NGHIÊN cứu đặc điểm lâm SÀNG và xét NGHIỆM ở THAI PHỤ MANG GEN THALASSEMIA tại VIỆN HUYẾT học TRUYỀN máu TRUNG ƯƠNG năm 2018 2019

1

B GIO DC V O TO
B Y T
TRNG I HC Y H NI

O PHAN THU HNG

nghiên cứu ĐặC ĐIểM LÂM SàNG Và
xét nghiệm ở thai PHụ MANG GEN
THALASSEMIA
TạI VIệN HUYếT HọC TRUYềN MáU TRUNG
ƯƠNG
NĂM 2018 - 2019

LUN VN THC S Y HC


2

H NI - 2019
B GIO DC V O TO
TRNG I HC Y H NI

B Y T

O PHAN THU HNG

nghiên cứu ĐặC ĐIểM LÂM SàNG Và
xét nghiệm ở thai PHụ MANG GEN
THALASSEMIA

TạI VIệN HUYếT HọC TRUYềN MáU TRUNG
ƯƠNG
NĂM 2018 - 2019
Chuyờn ngnh : Huyt hc - Truyn mỏu
Mó s
: 60720151
LUN VN THC S Y HC

Ngi hng dn khoa hc:
TS. Trn Th Kiu My


3

HÀ NỘI - 2019
LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành luận văn này, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới:
Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, Bộ môn Huyết học – Truyền máu
Trường Đại học Y Hà Nội, Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương đã tạo
điều kiện và giúp đỡ tôi trong quá trình nghiên cứu.
Xin được gửi lời biết ơn sâu sắc tới Tiến sĩ Trần Thị Kiều My, trưởng
khoa Đông máu, Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương, đã tận tình chỉ
bảo, hướng dẫn và chia sẻ cho tôi những kiến thức và phương pháp nghiên
cứu khoa học vô cùng quý giá trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và
hoàn thành luận văn này.
Xin được trân trọng cảm ơn PGS.TS. Nguyễn Hà Thanh, chủ nhiệm
Bộ môn Huyết học – Truyền máu, và các thầy cô trong bộ môn đã dành nhiều
tâm sức đào tạo, hướng dẫn và động viên giúp đỡ để tôi có được những kiến
thức quý báu , có giá trị trong suốt thời gian học tập, thực hiện nghiên cứu và
quá trình thực hành lâm sàng.

Xin được cảm ơn TS. Nguyễn Thị Thu Hà - Giám đốc Trung tâm
thalassemia, ThS.Nguyễn Hải Toàn cùng tập thể các anh/ chị bác sĩ và điều
dưỡng Trung tâm Thalassemia đã tận tình giúp đỡ tôi trong quá trình học tập,
nghiên cứu và hoàn thành luận văn. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới tập thể các
anh/ chị bác sĩ và kĩ thuật viên khoa Tế bào và tổ chức học, khoa Sinh hóa, khoa
Miễn Dịch và khoa Di truyền - Sinh học phân tử viện Huyết học – Truyền máu
Trung ương đã tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi thực hiện đề tài.


4

Tôi xin chân thành cảm ơn các thai phụ và người nhà đã luôn tin
tưởng và ủng hộ, hợp tác trong suốt quá trình tôi làm việc và thực hiện
nghiên cứu này.
Cuối cùng, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Bố Mẹ và
những người thân trong gia đình đã thường xuyên động viên, khích lệ, tạo
cho tôi nguồn động lực vô cùng to lớn, giúp tôi chuyên tâm học tập, nghiên
cứu và không ngùng phấn đấu. Xin cảm ơn bạn bè đã chia sẻ, giúp đỡ tôi mọi
mặt trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn tốt nghiệp này.
Hà Nội, tháng 9 năm 2019
Tác giả
Đào Phan Thu Hường


5

LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là nghiên cứu của tôi. Các số liệu trong luận văn
là có thật, do tôi thu thập và thực hiện tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung
ương một cách khoa học và chính xác.

Kết quả nghiên cứu của luận văn này chưa được đăng tải trên bất kỳ
một tạp chí hay một công trình khoa học nào.
Hà Nội, tháng 9 năm 2019
Tác giả

Đào Phan Thu Hường


6
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Hb
HC
HST
MCH
MCV
MCHC
PNCT
TMTS
Thal

Hemoglobin
Hồng cầu
Huyết sắc tố
Lượng huyết sắc tố trung bình hồng cầu
Kích thước trung bình hồng cầu
Nồng độ huyết sắc tố trung bình hồng cầu
Phụ nữ có thai
Thiếu máu thiếu sắt
Thalassemia

7

MỤC LỤC


8

DANH MỤC BẢNG


9

DANH MỤC BIỂU ĐỒ


10

DANH MỤC HÌNH, SƠ ĐỒ


11

ĐẶT VẤN ĐỀ
Thalassemia là bệnh lý huyết học có tính di truyền phổ biến nhất trên thế
giới, xảy ra do đột biến gen gây giảm hoặc mất hẳn sự tổng hợp một loại
chuỗi globin (chủ yếu là chuỗi α và chuỗi β) với biểu hiện lâm sàng là tình
trạng thiếu máu tan máu mạn tính và ứ đọng sắt [1].
Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới và Liên đoàn Thalassemia thế
giới, khoảng 7% dân số mang globin bất thường. Hàng năm có 300.000 500.000 trẻ sinh ra có bất thường globin, trong đó 80% trẻ mắc thalassemia

thể nặng ở quốc gia có thu nhập thấp và trung bình [2]. Tại Việt Nam, bệnh lý
thalassemia xuất hiện ở hầu hết các địa phương và tất cả các dân tộc, thậm chí
có vùng tỷ lệ mắc bệnh lên tới 25% [3], [4], [5], [6].
Người mang gen thalassemia mắc thiếu máu tan máu mức độ từ nhẹ đến
nặng, có khi phụ thuộc truyền máu suốt đời và gặp phải nhiều biến chứng
khác như gan, lách to, biến chứng tim mạch, chậm lớn; thể nặng có thể dẫn tới
tử vong sớm. Thalassemia đã và đang đặt ra những thách thức to lớn đối với
nền kinh tế xã hội và chăm sóc y tế, nhất là với các nước có nền kinh tế thấp.
Tuy nhiên, theo Liên đoàn thalassemia thế giới, thalassemia là bệnh lý
có thể phòng tránh được bằng cách xác định người mang gen bệnh, chẩn
đoán trước sinh, tư vấn di truyền, từ đó hạn chế việc truyền gen bệnh cho
thế hệ sau.
Để thực hiện việc dự phòng hiệu quả bệnh thalassemia, việc sàng lọc nên
được thực hiện ở tất cả các phụ nữ chuẩn bị mang thai hoặc đang mang thai.
Đặc biệt nếu đã biết có người họ hàng của chồng hoặc vợ mắc bệnh
thalassemia hoặc đã được xác định là người lành mang gen bệnh thalassemia
thì cả hai vợ chồng cần phải được xét nghiệm sàng lọc [7].
Mục đích của dự phòng bệnh thalassemia trước hết là nhằm không sinh
ra trẻ bị bệnh, đặc biệt là các thể nặng như Hb Bart’s (đồng hợp tử α o
thalassemia), HbH thể nặng và β - thalassemia/ HbE. Tại Đài Loan, sau nhiều


12
năm thực hiện Chương trình quốc gia sàng lọc chẩn đoán trước sinh ở PNCT,
kết quả cho thấy ở tỷ lệ trẻ sinh ra mắc thalassemia thể nặng giảm 14%; trong
khi đó tỷ lệ trẻ khỏe mạnh mang gen tăng 13,2% so với trước [8], [9].
Tại Việt Nam, sàng lọc và chẩn đoán trước sinh bệnh thalassemia mới
chỉ thực hiện được tại một vài trung tâm chẩn đoán trước sinh. Theo nghiên
cứu của N.K.H.Hoan (2011) tại BV Từ Dũ, 71,4% thai của các cặp vợ chồng
mang đột biến gen α hoặc β globin tiếp tục mang đột biến. Kết quả nghiên

cứu của Trần Danh Cường khi sàng lọc những gia đình có tiền sử con mắc
bệnh β thalassemia đến khám và tư vấn tại bệnh viện Phụ sản trung ương cho
thấy 18,2% thai nhi mang kiểu hình bệnh β thalassemia mức độ nặng [10].
Như vậy, chẩn đoán trước sinh cho những cặp vợ chồng có nguy cơ cao
sinh con bị bệnh thalassemia vô cùng quan trọng và có ý nghĩa thực tiễn trong
việc làm giảm tỷ lệ người mắc bệnh thalassemia, qua đó làm giảm gánh nặng
cho gia đình và xã hội. Trong đó, PNCT là đối tượng đặc biệt cần hướng tới
trong sàng lọc bệnh thalassemia.
Tuy nhiên, việc xác định nguy cơ cao sinh con bị bệnh thalassemia ở
PNCT còn gặp nhiều khó khăn vì PNCT hầu như luôn có biểu hiện thiếu máu
nhẹ do pha loãng trên lâm sàng, đồng thời có tình trạng thiếu máu dinh dưỡng
mà chủ yếu là thiếu sắt [11], [12].
Do đó, chúng tôi tiến hành “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và xét
nghiệm ở thai phụ mang gen thalassemia tại viện Huyết học - Truyền máu
trung ương năm 2018 - 2019” với mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm của thai phụ mang gen thalassemia thời điểm mang
thai và sinh con quản lý tại viện Huyết học - Truyền máu trung ương
giai đoạn 2018 - 2019.
2. Nhận xét đặc điểm xét nghiệm huyết học và yếu tố liên quan ở thai
phụ thuộc nhóm nghiên cứu.


13

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Hemoglobin và các gen globin
1.1.1. Cấu trúc của Hb
Hemoglobin (Hb) là một protein phức có chứa Fe++, làm nhiệm vụ vận
chuyển O2 từ phổi đến tổ chức và vận chuyển CO2 từ tổ chức về phổi. Hb ở

trong hồng cầu và chiếm 33% trọng lượng hồng cầu.

Hình 1.1: Cấu trúc của hemoglobin
(Nguồn: />Hb được cấu thành tử 2 thành phần là hem và globin. Mỗi phân tử Hb có
4 dưới đơn vị, mỗi dưới đơn vị có 2 phần hem và globin. Các dưới đơn vị này
liên kết với nhau bằng liên kết yếu: liên kết ion và liên kết hydro tạo nên cấu
trúc bậc 4 của phân tử hemoglobin (hình 1.1).
- Hem có cấu trúc là 1 vòng porphyrin có 4 nhân pyrol liên kết với ion
Fe++ ở trung tâm do tế bào nguyên hồng cầu tổng hợp tại ty thể. Mỗi nhân
hem được tạo thành sẽ kết hợp với một chuỗi globin tạo thành các dưới đơn vị
của Hb, từ đó tạo thành phân tử hemoglobin.
- Globin: chuỗi polypeptid được các gen globin tổng hợp nên với số
lượng và trình tự acid amin đặc trưng. Cứ 2 chuỗi globin giống nhau từng đôi


14
một kết hợp tạo thành 4 chuỗi globin của Hb. Các chuỗi polypeptid được tổng
hợp từ các gen globin thuộc 2 nhóm: nhóm gen α và nhóm gen không α.
+ Nhóm gen α globin: gồm gen α và ξ (zeta) nằm trên cánh ngắn nhiễm
sắc thể (NST) số 16. Trên mỗi NST có 2 gen α và 1 gen ξ nên người bình
thường có 4 gen α và 2 gen ξ chịu trách nhiệm tổng hợp nên globin α và ξ
(zeta) với 141 acid amin có cấu trúc gần giống nhau.
+ Nhóm gen không α globin: gồm các gen β, gen δ, gen Aγ, gen Gγ và
gen ε nằm trên cánh ngắn NST số 11, các gen này tổng hợp các chuỗi β, δ, γ,
và ε (mỗi chuỗi có 146 acid amin).
1.1.2. Sự sinh tổng hợp hemoglobin

Hình 1.2. Các nhóm gen globin và sự tổng hợp Hb ở các giai đoạn phát triển
(Nguồn: />Bình thường, mỗi người đều có đủ các gen globin, tùy từng giai đoạn
phát triển từ khi hình thành phôi đến trưởng thành mà các gen khác nhau hoạt

động để hình thành nên loại chuỗi globin tương ứng tạo ra loại hemoglobin
phù hợp với giai đoạn phát triển đó.
Giai đoạn phôi sớm, túi noãn hoàng sản xuất chuỗi globin ζ và ε để tạo
thành các hemoglobin (Hb) chính của phôi là Hb Gower 1 (ζ2ε2), Hb Gower


15
2 (α2ε2), Hb Portland 1 (ζ2γ2) và Hb Portland 2 (ζ2ε2). Khi thai khoảng 4
tháng, sự sản xuất globin ζ bị ngừng lại.
Từ tuần thai thứ 6, globin α và γ bắt đầu được sản xuất, HbF (α2γ2) tăng
trở thành Hb chính. HbA (α2β2) bắt đầu được sản xuất khi thai 28 tuần. Đến
khi sinh, tỉ lệ HbA chiếm khoảng 15% tổng số Hb, HbA2 (α2δ2) chiếm tỉ lệ
rất nhỏ, phần lớn còn lại là HbF. Tuy nhiên, chuỗi γ và HbF giảm nhanh sau
sinh, thường ổn định khoảng 1 tuổi nhưng đôi khi kéo dài đến 2 tuổi.
Ở người lớn bình thường, HbA chiếm đa số với tỉ lệ khoảng 96%, HbA2
có tỉ lệ 2,5% - 3%, HbF ít hơn 1%. Tuy nhiên, trong các trường hợp bệnh lý
gây rối loạn tổng hợp chuỗi globin, tỉ lệ này thay đổi tùy thuộc vào từng thể
bệnh. Đặc biệt, trong bệnh lý thalassemia, tỉ lệ thành phần Hb trong máu là cơ
sở giúp các nhà lâm sàng định hướng thể bệnh của mỗi trường hợp cụ thể.
1.2. Thalassemia
Thalassemia là một bệnh lý có sự bất thường trong tổng hợp
hemoglobin, di truyền lặn trên NST, do đột biến gen gây nên giảm hoặc mất
sự tổng hợp chuỗi globin (thường gặp chuỗi α hoặc β). Tùy theo chuỗi globin
bị thiếu hụt là α hay β mà gây nên bệnh lý tương ứng là α thalassemia hay β
thalassemia. Ngoài ra, còn có các loại thalassemia hiếm như γ-, δ-, δβ- và
εγδβ-thalassemia, và hội chứng tồn lưu HbF di truyền (HbF cao kéo dài suốt
đời do bất thường quá trình chuyển đổi từ HbF sang HbA). Thalassemia còn
có thể tồn tại cùng với các Hb variant tạo ra kiểu hình bệnh rất đa dạng.
Hậu quả của thalassemia là sự thiếu hụt thành phần một chuỗi polypeptid
thông thường và sự dư thừa tương đối của chuỗi kia dẫn tới giảm tổng hợp

chuỗi globin và mất cân bằng giữa các chuỗi α và không α.
Sự thiết hụt tổng hợp globin sẽ dẫn tới thiếu hụt tổng hợp hemoglobin
dẫn tới biểu hiện HC nhược sắc và tăng sinh HC non trong tủy xương. Ở các


16
thể nhẹ, sự mất cân bằng giữa số lượng chuỗi α và không α không đáng kể
nên biểu hiện sự giảm Hb không rõ rệt.
Các chuỗi globin dư thừa tạo thành các hạt tủa lắng xuống màng HC và
nguyên sinh chất của HC. Ở máu ngoại vi, các hạt tủa này làm mất độ mềm
dẻo của HC khiến HC dễ bị bắt giữ lại và phá hủy khi đi qua lách. Đồng thời,
các hạt này làm tăng diện tích tiếp xúc của HC, dễ bị các tác nhân oxy hóa
phá hủy. Sự thay đổi tính thấm của màng HC dẫn tới kali từ trong tế bào đi ra
ngoài cũng là nguyên nhân dẫn tới HC bị vỡ sớm, gây hiện tượng tan máu
trên lâm sàng. Ở tủy xương, các hạt tủa lắng đọng trên màng và nguyên sinh
chất của HC non khiến các HC này chết trước khi trưởng thành. Từ đó, dẫn
tới việc tăng sinh mạnh HC non trong tủy gây các biến dạng xương, tăng hấp
thu sắt cho cơ thể. Hiện tượng các HC non bị chết sớm trước khi trưởng thành
gọi là hiện tượng tăng sinh HC không hiệu quả, là cơ chế dẫn tới các biểu
hiện lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh thalassemia, đặc biệt ở các thể nặng.
1.2.1. Alpha thalassemia
Bệnh alpha thalassemia có giảm tổng hợp globin α, do đột biến ở gen α
làm mất chức năng gen hoặc xóa một đoạn DNA chứa 1 hoặc 2 gen α. Tùy
vào số gen bị ảnh hưởng mà đột biến được phân loại thành α o -thalassemia
(đột biến 2 gen, ký hiệu --) hoặc α+ - thalassemia (ký hiệu -α nếu xóa 1 gen,
αTα nếu là đột biến điểm gen α2 hoặc ααT nếu là đột biến gen α1).
α - thalassemia là bệnh lý huyết sắc tố phổ biến ở Trung Đông, Ấn Độ,
Đông Á và Đông Nam Á. Gần 5% dân số trên thế giới mang gen bệnh α
thalassemia và gần 1 triệu người mắc bệnh α thalassemia. Hiện nay, các nhà
khoa học đã tìm ra 128 đột biến gây α-thalassemia với hơn 40 đột biến xóa

đoạn lưu hành với sự phân bố khác nhau tùy thuộc từng vùng dịch tễ. Trong
nhóm các đột biến gây α+ -thalassemia, -α3.7 và -α4.2 là 2 đột biến thường gặp
nhất ở hầu hết các vùng dịch tễ. Trong nhóm đột biến gây α o -thalassemia, có


17
3 kiểu phổ biến nhất là --SEA ở vùng Đông Nam Á, --MED và --20.5 ở vùng Địa
Trung Hải [13], [14]. Bên cạnh các loại đột biến xóa đoạn, các đột biến điểm
thường xảy ra trên gen α2 và gây ra α + thalassemia. Hb Constant Spring
(HbCS) là loại đột biến điểm thường gặp ở Đông Nam Á với tỉ lệ lên tới 5%
[15]. Nhiều nghiên cứu của các tác giả trong nước cho thấy HbCS khá phổ
biến tại Việt Nam [5], [10], [16].
Với sự có mặt của các dạng đột biến khác nhau, người bệnh và người
mang gen bệnh thalassemia có biểu hiện kiểu hình khác nhau. Trên lâm sàng,
α - thalassemia được chia làm 4 mức độ từ nặng đến nhẹ: Hb Bart’s, HbH, α thalassemia 1 (đột biến xảy ra ở 2 trong 4 gen α globin) và α - thalassemia 2
(đột biến chỉ xảy ra ở 1 gen α globin) [13].
- Bệnh Hb Bart’s xảy ra do xóa mất 4 gen α-globin hay đồng hợp tử αo thalassemia rất phổ biến ở Đông Nam Á và Địa Trung Hải với kiểu gen phổ
biến nhất là --SEA/--SEA và --MED/--MED. Thành phần Hb Bart’s chiếm khoảng
80%. Thai bị bệnh này thường tử vong ở tuần 23 – 38 hoặc sớm sau sinh với
đặc điểm thiếu máu rất nặng, gan lách to, phù toàn thân, suy tim, đôi khi kèm
theo các dị tật bẩm sinh khác, hồng cầu nhược sắc, hình dạng và kích thước
rất thay đổi, nhiều hồng cầu nhân. Phụ nữ mang thai bệnh Hb Bart’s có thể bị
nhiều biến chứng trong thai kỳ như: tăng huyết áp (61%), tiền sản giật (30%),
xuất huyết bất thường trước sinh (11%). Các biến chứng khác có thể xảy ra
như: suy thận, suy tim tắc nghẽn, nhau bong non, thiểu ối, sinh khó, sót nhau
và băng huyết sau sinh. Nếu không được quản lý tốt, tỉ lệ tử vong mẹ có thể
đến 50% [17], [18].
- Bệnh HbH do đột biến 3 gen α (kết hợp giữa αo -thalassemia và α+ thalassemia). Kiểu gen thường gặp ở Đông Nam Á là -- SEA/-α3.7 và --SEA/αCSα.
Ở một vài trường hợp đặc biệt hiếm, bệnh HbH do đồng hợp tử đột biến điểm
trên gen α2 (αTα/ αTα) hoặc đồng hợp tử -α3.7 (-α3.7/-α3.7). Biểu hiện lâm sàng

của bệnh HbH rất đa dạng, thay đổi từ không có triệu chứng đến thiếu máu
phải phụ thuộc truyền máu. Đặc điểm của bệnh HbH điển hình gồm thiếu máu


18
nhược sắc hồng cầu nhỏ, lách to, HbH từ 2 – 40%, Hb Bart’s khoảng 25% giai
đoạn sơ sinh và giảm còn một lượng nhỏ khi trưởng thành. HbA2 có thể bình
thường hoặc tăng nhẹ [19].
- Bệnh α-thalassemia 1 xảy ra do đột biến 2 gen α in cis (--/αα) hoặc in
trans (-α/-α, -α/αTα, αTα/αTα). Kiểu gen --SEA/αα, -α3.7/-α3.7 và -α3.7/αCSα khá
phổ biến ở Đông Nam Á. Người bệnh không có triệu chứng lâm sàng, ngoại
trừ một số thay đổi về chỉ số huyết học. Trẻ sơ sinh có Hb Bart’s tăng 5 –
10%. Người lớn có các chỉ số MCH và MCV giảm, HbA2 và HbF bình
thường, tỉ lệ tổng hợp globin α so với β giảm còn khoảng 0,7 – 0,8.
- Bệnh α-thalassemia 2 hầu như không có triệu chứng với kiểu gen
thường gặp là -α3.7/αα và αCSα/αα. Hb Bart’s có thể tăng nhẹ 1% – 2% ở trẻ
sơ sinh. Người lớn bình thường hoặc có chỉ số huyết học ở dạng thalassemia
với HbA2 và HbF ở mức bình thường [20]. Kiểu gen αCSα/αα có thể có
HbCS ở mức 0,1 – 1,5% trên điện di Hb có độ nhạy cao. Tỉ lệ tổng hợp globin
α so với globin β ở hồng cầu lưới ngoại vi khoảng 0,8 – 0,9.
1.2.2. Beta thalassemia
Bệnh beta - thalassemia xảy ra do đột biến gen β - globin dẫn đến không
tổng hợp chuỗi globin β (βo -thalassemia, ký hiệu βo) hoặc giảm tổng hợp (β+
-thalassemia, ký hiệu β+) hoặc giảm rất ít (β silent).
Đến nay, hơn 200 đột biến β-thalassemia đã được mô tả nhưng mỗi quần
thể chỉ lưu hành một vài đột biến β-thalassemia phổ biến. Trên lâm sàng, βthalassemia được phân thành 3 thể nặng, trung bình và nhẹ tùy theo mức độ
thiếu máu và mức độ phụ thuộc truyền máu trên lâm sàng [21].
− β-thalassemia thể nặng (còn gọi là bệnh Cooley): do đột biến gen β
globin thể đồng hợp tử với kiểu gen βo/βo, β+/β+, βo/β+. Trên lâm sàng, bệnh
nhân thường có biểu hiện thiếu máu tan máu sớm, phải được truyền máu

thường xuyên từ những năm đầu đời.


19
− β-thalassemia thể trung bình: do đột biến gen β globin có thể là đồng
hợp tử, dị hợp tử hay thể phối hợp với các kiểu gen có thể gặp là β o/βo, β+/β+,
βo/β+, βo/βE, β+/βE, βo/β, β+/β, (δβ)o/β, (δβ)o/(δβ)o. Trên lâm sàng, bệnh nhân có
biểu hiện thiếu máu vừa, thường phải nhập viện từ sau 2 tuổi. Tuy nhiên, biểu
hiện này rất đa dạng, có thể khác nhau giữa các cá thể mang cùng một đột
biến.
− β-thalassemia trait: là những người mang gen thường không có triệu
chứng với kiểu gen dị hợp tử βo - hoặc β+ -thalassemia.
Theo Nguyễn Công Khanh (1985), gen bệnh β thalassemia phân bố hầu
hết các vùng miền tại Việt Nam, là nguyên nhân hàng đầu chiếm tới 49% các
trường hợp thiếu máu tan máu nặng ở trẻ em Việt Nam. Tỉ lệ mang đột biến
gen β globin chủ yếu ở các dân tộc ít người, miền núi và trung du phía Bắc
[3].
Nghiên cứu của Hoàng Văn Ngọc trên đối tượng dân tộc Tày và Dao ở
Thái Nguyên cho thấy tỷ lệ mang gen thalassemia ở trẻ em chiếm 9,7% [22].
Theo nghiên cứu của Nguyễn Thị Ánh (2017) 11,9% phụ nữ trong độ tuổi 15
- 49 mang gen β thalassemia tại huyện Chợ Mới, tỉnh Bắc Kạn [23].
1.2.3. Các thể thalassemia khác
1.2.3.1. δβ-thalassaemia [24]
Giống như người lành mang gen bệnh β thalassemia, người mang gen
đột biến δβ-thalassaemia hoàn toàn bình thường và không cần điều trị. Người
mang gen bệnh sẽ giảm tổng hợp các chuỗi globin β và δ (delta) và thay vào
đó bằng gia tăng tổng hợp chuỗi globin γ (gamma). Điều này có nghĩa là sẽ có
HbF được tổng hợp ở người mang gen đột biến và nhờ đó mức độ biểu hiện
của bệnh δβ-thalassaemia cũng nhẹ hơn so với bệnh β thalassemia.
Trường hợp mang đột biến gen δβ globin đồng hợp tử (δβ/δβ) sẽ bị thiếu

máu tương tự như trường hợp β thalassemia thể trung gian. Nếu mang đột biến


20
dạng δβ/βo sẽ có biểu hiện thiếu máu như trong trường hợp bệnh β thalassemia
thể nặng.
1.2.3.2. Hemoglobin E (HbE) [25]
Hemoglobin E là một đột biến thường gặp ở vùng Đông Nam Á.
Hemoglobin E do một đột biến trên gen β tại vị trí codon 26 làm cho protein
globin β của hemoglobin bị thay đổi 1 axit amin trong cấu trúc (glutamat =>
lysine) tạo ra globin E variant đồng thời mang đặc tính β+.
Người chỉ mang một gen đột biến HbE (β E/β) hoàn toàn bình thường và
không cần điều trị. Người mang đột biến HbE đồng hợp tử có tình trạng thiếu
máu nhẹ tuy nhiên thường không cần điều trị.
Tuy nhiên, sự kết hợp của đột biến βE với 1 đột biến βo hoặc β+ lại gây
biểu hiện lâm sàng tương tự trường hợp bệnh β thalassemia thể trung gian
nhưng đôi khi cũng thấy bệnh biểu hiện nghiêm trọng như trong trường hợp
thể nặng.
1.2.3.3. Hemoglobin Constant Spring và α-thalassemia
Người mang đột biến HbCS dị hợp tử có biểu hiện như một người lành
mang gen. Kiểu gen đồng hợp tử αcsα/αcsα có đặc điểm kiểu hình thiếu máu
vừa, vàng da nhẹ, lách to. Hồng cầu nhược sắc, kích thước và hình dạng thay
đổi, hồng cầu lưới tăng đến 10%, đời sống hồng cầu giảm, hiệu quả sinh hồng
giảm nhẹ [26].
Tuy nhiên, HbCS phối hợp với một đột biến mất đoạn khác như -- SEA,
--THAI có thể gây bệnh HbH. Đặc biệt, gần đây Charoenkwan và cộng sự đã
mô tả một trường hợp thai có kiểu gen α csα/αcsα nhưng lại bị thiếu máu rất
nặng và phù thai [27].
Như vậy, thalassemia là bệnh lý huyết học phổ biến trên thế giới cũng
như Việt Nam. Bệnh xuất hiện ở hầu hết các vùng miền, các dân tộc song

bệnh lại gặp nhiều ở dân tộc ít người, nơi có trình độ văn hóa thấp cùng với
nền kinh tế kém phát triển. Do đó, việc dự phòng bệnh thalassemia vô cùng


21
quan trọng giúp làm giảm tỉ lệ trẻ sinh ra bị bệnh, qua đó góp phần làm giảm
gánh nặng về kinh tế cũng như chăm sóc y tế quốc gia.
1.3. Dự phòng bệnh thalassemia
1.3.1. Trên thế giới
Thalassemia đang là gánh nặng y tế đối với nhiều quốc gia trên thế giới.
Theo ước tính của Liên đoàn Thalassemia thế giới, khoảng 7% dân số thế giới
mang gen bệnh của hemoglobin, trung bình có khoảng từ 300.000 đến
500.000 trẻ sinh ra hằng năm mắc thalassemia thể nặng, trong đó 80% số trẻ
mắc bệnh được sinh ra ở nhưng quốc gia có thu nhập thấp và trung bình.
Khoảng 50.000 đến 100.000 trẻ mắc bệnh beta thalassemia thể nặng chết hằng
năm ở những quốc gia có thu nhập thấp và trung bình [1].
Khu vực Đông Nam Á là nơi có sự lưu hành phổ biến của các đột biến αthalassaemia, β-thalassaemia, hemoglobin E and Hb Constant Spring. Sự tổ
hợp của các đột biến gen khác nhau tạo nên trên 60 kiểu hình đột biến khác
nhau khiến cho Đông Nam Á trở thành khu vực với nhiều kiểu gen
thalassemia phức tạp nhất trên thế giới [28].
Tuy nhiên, theo Liên đoàn thalassemia thế giới, thalassemia là bệnh có thể
dự phòng được thông qua việc phát hiện người mang gen, hạn chế việc di truyền
gen cho thế hệ sau, đặc biệt là không sinh ra trẻ bị bệnh thalassemia [1], [29].
Để thực hiện được việc này, cần phải tiến hành sàng lọc người mang gen,
tư vấn di truyền và làm chẩn đoán trước sinh ở những cặp vợ chồng có nguy
cơ cao sinh con bị bệnh. Cách tiếp cận này thường được thực hiện tại trung
tâm chăm sóc sinh sản trên đối tượng phụ nữ có thai và chuẩn bị mang thai.
Đặc biệt nếu đã biết có người họ hàng của chồng hoặc vợ mắc bệnh
thalassemia hoặc đã được xác định là người lành mang gen bệnh thalassemia
thì cả hai vợ chồng cần phải được xét nghiệm sàng lọc [7].

Trên thế giới, nhiều quốc gia đã áp dụng cách tiếp cận này trong chương
trình y tế quốc gia nhằm phát hiện những người mang gen bệnh
thalassemia. Những đối tượng được phát hiện có nguy cơ cao mang gen sẽ


22
được tiến hành làm các xét nghiệm chuyên sâu để chẩn đoán xác định. Đây
là cách tiếp cận đã được nhiều tác giả ghi nhận mang lại hiệu quả và tiết
kiệm được chi phí [30].
Mục đích của các chương trình sàng lọc đều nhằm hạn tỉ lệ trẻ sinh ra có
bệnh Hb Bart’s, đồng hợp tử β thalassemia, dị hợp tử kép β thalassemia/HbE
thường là con của người mang đột biến gen bệnh α thalassemia và β
thalassemia và HbE. Thời điểm sàng lọc tốt nhất là trước khi sinh hoặc trước
khi mang thai. Hầu hết các tác giả sử dụng 2 chỉ số MCV và MCH trong xét
nghiệm huyết đồ trong việc sàng lọc ban đầu. Tất cả bệnh nhân có chỉ số
MCV và MCH thấp (MCV<80fl và MCH<27pg) sẽ được tiến hành làm xét
nghiệm điện di hemoglobin, HPLC hoặc phân tích DNA để chẩn đoán xác
định α thalassemia, β thalassemia hay HbE [30].
Tại Canada [31], quy trình sàng lọc và chẩn đoán bệnh thalassemia được
thực hiện trên PNCT. Tất cả thai phụ thuộc chủng tộc nguy cơ cao được sàng
lọc ban đầu bằng xét nghiệm huyết đồ và điện di huyết sắc tố. Nếu có bất
thường sẽ tiến hành xét nghiệm sàng lọc người chồng bằng huyết đồ, soi lam
máu tìm thể H và điện di thành phần huyết sắc tố định lượng Hb A2 và HbF.
Nếu cả 2 vợ chồng đều là người mang gen bệnh thalassemia thì cần được tư
vấn để xét nghiệm chẩn đoán trước sinh tìm đột biến gen ở thai.
Tại Quảng Châu - Trung Quốc [32], trong vòng hơn 10 năm đã có 49.211
thai phụ được sàng lọc bệnh thalassemia trước sinh, phát hiện 4503 thai phụ
mang gen và 187 cặp vợ chồng có nguy cơ sinh con bị bệnh α - thalassemia, 82
cặp vợ chồng có nguy cơ sinh con bị bệnh β - thalassemia. Kết quả chẩn đoán
trước sinh cho thấy có 54 thai nhi bị bệnh α - thal nặng và 18 thai nhi bị bệnh β

- thal nặng. Tất cả các gia đình đều tự nguyện đình chỉ thai.
Ở Thái Lan, 85% thai phụ và người dân được tiến hành sàng lọc mang gen
bệnh thalassemia hàng năm. Nghiên cứu thực hiện tại Trung tâm y khoa
Chiangmai cho thấy, việc sàng lọc góp phần làm giảm đáng kể tỷ lệ những đứa
trẻ mắc bệnh thalassemia thể nặng mới ra đời [8]. Wong.P và cộng sự nghiên

D


23
cứu tại miền Bắc Thái Lan năm 2006 trên 1.198 cặp vợ chồng cho thấy tỉ lệ
mang gen α - thal là 4,8%; β - thal là 1,6% và 12,4% mang gen HbE; trong đó
có 15 cặp vợ chồng (2,7%) có nguy cơ sinh con bị bệnh thalassemia [33].
Như vậy, đa phần các tác giả đều ghi nhận tính hiệu quả cao khi áp dụng
sàng lọc bệnh thalassemia ở phụ nữ có thai nhằm hạn chế sinh ra những đứa
trẻ bị bệnh thalassemia, đặc biệt là thalassemia thể nặng. Attawut
Chaibunruang cho thấy cách làm nay mang lại thành công nhất định trong
việc dự phòng bệnh thalassemia [34].
1.3.2. Tại Việt Nam
Việt Nam đang là một trong những nước có tỷ lệ mắc bệnh cao trên bản
đồ Thalassemia thế giới. Thalassemia xuất hiện ở mọi vùng miền và tất cả các
dân tộc của Việt Nam.
Kết quả nghiên cứu bước đầu tại viện Huyết học truyền máu trung ương
(2017), ở Việt Nam có khoảng 12 triệu người mang gen bệnh. Người bị bệnh
và người mang gen ở tất cả các tỉnh/ thành phố và tất cả các dân tộc trên toàn
quốc. Theo thống kê, cả nước hiện có khoảng 20.000 bệnh nhân cần điều trị,
trong đó 44% là trẻ em dưới 15 tuổi. Trung bình mỗi năm có khoảng 8.000 trẻ
sinh ra bị bệnh, trong đó 2000 trẻ bị bệnh nặng và 800 trẻ không thể ra đời do
phù thai.
Tỷ lệ người mang gen bệnh khác nhau theo từng địa phương, từng nhóm

dân tộc và đặc biệt cao ở các dân tộc ít người [6], [35]. Khảo sát ở một số dân
tôc ít người tại miền núi phía Bắc Việt Nam cho thấy tỉ lệ mang gen
thalassemia/ bệnh HST chung của các dân tộc là 24,1%; trong đó α thalassemia là 15,7%; β - thalassemia là 5,4% và HbE là 4,3% [36].
Bảng 1.1: Tỷ lệ mang gen bệnh thalassemia và huyết sắc tố
của 6 dân tộc tại một số tỉnh miền Bắc [37]
Dân tộc

Đột biến
α-globin
n

%

Đột biến
β-globin
n

%

Đột biến
Cd26 (HbE)
n

%

Chung
n

%

24
Tày
(n=406)

84

Thái (n=481)

107

Mường
(n=336)

75

Nùng (n=760)

150

Dao
(n=538)
H’Mông
(n=402)
Tổng (n=2.923)

20,7%

30

7,4%

6

1,5%

106

26,1%

15

3,1%

90

18,7%

183

38,0%

24

7,1%

59

17,6%

139

41,4%

19,7%

44

5,8%

6

0,8%

188

24,7%

100

18,6%

51

9,5%

3

0,6%

137

25,5%

22

5,5%

6

1,5%

0

0,0%

27

6,7%

538

18,4%

170

5,8%

164

5,6%

780

26,7%

22,2
%
22,3
%

Khảo sát nguy cơ di truyền gen bệnh HST và thalassemia ở 6 dân tộc
sống tại một số tỉnh miền Bắc cho thấy ước tính mỗi năm có khoảng 45 trẻ
sinh ra bị α - thalassemia thể trung bình, 165 trẻ bị β - thalassemia thể nặng và
β - thalassemia/HbE, và có khoảng 251 trường hợp có thể bị phù thai do α thalassemia thể rất nặng (Hb Bart’s). Đây thực sự là con số đang báo động,
nếu không có các biện pháp đối phó kịp thời, sự lan truyền nguồn gen bệnh và
gia tăng tỷ lệ mắc bệnh sẽ ảnh hưởng xấu đến giống nòi.
Bên cạnh đó, giảm tỉ lệ sinh trẻ mắc bệnh thalassemia tác động tích cực
tới việc tiết kiệm ngân sách nhà nước cho việc điều trị bệnh thalassmia. Theo
tiến sĩ Bạch Quốc Khánh - Viện trưởng viện Huyết học Truyền máu trung
ương, chi phí điều trị cho 1 bệnh nhân thalassemia thể nặng từ nhỏ tới 30 tuổi
khoảng 3 tỉ đồng. Tại viện, mỗi năm cần 500.000 đơn vị máu cho bệnh nhân
thalassemia và tối thiếu 2.000 tỉ đồng để đáp ứng mức điều trị tối thiểu cho tất
cả bệnh nhân.
Hiện nay, tại Việt Nam đã có một vài cơ sở tại các bệnh viện lớn thực
hiện sàng lọc và chẩn đoán trước sinh đối với thai phụ có nguy cơ cao sinh
con bị bệnh như Trung tâm Thalassemia - viện Huyết học - truyền máu TW,
TT chẩn đoán trước sinh bệnh viện Phụ sản TW, bệnh viện Nhi TW bệnh viện
Từ Dũ, bệnh viện Phụ sản Hà Nội… Hầu hết các tác giả đều nhận thấy sàng

25
lọc và chẩn đoán trước sinh bệnh thalassemia ở PNCT có hiệu quả cao trong
việc kiểm soát bệnh thalassemia thể nặng [10], [38].

Sơ đồ 1.1: Quy trình sàng lọc và chẩn đoán trước sinh bệnh thalassemia [7], [10]
Ngô Diễm Ngọc và cộng sự tiến hành sàng lọc và chẩn đoán trước sinh
944 cặp vợ chồng phát hiện 91 thai bệnh, 138 thai mang gen và 82 thai khỏe
mạnh. Tất cả thai phụ phát hiện thai bệnh đều tự nguyện đình chỉ thai, góp
phần giảm tỉ lệ sinh con mắc bệnh α và β thalassemia thể nặng [39].