ĐẶC điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG và kết QUẢ điều TRỊ sốt GIẢM BẠCH cầu hạt TRUNG TÍNH ở BỆNH NHÂN UNG THƯ

1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

PHAN TUẤN HƯNG

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ
KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ SỐT GIẢM BẠCH CẦU HẠT
TRUNG TÍNH Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC


2

HÀ NỘI - 2019
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

PHAN TUẤN HƯNG

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ
KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ SỐT GIẢM BẠCH CẦU HẠT
TRUNG TÍNH Ở BỆNH NHI UNG THƯ

Chuyên ngành

Mã số

: Nhi khoa
: 60720135

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
TS. Trần Đức Hậu


3

HÀ NỘI - 2019
MỤC LỤC


4

DANH MỤC BẢNG


5

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT


6

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bạch cầu đa nhân trung tính là dòng bạch cầu chiếm số lượng đáng kể

trong máu ngoại vi. Bạch cầu đa nhân trung tính được sản sinh số lượng lớn
từ tủy xương và nhanh chóng vào máu tham gia vào hàng rào phòng thủ đầu
tiên chống lại các tác nhân ngoại lai. Khi có một nguyên nhân nào đó gây
giảm đáng kể số lượng dòng bạch cầu này trong máu ngoại vi thì khả năng
phòng thủ của cơ thể với các tác nhân gây bệnh giảm sút đáng kể, có thể dẫn
đến nhiễm trùng nặng, ảnh hưởng tới tính mạng của bệnh nhân và làm kéo dài
thời gian điều trị.
Hệ thống tạo máu ở trẻ em chưa trưởng thành và dễ gặp các rối loạn khi
bị tác động bởi các yếu tố cả bên trong lẫn bên ngoài [1]. Có rất nhiều nguyên
nhân đã được chứng minh là có liên quan đến giảm bạch cầu hạt trung tính ở
trẻ em. Trong các nguyên nhân này, sốt giảm bạch cầu hạt trung tính ở bệnh
nhi điều trị hóa chất là phổ biến nhất [2]. Khi trẻ sốt giảm bạch cầu hạt trung
tính có thể phải gián đoạn quá trình điều trị hóa chất, tăng nguy cơ gặp các
biến chứng. Do đó, sốt giảm bạch cầu hạt trung tính ở bệnh nhi ung thư ảnh
hưởng lớn đến quá trình điều trị bệnh nền cũng như giải quyết các biến chứng
thứ phát.
Hiện nay, cùng với sự phát triển của khoa học kĩ thuật, các phương pháp
điều trị sốt giảm bạch cầu hạt trung tính có nhiều tiến bộ vượt bậc: kháng sinh
phổ rộng, kích bạch cầu hạt trung tính, truyền bạch cầu hạt,…
Ở Việt Nam, các phương pháp điều trị sốt giảm bạch cầu hạt trung tính
đã được ứng dụng từ lâu, đem lại nhiều hiệu quả cho bệnh nhân và gia đình
người bệnh. Tuy nhiên, các yếu tố nguy cơ nặng ở bệnh nhi sốt giảm bạch cầu
hạt trung tính còn chưa thống nhất, phương thức điều trị cũng chưa thực sự


7

nhất quán. Vì vậy, với mong muốn đóng góp cho quá trình điều trị và tiên
lượng sốt giảm bạch cầu hạt trung tính ở bệnh nhân ung thư, chúng tôi thực
hiện đề tài “Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị sốt giảm

bạch cầu hạt trung tính ở bệnh nhân ung thư” với các mục tiêu sau:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng sốt giảm bạch cầu hạt trung
tính ở bệnh nhân u đặc ác tính tại bệnh viện Nhi Trung Ương.
2. Nhận xét kết quả điều trị sốt giảm bạch cầu hạt trung tính ở bệnh
nhân u đặc ác tính.


8

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Khái niệm sốt giảm bạch cầu hạt trung tính
Khái niệm giảm bạch cầu hạt trung tính thay đổi tùy từng trường hợp.
Theo hiệp hội ung thư Hoa Kì, giảm bạch cầu hạt điển hình được định nghĩa
là khi số lượng tuyệt đối bạch cầu trung tính < 1000 tế bào/microL. Giảm
bạch cầu trung tính nặng là khi số lượng < 100 tế bào/microL [3].
Tại hội nghị ICON 2016, Hiệp hội ung thư Nhi khoa Quốc tế (SIOP)
định nghĩa giảm bạch cầu hạt trung tính là khi số lượng tuyệt đối bạch cầu đa
nhân trung tính < 0,5x109 (<500 tế bào/µL) hoặc là 1,0 x109 (<1000 tế
bào/µL) và tiên lượng sẽ giảm < 0,5 x10 9 trong vòng 48 giờ tiếp theo. Giảm
bạch cầu hạt trung tính nặng khi số lượng tuyệt đối bạch cầu trung tính dưới
0,1 x109 (<100 tế bào/µL). Giảm bạch cầu hạt trung tính kéo dài khi thời gian
giảm bạch cầu hạt trung tính hơn 7 ngày.
Hiệp hội các bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ định nghĩa sốt ở bệnh nhân
giảm bạch cầu hạt trung tính là nhiệt độ đo ở miệng ≥ 38,3°C đo một lần hoặc
≥ 38,0°C kéo dài hơn một giờ [4].
1.2. Phân loại giảm bạch cầu hạt trung tính
Giảm bạch cầu hạt trung tính được phân loại thành nhẹ, trung bình, nặng.
Giảm bạch cầu hạt trung tính nhẹ khi số lượng tuyệt đối bạch cầu trung tính
dưới 1000 tế bào/µL, chức năng bảo vệ cơ thể bắt đầu có sự suy giảm. Giảm

bạch cầu hạt trung tính trung bình khi số lượng tuyệt đối bạch cầu trung tính
dưới 500 tế bào/µL, khi đó bệnh nhân nguy cơ cao gặp phải nhiễm trùng.
Giảm bạch cầu hạt trung tính nặng khi số lượng tuyệt đối bạch cầu trung tính
dưới 100 tế bào/µL, bệnh nhân có nguy cơ cao mắc phải nhiễm trùng nặng.


9

1.3. Vòng đời của bạch cầu hạt trung tính
Bạch cầu hạt trung tính là dòng bạch cầu tồn tại với số lượng lớn nhất
trong máu người, được tạo ra từ tủy xương với tốc độ khoảng 10 11 tế bào/
ngày. Thời gian tồn tại của tế bào bạch cầu hạt trung tính trong máu ngoại vi
trung bình vào khoảng 5,4 ngày [5]. Sản xuất với số lượng lớn đòi hỏi loại bỏ
với lượng tương đương nhằm duy trì cân bằng nội môi. Để đạt được điều này,
bạch cầu hạt trung tính sẽ chết thông qua quá trình chết theo chu trình và
được loại bỏ hoàn toàn bởi đại thực bào ở gan, lách, tủy xương. Số lượng của
bạch cầu hạt trung tính lớn phù hợp với chức năng hàng rào phòng tuyến
chống lại nhiễm trùng đầu tiên. Thông thường, khi có sự tác động cơ chế hóa
hướng động, bạch cầu hạt trung tính nhanh chóng được huy động đến vị trí ổ
viêm, nơi chúng thực hiện chức năng thực bào và tiêu hủy các tác nhân.
1.3.1. Sinh lý tạo dòng bạch cầu hạt trung tính

Hình 1.1. Quá trình phân chia và biệt hóa tạo dòng bạch cầu hạt trung tính
trong tủy xương


10

Các tế bào dòng bạch cầu hạt trong tủy xương có thể được chia thành hai
nhóm. Nhóm tăng trưởng và trưởng thành bao gồm nguyên tủy bào, tiền tủy

bào và tủy bào. Trong nhóm này, tế bào xảy ra khoảng 5-6 lần phân chia trong
vòng vài ngày. Các hạt nguyên phát được tạo ra trong tế bào chất ở giai đoạn
muộn của nguyên tủy bào hoặc giai đoạn sớm của tiền tủy bào, còn hạt thứ
phát (hạt đặc hiệu) được tổng hợp trong tủy bào. Khi nhân tế bào ngưng đọng
và thắt lại thì sự phân chia không thể diễn ra nữa. Nhóm trưởng thành và dự
trữ bao gồm hậu tủy bào, bạch cầu đũa và bạch cầu đoạn. Các tế bào trong
nhóm này thường trải qua quá trình trưởng thành và lưu trữ trong vài ngày
nữa trước khi các bạch cầu hạt trưởng thành di chuyển vào vòng tuần hoàn.
Trong một nghiên cứu tiến hành trên chó, số lượng bạch cầu hạt trung tính dự
trữ trong tủy xương lớn gấp 7 lần số lượng lưu hành trong máu [6].
Một loạt các cytokine với các đặc tính chồng chéo nhau tác động lên quá
trình sản sinh bạch cầu hạt trung tính. IL-3, GM-CSF và G-CSF là các
cytokine có tầm quan trọng hàng đầu. Các cytokine này tác động lên nhiều
giai đoạn từ đơn vị tạo cụm dòng tủy, tế bào mẹ dòng bạch cầu hạt-mono tới
tế bào mẹ dòng bạch cầu hạt, tùy thuộc vào các receptor tăng trưởng trên bề
mặt tế bào. Tế bào mẹ dòng bạch cầu hạt được kích thích để phân chia và biệt
hóa thành nguyên tủy bào dưới tác động của G-CSF. Cytokine này đóng vai
trò điều hòa quá trình sản sinh bạch cầu hạt trong trạng thái sinh lý thông
thường cũng như trong đáp ứng viêm. G-CSF làm tăng số lượng tế bào phân
chia và giảm thời gian phát triển từ tế bào mẹ dòng bạch cầu hạt thành bạch
cầu hạt trung tính. Nó cũng thúc đẩy sự giải phóng bạch cầu hạt trung tính từ
tủy xương vào máu.
Khi bạch cầu hạt trung tính trưởng thành, một số thụ thể bề mặt giảm
dần tác dụng điều hòa, bao gồm CXCR4 và α4β1, có tác dụng gắn bạch cầu hạt
trung tính vào khoảng ngoại mạch. CXCR4 liên kết với CXCL12/SDF-1 trên
các tế bào stroma còn α4β1 liên kết với VCAM-1 trên các tế bào nội mô.


11

CXCR4 và α4β1 giảm dần tác dụng khiến bạch cầu hạt trung tính được giải
phóng vào máu. G-CSF thúc đẩy giải phóng bạch cầu hạt trung tính từ tủy
xương bằng cách giảm sản xuất CXCL12/SDF-1 và giảm biểu hiện của
CXCR4 trên bề mặt tế bào bạch cầu hạt trung tính.
Tế bào lympho T hỗ trợ cũng sản xuất ra các yếu tố tăng trưởng như IL-3
và GM-CSF. Đại thực bào, nguyên bào sợi, tế bào nội mô khi bị kích thích
cũng sản xuất GM-CSF và G-CSF. Đại thực bào không chỉ có thể tổng hợp
yếu tố kích thích tăng trưởng tạo máu (HGFs) mà còn có thể kích thích các tế
bào khác sản xuất yếu tố này. IL-6 là cytokine đa chức năng, có tác dụng điều
hòa đáp ứng viêm (bao gồm đáp ứng viêm cấp của gan), đáp ứng miễn dịch
và tạo máu.
Cơ chế gây ức chế sản xuất bạch cầu hạt trung tính chưa được hiểu biết
rõ ràng. Tuy nhiên, bạch cầu hạt trung tính trưởng thành có cơ chế điều hòa
ngược âm tính theo 3 cách. Thứ nhất, tăng số lượng bạch cầu hạt trung tính
trưởng thành trong tủy xương ngăn cản hình thành cụm dòng bạch cầu hạt.
Thứ hai, tăng số lượng bạch cầu hạt trung tính trong máu có liên quan với
tăng thanh thải của G-CSF (do gắn vào receptor bề mặt của các bạch cầu này).
Thứ ba, bạch cầu hạt trung tính ức chế gián tiếp bằng cách loại bỏ các tác
nhân gây tăng sản sinh bạch cầu hạt [7].
1.3.2. Chết theo chu trình
Chết theo chu trình là con đường được lập trình sẵn nhằm đảm bảo hoạt
động bình thường của các tế bào. Hai con đường chết theo chu trình đã được
mô tả và xảy ra trong hầu hết các loại tế bào, bao gồm cả bạch cầu hạt trung
tính. Kích thước tế bào thu nhỏ do sự phân cắt của các cấu trúc sợi tạo nên
khung tế bào và cô đặc nhân, ADN bị phân mảnh dưới tác động của các
endonuclease thành các mẩu 200 đôi base, các bào quan (bộ máy Golgi, mạng
lưới nội chất và ty thể) cũng bị phân mảnh, màng tế bào phồng rộp. Tế bào trở
nên tròn và nhỏ lại và cuối cùng bị thực bào bởi các tế bào lân cận hoặc đại

12

thực bào [8]. Các thành phần của tế bào chất không thoát ra ngoài nên đáp
ứng viêm không xảy ra và cũng không ảnh hưởng tế bào lân cận.
1.3.3. Tự thực bào
Mối liên quan giữa đáp ứng viêm và tự thực bào chưa rõ ràng, phần lớn
là do khía cạnh này chưa được nghiên cứu rộng rãi. Nhiều bằng chứng nghiên
cứu trên chuột và cả trên người đều cho thấy vai trò quan trọng của tự thực
bào trong đáp ứng viêm cũng như chống lại các tác nhân gây bệnh. Tự thực
bào thể hiện vai trò quan trọng trong các chức năng chính của bạch cầu hạt
trung tính, bao gồm biệt hóa, thực bào, sản xuất cytokine, thoái hóa, chết và
có thể cả trong hình thành bẫy ngoại bào.

Hình 1.2. Vòng đời bạch cầu hạt trung tính
1.4. Nguyên nhân giảm bạch cầu hạt trung tính
Rất nhiều nguyên nhân có thể gây giảm bạch cầu hạt trung tính. Chúng
được xếp vào 2 nhóm: nguyên nhân di truyền và nguyên nhân không di
truyền. Trong đó, nguyên nhân phổ biến nhất gây giảm bạch cầu hạt trung tính
là do dùng thuốc, đặc biệt các thuốc hóa trị.
1.4.1. Nguyên nhân không di truyền


13

1.4.1.1. Thuốc
Có rất nhiều loại thuốc được cho là liên quan đến giảm bạch cầu hạt
trung tính. Chúng bao gồm một số nhóm sau [2]:
Bảng 1.1. Các nhóm thuốc gây giảm bạch cầu hạt trung tính

Nhóm thuốc

Thuốc chống
viêm/ giảm đau

Loại thuốc

Indomethacin, Ibuprofen, Aspirin, Mesalazine,
Aminopyrine, Phenylbutazone, Barbiturates
Penicillins, Cephalosporins, Chloramphenicol,
Thuốc kháng vi Gentamicin, Metronidazole, Rifampin, Isoniazid,
sinh vật
Pyrimethamine, Levamisole, Sulfonamides, Dapsone,
Chloroquine, Acyclovir, Zidovudine, Ciprofloxacin
Thuốc chống loạn Phenothiazines, Clozapine, Risperidone, Imipramine,
thần và thuốc
Desipramine, Haloperidol
chống trầm cảm
Thuốc chống co Valproic Acid, Carbamazepine, Phenytoin,
giật
Ethosuximide, Mesantoin
Thuốc kháng giáp Thiouracil, Propylthiouracil, Carbimazole,
trạng
Methimazole, Thiocyanate
Thuốc kháng
Cimetidine, Ranitidine, Brompheniramine,
histamine
Methapheniline
Procainamide, Captopril, Propranolol, Hydralazine,
Thuốc tim mạch
Methyldopa, Nifedipine, Ticlopidine, Quinidine
Melphalan, Busulfan, Methotrexate, Carboplatin,

Cisplatin, Cis-Diamminedichloroplatinum, Paclitaxel,
Hóa trị liệu
Doxorubicin, Cyclophosphamide, Etoposide,
Venorelbine
Kim loại nặng
Hợp Chất Chứa Vàng, Arsen, Thủy Ngân
Iv Immunoglobulin, Allopurinol, Colchicine,
Các thuốc khác Tamoxifen, Retinoic Acid, Ethanol, Lợi Tiểu Thiazide,
Levodopa
Thuốc thuộc nhóm các thuốc hóa trị là nguyên nhân chủ yếu gây ra giảm
bạch cầu hạt trung tính. Thuốc thuộc các nhóm còn lại hiếm khi xảy ra tác dụng
không mong muốn này [9]. Các tế bào tiền thân của hệ thống tạo máu trong tủy
xương có tốc độ phân chia nhanh, đặc biệt nhạy cảm với nhóm thuốc hóa trị, do
nguyên lý hoạt động của nhóm thuốc này chủ yếu dựa trên tác động vào quá
trình phân chia tế bào. Quá trình được thể hiện trong hình sau:


14

Hình 1.3. Tác động của hóa chất lên bạch cầu hạt trung tính
Đặc hiệu trên phase M
Ức chế chức năng ống vi quản
Epothilones
Halichondrin B analogue
Taxanes
Vinca alkaloids
Ức chế chức năng enzyme
Topoisomerase
Anthracemedione
Anthracyclines

Epipodophyllotoxins
Không phụ thuốc chu kì tế bào
Hóa chất thuộc nhóm Alkyl
Alkyl sulfonates
Ethylenimines
Nitrogen mustard
Nitrosureas
Platinium analogues
Triazenes
1.4.1.2. Nhiễm trùng

Đặc hiệu phase S
Nhóm các thuốc chống chuyển hóa
Cạnh tranh Folate
Chống purine
Chống pyrimidine
Hydroxyurea
Ức chế chức năng enzyme
Topoisomerase
Anthracemedione
Anthracyclines
Epipodophyllotoxins
Tác động trên nhiều phase trong chu
kì tế bào
Kháng sinh chống ung thư
Bleomycin
Dactinomycin
Mitomycin

Nhiễm trùng có thể gây giảm bạch cầu hạt trung tính. Ngược lại, giảm

bạch cầu hạt trung tính có thể có biến chứng nhiễm trùng. Có rất nhiều cơ chế
được cho là có liên quan đến giảm bạch cầu hạt trung tính ở bệnh nhân nhiễm
trùng bao gồm: tổn thương các tế bào tiền thân tạo máu, tổn thương nội mô
mạch máu, tăng kết dính và sử dụng bạch cầu hạt trung tính tại vị trí nhiễm


15

trùng, tăng kháng thể kháng bạch cầu hạt trung tính. Hơn nữa, các nhóm
thuốc kháng sinh sử dụng trong điều trị nhiễm trùng cũng là nguyên nhân gây
giảm bạch cầu hạt trung tính. Các căn nguyên thường gặp gây giảm bạch cầu
hạt trung tính [10]:
Bảng 1.2. Các căn nguyên nhiễm trùng gây giảm bạch cầu hạt trung tính
Vi khuẩn
Virus
Kí sinh trùng

Thương hàn, Brucella, Shigella, Lao, Ricketsia
RSV, Cúm A, Cúm B, Parvovirus, EBV, CMV, Sởi, Thủy
đậu, Rubella, HIV và virus viêm gan A, B, C
Leishmania donovani, kí sinh trùng sốt rét

1.4.1.3. Tự miễn
Giảm bạch cầu hạt trung tính do tự miễn khá hiếm gặp ở trẻ em, xảy ra
trong khoảng 1 trên 100000 trẻ mỗi năm. Giảm bạch cầu hạt trung tính do tự
miễn thường xảy ra trong năm đầu đời (trong khoảng 2-54 tháng) và tự hết
vào lúc 2-4 tuổi. Tuy nhiên, nhiều trường hợp không được chẩn đoán do trẻ
không có bất kì biểu hiện lâm sàng nào khiến bác sĩ phải đặt ra chỉ định làm
tổng phân tích tế bào máu.
Số lượng bạch cầu hạt trung tính trong giai đoạn này thường rất thấp

(< 200 cho tới 500 tế bào/µL). Đặc biệt là, số lượng bạch cầu hạt trung tính
thường tăng tới mức giảm bạch cầu hạt trung tính nhẹ hoặc mức bình thường
khi trẻ mắc nhiễm khuẩn hoặc tình trạng stress. Đáp ứng này góp phần cho
biết rằng giảm bạch cầu hạt trung tính là lành tính và tủy xương có khả năng
sản xuất ra đủ số lượng bạch cầu hạt trung tính.
Định lượng kháng thể kháng bạch cầu hầu như không cần thiết bởi vì
hầu hết các xét nghiệm có độ âm tính giả và dương tính giả cao. Mặc dù xét
nghiệm kháng thể chuyên biệt cho từng loại epitope của kháng nguyên có thể
đặc hiệu hơn. Tuy nhiên, xác định có hay không có kháng thể ở trẻ em không
dự đoán được thời gian hồi phục của trẻ.
Các dòng tế bào máu ngoại vi khác đều nằm trong giới hạn bình thường
theo lứa tuổi. Ở các trẻ mắc bệnh này có thể có thiếu hụt IgA kèm theo, tuy
nhiên cũng rất hiếm khi xảy ra [11].


16

1.4.1.4. Dinh dưỡng
Bệnh nhân ung thư điều trị hóa chất có nguy cơ cao thiếu hụt các chất
dinh dưỡng do ăn uống kém, loét miệng họng, nôn trớ nhiều. Giảm bạch cầu
đa nhân trung tính xảy ra sớm ở trẻ thiếu hụt vitamin B12 và folate trầm
trọng. Ở những trẻ này, giảm bạch cầu hạt trung tính thường đi kèm thiếu máu
hồng cầu khổng lồ và giảm tiểu cầu. Giảm bạch cầu hạt trung tính có thể gặp
ở bệnh nhân chán ăn tâm thần và thiếu hụt đồng nhưng rất hiếm gặp khi thiếu
hụt các chất dinh dưỡng khác [12].
1.4.2. Nguyên nhân di truyền
Bảng 1.3. Các nguyên nhân di truyền gây giảm bạch cầu hạt trung tính
Một rối loạn di truyền ảnh hưởng đến nhiều cơ quan trong
Hội chứng
cơ thể và được đặc trưng bởi chậm phát triển, thiểu năng

Cohen
trí tuệ, tật đầu nhỏ, giảm trương lực cơ, và trong một số
trường hợp có giảm bạch cầu hạt trung tính
Đột biến gen lặn nhiễm sắc thể thường gây giảm bạch cầu
Hội chứng
hạt trung tính nặng, thường phát hiện được từ ngay thời kì
Kostmann
sơ sinh
Đột biến gen liên kết nhiễm sắc thể X đặc trưng bởi tác
Hội chứng Barth động lên nhiều cơ quan và có thể gây giảm bạch cầu hạt
trung tính nặng
Hội chứng
Bất thường bẩm sinh tác động đến nhiều cơ quan, đặc biệt
Chediak-Higashi là hệ miễn dịch
Giảm bạch cầu Bất thường bẩm sinh đặc trưng bởi các đợt giảm bạch cầu
hạt chu kì
hạt trung tính tái phát
1.5. Yếu tố nguy cơ
Thang điểm MASCC, thang điểm giúp phân loại mức độ nặng nhẹ sốt
giảm bạch cầu hạt trung tính đã có từ lâu. Tuy nhiên, thang điểm này không
áp dụng được với trẻ em và một thang điểm dành riêng cho trẻ em vẫn đang
trong quá trình xây dựng [13]:
Nghiên cứu tổng quan và phân tích gộp tổng hợp 9 bài báo cáo dựa trên
8 nghiên cứu trước đó về sốt giảm bạch cầu hạt trung tính đã đưa ra một số
yếu tố tin cậy nhằm phân tầng nguy cơ. Các nghiên cứu này tiến hành trên


17

bệnh nhân sốt giảm bạch cầu hạt trung tính từ 2 tháng đến 22 tuổi, mắc nhiều

loại ung thư khác nhau [14]:
Bảng 1.4. Các nghiên cứu trước đây trên thế giới về sốt giảm bạch cầu hạt
trung tính
Yếu tố liên
Yếu tố liên quan
quan bệnh
đợt bệnh
nhân và bệnh

Kết quả

Số lượng tuyệt Số lượng tuyệt Nguy
cơ
đối bạch cầu đối bạch cầu nhiễm khuẩn
đơn nhân
đơn
nhân
>100/µl= nguy
cơ vãng khuẩn
huyết thấp

Klaassen
[15]

Bạch cầu cấp
dòng tủy, u
lympho
Burkitts, bạch
cầu cấp dòng
lympho

giai
đoạn cảm ứng,
triệu
chứng
Alexander tiến triển, tái
[16]
phát kèm tác
động
tủy
xương

Rondinelli
[17]

Phân tầng

2 điểm nếu có
catheter tĩnh
mạch
trung
tâm, 1 điểm
nếu tuổi >5

Yếu tố thêm
vào
ANC <500 tế
bào/µl
hoặc
≤1000 tế bào/µl
và đang giảm.

Nhiệt độ >38 độ
C ≥2 lần trong
≥12 giờ, hoặc 1
lần >38,5 độ C,
hoặc
nhiễm
trùng khu trú

Hạ huyết áp, thở Không có yếu Nguy cơ biến ANC ≤500 tế
nhanh/ oxy máu tố nguy cơ nào chứng nặng
bào/µl, nhiệt độ
<94%, thay đổi = nguy cơ thấp
>38,5 độ C
trên
Xquang,
thay đổi trạng
thái tâm thần,
viêm loét niêm
mạc
nghiêm
trọng, nôn hoặc
đau bụng, nhiễm
trùng khu trú,
các
nguyên
nhân khiến phải
nhập viện khác
4,5 điểm nếu có
biểu hiện nhiễm
trùng trong đó:

2,5 điểm nếu
không
nhiễm
trùng hô hấp
trên, 1 điểm nếu
sốt trên 38,5
điểm,
hemoglobin
≤7g/dL

Tổng điểm <6 Nguy
= ít có nguy cơ nhiễm
nhiễm trùng nặng
nặng

cơ ANC <500 tế
trùng bào/µl
hoặc
≤1000 tế bào/µl
và đang giảm,
nhiệt độ ≥37,8
độ C trong ≥3
lần trong ≥24h
hoặc 1 lần >38
độ C. Đợt bệnh
đầu tiên


18

PINDA
[18]

Bạch cầu cấp CRP
≥90
tái phát, hóa mg/dL, hạ huyết
trị dưới 7 ngày áp, tiều cầu ≤50
G/l

Ảnh
hưởng
tủy
xương,
catheter tĩnh
Ammann
mạch
trung
[19]
tâm, bạch cầu
cấp tiền B

Không có yếu Nguy
tố nguy cơ nào nhiễm
hoặc chỉ giảm nặng
tiểu cầu hoặc
chỉ hóa trị
dưới 7 ngày

cơ ANC ≤500 tế
khuẩn bào/µl, nhiệt độ

≥38 độ C trong
≥2 lần cách
nhau 1h, hoặc 1
lần ≥38,5 độ C

Không có dấu Dưới 4 yếu tố Nguy
hiệu
nhiễm nguy cơ = nhiễm
virus, CRP >50 nguy cơ thấp nặng
mg/dL, số lượng
bạch cầu <0,5
G/l, hemoglobin
>10g/dL

cơ Tuổi 1-18, nhiệt
khuẩn độ >38,5 độ C
hoặc >38 độ C
trên 2h, ANC
<500 tế bào/µl

1.6. Điều trị
1.6.1. Kháng sinh
Sốt giảm bạch cầu hạt trung tính được coi là cấp cứu trong ung thư và
cần các biện pháp xử trí nhanh chóng và hiệu quả nhằm giảm tỉ lệ biến chứng
cũng như thời gian điều trị cho bệnh nhân.
- Bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ cao phải nhập viện và điều trị bằng kháng sinh
theo kinh nghiệm đường truyền tĩnh mạch. Bệnh nhân này có thể sử dụng phác đồ
đơn trị liệu bằng kháng sinh nhóm β-lactam chống pseudomonal như cefepime,
carbapenem (meropenem hoặc imipenem-cilastatin) hoặc piperacillin-tazobactam,
Các kháng sinh khác (aminoglycosides, flouroquinolones và/ hoặc vancomycin)

có thể được thêm vào liệu pháp kháng sinh khởi đầu nhằm kiểm soát các biến
chứng (hạ huyết áp, viêm phổi,…) hoặc khi nghi ngờ các chủng vi khuẩn
kháng thuốc.
- Vancomycin (hoặc các nhóm kháng sinh chống lại cầu khuẩn hiếu khí gram
dương) không được khuyến cáo là trong liệu pháp kháng sinh khởi đầu. Các
kháng sinh này cần được xem xét trong trường hợp lâm sàng cụ thể, bao gồm
nhiễm trùng liên quan catheter, nhiễm trùng da và mô mềm, viêm phổi, hoặc
huyết động không ổn định.


19

- Thay đổi liệu pháp kháng sinh khởi đầu theo kinh nghiệm có thể được xem xét
khi nghi ngờ bệnh nhân nhiễm các tác nhân kháng thuốc, đặc biệt là khi tình
trạng bệnh nhân không ổn định hoặc kết quả nuôi cấy có vi khuẩn kháng thuốc.
Chúng bao gồm tụ cầu kháng methicillin, Enterococci kháng Vancomcin, vi
khuẩn gram âm sinh ESBL, bao gồm cả K. Pneumoniae sinh carbapenemase.
i. MRSA: Cân nhắc bổ sung sớm vancomycin, linezolid hoặc daptomycin.
ii. VRE: Cân nhắc bổ sung sớm vancomycin, linezolid hoặc daptomycin.
iii. ESBL: Cân nhắc sử dụng sớm carbapenem.
iv. KPC: Cân nhắc sử dụng sớm polymyxin-colistin hoặc tigecycline.
- Hầu hết bệnh nhân dị ứng penicillin thường đáp ứng tốt với cephalosporine,
nhưng với các trẻ tiền sử quá mẫn sớm và nặng nên tránh kháng sinh β-lactam
và carbapenem. Các trẻ này nên điều trị với phác đồ ciprofloxacin kết hợp
clindamycin hoặc aztreonam kết hợp vancomycin.
- Bệnh nhân giảm bạch cầu hạt trung tính khi có các triệu chứng lâm sàng mới
xuất hiện hoặc có biểu hiện nhiễm trùng cần được điều trị như bệnh nhân ở
nhóm nguy cơ cao.
- Bệnh nhân nguy cơ thấp nên nhận liều đầu kháng sinh theo kinh nghiệm bằng
đường uống hoặc đường tiêm tại phòng khám hoặc bệnh viện. Các bệnh nhân

này có thể tiếp tục điều trị ngoại trú bằng kháng sinh đường uống hoặc đường
tiêm nếu đáp ứng đủ các tiêu chuẩn cụ thể [4].
1.6.2. G-CSF
1.6.2.1. Giảm bạch cầu hạt trung tính ở bệnh nhân hóa trị liệu điều trị u đặc
Năm 1991, FDA phê chuẩn việc sử dụng G-CSF tái tổ hợp để điều trị
bệnh nhân ung thư bị độc tính tủy xương do hóa trị. Rất nhiều yếu tố được
chứng minh có liên quan mức độ nặng của giảm bạch cầu trung tính, trong đó
quan trọng nhất là loại và mức độ của liều hóa trị cũng như bệnh nền [20]
[21]. Năm 1994, Hiệp hội ung thư Hòa Kì khuyến nghị dự phòng tiên phát
bằng G-CSF hoặc GM-CSF cho trường hợp nguy cơ bị giảm bạch cầu trung
tính ≥ 40% [22]. Mục đích của khuyến nghị này nhằm giảm tỉ lệ mắc, thời


20

gian giảm bạch cầu trung tính và từ đó giảm thời gian nằm viện cũng như chi
phí điều trị.
Sự phát triển của các các liệu pháp hóa trị ít gây độc cho tủy xương cung
cấp các giải pháp hiệu quả hơn về kinh tế so với G-CSF. Trong nhiều trường
hợp, tỉ lệ giảm bạch cầu trung tính giảm xuống còn ≤ 10%. Tuy nhiên, lợi ích
của CSF so với tăng cường độ và thời gian hóa trị còn gặp nhiều ý kiến bất
đồng. Năm 2003, một nghiên cứu ngẫu nhiên trên quy mô lớn đã cho thấy
hiệu quả của G-CSF ở bệnh nhân hóa trị dày đặc [23]. Năm 2005, 2 thử
nghiệm lâm sàng lớn khác ủng hộ sử dụng G-CSF trong giảm nguy cơ sốt
giảm bạch cầu trung tính và khuyến nghị sử dụng ngay từ chu trình hóa trị
đầu tiên [24], [25]. Được chấp thuận năm 2001, pegfilgrastim được phát triển
để cải thiện độ thanh thải của thận [26], và liều duy nhất cho ra hiệu quả trên
số lượng tuyệt đối bạch cầu trung tính tương đương hoặc lớn hơn liều hàng
ngày [27]. Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng tiến hành trên
928 bệnh nhân cho thấy giảm tỉ lệ mắc sốt giảm bạch cầu hạt trung tính ở

bệnh nhân nhận pegfilgrastim (1%) so với nhóm dùng giả dược (17%).
1.6.2.2. Giảm bạch cầu hạt trung tính ở bệnh nhân bạch cầu cấp
Khuyến nghị năm 2005: Việc sử dụng CSF ở bệnh nhân nhi luôn luôn
tuân thủ hướng dẫn bởi các phác đồ lâm sàng. Giống như ở người lớn, việc sử
dụng CSF là hợp lý trong điều trị dự phòng tiên phát cho bệnh nhân nhi có
nguy cơ mắc sốt giảm bạch cầu hạt trung tính. Tương tự, việc sử dụng CSF để
điều trị dự phòng thứ phát hoặc điều trị chỉ nên được giới hạn ở những bệnh
nhân có nguy cơ cao. Tuy nhiên, nguy cơ tiềm ẩn mắc bệnh bạch cầu cấp
dòng lympho thứ phát hoặc hội chứng loạn sản tủy liên quan đến dùng CSF
cần được cân nhắc. Vì những lý do này, việc sử dụng CSF ở trẻ em bị bạch
cầu cấp dòng lympho cần được xem xét thận trọng.
Cập nhật năm 2005: Kể từ báo cáo năm 2000, một số thử nghiệm lâm
sàng ngẫu nhiên đa trung tâm đánh giá về dự phòng CSF ở trẻ em, đặc biệt là ở


21

trẻ mắc bạch cầu cấp. Một phân tích gộp của 16 nghiên cứu lâm sàng đối
chứng ngẫu nhiên về dự phòng CSF ở trẻ em nhận hóa trị liệu toàn thân báo
cáo giảm đáng kể sốt giảm bạch cầu hạt trung tính (RR= 0,80, 95% CI từ 0.67
tới 0.95; P =0,01), nhiễm trùng ghi nhận được (RR = 0,78, 95% CI từ 0.62 tới
0.97; P =0,02) và thời gian nằm viện [28]. Tuy nhiên, với các bệnh nhân nhi
mắc bạch cầu cấp dòng lympho, việc sử dụng G-CSF hầu như không làm giảm
chi phí điều trị [29]. Một số nghiên cứu chỉ ra sử dụng G-CSF cho trẻ em mắc
bạch cầu cấp dòng lympho có thể làm tăng nguy cơ phát triển bệnh bạch cầu
dòng tủy liên quan đến trị liệu hoặc hội chứng loạn sản tủy, đặc biệt là ở trẻ
đang được chiếu xạ, dùng thuốc ức chế topoisomerase II, hoặc hóa trị nhóm
alkylating [30]. Nhằm điều trị sốt giảm bạch cầu hạt trung tính, Ozkaynak và
cộng sự đã chọn ngẫu nhiên các bệnh nhi mắc điều trị kháng sinh hoặc kháng
sinh kết hợp CSF. Nhóm nhận được CSF có số ngày giảm bạch cầu ít hơn,

nhưng chỉ giảm 1 ngày sốt và giảm 1 ngày thời gian nằm viện [31].


22

CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
• Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu.
 Bệnh nhi điều trị nội trú tại Khoa Ung thư Bệnh viện Nhi Trung ương, đã
được chẩn đoán xác định bị mắc một trong các bệnh u đặc ác tính và đã
điều trị hóa chất.
 Bạch cầu đa nhân trung tính < 1000/µL
 Nhiệt độ đo ở nách ≥ 38°C đo một lần hoặc ≥ 37,5°C kéo dài hơn một
giờ.
 Đồng ý tham gia nghiên cứu.
 Không mắc các bệnh lý: HIV, viêm gan A, B, cúm A, B, tự miễn, suy
dinh dưỡng
• Tiêu chuẩn loại trừ: Không thỏa mãn các điều kiện trên, bệnh nhi có thời gian
nằm viện dưới 3 ngày.
2.2. Địa điểm nghiên cứu
Khoa Ung thư Bệnh viện Nhi Trung ương.
2.3. Thời gian nghiên cứu
Từ tháng 10/2018 đến tháng 07/2020
2.4. Phương pháp nghiên cứu
2.4.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả cắt ngang, theo dõi điều trị dọc.
2.4.2. Cỡ mẫu và cách chọn mẫu
Mẫu ngẫu nhiên thuận tiện
2.4.3. Các biến số nghiên cứu

• Đánh giá biểu hiện lâm sàng, các giá trị lâm sàng của bệnh nhi tại thời
điểm bắt đầu và kết thúc điều trị.
• Đánh giá kết quả điều trị bệnh nhân sốt giảm bạch cầu hạt trung tính.
2.4.4. Quy trình nghiên cứu


23

2.4.4.1. Sơ đồ nghiên cứu
Bệnh nhân sốt sau hóa trị vào khám tại phòng khám
chuyên khoa ung thư hoặc bệnh nhân đang điều trị hóa
chất có sốt

Khám lâm sàng và làm xét nghiệm

Chẩn đoán xác định sốt giảm bạch cầu hạt và các biến chứng

Mô tả các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
trong suốt quá trình điều trị và kết quả điều
trị

So sánh, kiểm định các yếu tố bệnh nền, lâm
sàng, cận lâm sàng liên quan đến kết quả
điều trị

Nguy cơ thấp gặp các biến chứng

Nguy cơ cao gặp các biến chứng

2.4.4.2. Các biến chứng chính liên quan quá trình điều trị

Độc tố
Hệ tạo máu
Hemoglobin
Bạch cầu
(x109)

Độ 0
Bt
> 4.0
> 2.0

Độ I
> 100 g/l
3.0 - 3.9
1.5 - 1.9

Độ II
80 - 100 g/l
2.0 - 2.9
1.0 - 1.4

Độ III
65 - 79 g/l
1.0 - 1.9
0.5 - 0.9

Độ IV
< 65 g/l
< 1.0
< 0.5

24

BC hạt (x109)
Tiểu cầu
(x109)
Xuất huyết
Nhiễm trùng
da niêm mạc
Sốt không do
nhiễm trùng

Bt
Không

Da
Tiêu hóa
Bilirubin
SGOT/SGPT
ALP
Loét miệng

Không

50 - 74.9
25 - 49.9
< 2.5
Nhiều, truyền 1-2 Nhiều, truyền 3- Truyền >4 đơn
đơn vị

4 đơn vị
vị

Không

> 75
Nhẹ, không
cần truyền
máu
Nhẹ

Vừa

Nặng

Không

37,1-380C

38,1-400C

>400C trong
<24h

< 1.5 x N
2.6-5.0 x N
2.6-5.0 x N
Đau, đỏ, phù nề
hoặc loét nhưng
ăn được

Không có triệu
chứng lâm sàng
FS hoặc EF giảm
từ 20-25% so với
giá trị cơ bản
Ngừng liều
anthracycline
tiếp theo
40-59

1.5-3 x N
5.1-20 x N
5.1-20 x N
Đau, đỏ, phù nề
hoặc loét nhưng
không ăn được
Suy tim sung
huyết phản ứng
hoặc SF/EF
giảm > 25%, cần
phải điều trị và
phải ngừng
anthracyclines

>3.0 x N
>20.0 xN
>20.0 xN
Không ăn
được bằng
đường miệng

Suy tim nặng
cần chăm sóc
đặc biệt

20-39

≤19

Hội chứng De
Toni - DebréFanconi

Kéo dài trên 5
năm, cần thay
thế thận hoặc
suy thận tiến
triển.

Bt
Bt
Bt
Không

Bt
≤ 2.5 x N
≤ 2.5 x N
Loét không
đau, đỏ, đau
nhức nhẹ
Tim mạch
Bt

Không có triệu
Chức năng
(xem
chứng lâm
thất trái: chỉ
công
sàng FS hoặc
số rút ngắn sợi thức
EF giảm từ
cơ tim, phân Colan
10-20% so với
suất tống máu tính FS bình thường
ở trẻ em) Đánh giá lại
sau 1 tuần
Thận: độ
≥90
60-89
thanh thải
Creatinine
Độc tính ống Không Tăng β2thận
Microglobulin
và/hoặc
Lysozyme
trong
nước tiểu.
Tăng nhẹ acid
amin niệu

Giảm tái hấp thu
photphat

(TRT 75-85%)
Glucose niệu
<10mmol/l.
Tăng acid amin
niệu mức trung
bình

Giảm photphat

Đe dọa tính
mạng
>400C trong
>24h hoặc
kèm hạ huyết
áp

máu gây còi
xương, cơn
tetani
Tăng clo máu,
nhiễm toan, đa

Độc tính thần Không
kinh:
Ý thức

Ngủ gà hoặc
kích thích

niệu, mất nước

Lơ mơ hoặc kích Lơ mơ nhiều,
thích
kích thích, bồn
chồn, mất định

Hôn mê, co
giật , loạn thần


25

Liệt ruột

Không

Nhẹ

Trung bình

Cảm giác

Bình
thường

Dị cảm nhẹ
Mất phản xạ
sâu

Dị cảm mức độ
trung bình

Mất cảm giác
nhẹ hoặc vừa

Vận động

Không Yếu liệt chủ
Yếu liệt nhẹ
thay đổi quan, không
không đáng kể
phát hiện được

hướng không
gian hoặc ảo
giác
Nặng

Liệt ruột ≥ 96
giờ

Mất cảm giác
nặng hoặc dị
cảm ảnh hưởng
tới hoạt động
thường ngày
Yếu liệt ảnh
Liệt
hưởng hoạt động
thường ngày

2.4.4.3. Nội dung nghiên cứu

Hỏi thông tin bệnh nền: hỏi bệnh và khai thác các thông tin liên quan
đến bệnh lý ung thư của bệnh nhi và quá trình điều trị.
•
•
•
•

•
•
•
•
•

Thông tin hành chính: tuổi, giới.
Bệnh ung thư hiện mắc: giai đoạn, phân độ (nếu có).
Phác đồ hóa chất hiện đang sử dụng và thời gian điều trị hóa chất
Tiền sử sốt giảm bạch cầu hạt liên quan đến điều trị hóa chất.
Lâm sàng: khám và khai thác các biểu hiện lâm sàng trong suốt đợt
điều trị
Toàn thân: Mạch, nhiệt độ, huyết áp.
Hô hấp.
Tiêu hóa.
Thận, tiết niệu.
Cơ quan, bộ phận khác.
Cận lâm sàng: làm xét nghiệm cận lâm sàng chẩn đoán xác định bệnh,

theo dõi quá trình điều trị, phát hiện các biến chứng.
• Công thức máu: Số lượng bạch cầu, số lượng từng dòng bạch cầu, số
•
•

•
•

lượng hồng cầu, số lượng tiểu cầu.
Sinh hóa máu.
Siêu âm tim.
Xquang phổi.
Tổng phân tích nước tiểu.