỡ, hướng dẫn cho tôi hoàn thành bản luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn Khoa Giải phẫu bệnh Bệnh viện K cơ sở Tân
Triều và cơ sở Quán Sứ; Khoa Giải phẫu bệnh – Pháp Y, Bệnh viện Việt Đức;
Khoa Giải phẫu bệnh - Bệnh viện Đại học Y Hà Nội; Trung tâm Giải phẫu
bệnh – Tế bào học, Bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi trong
suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô đã đọc và đóng góp nhiều ý kiến
quý báu cho bản luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn TS. Nguyễn Văn Chủ, Khoa Giải phẫu bệnh
Bệnh viện K cơ sở Quán Sứ đã cho tôi những ý kiến đóng góp quý báu trong
suốt quá trình thực hiện luận văn này.
Cuối cùng, tôi xin ghi nhớ sự cổ vũ, động viên và giúp đỡ của bố mẹ,
anh chị, bạn bè thân thiết và các đồng nghiệp trong những ngày tháng học tập
và nghiên cứu.
Hà Nội, ngày 13 tháng 09 năm 2017
Tác giả
Nguyễn Thị Duyên


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Nguyễn Thị Duyên, học viên bác sĩ nội trú khóa 40 Trường Đại
học Y Hà Nội, chuyên ngành Giải phẫu bệnh, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng
dẫn của TS. Nguyễn Thúy Hương.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,

trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở
nơi nghiên cứu
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, Ngày 13 tháng 09 năm 2017
Tác giả

Nguyễn Thị Duyên


DANH MỤC CHỮ CÁI VIẾT TẮT
AJCC

American Joint Committee on Cancer

ASCO

(Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ)
American Society of Clinical Oncology

ĐMH
EGFR

(Hiệp hội lâm sàng Ung thư Hoa Kỳ)
Độ mô học
Epidermal growth factor receptor

FISH

(Thụ thể yếu tố phát triển biểu bì)
Fluorescent in situ hybridization

HMMD
MBH
NPI

(Lai tại chỗ gắn huỳnh quang)
Hóa mô miễn dịch
Mô bệnh học
Nottingham prognostic index

TNBC

(Chỉ số tiên lượng Nottingham)
Triple negative breast cancer

UTBM
WHO

(Ung thư biểu mô vú bộ ba âm tính)
Ung thư biểu mô
World Health Organization
(Tổ chức y tế thế giới)


MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN.................................................................................3
1.1. Đặc điểm lâm sàng của ung thư biểu mô vú..........................................3
1.1.1. Tuổi..................................................................................................3

1.1.2. Vị trí u.............................................................................................3
1.1.3. Kích thước u....................................................................................4
1.1.4. Giai đoạn bệnh.................................................................................4
1.2. Đặc điểm mô bệnh học của ung thư biểu mô vú....................................7
1.2.1. Phân loại mô bệnh học....................................................................7
1.2.2. Đặc điểm các típ mô bệnh học........................................................9
1.2.3. Độ mô học.....................................................................................15
1.2.4. Hoại tử u........................................................................................16
1.2.5. Xâm nhập lympho bào..................................................................17
1.2.6. Thành phần ung thư tại chỗ...........................................................18
1.2.7. Tình trạng hạch..............................................................................18
1.2.8. Chỉ số tiên lượng Nottingham ......................................................18
1.3. Hóa mô miễn dịch trong ung thư vú.....................................................19
1.3.1. Thụ thể nội tiết estrogen/progesteron............................................19
1.3.2. Her-2/neu.......................................................................................20
1.3.3. EGFR (Her-1)................................................................................21
1.3.4. CK5/6............................................................................................21
1.3.5. Ki-67..............................................................................................22
1.4. Phân típ phân tử ung thư vú bằng HMMD...........................................24
1.5. Tình hình nghiên cứu ung thư vú có bộ ba âm tính trong và ngoài nước...25
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...................27
2.1. Đối tượng nghiên cứu...........................................................................27
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng nghiên cứu...................................27


2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ.........................................................................27
2.2. Thời gian nghiên cứu............................................................................28
2.3. Phương pháp nghiên cứu......................................................................28
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu.......................................................................28
2.3.2. Quy trình thu thập số liệu..............................................................28

2.3.3. Các chỉ tiêu nghiên cứu.................................................................33
2.3.4. Quản lý thông tin và phân tích dữ liệu..........................................33
2.3.5. Khía cạnh đạo đức của đề tài.........................................................34
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU...........................................................35
3.1. Đặc điểm tuổi của bệnh nhân...............................................................35
3.2. Đặc điểm mô bệnh học và hóa mô miễn dịch......................................36
3.2.1. Mô bệnh học..................................................................................36
3.2.2. Hóa mô miễn dịch.........................................................................39
3.3. Mối liên quan giữa thứ típ phân tử của UTBM vú có bộ ba âm tính với
một số đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học.............................................42
3.3.1. Mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng................................42
3.3.2. Mối liên quan với một số đặc điểm mô bệnh học.........................46
Chương 4: BÀN LUẬN..................................................................................51
4.1. Đặc điểm tuổi của bệnh nhân...............................................................51
4.2. Đặc điểm mô bệnh học và hóa mô miễn dịch......................................52
4.2.1. Mô bệnh học..................................................................................52
4.2.2. Hóa mô miễn dịch.........................................................................54
4.3. Mối liên quan giữa thứ típ phân tử của UTBM vú có bộ ba âm tính với
một số đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học.............................................58
4.3.1. Mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng................................58
4.3.2. Mối liên quan với một số đặc điểm mô bệnh học.........................62
KẾT LUẬN ...................................................................................................70
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1:
Bảng 3.2:
Bảng 3.3:

Bảng 3.4:
Bảng 3.5:
Bảng 3.6:
Bảng 3.7:
Bảng 3.8:
Bảng 3.9:
Bảng 3.10:
Bảng 3.11:
Bảng 3.12:
Bảng 3.13:
Bảng 3.14:
Bảng 3.15:

Phân loại típ mô bệnh học của ung thư vú có bộ ba âm tính......36
Phân độ mô học ung thư biểu mô vú có bộ ba âm tính..............38
Số lượng hạch di căn của ung thư biểu mô vú có bộ ba âm tính.....38
Sự bộc lộ CK5/6..........................................................................39
Sự bộc lộ EGFR..........................................................................40
Tỷ lệ típ dạng đáy và không dạng đáy........................................41
Sự bộc lộ Ki-67...........................................................................41
Mối liên quan giữa típ dạng đáy, không dạng đáy với tuổi.........42
Mối liên quan giữa típ dạng đáy, không dạng đáy với vị trí u....43
Mối liên quan giữa típ dạng đáy, không dạng đáy với kích thước u.....44
Mối liên quan giữa típ dạng đáy, không dạng đáy với giai đoạn TNM.......45
Mối liên quan giữa típ dạng đáy, không dạng đáy và típ MBH.......46
Mối liên quan giữa típ dạng đáy, không dạng đáy và ĐMH.......47
Mối liên quan giữa típ dạng đáy, không dạng đáy và NPI..........47
Mối liên quan giữa típ dạng đáy, không dạng đáy và tình trạng di
căn hạch......................................................................................48
Bảng 3.16: Mối liên quan giữa típ dạng đáy, không dạng đáy và sự xâm nhập

lympho bào..................................................................................49
Bảng 3.17: Mối liên quan giữa típ dạng đáy, không dạng đáy và sự hoại tử u....49
Bảng 3.18: Mối liên quan giữa típ dạng đáy, không dạng đáy với u có thành
phần tại chỗ.................................................................................50


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Phân bố nhóm tuổi của ung thư biểu mô vú có bộ ba âm tính. . .35
Biểu đồ 3.2: Mối liên quan giữa típ dạng đáy, không dạng đáy với vị trí u....44

DANH MỤC ẢNH
Hình 1.1:
Hình 1.2:
Hình 3.1:
Hình 3.2:
Hình 3.3:
Hình 3.4:

Ung thư biểu mô xâm nhập típ không đặc biệt độ 3......................10
Ung thư biểu mô thể tủy, H-Ex400................................................11
Típ mô bệnh học ............................................................................37
CK5/6 bộc lộ dương tính với màng bào tương của tế bào u ........ 39
EGFR (3+) bắt màu dương tính với màng bào tương tế bào u......40
Ki-67 bộc lộ dương tính với nhân tế bào u ....................................42


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư vú là ung thư hay gặp nhất ở nữ giới, chiếm khoảng 23% trong

tất cả các bệnh ung thư gặp ở nữ giới trên toàn cầu và 27% ở các nước phát
triển. Những khu vực có tỷ lệ ung thư vú cao như nước Úc, châu Âu hay Bắc
Mỹ [1]. Tại Việt Nam, ung thư vú đứng hàng đầu trong những loại ung thư ở
phụ nữ. Tỷ lệ mắc ung thư vú trên thế giới nói chung và Việt Nam nói riêng
có xu hướng tăng [2].
Trong những thập kỷ gần đây, thế giới có những tiến bộ vượt bậc trong
việc kiểm soát ung thư vú do việc phát hiện sớm bệnh và phát triển các phương
pháp điều trị hiệu quả hơn dẫn đến giảm đáng kể tỷ lệ tử vong do ung thư vú và
cải thiện kết quả sống chung của bệnh. Ung thư vú không phải là một bệnh đơn
lẻ mà là một nhóm bệnh phức tạp bao gồm các típ sinh học riêng biệt, không
đồng nhất về đặc điểm lâm sàng, bệnh học, phân tử, tiên lượng và điều trị khác
nhau [3]. Ung thư vú được chia thành nhiều típ mô bệnh học cùng với các phân
nhóm được xác định bởi sự bộc lộ của thụ thể nội tiết và yếu tố phát triển bì
Her-2. Ung thư vú bộ ba âm tính (Triple negative breast cancer-TNBC) được
xác định bởi thụ thể nội tiết estrogen (ER)/ progesterone (PR) và yếu tố phát
triển biểu bì Her-2 âm tính, chiếm khoảng 15-20% trên tổng số các loại ung thư
vú. Kiểu hình này có tiên lượng xấu với đặc điểm riêng biệt về yếu tố nguy cơ,
đặc điểm phân tử, biểu hiện lâm sàng, mô bệnh học, đáp ứng điều trị, di căn và
tái phát [3], [4]. Tùy theo sự bộc lộ của dấu ấn đáy (CK5/6 và/hoặc EGFR) mà
TNBC được chia thành 2 nhóm dạng đáy với dấu ấn đáy dương tính và không
dạng đáy với dấu ấn đáy âm tính.
So với các phân nhóm ung thư vú khác, TNBC khởi phát ở tuổi trẻ hơn,
khối u có kích thước trung bình lớn hơn, độ mô học cao hơn cũng như tăng
phân bào, hoại tử u, xâm lấn rộng và xâm nhập lympho mô đệm. Tuy nhiên,


2
do có thụ thể nội tiết âm tính nên không được điều trị nội tiết và Her-2 âm
tính nên không được điều trị đích. So với các loại ung thư khác, lựa chọn
phương pháp điều trị trong TNBC ít hơn, vì vậy yêu cầu ngày càng phát triển

các loại thuốc điều trị đích mới cũng như các dấu ấn sinh học mới để cải thiện
đời sống cho bệnh nhân [5].
Với sự phát triển khoa học công nghệ, các nghiên cứu về ung thư nói
chung và ung thư vú nói riêng ngày càng được tiến hành nhiều trên thế giới.
Tại Việt Nam, bên cạnh việc nghiên cứu mô bệnh học của ung thư vú thì các
nghiên cứu về hóa mô miễn dịch (HMMD) và các típ phân tử của ung thư vú
cũng ngày càng phổ biến. Tuy nhiên, việc nghiên cứu đặc điểm về từng phân
nhóm trong đó có TNBC chưa có nhiều. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài:
“Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học và hóa mô miễn dịch
của ung thư biểu mô vú có bộ ba âm tính” nhằm mục tiêu:
1. Nhận xét một số đặc điểm mô bệnh học và HMMD của ung thư
biểu mô vú có bộ ba âm tính.
2. Đánh giá mối liên quan giữa thứ típ phân tử của ung thư biểu mô
vú có bộ ba âm tính với một số đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học.


3

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Đặc điểm lâm sàng của ung thư biểu mô vú
1.1.1. Tuổi
Từ rất nhiều nghiên cứu dịch tễ học về ung thư vú, người ta nhận thấy rằng
hormon sinh dục có vai trò quan trọng trong phát triển ung thư vú. Nguy cơ ung
thư vú tăng tỷ lệ thuận so với tuổi với tỷ lệ 8%/năm ở giai đoạn trước mãn kinh
và 2%/năm ở giai đoạn mãn kinh [1]. Tại Việt Nam, nhóm tuổi hay gặp ung thư
vú nhất là từ 45-55 tuổi và sau đó giảm dần đặc biệt khi mãn kinh [6].
Nhiều tác giả cho thấy rằng phụ nữ được chẩn đoán TNBC thường có
tuổi trung bình trẻ hơn so với các nhóm ung thư vú khác, phần lớn là dưới
40 tuổi [4],[7].

1.1.2. Vị trí u
Vú được chia thành 5 phần theo các góc phần tư gồm có trên trong, dưới
trong, trên ngoài, dưới ngoài và vùng trung tâm. Nhu mô vú tập trung chủ yếu
ở vùng trên ngoài trong khi ung thư vú xuất phát từ đơn vị tiểu thùy ống tận
nên nhiều tác giả nghiên cứu cho thấy vị trí u hay gặp nhất là góc phần tư trên
ngoài, thậm chí có tác giả còn thấy có tới 58% ung thư vú nằm ở vị trí trên
ngoài và đuôi nách [8].
Vị trí khối u là một yếu tố trong tiên lượng ung thư vú. Nhiều tác giả cho
thấy rằng khối u vú nằm ở góc phần tư trên trong có nguy cơ tái phát cao hơn
và thời gian sống thêm ít hơn những vị trí khác, đặc biệt ở những bệnh nhân
có yếu tố như tuổi dưới 45, tiền mãn kinh, độ mô học vừa và cao, khối u có
kích thước >2cm, di căn hạch nách và không được điều trị tích cực. Tiên
lượng xấu hơn ở vị trí này có thể do u sát đường ranh giới phẫu thuật, u nằm
gần nhóm hạch vú trong trong khi nhóm hạch này không được nạo vét trong
phẫu thuật, vị trí u này còn làm tăng nguy cơ tràn dịch màng ngoài tim, tràn
dịch màng phổi, di căn trung thất [9].


4
1.1.3. Kích thước u
Kích thước u là một yếu tố tiên lượng độc lập quan trọng trong ung thư
vú, được dùng trong tính toán chỉ số tiên lượng Nottingham.
Narod (2012) nghiên cứu trên 2310 trường hợp cho thấy khối u có kích
thước 0,1-1cm có tỷ lệ sống sau 15 năm ở nhóm có di căn hạch là 80,4%
trong khi ở nhóm không di căn hạch là 91,8%. Khối u có kích thước 2,1-5cm,
tỷ lệ sống thêm 15 năm ở nhóm di căn hạch là 47,1% nhưng không có di căn
hạch thì tỷ lệ này là 78,5% [10]. Theo Tạ Văn Tờ theo dõi trên 2207 trường
hợp cho thấy khối u có kích thước <2cm tỷ lệ sống thêm 5 năm là 81,9%, u
kích thước 2-4cm tỷ lệ sống thêm 5 năm là 65,28% và u >4cm giảm xuống
56,98% [11].

Dent và cộng sự nghiên cứu đặc điểm lâm sàng của TNBC so với các nhóm
khác cho thấy hai phần ba trường hợp TNBC có kích thước u >2cm, nhiều gấp
đôi so với các ung thư vú khác. Thông thường, khi kích thước khối u tăng thì tỷ
lệ di căn hạch cũng tăng, tuy nhiên TNBC không theo quy luật này [7].
1.1.4. Giai đoạn bệnh
Giai đoạn bệnh không chỉ là một yếu tố tiên lượng của ung thư vú mà
còn là tiêu chuẩn đưa ra phương án điều trị thích hợp cho người bệnh nhằm
giảm biến chứng và nâng cao tỷ lệ sống thêm.
Theo phân chia giai đoạn TNM của AJCC 2010 và WHO 2012, phân loại
giai đoạn sau phẫu thuật được chia như sau [1],[12]:
U nguyên phát (T)
TX: không đánh giá được u
T0: không có bằng chứng của u nguyên phát
Tis: UTBM tại chỗ
Tis (Paget’s): bệnh Paget’s ở núm vú không liên quan đến ung thư xâm
nhập và/hoặc ung thư tại chỗ ở nhu mô vú phía dưới. UTBM tuyến vú liên
quan đến bệnh Paget’s được phân loại dựa vào kích thước và đặc điểm nhu
mô vú, mặc dù sự xuất hiện của bệnh Paget’s cần được lưu ý.


5
T1: u có đường kính lớn nhất ≤20mm
T1a: u có đường kính lớn nhất >1mm và ≤ 5mm
T1b: u có đường kính lớn nhất >5mm và ≤ 10mm
T1c: u có đường kính lớn nhất >10mm và ≤ 20mm
T2: u có đường kính lớn nhất >20mm và ≤ 50mm
T3: u có đường kính lớn nhất >50mm
T4: u ở bất kỳ kích thước nào nhưng có xâm lấn thành ngực, và/hoặc da
(loét hoặc nốt sần trên da)
T4a: xâm lấn thành ngực

T4b: u xâm lấn da bao gồm sần da cam hoặc loét da vú hoặc nhiều nốt vệ
tinh ở da
T4c: bao gồm T4a và T4b nhưng giới hạn ở một bên vú (thành ngực bao
gồm xương sườn, cơ liên sườn, cơ răng trước, không tính cơ ngực lớn)
T4d: ung thư vú thể viêm
Hạch vùng
pNX: không xác định được di căn hạch vùng
pN0: không di căn hạch vùng
pN1: vi xâm nhập hoặc xâm nhập 1-3 hạch nách cùng bên, và/hoặc di
căn hạch vú trong xác định trên sinh thiết mà không có dấu hiệu lâm sàng
pN1mi: vi xâm nhập (ổ xâm nhập lớn hơn 0,2mm hoặc trên 200 tế
bào u nhưng nhỏ hơn 2mm)
pN1a: xâm nhập 1-3 hạch nách, trong số có ít nhất 1 ổ di căn có
đường kính trên 2mm
pN1b: di căn hạch vú trong được xác định trên sinh thiết nhưng
không có triệu chứng lâm sàng
pN1c: di căn 1-3 hạch vú trong xác định trên sinh thiết nhưng không
có triệu chứng lâm sàng
pN2: tiêu chuẩn như sau
pN2a: di căn 4-9 hạch nách, trong có có ít nhất 1 ổ trên 2mm


6
pN2b: di căn hạch vú trong được xác định trên lâm sàng và không
có di căn hạch nách
pN3: tiêu chuẩn như sau
pN3a: di căn ≥ 10 hạch nách (ít nhất ổ di căn trên 2mm) hoặc di căn
hạch dưới đòn
pN3b: di căn hạch vú trong 1 bên xác định trên lâm sàng kết hợp di
căn hạch nách, hoặc di căn trên 3 hạch nách kết hợp di căn hạch vú trong xác

định trên sinh thiết mà không có triệu chứng lâm sàng
N3c: di căn hạch thượng đòn một bên.
Di căn xa
M0: không có bằng chứng di căn xa trên lâm sàng và X-quang
M1: di căn xa phát hiện trên lâm sàng hoặc X-quang và/hoặc mô học
đám tế bào u lớn hơn 2mm.
Giai đoạn
0
IA
IB
IIA

T
Tis
T1
T0, T1
T0,T1

N
N0
N0
N1mi
N1

M
M0
M0
M0
M0

IIB

T2
T2

N0
N1

M0
M0

IIIA

T3
T0, T1, T2

N0
N2

M0
M0

T3
N1, N2
IIIB
T4
N0, N1, N2
IIIC
Bất kỳ T
N3

IV
Bất kỳ T
Bất kỳ N
1.2. Đặc điểm mô bệnh học của ung thư biểu mô vú

M0
M0
M0
M1

1.2.1. Phân loại mô bệnh học
Ung thư vú là một nhóm bệnh phức tạp với đặc điểm mô bệnh học khác
biệt, nhiều nghiên cứu về phân loại mô học của ung thư biểu mô tuyến vú


7
được tiến hành nhằm đưa đến một chẩn đoán chính xác về hình thái học của
khối u, cung cấp thông tin tiên lượng quan trọng cho nhà lâm sàng khi tiến
hành điều trị.
Phân loại mô học của Tổ chức Y tế Thế giới được đề xuất năm 1968 chia
ung thư biểu mô vú thành các típ như sau:
UTBM tại chỗ
- UTBM nội ống
- UTBM tiểu thùy tại chỗ
- Thể phối hợp cả thành phần nội ống và tiểu thùy
UTBM xâm nhập
- UTBM ống xâm nhập
- UTBM tiểu thùy xâm nhập
Các loại mô học đặc biệt
- UTBM thể tủy

- UTBM thể nhú
- UTBM dạng mắt sàng
- UTBM nhầy
- UTBM bán hủy
- UTBM vảy
- Bệnh Paget vú
Tuy nhiên, khi nghiên cứu hình thái học một cách chi tiết, các nhà nghiên
cứu thấy có một số thể đặc biệt không xếp loại được dựa vào phân loại này. Sau
nhiều nghiên cứu, hệ thống phân loại của UTBM tuyến vú luôn được sửa đổi và
bổ sung, điều đó nói lên tính chất phức tạp cả về hình thái của tổn thương và
diễn biến lâm sàng của bệnh. Mới đây, năm 2012, WHO đã công bố bảng phân
loại MBH ung thư vú mới nhất với một số sửa đổi bổ sung quan trọng [1].
U BIỂU MÔ
Ung thư biểu mô xâm nhập
Ung thư biểu mô xâm nhập loại không đặc biệt (NST)
UTBM đa dạng
UTBM với tế bào đệm khổng lồ dạng huỷ cốt bào
UTBM với hình ảnh ung thư biểu mô màng đệm

8500/3
8022/3
8035/3


8
UTBM với hình ảnh nhiễm melanin
Ung thư biểu mô tiểu thuỳ xâm nhập
UTBM tiểu thùy kinh điển
UTBM tiểu thùy đặc
UTBM tiểu thùy nang

UTBM tiểu thùy đa hình
UTBM ống-tiểu thùy
UTBM tiểu thùy hỗn hợp
Ung thư biểu mô ống nhỏ
Ung thư biểu mô dạng mắt sàng xâm nhập
Ung thư biểu mô nhầy
Ung thư biểu mô với các đặc điểm tuỷ
UTBM tủy
UTBM tủy không điển hình
UTBM típ không đặc biệt với các đặc điểm tủy
Ung thư biểu mô với sự biệt hóa tiết rụng đầu
Ung thư biểu mô với sự biệt hóa tế bào nhẫn
Ung thư biểu mô vi nhú xâm nhập
Ung thư biểu mô dị sản típ không đặc biệt
UTBM tuyến vảy độ thấp
UTBM dị sản dạng u xơ
UTBM tế bào vảy
UTBM tế bào hình thoi
UTBM dị sản với sự biệt hóa trung mô
Biệt hóa dạng sụn
Biệt hóa dạng xương
Các loại biệt hóa trung mô khác
UTBM dị sản hỗn hợp
UTBM cơ biểu mô

8520/3

8211/3
8201/3
8480/3

8510/3
8201/3
8500/3
8507/3
8575/3
8570/3
8572/3
8070/3
8032/3
8571/3
8571/3
8575/3
8575/3
8982

1.2.2. Đặc điểm các típ mô bệnh học
1.2.2.1. Ung thư biểu mô xâm nhập loại không đặc biệt
Ung thư biểu mô xâm nhập loại không đặc biệt (NST) thường được biết
đến với tên gọi ung thư biểu mô ống xâm nhập không đặc biệt, đây là nhóm
lớn nhất của ung thư vú xâm nhập. Không dễ để định nghĩa về ung thư biểu
mô xâm nhập NST do đây là một nhóm ung thư không đồng dạng, không có
đặc trưng riêng và phân loại đầy đủ so với típ mô học đặc biệt ví như UTBM
ống nhỏ hay tiểu thùy.


9
Nhóm này chiếm tỷ lệ cao nhất trong ung thư biểu mô vú nói chung
cũng như ung thư vú có bộ ba âm tính. Tùy theo nghiên cứu khác nhau ghi
nhận có 40-70% ung thư vú thuộc típ UTBM xâm nhập NST.
Chẩn đoán típ này được đặt ra khi đã loại trừ các típ đặc biệt. Các khối u

được quan sát cho thấy sự xâm nhập mạnh, thâm nhập u trong mô đệm tiểu
thùy làm phá vỡ cấu trúc đơn vị tiểu thùy bình thường. Về mặt cấu trúc, tế
bào u sắp xếp thành dây, cụm, bè, một số tế bào u có thể thâm nhập mô đệm
thành đám đặc, đôi khi có thể biệt hóa cấu trúc ống nhỏ. Tế bào u có bào
tương rộng, ưa acid. Nhân tế bào thường là đồng dạng, có thể đa hình, hạt
nhân nổi rõ, hoạt động phân bào thường ít. Có thể có hoại tử và thâm nhập
lympho bào. UTBM xâm nhập NST típ hỗn hợp được chẩn đoán khi có trên
50% tổn thương được đánh giá có mô hình không đặc biệt. Ngoài ra, UTBM
xâm nhập NST có một số thứ típ hiếm gặp như UTBM đa hình, UTBM có tế
bào khổng lồ mô đệm dạng hủy cốt bào, UTBM có đặc điểm u nguyên bào
nuôi hoặc có đặc điểm của melanoma.

Hình 1.1: Ung thư biểu mô xâm nhập típ không đặc biệt độ 3, H-Ex400 [1]
1.2.2.2. Ung thư biểu mô tiểu thùy xâm nhập


10
UTBM tiểu thùy xâm nhập bao gồm các tế bào kém kết dính phân tán
riêng rẽ hay xếp thành hàng đơn lẻ trong mô đệm xơ.
UTBM tiểu thùy kinh điển gồm những dây tế bào có thể xếp thành hình
ảnh đồng tâm xung quanh ống dẫn bình thường, mô đệm ít có phản ứng hay bị
phá vỡ cấu trúc. Các tế bào u có đặc điểm kích thước nhỏ, nhân tròn hay hình
bầu dục có khía, có viền mỏng tế bào chất. Nhân chia không điển hình ít gặp.
Bên cạnh đó có nhiều biến thể. Thể đặc được đặc trưng bởi các tế bào
tiểu thùy nhỏ kém kết dính sắp xếp thành đám, đa hình và nhiều nhân chia
hơn thể kinh điển. Thể tiểu thùy nang có đặc điểm chính là các tế bào u sắp
xếp thành đám hình cầu với ít nhất 20 tế bào trở lên. Thể tiểu thùy đa hình có
tế bào u không điển hình, đa hình và phân bào cao hơn thể kinh điển, có thể biệt
hóa tiết rụng đầu hay tế bào nhẫn. Thể ống-tiểu thùy bao gồm hỗn hợp dây tế
bào và một phần có cấu trúc ống nhỏ được lợp bởi một hàng tế bào nhỏ đồng

dạng. Thể hỗn hợp bao gồm thể kinh điển và một hay nhiều các biến thể khác.
1.2.2.3. Ung thư biểu mô với đặc điểm tủy
UTBM với đặc điểm tủy bao gồm UTBM tủy, UTBM tủy không điển
hình và UTBM xâm nhập típ không đặc biệt có đặc điểm tủy. Những u này có
đặc điểm chung là u có ranh giới rõ, phát triển thành phần hợp bào, tế bào u
có nhân độ cao và nổi bật là sự thâm nhiễm lympho bào. Nhóm u này thường
phản ứng âm tính với thụ thể nội tiết và Her-2.
UTBM tủy kinh điển hiếm gặp, chỉ có khoảng <1% ung thư vú hoặc cao
hơn, phụ thuộc vào tiêu chuẩn chẩn đoán.
Tiêu chuẩn kinh điển chẩn đoán UTBM tủy là: cấu trúc hợp bào >75%
khối u, mô ranh giới rõ, không có biệt hóa ống nhỏ, nổi bật là sự thâm nhập
lympho bào ở mô đệm, tế bào u tròn, bào tương rộng, nhân đa hình độ cao, có
một vài hạt nhân, nhiều nhân chia. UTBM tủy không điển hình hay UTBM típ


11
xâm nhập không đặc biệt đặc điểm tủy được chẩn đoán khi không có đủ tiêu
chuẩn theo định nghĩa.

Hình 1.2: Ung thư biểu mô thể tủy, H-Ex400 [1]
1.2.2.4. Ung thư biểu mô biệt hóa apocrine
UTBM biệt hóa apocrine có đặc điểm tế bào học của tế bào apocrine, có
tỷ lệ khoảng 4% trong ung thư biểu mô tuyến vú.
Biệt hóa apocrine có thể có trong UTBM xâm nhập típ không đặc biệt và
típ đặc biệt (ống nhỏ, tiểu thùy, vi nhú, tủy), cả trong UTBM tiểu thùy tại chỗ
và UTBM ống tại chỗ. Tế bào apocrine có nhân dài, hạt nhân nổi rõ, bào
tương rộng dạng hạt, ưa acid (típ A, PAS +) hoặc bào tương rộng dạng bọt (tip
B) hoặc cả hai.
1.2.2.5. Ung thư biểu mô nhầy
UTBM nhầy đặc trưng bởi đám tế bào u nhỏ đồng dạng phân tán trong

đám chất nhầy. Típ này chiếm tỷ lệ khoảng 2% UTBM tuyến vú và thường
xảy ra ở phụ nữ trên 55 tuổi.
Mô u gồm các đám tế bào u trôi nổi trong đám chất nhầy, được phân
cách bởi các vách xơ có chứa mao mạch. Các cụm tế bào có nhiều kích thước


12
và hình dạng, đôi khi sắp xếp kiểu ống nhỏ. Nhân không điển hình thường ít
gặp nhưng đôi khi xuất hiện và kèm hình ảnh nhân chia. Cấu trúc vi nhú hoặc
mắt sàng trong bè hiếm gặp. UTBM nhầy giàu tế bào với đám tế bào lớn (típ
B) biệt hóa thần kinh nội tiết. UTBM nhầy típ A có thành phần chất nhầy
nhiều hơn.
1.2.2.6. Ung thư biểu mô biệt hóa tế bào nhẫn.
UTBM biệt hóa tế bào nhẫn đặc trưng bởi tế bào u chứa chất nhầy đẩy
nhân lệch về 1 phía như hình ảnh tế bào nhẫn.
Biệt hóa tế bào nhẫn thường xuất hiện trong UTBM tiểu thùy xâm nhập
nhưng cũng có thể được nhìn thấy trong UTBM xâm nhập típ không đặc biệt
hoặc các típ UTBM tuyến vú khác. Có 2 loại tế bào học của biệt hóa tế bào
nhẫn. Loại thứ nhất đặc trưng bởi không bào lớn trong bào tương, nhuộm
PAS/Alcian blue, HMFG2 dương tính, loại này thường xuất hiện trong tân sản
tiểu thùy, UTBM tiểu thùy xâm nhập kinh điển, liên quan đến biến thể đa hình
của UTBM tiểu thùy. Loại hình tế bào học khác cũng tương tự như ung thư dạ
dày lan tỏa, đặc trưng bởi chất nhầy lan tỏa lấp đầy bào tương, đẩy nhân lệch
về một cực tế bào. UTBM vú nguyên phát biệt hóa tế bào nhẫn cần phân biệt
với di căn ung thư tế bào nhẫn từ cơ quan khác đến đặc biệt là dạ dày, ER/PR
và GCDFP-15 thường dương tính trong ung thư vú.
1.2.2.7. Ung thư biểu mô nhú và vi nhú xâm nhập
UTBM nhú xâm nhập là một UTBM nổi bật hình ảnh nhú (>90%) trong
thành phần xâm nhập. UTBM nhú xâm nhập cực kỳ hiếm gặp, thành phần
xâm nhập bao gồm các cấu trúc nhú được tạo thành bởi các tế bào u ác tính

nằm bao quanh trục liên kết xơ mạch.
UTBM vi nhú xâm nhập bao gồm các cụm tế bào rỗng hay hình dâu tạo
thành bởi các tế bào nhỏ, đa diện hoặc trụ, không có dây xơ mạch mà bao
quanh bởi khoảng đệm trống trông như hình ảnh xâm nhập mạch bạch huyết.


13
Các khoảng đệm trống nhìn như các mạch bạch huyết nhưng không được lót
bởi tế bào nội mô. Đặc điểm tế bào học: bào tương ưa acid, dạng đặc hoặc
dạng hạt, một số trường hợp có đặc điểm của apocrine; nhân tế bào rất đa
hình, nhân chia thay đổi từ thấp đến trung bình, hoại tử hoặc xâm nhập
lympho hiếm gặp.
1.2.2.8. Ung thư biểu mô với đặc điểm thần kinh nội tiết
UTBM biệt hóa thần kinh nội tiết có hình thái học tương tự các u thần
kinh nội tiết khác như ở hệ tiêu hóa hay phổi và bộc lộ dấu ấn của u thần
kinh nội tiết. UTBM xâm nhập típ không đặc biệt và một vài biến thể của típ
đặc biệt có thể biệt hóa thành phần thần kinh nội tiết. Típ này chiếm khoảng
<1% UTBM tuyến vú.
U thần kinh nội tiết biệt hóa cao bao gồm đám đặc hay bè dày đặc tế bào
da dạng như tế bào thoi, dạng tương bào hay tế bào sáng lớn phân tách nhau
bởi mô đệm xơ mạch. U thần kinh nội tiết ở vú không có đặc điểm tạo thành
dây, dải, hình hoa hồng như trong đường tiêu hóa và phổi. Phần lớn u ở độ
thấp hoặc trung bình.
U thần kinh nội tiết biệt hóa kém/ UTBM tế bào nhỏ có hình thái học
không thể phân biệt được với u tế bào nhỏ ở phổi nếu không có HMMD. U
được tạo thành từ dày đặc tế bào nhân tăng sắc, ít bào tương và xu hướng phát
triển xâm nhập, nhân chia và hoại tử nhiều.
1.2.2.9. Ung thư biểu mô dị sản
UTBM dị sản là một nhóm u đặc trưng bởi biệt hóa tân sản biểu mô
thành tế bào vảy và hoặc thành phần nhìn như trung mô, bao gồm tế bào thoi,

dạng sụn, dạng xương, dạng cơ vân. Dạng tân sản này bao gồm thành phần dị
sản hoặc có kết hợp cả UTBM và dị sản.


14
UTBM dị sản có >90% phản ứng âm tính với thụ thể nội tiết và Her-2,
đây là nhóm u không đồng dạng, được chia thành hệ thống phân loại dựa vào
sự đồng thuận của các tác giả.
- UTBM tuyến vảy độ thấp: thành phần đặc trưng bao gồm cấu trúc
tuyến, ống tròn nhỏ xen lẫn đám tế bào biểu mô có thể có tế bào vảy, cầu
sừng. Mô u thường có đám tế bào lympho vây quanh ở ngoại vi.
- UTBM dị sản dạng u xơ: thành phần u là các tế bào thoi hiền hòa với
bào tương nhạt màu ưa acid, nhân mảnh nhọn đầu, chất nhiễm sắc mịn,
thường không có nhân không điển hình, mô đệm tăng sinh collagen. Tế bào
thoi thường xếp kiểu lượn sóng xen kẽ các bó hoặc các bó dài như ngón tay
xâm nhập nhu mô vú kế cận. Bên cạnh đó, mô u có thể gặp đám tế bào dị sản
vảy hoặc những tuyến biến đổi chuyển tiếp sang tế bào thoi.
- UTBM tế bào vảy: thường xuất hiện tổn thương nang, nang được lợp
bởi tế bào vảy đa hình và nhiều cấp độ nhân không điển hình. Các tế bào tân
sản xâm nhập mô đệm kế cận dạng dải, dây, đám, mô đệm phản ứng xâm
nhập viêm.
- UTBM tế bào thoi: các tế bào thoi không điển hình sắp xếp tạo thành
nhiều thành phần cấu trúc từ dải dài như hình xương cá đến dải ngắn tạo cấu
trúc cuộn xoáy. Tế bào chất thuôn dài theo trục tế bào, nhân đa hình độ trung
bình đến cao.
- UTBM dị sản với sự biệt hóa trung mô: thành phần dị sản bao gồm hỗn
hợp thành phần trung mô, gồm có biệt hóa dạng sụn, dạng xương, dạng cơ
vân, thậm chí biệt hóa thần kinh.
- UTBM dị sản hỗn hợp.
1.2.2.10. UTBM ống nhỏ và UTBM dạng mắt sàng

UTBM ống nhỏ và UTBM dạng mắt sàng là hai típ đặc biệt có tiên lượng
tốt. UTBM ống nhỏ được chẩn đoán khi có >90% cấu trúc ống nhỏ biệt hóa
cao được lợp bởi một hàng tế bào. Chẩn đoán UTBM dạng mắt sàng đơn
thuần khi có thành phần xâm nhập dạng mắt sàng ở >90% tổn thương, các tế


15
bào u sắp xếp thành đảo trong đó có những khoảng trống như mắt sàng.
UTBM dạng mắt sàng thường có đến 50% trường hợp kết hợp với UTBM
ống nhỏ. Hai típ đặc biệt này có điểm chung là tế bào u có kích thước nhỏ
hoặc trung bình, đơn dạng, nhân chia hiếm gặp, thường phản ứng dương tính
với thụ thể nội tiết và âm tính với Her-2.
Bên cạnh những típ kể trên, UTBM tuyến vú còn có một số típ rất hếm
gặp như UTBM nang dạng tuyến, UTBM biểu bì nhầy… nhưng rất hiếm gặp.
1.2.3. Độ mô học
Độ mô học (ĐMH) là một yếu tố tiên lượng quan trọng đối với ung thư
vú. Năm 1957, Bloom và Richardson đã sử dụng thang tính điểm để phân
ĐMH dựa vào sự hình thành ống nhỏ, sự đa hình của nhân và hoạt động nhân
chia. Những thông số này chỉ áp dụng cho ung thư biểu mô ống xâm nhập.
Mỗi hình ảnh được cho điểm từ 1-3 tương ứng lần lượt với các mức độ nhẹ,
trung bình, nặng. Tổng điểm thay đổi từ 3-9 và được chia độ thành 3-5 điểm
là độ 1, 6 hoặc 7 điểm là độ 2 và 8-9 điểm là độ 3. Đối với những loại ung thư
vú thể đặc biệt thì hầu hết là những loại có độ ác tính thấp. Hai tác giả đã theo
dõi 359 trường hợp trong 15 năm và cho thấy độ 1 có tỷ lệ sống thêm 5 năm
là 75% và sống thêm 15 năm là 31% trong khi độ 3 có tỷ lệ sống thêm 5 năm
là 32% và sống thêm 15 năm chỉ có 10% [13].
Năm 1993, Elston và cộng sự đã đề xuất một phương pháp chia độ được
cải biên từ cách chia độ của Bloom và Richardson. Phương pháp của họ chú
trọng đến việc chuẩn bị mô, cố định bệnh phẩm và độ dầy của tiêu bản phải
thích hợp. Hệ thống chia độ của họ chỉ áp dụng cho ung thư biểu mô ống xâm

nhập và các loại đặc biệt của ung thư vú xâm nhập như thể nhầy, thể tuỷ.
Theo phương pháp của Elston, đối với sự hình thành ống nhỏ, sự đa hình thái
của nhân dựa vào kích thước, hình dạng của nhân và tỷ lệ nhân chia phải đánh


16
giá những vùng ngoại vi hoặc những vùng hoạt động nhân chia nhiều nhất ở ít
nhất 10 vi trường ở vật kính 40 [14].
Sau khi chấp nhận sự thay đổi này, rất nhiều nghiên cứu được tiến hành
xếp loại ĐMH cho UTBM xâm nhập. WHO phân độ mô học theo sửa đổi của
Elston, tuy nhiên xếp độ mô học không chỉ với UTBM xâm nhập típ không
đặc biệt mà với tất cả các UTBM tuyến vú xâm nhập khác [1].
1.2.4. Hoại tử u
Hoại tử u cũng có thể được coi là một yếu tố tiên lượng độc lập, dự báo
cho thời gian tái phát và thời gian sống thêm. Theo nhiều nhóm nghiên cứu,
hoại tử u liên quan có ý nghĩa với sự tăng nhanh kích thước u và ĐMH cao.
Sự có mặt của hoại tử u liên quan đến tỷ lệ sống thêm trong cả hai nhóm
hạch nách dương tính và âm tính. Tuy nhiên nếu chỉ xét riêng yếu tố hoại
tử u thì không có ý nghĩa trong tiên lượng bệnh mà phải kết hợp với các
yếu tố khác mới có ý nghĩa liên quan đến thời gian sống thêm và tái phát.
Tuy nhiên, khi bệnh nhân đã có bệnh trên 2 năm thì sự xuất hiện hay vắng
mặt của hoại tử u không liên quan đến tiên lượng trong tương lai. Hoại tử u
được xác định là sự có mặt hoại tử hợp lưu giữa vùng ung thư trong ống và
vùng ung thư xâm nhập với kích thước bất kỳ, có thể phân biệt được ở độ
phóng đại trung bình [15].
1.2.5. Xâm nhập lympho bào
Sự xâm nhập lympho vào tổ chức ung thư vú được đánh giá bởi hệ thống
chia điểm của Black và cộng sự [16]. Theo sự đánh giá này, 0 điểm tương ứng
với không có xâm nhập lympho bào, từ 1 tới 4 điểm biểu hiện mức độ xâm
nhập lympho tăng dần từ có rải rác một số tế bào lympho (1 điểm) đến xâm

nhập nhiều lympho tạo thành nang (4 điểm). Sự xâm nhập lympho được chia
thành 2 loại: tế bào lympho rải rác quanh mô u gọi là lympho kết hợp u
(TALs), trái lại khi tế bào lympho sắp xếp thành ổ gọi là lympho xâm nhập u


17
(TILs). Trong hệ thống chia điểm của Black lympho kết hợp u và lympho xâm
nhập u không được định nghĩa rõ ràng. Demaria đã sửa đổi hệ thống của
Black [17]. Thứ nhất, mức độ xâm nhập lympho bào được xếp thành các
nhóm: không có xâm nhập lympho bào (0 điểm), xâm nhập tối thiểu (1 điểm),
xâm nhập trung bình (2 và 3 điểm), xâm nhập nổi bật (4 điểm). Thứ hai, sự có
mặt lympho xâm nhập u được đánh giá ít nhất 10 vi trường có độ phóng đại
lớn (400).
Tầm quan trọng của hệ thống miễn dịch trong ung thư vú ngày càng
được công nhận, sự hiện diện của xâm nhập lympho là một chỉ số tiên lượng
tăng đáp ứng trong điều trị hóa chất tân bổ trợ. Có thể các tế bào u sau khi hóa
trị đã suy giảm miễn dịch, việc xâm nhập tế bào lympho kết hợp với thuốc
kích hoạt các dòng tế bào miễn dịch làm tăng tính nhạy cảm của tế bào u nên
dễ bị tiêu diệt. Từ quan sát lâm sàng cho thấy mức độ cao của xâm nhập
lympho bào liên quan đến đáp ứng với hóa trị độc lập với ER, PR và Her-2 và
gặp ở tất cả các típ của ung thư vú nhưng mối tương quan này chỉ có ý nghĩa
trong ung thư vú bộ ba âm tính và Her-2 (+) [18].
1.2.6. Thành phần ung thư tại chỗ
Thành phần ung thư tại chỗ là sự biểu hiện của mô u còn giới hạn trong
lòng ống và các tế bào cơ biểu mô vẫn còn thấy rõ trên tiêu bản nhuộm HE
hoặc nhuộm HMMD với CK5/6 hoặc p63. Sự có mặt của thành phần tại chỗ
được coi là yếu tố tiên lượng thuận lợi.
1.2.7. Tình trạng hạch
Tình trạng hạch nách được coi là yếu tố tiên lượng quan trọng nhất liên
quan đến tỷ lệ tái phát và thời gian sống thêm. Hạch nách có vai trò quan

trọng trong các trường hợp ung thư vú xâm nhập được điều trị bằng phẫu
thuật cắt tuyến vú toàn bộ. Tỷ lệ sống thêm, tái phát, thời gian tái phát, thất
bại trong điều trị đều liên quan với số lượng hạch di căn.