ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ UNG THƯ đại TRỰC TRÀNG tái PHÁT DI căn BẰNG hóa CHẤT PHÁC đồ FOLFIRI tại BỆNH VIỆN UNG bướu hà nội

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

LÊ CÔNG ĐỊNH

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ
UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TÁI PHÁT
DI CĂN BẰNG HÓA CHẤT PHÁC ĐỒ FOLFIRI
TẠI BỆNH VIỆN UNG BƯỚU HÀ NỘI

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

LÊ CÔNG ĐỊNH

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ
UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TÁI PHÁT
DI CĂN BẰNG HÓA CHẤT PHÁC ĐỒ FOLFIRI
TẠI BỆNH VIỆN UNG BƯỚU HÀ NỘI
Chuyên ngành : Ung thư
Mã số
: 60720149

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
TS.TRỊNH LÊ HUY

HÀ NỘI – 2019


LỜI CẢM ƠN

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Tiến sỹ, Bác sỹ Trịnh Lê Huy,
người thầy, người anh đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tôi hoàn thành luận án
này. Tôi xin trân trọng cảm ơn Phó giáo sư, Tiến sỹ Nguyễn Văn Hiếu,
Nguyên Chủ nhiệm bộ môn Ung thư - Trường Đại học Y Hà Nội, người thầy
đã tận tình giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong quá trình học tập từ giai đoạn
bảo vệ đề cương cho tới nay. Tôi xin trân trọng cảm ơn Phó giáo sư, Tiến sỹ
Lê Văn Quảng, Chủ nhiệm Bộ môn Ung thư - Trường Đại học Y Hà Nội,
trưởng khoa Ung Bướu và Chăm sóc giảm nhẹ, Bệnh viện Đại học Y Hà Nội,
người thầy đã tạo điều kiện cho tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận
án này. Tôi xin trân trọng cảm ơn Thạc sỹ, Bác sỹ Nguyễn Trọng Hiếu,
Trưởng Khoa Nội II, Bệnh viện Ung bướu Hà Nội đã luôn động viên, giúp đỡ
và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong công việc chuyên môn và trong
quá trình chuẩn bị bảo vệ luận văn. Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám Đốc,
Phòng Kế hoạch Tổng hợp, Bệnh viện Ung bướu Hà Nội đã giúp đỡ tôi trong
quá trình thu thập số liệu và thực hiện luận văn. Tôi xin chân thành cảm ơn
những đồng nghiệp và bạn bè đã giúp đỡ, động viên tôi trong quá trình hoàn
thành luận án. Cuối cùng, tôi xin dành tình cảm sâu sắc nhất tới bố mẹ, vợ,
con và những người thân trong gia đình đã luôn bên cạnh, sẻ chia khó khăn và
là nguồn động lực lớn nhất để tôi vững bước trên con đường sự nghiệp.

Lê Công Định


LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Lê Công Định, học viên cao học khóa 32, chuyên ngành ung thư,
Trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của TS.Trịnh Lê Huy.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 05 tháng 08 năm 2019
Người viết cam đoan

Lê Công Định


MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN.................................................................................3
1.1. DỊCH TỄ HỌC........................................................................................3
1.1.1. Tỉ lệ mắc và tử vong..........................................................................3
1.1.2. Tuổi, giới, địa lý................................................................................3
1.1.3. Nguyên nhân, yếu tố nguy cơ...........................................................4
1.2. MỘT SỐT ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU VÀ MÔ HỌC ĐẠI-TRỰC TRÀNG.......6

1.2.1. Giải phẫu...........................................................................................6
1.2.2. Đặc điểm mô học..............................................................................7
1.3. TRIỆU CHỨNG VÀ CHẨN ĐOÁN UTĐTT........................................7
1.3.1. Triệu chứng.......................................................................................7
1.3.2. Chẩn đoán UTĐTT.........................................................................12
1.4. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ........................................................17
1.4.1. Phẫu thuật........................................................................................17
1.4.2. Điều trị tia xạ...................................................................................19
1.4.3. Điều trị hóa chất..............................................................................19
1.4.4. Điều trị UTĐTT giai đoạn muộn....................................................21
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...................25
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU...............................................................25
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân.......................................................25
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ..........................................................................25
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.........................................................26
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.........................................................................26
2.2.2. Thu thập thông tin...........................................................................26
2.3. CÁC BƯỚC VÀ PHƯƠNG PHÁP TIẾN HÀNH................................27
2.3.1. Thu thập thông tin trước điều trị.....................................................27
2.3.2. Phác đồ hóa chất điều trị trong nghiên cứu.....................................27
2.3.3. Phương pháp đánh giá kết qủa điều trị............................................27


2.3.4. Các tiêu chuẩn, chỉ số áp dụng trong nghiên cứu...........................28
2.3.5. Phương pháp xử lý số liệu..............................................................30
2.4. KHÍA CẠNH ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU.............................31
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU...........................................................33
3.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG CỦA UNG
THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TÁI PHÁT DI CĂN KHÔNG CÒN KHẢ
NĂNG ĐIỀU TRỊ TRIỆT CĂN............................................................33

3.1.1. Đặc điểm phân bố về giới...............................................................33
3.1.2. Đặc điểm phân bố về tuổi...............................................................34
3.1.3. Chỉ số toàn trạng trước điều trị.......................................................34
3.1.4. Thời gian xuất hiện tiến triển, tái phát di căn trước điều trị............35
3.1.5. Lý do vào viện.................................................................................35
3.1.6. Triệu chứng toàn thân trước điều trị................................................36
3.1.7. Vị trí u nguyên phát........................................................................36
3.1.8. Phân bố vị trí tái phát di căn...........................................................37
3.1.9. Phân bố số vị trí trí di căn...............................................................37
3.1.10. Độ mô học.....................................................................................38
3.1.11. Đặc điểm CEA trước điều trị.........................................................38
3.2. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ...........................................................................39
3.2.1. Số bệnh nhân điều trị hết 03 chu kỳ, 06 chu kỳ..............................39
3.2.2. Liều điều trị trung bình ở mỗi chu kỳ hóa trị..................................39
3.2.3. Đáp ứng điều trị..............................................................................40
3.2.4. Đánh giá một số yếu tố liên quan tới đáp ứng................................41
3.2.5. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển....................................42
3.2.6. PFS và thời gian xuất hiện tiến triển, tái phát di căn......................43
3.2.7. PFS và vị trí u nguyên phát.............................................................44
3.2.8. PFS và số vị trí................................................................................45
3.2.9. PFS và độ mô học...........................................................................46
3.3. ĐÁNH GIÁ MỘT SỐ TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA
PHÁC ĐỒ.............................................................................................47
3.3.1. Độc tính trên hệ tạo huyết...............................................................47


Chương 4: BÀN LUẬN..................................................................................54
4.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG CỦA UNG
THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TÁI PHÁT DI CĂN KHÔNG CÒN KHẢ
NĂNG ĐIỀU TRỊ TRIỆT CĂN............................................................54

4.1.1. Một số đặc điểm lâm sàng...............................................................54
4.1.2. Một số đặc điểm cận lâm sàng........................................................57
4.2. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ MỘT SỐ ĐỘC TÍNH THƯỜNG GẶP CỦA
PHÁC ĐỒ FOLFIRI TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ ĐẠI TRỰC
TRÀNG TÁI PHÁT DI CĂN...............................................................60
4.2.1. Tỉ lệ đáp ứng....................................................................................60
4.2.2. Đánh giá mối liên quan giữa tỉ lệ đáp ứng với một số yếu tố khác.......62
4.3. THỜI GIAN SỐNG THÊM KHÔNG BỆNH TIẾN TRIỂN –
PROGRESSION FREE SURVIVAL......................................................63
4.3.1. Mối liên quan giữa PFS và một số yếu tố.......................................65
4.4. MỘT SỐ TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA PHÁC ĐỒ
FOLFIRI................................................................................................66
4.4.1. Độc tính trên hệ tạo huyết...............................................................66
KẾT LUẬN.....................................................................................................67
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
5FU
AJCC
ASCO

: Fluorouracil
: Hiệp hội ung thư Mỹ (American Joint Commitee on Cancer)
: Hiệp hội lâm sàng ung thư quốc gia Mỹ
(American Society of Clinical Oncology)
BN
: Bệnh nhân
CEA

: Kháng nguyên biểu mô phôi (Carcinoembryonic Antigen)
CS
: Cộng sự
CT Scanner
: Chụp cắt lớp vi tính (Computed Tomography)
STKB(DFS) : Thời gian sống thêm không bệnh (Disease Free Survival)
EGFR
: Yếu tố phát triển biểu mô
EORTC
: Tổ chức nghiên cứu và điều trị ung thư châu Âu
(European Organisation for Research and Treatment of Cancer)
FAP
: Hội chứng đa polyp tuyến gia đình
(Familial Adenomatous Polyposis)
FOLFIRI
: Phác đồ hóa chất gồm 5FU, acid folinic và irinotecan
FOLFOX4
: Phác đồ hóa chất gồm 5FU, acid folinic và oxaliplatin
FUFA
: Phác đồ hóa chất gồm 5FU và acid folinic
G-CSF
: Yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt
(Granulocyte - Colony Stimulating Factor)
IARC
: Tổ chức nghiên cứu ung thư Quốc tế
MBH
: Mô bệnh học
STTB (OS)
: Thời gian sống thêm toàn bộ (Overall Survival)
STKTT

: Thời gian sống thêm không tiến triển
(PFS)
(Progression Free Survival)
PS
: Thể trạng chung (Performance Status)
RECIST
: Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc
(Response Evaluation Criteria in Solid Tumours)
TB
: Trung bình
UTBM
: Ung thư biểu mô
UTĐTT
: Ung thư đại trực tràng
UTĐT/UTTT : Ung thư đại tràng/ Ung thư trực tràng
VEGF
: Yếu tố phát triển mạch máu
WHO
: Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization)


DANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1:

Đánh giá toàn trạng theo WHO (PS)...........................................28

Bảng 2.3:

Phân độ tác dụng phụ theo tiêu chuẩn của WHO........................29

Bảng 2.4.

Đánh giá đáp ứng theo RECIST 1.1............................................30

Bảng 3.1:

Triệu chứng toàn thân trước điều trị............................................36

Bảng 3.2:

Liều điều trị trung bình của mỗi chu kỳ hóa trị...........................39

Bảng 3.3:

Kết quả đáp ứng điều trị sau 03 chu kỳ và sau 06 chu kỳ...........40

Bảng 3.4:

Đứng và một số yếu tố liên quan................................................41

Bảng 3.5:

Hạ bạch cầu trung tính theo chu kỳ hóa trị.................................47

Bảng 3.6:

Hạ tiểu cầu theo chu kỳ hóa trị....................................................48

Bảng 3.7:

Thiếu máu theo chu kỳ hóa trị.....................................................49

Bảng 3.8:

Độc tính trên gan theo chu kỳ hóa trị..........................................50

Bảng 3.9:

Độc tính trên thận theo chu kỳ hóa trị.........................................51

Bảng 3.10: Nôn theo chu kỳ hóa trị...............................................................52
Bảng 3.11: Tiêu chảy theo chu kỳ hóa trị......................................................53


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1:
Biểu đồ 3.2:
Biểu đồ 3.3:
Biểu đồ 3.4:
Biểu đồ 3.5:
Biểu đồ 3.6:
Biểu đồ 3.7:
Biểu đồ 3.8:
Biểu đồ 3.9:
Biểu đồ 3.10:
Biểu đồ 3.11:
Biểu đồ 3.12:
Biểu đồ 3.13:
Biểu đồ 3.14:
Biểu đồ 3.15:

Biểu đồ 3.16:

Đặc điểm phân bố về giới.......................................................33
Đặc điểm phân bố về tuổi ......................................................34
Phân bố chỉ số toàn trạng trước điều trị..................................34
Phân bố thời gian xuất hiện tái phát di căn.............................35
Phân bố lý do vào viện............................................................35
Phân bố vị trí u nguyên phát...................................................36
Phân bố vị trí di căn................................................................37
Phân bố số vị trí di căn............................................................37
Phân bố độ mô học..................................................................38
Phân bố CEA trước điều trị.....................................................38
Tỉ lệ chỉ điều trị hết 03 chu kỳ, điều trị hết 06 chu kỳ............39
Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển (PFS)..................42
PFS và thời gian xuất hiện tiến triển, tái phát di căn ............43
PFS và vị trí u nguyên phát.....................................................44
PFS và số lượng vị trí (cơ quan) di căn...................................45
PFS và độ mô học...................................................................46


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1: Giải phẫu đại-trực tràng....................................................................7
Hình 1.2: Xâm lấn u qua các lớp giải phẫu đại-trực tràng và phân loại TNM. . .14


1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là bệnh ung thư thường gặp. Theo báo

cáo mới nhất về gánh nặng ung thư toàn cầu năm 2015, UTĐTT là ung thư có
tỉ lệ mắc cao thứ ba thế giới (chỉ sau ung thư phổi và ung thư vú) với 1.65
triệu ca mắc mới mỗi năm [1]. UTĐTT đứng hàng thứ tư về tỉ lệ tử vong do
ung thư ở cả hai giới (chỉ sau ung thư phổi, gan và dạ dày) với 835,000 ca tử
vong mỗi năm 2015 [1]. Tuy là bệnh có khả năng điều trị khỏi khi phát hiện
sớm ở giai đoạn còn khả năng phẫu thuật triệt căn nhưng tỉ lệ tái phát của
UTĐTT sau phẫu thuật và điều trị bổ trợ (hóa chất, xạ trị) còn khá cao, lên tới
30% [2], bao gồm tái phát tại chỗ, tại vùng và/hoặc di căn xa. Điều trị
UTĐTT khi bệnh tái phát di căn hiện nay vẫn đang là một thách thức lớn, các
phương pháp điều trị tại chỗ như phẫu thuật hay xạ trị có vai trò hạn chế, chủ
yếu để giải quyết triệu chứng gây ra do biến chứng của bệnh: tắc ruột, u chèn
ép cơ quan lân cận,... Lúc này điều trị toàn thân bằng thuốc hóa chất, thuốc
sinh học có vài trò chủ đạo giúp cải thiện thời gian sống thêm và giảm nhẹ
triệu chứng. Hiện nay với sự tiến bộ của y học hiện đại, đã có nhiều loại thuốc
điều trị sinh học mới ra đời và đã chứng minh được vai trò của mình trong
trong điều trị UTĐTT tái phát, di căn như: bevacizumab (Avastin), cetuximab
(Erbitux), panitumumab (Vectibix),... Tuy nhiên thực tế hiện nay tại Việt
Nam, việc phối hợp sử dụng thuốc hóa chất với các thuốc điều trị sinh học kể
trên với đa số người bệnh còn gặp nhiều hạn chế, chủ yếu do giá thành của
các thuốc điều trị sinh học trên còn quá cao so với thu nhập thực tế của đa số
người bệnh, vì vậy hiện nay tại nước ta hóa chất vẫn là vũ khí chủ đạo trong
điều trị UTĐTT tái phát và không còn khả năng phẫu thuật triệt căn. Các phác
đồ hóa chất chủ yếu là sự phối hợp của 5-FU với oxaliplatin và/hoặc


2
irinotecan trong các phác đồ: FOLFOX, FOLFIRI, XELOX, XELIRI,.., việc
lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp trong giai đoạn này phụ thuộc vào thể trạng
người bệnh và phác đồ hóa chất đã sử dụng trước đó. Irinotecan (Campto®)
phối hợp với 5-FU trong phác đồ FOLFIRI đã được sử dụng trong điều trị

UTĐTT di căn từ những năm 1990 tới nay và là lựa chọn ưu tiên hàng đầu
trong điều trị UTĐTT tái phát, di căn khi đã điều trị trước đó với phác đồ có
oxaliplatin do có hiệu quả kéo dài thời gian sống thêm và cải thiện chất lượng
cuộc sống đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu lớn ở nhiều trung tâm
khác nhau [3],[4],[5],[6],[7],[8]. Tại Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội, phác đồ
FOLFIRI đang được sử dụng rất rộng rãi, tuy nhiên hiện nay chưa có nghiên
cứu nào đánh giá về điều trị phác đồ này tại bệnh viện. Vì vậy, chúng tôi tiến
hành nghiên cứu “Đánh giá kết quả điều trị phác đồ FOLFIRI trên bệnh
nhân ung thư đại trực tràng tái phát tại di căn tại Bệnh viện Ung Bướu
Hà Nội từ 2013 - 2017" với hai mục tiêu sau:
1.

Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân
UTĐTT tái phát di căn tại Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội từ 8/2013 –

2.

08/2017.
Kết quả điều trị và tác dụng không mong muốn của phác đô
FOLFIRI trong điều trị UTĐTT tái phát tại Bệnh viện Ung Bướu Hà
Nội từ 8/2013 – 08/2017.


3

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. DỊCH TỄ HỌC
1.1.1. Tỉ lệ mắc và tử vong
- UTĐTT là bệnh phổ biến nhất trong các ung thư đường tiêu hóa, và là

ung thư phổ biến đứng hàng thứ ba trong các loại ung thư ở nam (chỉ sau ung
thư phổi và ung thư tiền liệt tuyến), đứng thứ hai trong các ung thư ở nữ (chỉ
sau ung thư vú) về tỉ lệ mắc với số ca mới mắc năm 2015 lên tới 1.65 triệu
người [1]
- UTĐTT đứng hàng thứ tư về tỉ lệ tử vong do ung thư trên thế giới, chỉ
sau ung thư phổi, gan và dạ dày với số ca tử vong do UTĐTT năm 2015
khoảng 835,000 người[1]. Tuy không phải là khu vực có tỉ lệ mắc UTĐTT
cao so với các nước phát triển nhưng có đến 52% số người tử vong do
UTĐTT lại thuộc về các nước kém phát triển, điều này nói lên thời gian sống
thêm của bệnh nhân UTĐTT ở các nước này còn rất hạn chế [1].
- Tại Việt Nam, theo thống kê của Tổ chức y tế thế giới năm 2014,
UTĐTT đứng thứ tư ở nam giới về tỉ lệ mắc và tỉ lệ tử vong (sau ung thư
phổi, gan, dạ dày). Ở nữ giới, UTĐTT đứng thứ sáu về tỉ lệ mắc (sau ung thư
vú, phổi, gan, cổ tử cung, dạ dày) và thứ năm về tỉ lệ tử vong (sau ung thư vú,
phổi, gan, dạ dày) [9]
1.1.2. Tuổi, giới, địa lý
- Tỉ lệ mắc UTĐTT ở nam cao hơn ở nữ.
- Bệnh ít gặp ở tuổi dưới 40, tỉ lệ mắc, tỉ lệ mắc cao hơn rõ rệt từ 40-50
tuổi và tăng dần trong các thập kỷ tiếp theo, tuổi mắc trung bình dao động
trong khoảng 50-70 tuổi Thời gian trung bình từ lúc xuất hiện tổn thương tiền
ung thư tới khi thành ung thư thực sự mất từ 10-20 năm [10].


4
- Tỉ lệ người trẻ mắc UTĐTT đang có xu hướng tăng (thống kê tại Hoa
Kỳ năm 2017). Từ những năm 1980 tới nay, trong khi tỉ lệ mắc sau tuổi 55 có
xu hướng giảm thì tỉ lệ người trẻ mắc có xu hướng tăng: người mắc trong độ
tuổi 20-39 tăng hàng năm từ 1.0 -2.4% kể từ giữa những năm 1980, người
mắc trong độ tuổi 40-54 tăng hàng năm từ 0.5 – 1.3% từ giữa những năm
1990. Điều này có thể lien quan đến tỉ lệ béo phì tăng lên [11].

- Người da đen có tỉ lệ mắc UTĐTT cao hơn người da trắng ở cả nam và
nữ [12].
- Tỉ lệ mắc UT ĐTT không đều nhau giữa các khu vực trên thế giới. Khu
vực có tỉ lệ mắc cao nhất là: Australia, New Zealand, Châu Âu và Bắc Mỹ;
vùng có tỉ lệ mắc thấp nhất là Châu Phi,khu vực Nam-Trung Á [13].
1.1.3. Nguyên nhân, yếu tố nguy cơ
Hiện nay chưa có tác nhân cụ thể nào được chứng minh là nguyên nhân
của UTĐTT. Người ta thấy rằng UTĐTT là kết quả của một quá trình có sự
tham gia của nhiều yếu tố, trong đó có 3 nhóm yếu tố chính: yếu tố di truyền,
các bệnh lý viêm mãn tính của đại-trực tràng và yếu tố môi trường.
1.1.3.1. Yếu tố di truyền.
Các rối loạn di truyền có tính chất gia đình liên quan tới UTĐTT chủ yếu
biểu hiện dưới hai hội chứng:
- Hội chứng đa polyp tuyến có tính chất gia đình ( familial
polyposis

adenomatous

– FAP) và các biến thể (hội chứng Gardner, hội chứng Turcot), chiếm

khoảng 1% các trường hợp UTĐTT. Hội chứng này do đột biến gene APC
(adenomatous polyposis coli gene, nằm trên NST số 5) gây ra, với hàng trăm
polyp trong lòng đại-trực tràng, tỉ lệ ung thư hóa lên tới 90% khi tới tuổi 45
nếu không được điều trị.
- Hội chứng UTĐTT có tính chất gia đình không phải dạng polyp
(Hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome – HNCCS hay hội
chứng Lynch).Hội chứng này xảy ra đột biến một trong các gene có vai trò


5

“sửa chữa” – mismatch repair gene (MMR) như: hMLH1, hMSH2, hMSH6,
hPMS1, hPMS2, dẫn tới hiện tượng thiếu hụt khả năng sửa chữa (deficient
mismatch repair (dMMR)) khi bộ gene bị tổn thương, dẫn tới hình thành ung
thư. 40% số người mắc hội chứng Lynch bị UTĐTT, chiếm 6% các trường
hợp UTĐTT. Ngoài UTĐTT người mắc hội chứng Lynch còn tăng nguy cơ
mắc ung thư đường niệu, ung thư nội mạc tử cung và một số hiếm gặp khác.
1.1.3.2. Các bệnh lý viêm mãn tính đại-trực tràng
- Bệnh viêm loét đại-trực tràng (ulcerative colitis): Người mắc bệnh viêm
loét đại trực tràng có nguy cơ bị UTĐTT cao gấp 5-15 lần so với người không
mắc, trong đó ung thư đại tràng trái cao gấp 3 lần so với vị trí khác [14].
- Nguy cơ trở thành ung thư tăng lên sau khoảng 8-10 năm được chẩn
đoán viêm loét đại trực tràng, nguy cơ ngày tăng dần theo thời gian trên
những người có tình trạng viêm không được kiểm soát, sau khoảng 40 năm
nguy cơ trở thành ung thư lên tới 30%.
- Bệnh Crohn: nguy cơ UTĐTT gần tương đương với bệnh viêm loét đại
trực tràng mức độ nặng.
1.1.3.3. Yếu tố môi trường và lối sống
- Béo phì Rất nhiều nghiên cứu đã chứng minh béo phì, lối sống ít vận
động là yếu tố nguy cơ của UTĐTT.Hiện nay tình trạng béo phì ngày càng gia
tăng ở người trẻ là một trong những nguyên nhân khiến tỉ lệ UTĐTT tăng dần
ở người trẻ [15], [16].
- Hút thuốc lá
- Nghiện rượu
- Chế độ ăn nhiều thịt đỏ và thịt chế biến sẵn
- Chế độ ăn làm giảm nguy cơ mắc UTĐTT
- Giàu chất xơ
- Bổ sung acid folic, folate: Những nghiên cứu trong phòng thí nghiệm
(in vitro) trên người và động vật cho thất folate tham gia vào ức chế quá trình

6
sinh bệnh của một số bệnh ung thư , trong đó có UTĐTT [17]. Tuy nhiên,
trên thực tế việc bổ sung folate có thực sự có lợi giúp làm giảm nguy cơ mắc
UTĐTT hay không thì còn là vấn đề đang được tranh cãi.
- Vitamin B6: Chế độ ăn có bổ sung vitamin B6 giúp giảm nguy cơ mắc
UTĐTT [18].
- Vai trò của vitamin D:
Rất nhiều nghiên cứu cho thấy việc thiếu hụt vitamin D góp phần làm
tăng tỉ lệ mắc UTDDTT và ngược lại việc bổ sung vitamin D giúp làm giảm
nguy cơ mắc UTĐTT [19], [20].
Ngoài ra, một số nghiên cứu còn còn cho thấy việc thiếu hụt vitamin D
còn làm tăng nguy cơ tử vong do UTĐTT [21], [22].
- Vai trò của aspirin và NSAIDs : Aspirin và các NSAIDs đã được chứng
minh giúp làm giảm nguy cơ hình thành các u tuyến và giảm tỉ lệ mắc
UTĐTT. Việc sử dụng một cách thường quy aspirin và các NSAIDs giúp làm
giảm nguy cơ UTĐTT (ở nhóm nguy cơ trung bình) tới 20 – 40%. Thử
nghiệm CAPP cho thấy liều aspirin 600mg/ngày là có hiệu quả làm giảm
nguy cơ trên những người có hội chứng Lynch [23].
1.2. MỘT SỐT ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU VÀ MÔ HỌC ĐẠI-TRỰC TRÀNG
1.2.1. Giải phẫu
- Đại tràng (ĐT) là phần hình chữ U ngược của ruột già ( bao gồm cả
manh tràng, ruột thừa), chia thành 5 phần: ĐT lên, ĐT góc gan, ĐT ngang,ĐT
góc lách,ĐT xuống, ĐT xích ma.Trong đó ĐT ngang, ĐT xích- ma được phúc
mạc phủ toàn bộ (trong phúc mạc); ĐT lên,ĐT xuống chỉ được phúc mạc phủ
mặt trước (nằm sau phúc mạc).
- Trực tràng là đoạn ruột già nối giữa ĐT xích-ma hậu môn, dài khoảng
15-18 cm, chia thành 3 đoạn:1/3 dưới (cách rìa hậu môn 0-6cm), 1/3 giữa
(cách rìa hậu môn 7-12 cm) và 1/3 trên (các rìa hậu môn 13-18 cm).Trong đó,

7
đoạn 1/3 trên nằm trong phúc mạc, 1/3 giữa nằm sau phúc mạc và đoạn 1/3
dưới không được phủ bởi phúc mạc (nằm dưới phúc mạc).
1.2.2. Đặc điểm mô học
Thành đại-trực tràng cấu tạo bởi 4 lớp, từ trong ra ngoài gồm: lớp niêm
mạc (gồm: lớp biểu mô, lớp đệm, lớp cơ niêm), lớp dưới niêm mạc (có mô
liên kết và các cấu trúc tuyến), lớp cơ (cơ vòng, cơ dọc) và lớp thanh mạc. U
xuất phát từ đoạn đại-trực tràng không được phủ phúc mạc (thanh mạc) sẽ
xâm lấn trực tiếp qua cấu trúc lân cận mà không cần vượt qua lớp thanh mạc.

Hình 1.1: Giải phẫu đại-trực tràng
1.3. TRIỆU CHỨNG VÀ CHẨN ĐOÁN UTĐTT
1.3.1. Triệu chứng
1.3.1.1. Lâm sàng
Cơ năng
- Rối loạn phân, thay đổi khuân: phân nhỏ, dẹt, hình lòng máng hoặc hội
chứng lị: đau quặn bụng, mót rặn, đi ngoài phân nhầy mũi lẫn máu. Các triệu
chứng này hay gặp u ở đoạn thấp: ĐT xích-ma, trực tràng.
- Hội chứng táo bón, tắc ruột, bán tắc ruột. Hay gặp khối u nằm ở ĐT trái.


8
- Đi ngoài phân lỏng hoặc hội chứng bán tắc ruột kiểu Koenig: đau bụng
cơn, nôn, buồn nôn, nếu đánh hơi hoặc đi ngoài được thì hết đau. Hay gặp do
khối u ở ĐT phải.
Triệu chứng thực thể
- Thăm trực tràng: Có thể phát hiện u ở ống hậu môn, trực tràng. Tổn
thương ung thư thường là dạng ổ loét thành cao, đáy cứng hoặc dạng u sùi,
nhiều múi, dễ chảy máu khi chạm.
- Khám bụng: Một số trường hợp có thể sờ thấy khối u qua thành bụng.

- Các triệu chứng: gan to, dịch cổ trướng, hạch thượng đòn, ...có thể gặp
khi bệnh đã ở giai đoạn lan tràn.
- Các triệu chứng toàn thân: mệt mỏi, gầy sút cân, thiếu máu.
1.3.1.2. Cận lâm sàng
Chụp khung đại-trực tràng có cản quang
Hình ảnh hay gặp trong UTĐT trái là hình khuyết, hình nham nhở giống
“lõi táo”, trong UTĐT phải thường là hình chít hẹp hoặc hình khối trong lòng
ĐT. Thành ruột quanh nơi có tổn thương thường cứng, mất vẻ mềm mại và các
nếp niêm mạc bình thường. Những hình ảnh này thường là biểu hiện khi tổn
thương đã xấm lấn rộng. Ngày nay nội soi ống mềm và các phương tiện chẩn
đoán khác được sử dụng rộng rãi nên chụp khung ĐT rất ít được sử dụng.
Nội soi đại-trực tràng:
- Vai trò của nội soi toàn bộ khung đại tràng.
+ Đánh giá tổn thương đại thể : vị trí, số lượng tổn thương (một hay
nhiều vị trí – synchronous), đặc điểm bề mặt tổn thương, mức độ chít hẹp.
+ Sinh thiết tổn thương nghi ngờ làm xét nghiệm giải phẫu bệnh chẩn
đoán xác định.
+ Cắt polyp qua nội soi. Với những tổn thương đã cắt hoàn toàn qua nội
soi: cắt polyp, cắt niêm mạc hay dưới niêm mạc; sau khi cắt cần đánh dấu khu
vực tổn thương (tattoo) để đề phòng trường hợp cần can thiệp lần 2 khi kết
quả GPB sau cắt qua nội soi là ung thư hoặc ung thư đã xâm lấn.


9
Siêu âm nội trực tràng: Đánh giá sự xâm lấn của khối u ra tổ chức xung
quanh, tình trạng di căn hạch [24], [25].
Chụp cắt lớp vi tính và MRI: Cho phép xác định chính xác kích thước,
vị trí khối u và mức độ xâm lấn vào thành đại trực tràng và tổ chức xung
quanh, thậm chí còn có thể phát hiện được hạch di căn [26].
PET - CT: Đây là phương pháp thăm dò chức năng các cơ quan ở trạng

thái động, thông qua việc sử dụng kháng thể đơn dòng có gắn đồng vị phóng
xạ, có thể phát hiện bệnh ở giai đoạn sớm, các ổ di căn xa còn rất nhỏ [27].
Chất chỉ điểm u: Là những chất do mô ung thư sản xuất hoặc do các tế
bào khác của cơ thể sản xuất ra khi đáp ứng với sự có mặt của ung thư. Chất
chỉ điểm khối u giúp hỗ trợ cho chẩn đoán, tiên lượng bệnh, đánh giá đáp ứng
với điều trị và theo dõi sau điều trị. Hiện nay có khoảng 20 loại chất chỉ điểm
khối u được sử dụng. Trong UTĐTT, có 2 loại marker có giá trị nhất là CEA
và CA19-9:
- CEA (carcino-embryonic antigen): giá trị bình thường < 5ng/ml, 75%
bệnh nhân UT ĐTT tái phát sau điều trị có tăng CEA trước khi có triệu chứng
bệnh, CEA có độ nhạy cao nhất trong trường hợp có di căn gan, u ở đoạn ĐT
nằm sau phúc mạc; độ nhạy thấp hơn khi bệnh còn khu trú hoặc có di căn
phổi, phúc mạc. Tuy nhiên CEA không có giá trị trong sàng lọc phát hiện sớm
bệnh và có thể tăng nhẹ trong một số bệnh lành tính: bệnh viêm ruột, viêm
tụy, xơ gan, COPD…
- Kháng nguyên ung thư CA19-9 (Cancer Antigen 19-9): giá trị bình
thường < 37 U/ml. CA19-9 có độ nhạy cao hơn trong ung thư tụy (80%), ung
thư đường mật, ít có giá bằng CEA trong UT ĐTT.
Các phương pháp khác: Siêu âm ổ bụng, X quang phổi để đánh giá Bilan sự
lan tràn của tổ chức ung thư.
Giải phẫu bệnh


10
Đặc điểm đại thể:
+ Vị trí: hay gặp ở ĐT phải (41%), ĐT trái (30%) và trực tràng (29%)
+ Số lượng: thường gặp 1 vị trí, ung thư đa vị trí (đa polyp ung thư
hóa) ít gặp.
+ Hình thái: có thể gặp nhiều hình thái đại thể khác nhau trên nội soi,
thường chia thành 3 thể:

 Thể sùi: u sùi giống hình “xúp lơ” vào trong lòng đại tràng
 Thể loét: ổ loét thành cao, gồ ghề,nham nhở; đáy sùi ,cứng, dễ
chảy máu khi chạm
 Thể thâm nhiễm cứng: không tạo khối mà thâm nhiễm chủ yếu từ
lớp dưới niêm mạc ra toàn chu vi , gây hẹp lòng.
Đặc điểm vi thể
Phân loại mô bệnh học ung thư biểu mô đại-trực tràng (theo WHO-2000)
- Ung thư biểu mô tuyến (Adenocarcinoma)
- Ung thư biểu mô tuyến nhầy (Mucinous adenocarcinoma)
- Ung thư biểu mô tế bào nhẫn (Signet-ring cell carcinoma)
- Ung thư biểu mô tế bào nhỏ (Small cell carcinoma)
- Ung thư biểu mô tế bào vẩy (Squamous cell carcinoma)
- Ung thư biểu mô tuyến vẩy (Adenosquamous carcinoma)
- Ung thư biểu mô thể tủy (Medullary carcinoma)
- Ung thư biểu mô không biệt hóa (Undifferentiated carcinoma)
Phân loại độ mô học (theo WHO-2000)
- Độ mô học 1 (biệt hóa cao- well differentiated)
- Độ mô học 2 (biệt hóa vừa - moderately differentiated)
- Độ mô học 3 (kém biệt hóa - poorly differentiated)
- Độ mô học 4 (không biệt hóa – undifferentiated)
Việc phân chia độ mô học dựa vào tỉ lệ phần trăm xuất hiện của cấu
trúc giống cấu trúc tuyến gland-like structures formation) của mô ung thư, tỉ
lệ càng cao thì độ biệt hóa càng cao. Theo đó ung thư biểu mô tuyến nhầy và
ung thư biểu mô tế bào nhẫn được xếp vào nhóm có độ mô học 3 (kém biệt
hóa) và ung thư biểu mô thể tủy thuộc nhóm có độ mô học 4 (không biệt hóa).
Trong thực hành lâm sàng, chủ yếu gặp ung thư biểu mô tuyến biệt hóa vừa
(độ mô học 2), chiếm 70%.


11

Kiểu hình hóa mô miễn dịch
Marker hóa mô miễn dịch sử dụng phổ biến nhất trong chẩn đoán UT
đại-trực tràng là CK 20, CK7 và CDX2. Phần lớn UT biểu mô tuyến đại-trực
tràng có dương tính với CK 20 và âm tính với CK 7, do vậy nó khá đặc hiệu
để chẩn đoán mô ung thư có nguồn gốc đại-trực tràng, tuy nhiên cũng có tới
20% UT ĐTTT có CK7 (+)/CK20 (-) hoặc CK7 (-)/CK20 (-). Trên 90% UT
ĐTTT dương tính với CDX2, tuy nhiên nó ít đặc hiệu hơn trong UTĐTT
Xét nghiệm đột biến RAS (KRAS, NRAS) và BRAF trong UTĐTT
- RAS là một họ protein tham gia vào quá trình dẫn truyền tín hiệu nội
bào, giúp tế bào nhân lên và phân chia. Khi gen hoạt hóa RAS bị đột biến
(gen sinh ung thư-oncogens) khiến RAS hoạt động quá mức làm tế bào tăng
sinh vô hạn độ. Có 3 đột biến gen RAS ở người là HRAS (gặp trong ung thư
hắc tố), KRAS và NRAS. Khoảng 30-50% UTĐTT có di căn có đột biến
KRAS. Xét nghiệm đột biến RAS (KRAS, NRAS) có ý nghĩa quan trọng trong
việc dùng các thuốc ức chế thụ thể phát triển biểu bì (EGFR- Epidermal
Growth Factor Receptor) trong UTĐTT. Các trường hợp có đột biến
RAS:KRAS( exon 2 hoặc không phải exon 2) hoặc NRAS không có chỉ định
dùng các kháng thể đơn dòng kháng EGFR (cetuximab, panitumumab).
- BRAF là một chất trung gian trong con đường dẫn truyền tín hiệu của
KRAS. Bệnh nhân có đột biến BRAF có liên quan tới tiên lượng xấu. Tuy
nhiên hện nay chưa có hướng dẫn cụ thể nào về việc sử dụng kháng thể đơn
dòng kháng EGFR (cetuximab, panitumumab) với các trường hợp có đột biến
BRAF dương tính.
1.3.2. Chẩn đoán UTĐTT
1.3.2.1. Chẩn đoán xác định
Dựa vào kết quả giải phẫu bệnh từ sinh thiết qua nội soi hoặc bệnh phẩm
sau PT.


12

1.3.2.2. Chẩn đoán phân biệt
Trên lâm sàng, UT ĐTTT cần phân biệt với một số bệnh khác:
- Các bệnh lành tính: Viêm loét đại trực tràng chảy máu, lao hồi manh
tràng, bệnh Crohn
- Các tổn thương ác tính khác: U lympho, U carcinoid ở đại tràng, GIST,..
1.3.2.3. Chẩn đoán giai đoạn
UT ĐTT đã trải qua nhiều hệ thống phân loại giai đoạn, đầu tiên là phân
loại theo Dukes (Cuthbert

Dukes

-1932) , tiếp sau là phân loại Dukes biến đổi

được Aslter và Coller đề xuất năm 1954 cuối cùng là phân loại theo hệ thống
TNM của AJCC (American

Joint Committee on Cancer ).

TNM của AJCC được sử dụng phổ biến nhất.

Hiện nay phân loại theo


13
Phân loại theo TNM phiên bản thứ 8 (AJCC 2017)
T(tumor)
Khối u nguyên phát

N (regional lymph

M (metastasis)
nodes)
Di căn xa
Hạch vùng
Tx: Không đánh giá được Nx: Không đánh giá M1: Đã có di căn xa
u nguyên phát
được hạch vùng
tới một hay nhiều vị
T0: Không có bằng chứng N0: Chưa có di căn hạch
trí/cơ quan hoặc di
của u nguyên phát
vùng
căn phúc mạc
Tis: Ung thư biểu mô tại N1: Di căn 1-3 hạch vùng
M1a: Chỉ di căn 1
chỗ: u ở lớp biểu mô hoặc hoặc tất cả các hạch đều
vùng cấu trúc hoặc 1
xâm lấn tới lớp đệm, nhưng âm tính nhưng có bằng
cơ quan nhưng chưa
chưa vượt qua lớp cơ niêm chứng của nhân vệ tinh.
N1a: Di căn 1 hạch vùng di căn phúc mạc
T1: U lớp dưới niêm mạc
N1b: Di căn 2-3 hạch vùng
M1b: Di căn nhiều hơn
T2: U xâm lấn tới lớp cơ, N1c: Chưa di căn hạch
1 vùng cấu trúc/cơ
nhưng chưa vượt quá lớp cơ. vùng nhưng có u vệ tinh
T3: U vượt quá lớp cơ tới
quan nhưng chưa di
nằm trong lớp dưới thanh

lớp mô dưới thanh mạc
căn phúc mạc.
mạc, trong mạc treo, hoặc
hoặc đến vùng mô quanh
M1c: Di căn bề mặt
trong đoạn đại tràng không
đại tràng, trực tràng không
phúc mạc, có thể có
được phủ phúc mạc, hoặc
được phủ phúc mạc
kèm theo hoặc không
mô quanh trực tràng.
T4a: U xâm lấn tới thanh mạc N2: Do căn ≥ 4 hạch vùng kèm theo di căn vị
N2a: Di căn 4-6 hạch vùng
T4b: U xâm lấn trực tiếp
trí/cơ quan khác.
N2b: Di căn ≥ 7 hạch vùng
hoặc dính với cơ quan khác
hoặc cấu trúc kế cận.


14

Hình 1.2: Xâm lấn u qua các lớp giải phẫu đại-trực tràng và phân loại TNM
Bảng phân loại giai đoạn theo TNM phiên bản thứ 8 (AJCC 2017)

Giai đoạn
0
I
IIA

IIB
IIC
IIIA
IIIB

IIIC
IVA
IVB

T
Tis
T1
T2
T3
T4a
T4b
T1-T2
T1
T3-T4a
T2-T3
T1-T2
T4a
T3-T4a
T4b
T bất kỳ
T bất kỳ

N
N0
N0

N0
N0
N0
N0
N1/N1c
N2a
N1/N1c
N2a
N2b
N2a
N2b
N1-N2
N bất kỳ
N bất kỳ

M
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0

M1a
M1b

Dukes
-A
A
B
B
B
C
C
C
C
C
C
C
C
--

MAC
-A
B1
B2
B2
B3
C1
C1
C2
C1/C2
C1

C2
C2
C3
--

--IVC
T bất kỳ
N bất kỳ
M1c
Phân loại TNM phiên bản lần thứ 8 (AJCC, 2017) có một số điều chỉnh
so với phiên bản lần thứ 7 (AJCC, 2010), cụ thể là: