NGHIÊN cứu HIỆU QUẢ của PHƯƠNG PHÁP TTTON CHO NHẬN NOÃN tại BỆNH VIỆN PHỤ sản hải PHÒNG

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HẢI PHÒNG

NGUYỄN......

NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ CỦA
PHƯƠNG PHÁP TTTON CHO - NHẬN NOÃN
TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN HẢI PHÒNG

Chuyên ngành : Sản phụ khoa
Mã số

: CK.62720131

LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA CẤP II
Người hướng dẫn khoa học:
TS.


HẢI PHÒNG - 2016
MỤC LỤC


DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC BIỂU ĐỒ


DANH MỤC HÌNH

5

ĐẶT VẤN ĐỀ

Lịch sử loài người được tiếp nối, xã hội loài người được tồn tại là nhờ có
sự sinh sản. Những cặp vợ chồng không thể sinh con được thường phải chịu
nhiều áp lực của xã hội cũng như gia đình, dòng họ nên loài người từ những
buổi sơ khai đã quan tâm tìm kiếm phương pháp hữu hiệu để điều trị vô sinh
và có thể sinh con để "nối dõi tông đường".
Sự ra đời của Louise Brown - em bé thụ tinh trong ống nghiệm
(TTTON) đầu tiên trên thế giới tại Anh năm 1978 thực sự là một phép nhiệm
mầu kỳ diệu mang lại niềm hạnh phúc lớn lao được làm cha, làm mẹ cho các
cặp vợ chồng vô sinh tưởng chừng như hoàn toàn vô vọng.
Cùng với sự phát triển không ngừng của các kỹ thuật TTTON, sự thành
công của TTTON với noãn người cho và em bé đầu tiên ra đời từ kỹ thuật này
năm 1984 tại Monash, Úc là mốc son rực rỡ đánh dấu sự tiến bộ vượt bậc trong
lĩnh vực hỗ trợ sinh sản, thỏa mãn niềm mong ước được làm mẹ cho hàng triệu
phụ nữ bất hạnh không thể có con bằng chính noãn của mình [11], [127]. Với
tính nhân văn sâu sắc, thể hiện sự tương thân tương ái, chia sẻ niềm hạnh phúc
được làm mẹ của những người phụ nữ trong cộng đồng, kỹ thuật đã ngày càng
được phát triển rộng rãi và trở thành một phương pháp điều trị thường quy ở các
trung tâm TTTON với tỷ lệ có thai từ 22 - 67% [14], [26], [32], [55], [105].
Tiến kịp với các tiến bộ trong lĩnh vực điều trị vô sinh trên thế giới, Việt
Nam cho đến hiện nay đã có trên 20 trung tâm TTTON để đáp ứng nhu cầu
điều trị vô sinh cho hàng triệu cặp vợ chồng. Việc áp dụng kỹ thuật TTTON cho
- nhận noãn sẽ giải quyết nhu cầu rất lớn từ bệnh nhân và từng bước theo kịp các
tiến bộ trên thế giới trong lĩnh vực này hiện nay.


6

Ngày 25/9/1998, Bộ Y tế đã có công văn số 6680/YT - BVBMTE cho
phép Bệnh viện Phụ sản Từ Dũ tiến hành trường hợp TTTON cho - nhận noãn
đầu tiên. Em bé đầu tiên ở Việt Nam được ra đời bằng phương pháp này tại
Bệnh viện Phụ sản Từ Dũ đầu năm 2000 đã đánh dấu bước đột phá trong lĩnh
vực HTSS ở Việt Nam [11]. Tiếp theo đó, Bệnh viện Phụ sản Trung ương trung tâm TTTON lớn nhất miền Bắc đã thực hiện thành công TTTON cho nhận noãn vào năm 2002 [26].
Bệnh viện PS Hải phòng đã làm IVF từ 2005 đến nay đã trên 10 năm và
TTON cho nhận noãn cũng được tiến hành từ 2011, nhưng chưa có một
nghiên cứu nào đánh giá một cách toàn diện hiệu quả của phương pháp này.
Vì vậy, chúng tôi tiến hành "Nghiên cứu hiệu quả của phương pháp TTTON
cho - nhận noãn tại Bệnh viện Phụ sản Hải Phòng” với 2 mục tiêu sau:
1. Đánh giá kết quả của phương pháp TTTON cho - nhận noãn tại
Bệnh viện Phụ sản Hải Phòng.
2. Phân tích một số yếu tố liên quan ảnh hưởng đến kết quả của
phương pháp TTTON cho - nhận noãn.


7

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Định nghĩa các kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm
- Thụ tinh trong ống nghiệm (IVF - In vitro fertilization): là chọc hút
một hay nhiều noãn đã trưởng thành từ buồng trứng cho thụ tinh với tinh
trùng (đã được lọc rửa) trong ống nghiệm. Sau khi noãn thụ tinh phát triển
thành phôi, chuyển phôi tốt vào buồng tử cung để phôi làm tổ và phát triển
thành thai nhi [5], [27], [127].
- Tiêm tinh trùng vào bào tương noãn (ICSI - Intracytoplasmic Sperm
Injection): kỹ thuật ICSI được tiến hành như một trường hợp TTTON thông
thường nhưng ở giai đoạn thụ tinh, chỉ 01 tinh trùng được tiêm trực tiếp vào
bào tương của noãn dưới sự hỗ trợ của hệ thống vi thao tác [5], [90], [127].

- Thụ tinh trong ống nghiệm cho - nhận noãn (TTTON cho - nhận
noãn): là chọc hút noãn đã trưởng thành từ buồng trứng của người cho, sau
đó cho thụ tinh với tinh trùng (đã được lọc rửa) của chồng người nhận trong
ống nghiệm. Sau khi noãn thụ tinh phát triển thành phôi, chuyển phôi tốt vào
buồng tử cung của người nhận (đã được chuẩn bị niêm mạc tử cung) để phôi
làm tổ và phát triển thành thai nhi [13], [127].


8
Hình 1.1. Thụ tinh trong ống nghiệm [22]
1.2. Tóm tắt quy trình thụ tinh trong ống nghiệm cho - nhận noãn
1.2.1. Sơ lược tình hình thực hiện TTTON cho - nhận noãn
1.2.1.1. Trên thế giới
- Các nước Châu Âu: thực hiện TTTON cho - nhận noãn từ cuối thập
niên 80. Đối tượng cho noãn thường trẻ ≤ 35 tuổi, nhận noãn ≤ 50 tuổi. Người
cho và người nhận không cần phải bí mật và có thể biết thông tin về nhau. Có
thực hiện chia noãn giữa những người làm IVF. Tỷ lệ có thai của xin noãn dao
động từ 30 - 60%, tuỳ từng trung tâm. Thông thường người xin noãn phải tự
chi trả mọi phí tổn. Riêng ở Pháp thì nhà nước chi trả cho bệnh nhân, noãn
xin phải thụ tinh với tinh trùng tạo phôi để đông phôi 6 tháng sau đó xét
nghiệm lại HIV âm tính thì phôi đó mới được chuyển cho người nhận [2],
[32], [55].
- Các nước Châu Mỹ: một số nước TTTON cho - nhận noãn phải đảm
bảo vô danh và người cho noãn được trả chi phí khoảng 2500 đô la Mỹ.
Người xin noãn được tìm hiểu một số chi tiết vể người cho noãn. Người cho
noãn có tuổi < 35 và người nhận có khi đến > 60 tuổi (ở Mỹ trường hợp có
thai xìn noãn đến 63 tuổi). Tỷ lệ có thai khoảng 40 - 65% tùy từng trung tâm
[2], [105], [122].
1.2.1.2. Việt Nam
Thủ tục pháp lý: theo nghị định 12 của chính phủ về sinh con theo

phương pháp khoa học tháng 2/2003 và Thông tư hướng dẫn của Bộ Y tế
tháng 6/2003: người cho và nhận noãn phải thực hiện các cam kết trên nguyên
tắc tự nguyện cho và nhận noãn [21]. Ở Việt Nam trường hợp TTTON cho nhận noãn thành công đầu tiên năm 1999 và em bé đầu tiên đã ra đời đầu năm
2000 tại Bệnh viện Phụ sản Từ Dũ [11].


9
1.2.2 Chỉ định TTTON cho - nhận noãn
Phụ nữ có chỉ định xin noãn thuộc 2 nhóm nguyên nhân: do buồng trứng
và không do buồng trứng
1.2.2.1. Nguyên nhân do buồng trứng
- Suy buồng trứng: được xác định buồng trứng không còn chức năng
với triệu chứng vô kinh và xét nghiệm FSH máu > 40 IU/1 [16], [31].
- Suy buồng trứng sớm: các triệu chứng trên xuất hiện trước 40 tuổi
[31], [49].
- Suy buồng trứng sau các phẫu thuật trên buồng trứng hoặc ở vùng tiểu
khung [58], [62]. Suy buồng trứng sau điều trị hoá chất, tia xạ [132].
Mãn kinh sinh lý: là tình trạng thôi hành kinh vĩnh viễn, là một vô kinh
thứ phát bị suy giảm tự nhiên hoạt động của buồng trứng và không hồi phục
[16], [91], [93], [107], [127].
a. Không quan sát được buồng trứng trên siêu âm đầu dò âm đạo.
b. Dự trữ buồng trứng giảm
- Đáp ứng kém với kích thích buồng trứng: xảy ra ở 15 - 20% các chu
kỳ có kích thích buồng trứng trong TTTON [8], [22], [78].
- Tuổi tiền mãn kinh: là giai đoạn chuyển tiếp từ thời kỳ hoạt động sinh
sản với thời kỳ mãn kinh thật sự kéo dài khoảng 5 năm, có thể bệnh nhân vẫn
còn kinh nhưng kinh nguyệt có rối loạn, xét nghiệm nội tiết cho thấy dự trữ
buồng trứng giảm (FSH > 10IU/1). Ở lứa tuổi này muốn có thai biện pháp tối
ưu là xin noãn làm TTTON [17], [81], [106], [133].

10


11
1.2.2.2. Không do buồng trứng
a. Phụ nữ có bất thường di truyền: đột biến nhiễm sắc thể (NST),
chuyển đoạn NST, hội chứng Turner...(những phụ nữ có tử cung để có thể
mang thai được) [13], [38], [127], [129].
b. Thất bại nhiều chu kỳ TTTON: TTTON xin noãn cải thiện cơ hội có
thai cho các chu kỳ TTTON thất bại nhiều lần [13], [45], [81].
1.2.3. Tiêu chuẩn người cho noãn
Hầu hết các trung tâm TTTON trên toàn thế giới áp dụng các tiêu chuẩn
sau khi lựa chọn người cho noãn:
- Tuổi 18- 3 5.
- Phụ nữ có ít nhất một con bình thường khoẻ mạnh. Con nhỏ nhất lớn
hơn 12 tháng. Không đang cho con bú [2], [13], [35].
- Không mắc bệnh lý nội ngoại khoa, bệnh lây truyền qua đường tình
dục, bệnh lý di truyền.
- Xét nghiệm nội tiết đánh gíá chức năng buồng trứng binh thường.
- Không có tiền sử phẫu thuật trên buồng trứng. Không có khối u
buồng trứng.
1.2.4. Tiêu chuẩn người nhận noãn
- Đa số các trung tâm TTTON trên thế giới quy định tuổi người nhận noãn
từ 18 - 50, có một số trung tâm TTTON ở Châu Mỹ vẫn áp dụng
TTTON xin noãn cho một số phụ nữ trên 50 tuổi [93].
- Có 1 trong các chỉ định xin noãn ở trên.


12

- Buồng tử cung có thể mang thai được [2], [13], [35].
1.2.5. Quy trình thực hiện
Quy trình TTTON cho - nhận noãn thực hiện chuyển phôi tươi xin noãn

Hình 1.2. Quy trình TTTON cho - nhận noãn [13]
- Thủ tục pháp lý: người cho và nhận noãn phải thực hiện các cam kết
trên nguyên tắc tự nguyện và đúng pháp luật.
- Khám lâm sàng và thực hiện các xét nghiệm để đảm bảo người cho và
nhận noãn đúng tiêu chuẩn.
- Sử dụng nội tiết để điều chỉnh chu kỳ kinh nguyệt của người cho và
người nhận noãn.
- Kích thích buồng trứng của người cho noãn song song với chuẩn bị
niêm mạc tử cung của người nhận noãn bằng nội tiết.
- Chọc hút lấy noãn của người cho.
- Tinh trùng của chồng người nhận được lấy vào ngày người cho chọc
hút noãn.
- Thụ tinh trong ống nghiệm noãn người cho với tinh trùng chồng người nhận.
- Chuyển phôi vào buồng tử cung người nhận. Hỗ trợ giai đoạn hoàng thể.


13
- Thử thai và hỗ trợ nội tiết thai kỳ nếu có thai [2], [13], [35].
1.2.6. Lợi ích của kỹ thuật TTTON cho - nhận noãn
- Số lượng noãn có được nhiều và chất lượng noãn tốt hơn do noãn được
lấy từ người trẻ tuổi.
- Khả năng noãn lấy bị bất thường nhiễm sắc thể thấp hơn do noãn được
lấy từ người trẻ tuổi, do đó tỷ lệ trẻ sinh ra bị dị tật thấp hơn.
- Số lượng phôi nhiều hơn, chất lượng phôi tốt hơn do số noãn chất lượng
tốt nhiều hơn.
- Có phôi dư được trữ lạnh để sử dụng sau này làm tăng khả năng có thai

cho một lần xin noãn.
- Chi phí thấp hơn do số thuốc sử dụng để kích thích buồng trứng của
người cho noãn ít hơn.
- Tỷ lệ có thai cao hơn, có thể đến 50% hoặc cao hơn [2], [13], [35], [111].
1.3. Quy trình chuẩn bị noãn ở người cho noãn
Quy trình chuẩn bị noãn ở người cho noãn là quá trình kích thích buồng
trứng để có thể thu được nhiều noãn có chất lượng tốt. Để có thuốc và phác
đồ kích thích phù hợp với sinh lý của người phụ nữ, các nhà khoa học đã dựa
trên nguyên lý sự điều hoà hoạt động sinh dục nữ, sinh lý sự phát triển nang
noãn và noãn của buồng trứng trong chu kỳ kinh nguyệt.
1.3.1. Sinh lý sự điều hoà hoạt động sinh dục nữ
Sự điều hoà hoạt động sinh đục nữ là do trục dưới đồi - tuvến yên buồng trứng.
1.3.1.1. Vùng dưới đồi
GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone) được bài tiết từ các nơron của
vùng dưới đồi. Tác dụng của GnRH là kích thích tế bào thùy trước tuyến yên bài


14
tiết cả FSH và LH. Vắng mặt GnRH hoặc nếu đưa GnRH liên tục vào máu đến
tuyến yên thì cả FSH và LH đều không được bài tiết [7], [10], [15], [56].
1.3.1.2. Tuyến yên
Thuỳ trước tuyến yên được cấu tạo bởi những tế bào có khả năng chế tiết
nhiều loại hormon khác nhau, trong đó có các tế bào bài tiết hormon hướng sinh
dục FSH và LH, trực tiếp điều hoà quá trình bài tiết hormon sinh dục.
- FSH: kích thích các nang noãn phát triển đặc biệt là kích thích tăng
sinh lớp tế bào hạt để từ đó tạo thành lớp vỏ (lớp áo) của nang noãn.
- LH
+ Phối hợp với FSH làm phát triển nang noãn tiến tới chín và gây hiện
tượng phóng noãn.
+ Kích thích những tế bào hạt và lớp vỏ còn lại phát triển thành hoàng thể.

+ Kích thích lớp tế bào hạt của nang noãn và hoàng thể bài tiết Estrogen
và Progesteron [7], [10], [15], [56].
1.3.2. Sự hình thành và phát triển của noãn bào
Sự phát triển của nang noãn gồm một chuỗi các sự kiện xảy ra một cách
có trật tự dẫn tới sự phóng noãn ở giữa chu kỳ, bao gồm: sự huy động các
nang noãn (recruitment), sự chọn lọc nang noãn (selection), sự vượt trội của
một nang noãn (dominance), sự thoái hoá của nang noãn (atresia) và sự phóng
noãn (ovulation).
Quá trình này bắt đầu từ sự phát triển của nang noãn nguyên thủy
(primordial follicle), qua các giai đoạn nang noãn sơ cấp (preantral follicle),
nang noãn thứ cấp (antral follicle) và nang trước phóng noãn (Graafian
follicle hay preovulatory follicle).
a. Sự huy động các nang noãn


15
Có khoảng vài trăm nang noãn nguyên thủy được huy động vào nhóm
nang noãn phát triển để sau khoảng 12 tuần có một nang noãn đạt đến giai
đoạn trưởng thành và phóng noãn. Sự phát triển tiếp theo của các nang noãn
nguyên thủy được huy động phụ thuộc vào hormon ở cuối chu kỳ kinh
nguyệt. Sự thoái hoá của hoàng thể dẫn tới sự tăng nồng độ FSH, khoảng 1
ngày trước khi bắt đầu chu kỳ mới FSH tăng làm khởi phát sự phát triển của
các nang noãn. Khi các nang noãn thứ cấp đã đựơc huy động, các nang này sẽ
phát triển về kích thước và chức năng chế tiết hormon. Các tế bào hạt và các
tế bào vỏ nang bên ngoài của màng đáy gia tăng số lượng và có sự tạo khoang
chứa dịch bên trong nang. Các tế bào hạt chịu trách nhiệm dinh dưỡng cho sự
phát triển của noãn và thành phần của dịch nang chủ yếu là các chất thấm từ
huyết tương vào. Vì vậy, mỗi noãn được bao quanh bởi một môi trường đồng
nhất. Song song với sự phát triển về kích thước, chức năng chế tiết hormon
của các nang noãn cũng được phát triển. FSH chủ yếu tác dụng trên tế bào

hạt, trong khi LH tác dụng chủ yếu trên tế bào vỏ và một phần trên tế bào hạt.
LH gắn vào thụ thể của nó trên tế bào vỏ kích thích tế bào vỏ sản xuất
Androgen (chủ yếu là Androstenedion và Testosteron) từ Cholesterole.
Androgen được sản xuất từ tế bào vỏ được hấp thu vào dịch nang và sau đó
được tế bào hạt chuyển hoá thành Estradiol (E2) [7], [10], [18], [56].
b. Sự chọn lọc nang noãn
Khoảng ngày 7 của chu kỳ, sự chọn lọc cùa nang noãn được tiến hành.
Một số nang noãn trong số các nang thứ cấp sẽ được chọn lọc để chuẩn bị cho
sự phóng noãn sau này. Các nang noãn này thường là các nang đáp ứng tốt
với tác dụng của FSH, có nhiều thụ thể của FSH trên các tế bào hạt và chế tiết
nhiều Estradiol [7], [10], [18], [56].
c. Sự vượt trội của một nang noãn


16
Khoảng ngày 8-10 của chu kỳ, một nang noãn đã được chọn lọc sẽ vượt
trội hơn những nang khác đó là do Estradiol tăng sẽ hạn chế giải phóng FSH
từ tuyến yên, từ đó làm hạn chế sản xuất Estradiol. Bằng cách này, Estradiol
đã tự hạn chế sự tổng hợp chính nó (hồi tác âm tính). Vì vậy sự phát triển của
các nang bị hạn chế mà chỉ có một nang trội có thể tiếp tục phát triển với
nồng độ FSH thấp hơn do có sự tăng về số lượng các thụ cảm với FSH [7],
[10], [18], [56].
d. Sự thoái hoá của nang noãn
Trong nang noãn vượt trội, hoạt động chế tiết ra Estradiol tăng rất nhanh,
đồng thời dưới tác dụng của FSH, nang noãn vượt trội tiết ra Inhibin.
Inhibin ức chế sự chế tiết FSH của tuyến yên, làm cho các nang khác thiếu
FSH, làm giảm khả năng chế tiết Estradiol của các nang khác, dẫn đến sự tích
lũy của Androgen và thoái hoá của các nang khác [7], [10], [18], [56].
e. Sự chín muồi của nang noãn, phóng noãn
Sự phát triển của nang trội sẽ đảm bảo lượng Estradiol tăng liên tục. Sau

đó các thụ cảm của LH xuất hiện trên tế bào hạt. Khi lượng Estradiol trong máu
tăng trên mức cố định trong vài giờ thì cơ chế hồi tác âm tính lên tuyến yên
thay đổi thành hồi tác dương tính Estradiol không còn hạn chế được sự giải
phóng LH lâu mà còn kích thích chế tiết LH. Do vậy, xung lượng LH cũng tăng
lên cả về tần số và biên độ, sự giải phóng LH tăng lên dẫn đến hiện tượng phân
bào giảm nhiễm (sự trưởng thành noãn). Dưới tác dụng của LH, nang noãn
càng chín nhanh, lồi ra phần ngoại vi của buồng trứng rồi vỡ, phóng noãn ra
ngoài. Sự phóng noãn bắt đầu khoảng 34 - 36 giờ sau mức LH bắt đầu tăng.
Sau khi LH đạt tới mức cao nhất, lượng LH tụt nhanh xuống ngang với mức LH ở thời điểm bắt đầu chu kỳ kinh nguyệt [7], [10], [18], [56].


17
1.3.3. Kích thích buồng trứng (KTBT) ở người cho noãn
1.3.3.1. Mục đích của kích thích buồng trứng
Nhằm tăng số lượng nang noãn phát triển ở cả 2 buồng trứng trong chu
kỳ điều trị TTTON cho - nhận noãn, số noãn và số phôi thu được sẽ nhiều
hơn. Từ đó có thể chuyển vào buồng tử cung nhiều hơn một phôi và có cơ hội
để chọn lựa được nhiều phôi chất lượng tốt, có khả năng làm tổ cao. Hơn nữa,
số phôi tốt còn lại sau chuyển phôi còn có thể trữ lạnh và sử dụng lại sau này,
góp phần gia tăng khả năng có thai cho người nhận noãn với một lần xin noãn
[10], [23], [25], [44], [127].
1.3.3.2. Nguyên lý của sự KTBT
- Gia tăng số lượng các nang noãn nhỏ phát triển đến giai đoạn trưởng
thành.
- Vượt qua giai đoạn chọn lọc và vượt trội của các nang noãn.
- Giảm đi sự thoái hoá của các nang noãn và vì thế nhiều nang noãn phát
triển đến giai đoạn trưởng thành [10], [25], [44], [127].
1.3.3.3. Các thuốc được sử dụng trong các phác đồ KTBT của chu kỳ cho noãn.
a. Chất

đồng vận (Agonist) của Gonadotropin Releasing Hormone

(GnRHa
GnRHa là những chất tổng hợp có cấu trúc gồm một chuỗi polypeptid
gồm 10 acid amin, tương tự như GnRH trong cơ thể người. Tuy nhiên, người
ta thay thế 2 acid amin ở vị trí số 6 và số 10. Các GnRHa có tác dụng sinh
học và thời gian tác dụng cao hơn rất nhiều lần so với GnRH trong cơ thể.
GnRHa khi tiêm vào cơ thể, ban đầu sẽ có tác dụng làm tăng tiết FSH, LH
trong một thời gian ngắn. Tuy nhiên, sau đó nếu cho liên tục, nó làm giảm
dần các chức năng và số lượng các thụ thể của GnRH ở tế bào dẫn đến việc


18
tuyến yên giảm đáp ứng với GnRH và giảm tiết FSH, LH. Do đó khi dùng
GnRHa kéo dài phối hợp với FSH để KTBT sẽ giúp loại bớt các tác dụng
không có lợi của LH nồng độ cao đến sự phát triển các nang noãn [27], [50],
[56], [126].
GnRHa thường được đóng dưới dạng: dạng tiêm mỗi ngày và dạng
phóng thích chậm, liên tục trong 1 tháng. Liều lượng sử dụng tùy thuộc vào
hoạt tính sinh học của từng loại.
Có ba cách sử dụng GnRHa: tiêm thuốc tác dụng kéo dài (1 liều duy
nhất). Tiêm liều thấp hàng ngày cho đến tận ngày tiêm hCG. Sử dụng chế
phẩm dưới dạng khí dung, loại này dễ sử dụng cho người bệnh nhưng ít được
ưa chuộng vì liều thuốc đưa vào không ổn định. Các chế phẩm GnRHa hiện
có:Roladex Decapeptyl 0,1 mg, Decapeptyl Depot 3 mg, Suprefact 6 ml.
* Tác dụng không mong muốn: Nóng bừng, suy nhược, khô âm đạo, nguy
cơ loãng xương khi dùng kéo dài.
b. Chất đối vận (antagonist) Gonadotropin Releasing Hormone (GnRHant)
Các chất đối vận GnRH cũng có cấu trúc tương tự với GnRH, nhưng
nhiều vị trí acid amin bị thay đổi hơn. Các chất đối vận GnRH không làm tăng

- tiết FSH và LH, ngược lại ức chế cạnh tranh với GnRH tại thụ thể làm ức
chế tức thì hoạt động của tuyến yên, giảm tiết FSH, LH trong vòng 6-8 giờ
sau tiêm thuốc. Do đó, khi tiêm chất đối vận GnRH, sự chế tiết FSH và LH
nội sinh sẽ bị ức chế lập tức. Điều này giúp ta kiểm soát được LH cơ thể khi
KTBT. Khi phối hợp với FSH để kích thích buồng trứng, chất đối vận GnRH
chỉ cần được tiêm quanh thời điểm có nguy cơ xuất hiện đỉnh LH nội sinh
[29], [50], [56], [125].
GnRH antagonist được sử dụng trong các phác đồ kích thích buồng


19
trứng hiện nay gồm: Ganirelix (Orgalutran của Organon) và Cetrorelix
(Cetrotide của Serono) là các chất đối vận thế hệ thứ ba được đưa vào sử dụng
trong khoảng vài năm gần đây với hiệu quả cao và tác dụng phụ rất thấp. Liều
sử dụng hiện nay thường là 0,25 mg mỗi ngày tiêm dưới da [4], [29], [56], [125].
c. Follicle Stimulating Hormone tái tổ hợp (FSHr)
Có 2 dạng FSH tái tổ hợp và FSH chiết suất từ nước tiểu.
FSHr được sản xuất dưới dạng ống, dùng tiêm dưới da, với liều lượng
rất đa dạng từ 50 IU (đơn vị quốc tế) đến 600 IU dưới các tên biệt dược:
Puregon (của Organon), Gonal - F (của Serono) . Ngoài ra, gần đây còn có
dạng đóng ống lớn đến 1200 IU [4], [29], [56].
Sử dụng FSH tái tổ hợp có tác dụng: kích thích phát triển các nang noãn,
tránh được LH ngoại sinh, giảm sự xuất hiện đỉnh LH, tránh được hiện tượng,
hoàng thể hóa sớm, cải thiện được chất lượng noãn.
Liều thuốc sử dụng phụ thuộc yếu tố tiền sử, tuổi, chức năng của BT và
cân nặng của bệnh nhân.
d. Human Chorionic Gonadotropin (hCG)
hCG là một gonadotropin do rau thai tiết ra, do cấu trúc hoá học có chứa
chuỗi β hoàn toàn tương tự như LH, nên có thể gây đáp ứng tương tự LH lên
nang noãn và noãn. Mặt khác, hCG dễ chiết xuất, tác dụng sinh học mạnh hơn

và thời gian tác dụng kéo dài hơn, nên thường được sử dụng thay thế LH để
kích thích sự phát triển của noãn và gâv phóng noãn. HCG thường được cho
vào thời điểm nang noãn đã phát triển tốt và chuẩn bị phóng noãn. Liều sử
dụng thường 5.000 hoặc 10.000 IU. Các chế phẩm hCG hiện có: Pregnyl (của
Organon),ovitrel (của Merk Serono) [4], [29], [56], [87].
1.3.3.4. Các phác đồ kích thích buồng trứng trong chu kỳ cho noãn.


20
Có rất nhiều phác đồ KTBT trong hỗ trợ sinh sản. Tuy nhiên, trong chu
kỳ cho noãn chủ yếu dùng 3 phác đồ sau để KTBT tuỳ thuộc từng đối tượng
cho noãn để thu được đủ số noãn chất lượng tốt dùng cho người xin noãn mà
giảm tối đa tác dụng phụ đối với người cho noãn
a. Phác đồ ngắn
GnRHa được cho từ đầu chu kỳ kinh nguyệt kết hợp với FSH.
Chỉ đinh: lớn tuổi, chức năng buồng trứng không được tốt.
Cách dùng thuốc: bắt đầu từ ngày 2 chu kỳ kinh dùng GnRHa. Từ ngày
3 chu kỳ liều GnRHa giảm đi 1/2 kết hợp FSH. Liều FSH ban đầu được cho
dựa vào tuổi, XNNT, số nang cơ sở 2 BT, tiền sử đáp ứng với KTBT của BT...
Thông thường liều khỏi đầu của phác đồ ngắn là từ 150 - 200 IU/ngày [9],
[24], [25], [29].

Hình 1.3. Sơ đồ phác đồ ngắn
c. Phác đồ sử dụng GnRH đối vận (antagonist)
KTBT bằng FSH từ ngày thứ 2 - 3 chu kỳ kinh nguyệt, GnRH đối vận
bắt đầu quanh thời điểm có nguy cơ tăng LH nội sinh.


21
Cách dùng thuốc:

+ Bắt đầu từ ngày 2 hoặc ngày 3 chu kỳ dùng FSH. Liều FSH ban đầu
được cho dựa vào tuổi, xét nghiệm nội tiết, số nang cơ sở 2 BT, tiền sử đáp
ứng với KTBT của BT...
+ GnRH antagonist được cho từ ngày 5-6 dùng FSH hoặc khi có ít nhất
1 nang kích thước ≥ 14 mm. Liều GnRHant thông thường 0,25 mg/ngày.
+ Khi có ít nhất 1 nang kích thước ≥18 mm hoặc 2 nang kích thước từ
17 mm thì tiêm hCG để trưởng thành noãn. Liều hCG thường 5.000 10.000IU. Trong một số trường hợp nguy cơ quá kích BT (QKBT) có thể
thay thế hCG bằng GnRH agonist để trưởng thành noãn, liều thông thường
0,2 mg tiêm; GnRH antagonist tối thiểu 12 giờ [41], [42], [59], [63].


22

Hình 1.4 Sơ đồ phác đồ sử dụng GnRH antagonist.
1.3.4. Theo dõi sự phát triển nang noãn chu kỳ KTBT
Theo dõi sự phát triển nang noãn là rất cần thiết nhằm đánh giá sự đáp
ứng của buồng trứng với các thuốc KTBT, phát hiện sớm nguy cơ QKBT và
quyết định tiến hành các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản (HTSS) đúng thời điểm.
Theo dõi qua siêu âm và xét nghiệm nội tiết giúp cho việc đánh giá sự phát
triển nang noãn một cách toàn diện hơn [6], [10], [20].
1.3.4.1. Theo dõi sự phát triển nang noãn trên siêu âm trong chu kỳ có KTBT


23
Số lượng nang noãn phát triển cũng như tốc độ gia tăng kích thước của
nang noãn thay đổi rất nhiều tuỳ theo loại thuốc và phác đồ kích thích được
sử dụng. Xác định ngày sắp phóng noãn, noãn chín muồi dựa vào các dấu
hiệu sau: kích thước nang noãn (17 - 24 mm), hình ảnh gò mầm.... Trong quá
trình siêu âm theo dõi nang noãn, cẩn chú ý phân biệt các cấu trúc khác có thể
nhầm với nang noãn buồng trứng: mặt cắt ngang của mạch máu vùng chậu,

các quai ruột hay ứ dịch vòi tử cung [6]. Nang noãn được đo một đường kính
từ bờ trong bên này đến bờ trong bên kia của nang nếu hình ảnh nang tròn.
Đo cả 2 đường kính lớn nhất rồi tính trung bình nếu hình ảnh nang không
tròn [10].

Hình 1.5. Hình ảnh các nang noãn trên siêu âm của phác đồ dài vào ngày
tiêm hCG [22]
1.3.4.2. Theo dõi chất lượng nang noãn qua định lượng nội tiết
a. Đinh lượng Estradiol (E2]
Thường được sử dụng trong quá trình theo dõi phát triển nang noãn do
có sự tương quan giữa nồng độ E2 trong máu và sự phát triển của nang noãn


24
trong các chu kỳ tự nhiên. Tuy nhiên, sự tương quan này ít hơn ở những chu
kỳ có KTBT do nồng độ E2 trong máu lúc này là tổng lượng E2 của nhiều
nang đang phát triển không phụ thuộc kích thước của nang, do đó, nồng độ
E2 chỉ phản ánh một cách tương đối chất lượng nang noãn. Thông thường
nồng độ E2 tăng gấp rưỡi hay gấp đôi nồng độ của ngày hốm trước, dự báo
nang noãn phát triển tốt. Nếu nồng độ E2 ít tăng, có thể là chất lượng nang
noãn kém, nang cơ năng hay có thể xảy ra hiện tượng hoàng thể hoá sớm. Khi
nồng độ E2 trung bình 150 - 200 pg/ml/nang ch tỏ nang noãn đã trưởng thành
[10], [20].
b. Định lượng LH, Progesteron
Giúp phát hiện đỉnh LH sớm, hiện tượng hoàng thể hoá sớm của nang
noãn làm giảm chất lượng nang noãn. Hiện tựợng hoàng thể hoá được xác
định khi xét nghiệm thấy Progesteron > 1 ng/ml [10], [128].
1.3.5. Một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả của KTBT
Kết quả mong muốn cuối cùng của KTBT là thu được nhiều noãn chất
lượng tốt. Điều này phụ thuộc vào một số yếu tố sau:

1.3.5.1. Tuổi
Tuổi là một trong những yếu tố đầu tiên và rất quan trọng để đánh giá và
tiên lượng đáp ứng của buồng trứng. Tuổi càng cao thì dự trữ của buồng trứng
càng giảm do đó đáp ứng với các thuốc KTBT giảm, liều FSH tăng, số nang
noãn và số noãn thu được giảm [96], [97]. Trong TTTON cho noãn, để thu
được nhiều noãn có chất lượng tốt mà giá thành lại rẻ thì tiêu chuẩn được lựa
chọn đầu tiên của người cho noãn là tuổi ≤ 35.
1.3.5.2. Chỉ số khối lượng cơ thể (BMI)
BMI là một trong những yếu tố quan trọng để đánh giá đáp ứng buồng


25
trứng khi KTBT, được tính theo công thức: BMI = Cân nặng (kg)/chiều cao x
chiều cao (m2). Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng BMI tăng sẽ làm tăng liều
FSH, tăng số ngày KTBT, thu được ít nang noãn lớn và trung bình và là thông
số có giá trị để dự báo số nang ≥ 14 mm ngày tiêm hCG [9], [24], [72].
1.3.5.3. Tiền sử phẫu thuật ở tiểu khung
Tiền sử phẫu thuật tiểu khung (PTTK) với những can thiệp vào vùng tiểu
khung có thể gây dính vùng tiểu khung, đặc biệt là phẫu thuật trên BT làm
mất phần tổ chức lành của BT do đó làm dự trữ của BT bị giảm chức năng,
đáp ứng kém với KTBT do vậy sẽ thu được ít noãn [58]. Tiền sử PTTK đặc
biệt là phẫu thuật ở BT là yếu tố ảnh hưởng đến kết quả KTBT, đây cũng là
một tiêu chuẩn loại trừ đối với người cho noãn.
1.3.5.4. Các thăm dò về dự trữ buồng trứng
Các thăm dò về dự trữ buồng trứng bao gồm: xét nghiệm nội tiết ngày
thứ 3 của chu kỳ kinh nguyệt (FSH, LH, E2), xét nghiệm AMH (Anti
Mullerian Hormone), đếm số nang thứ cấp 2 buồng trứng ngày 3 chu kỳ, đo
thể tích buồng trứng, đo lưu lượng máu đến buồng trứng... là các thăm dò có
thể đánh giá được dự trữ của buồng trứng từ đó có khả năng dự đoán được
đáp ứng buồng trứng và liều FSH phù hợp để đạt được kết quả khi KTBT.

Tuy nhiên ở Việt Nam dự trữ buồng trứng chủ yếu dựa vào xét nghiệm FSH
cơ bản và nang thứ cấp 2 buồng trứng. Các nghiên cứu trước đó trên thế giới
cho thấy: nếu xét nghiệm FSH ngày 3 cao (> 10 IU/1), số nang thứ cấp 2 BT
ít < 10 thì dự báo số ngày KTBT dài, tổng liều FSH tăng mà số noãn thu được
lại ít [23]. Xét nghiệm nội tiết vừa là tiêu chuẩn lựa chọn ,người cho và lựa
chọn phác đồ KTBT trong TTTON cho - nhận noãn.
1.3.5.5. Liều FSH ban đầu
Liều FSH ban đầu là một trong những yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến