ĐÁNH GIÁ GIÁ TRỊ TIÊN LƯỢNG kết cục THẦN KINH của CHỈ số NSE ở BỆNH NHÂN SAU cấp cứu NGỪNG TUẦN HOÀN

1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

TRẦN HÙNG MẠNH

ĐÁNH GIÁ GIÁ TRỊ TIÊN LƯỢNG KẾT CỤC
THẦN KINH CỦA CHỈ SỐ NSE Ở BỆNH NHÂN
SAU CẤP CỨU NGỪNG TUẦN HOÀN
Chuyên ngành : Hồi sức cấp cứu
Mã số
: 62720122

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA II

Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. Nguyễn Văn Chi

HÀ NỘI - 2018


MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Mục lục
Danh mục các chữ viết tắt


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AHA
AUC

American Heart Association
Area Under the Curve

CPC

Diện tích dưới đường cong
Glasgow-Pittsburgh Cerebral Performance Categories

CPR

Thang điểm đánh giá chức năng thần kinh
Cardiopulmonary Resuscitation

HTN
NTH
NSE
NKQ
PCAS

Hồi sinh tim phổi
Hạ thân nhiệt
Ngừng tuần hoàn
Neuron-Specific Enolase
Nội khí quản
Post Cardiac Arrest Syndromes

ROSC

Hội chứng sau ngừng tuần hoàn
Return of Spontaneous Circulation

TTM

Tái lập tuần hoàn tự nhiên
Targeted Temperatute Management
Kiểm soát thân nhiệt theo đích


4

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ngừng tuần hoàn (NTH) là tình trạng đột ngột mất chức năng tim, hô
hấp và ý thức xảy ra do rối loạn hoạt động điện của tim [1], là một cấp cứu
thường gặp cả ở trong và ngoài bệnh viện. Theo báo cáo của Hiệp hội Tim
mạch Hoa Kỳ (AHA) năm 2016, tại Mỹ có khoảng 350.000 bệnh nhân NTH
ngoại viện và khoảng 200.000 bệnh nhân NTH trong bệnh viện. Trong số đó
có khoảng 10% các bệnh nhân còn sống sót tại thời điểm nhập viện và chỉ có
khoảng 5% là có phục hồi thần kinh tốt khi xuất viện [2]. Đây là một tối cấp
cứu, có tỷ lệ tử vong cao và những bệnh nhân sống sót có thể để lại di chứng
nặng nề.
Các bệnh nhân sau khi được hồi sinh tim phổi (CPR) thành công, tái lập
được tuần hoàn tự nhiên (ROSC) thường bị tổn thương thần kinh do thiếu
máu - oxy trong giai đoạn ngừng tim và tổn thương trong giai đoạn tái tưới
máu, làm tổn thương và chết tế bào thần kinh [3]. Hậu quả của thiếu máu và
tái tưới máu xảy ra trong quá trình ngừng tim và phục hồi sau đó là nguyên
nhân dẫn đến nhiều rối loạn trong cơ thể, được gọi là Hội chứng sau ngừng
tuần hoàn (PCAS) [4]. Trong đó, các tổn thương thần kinh là nguyên nhân

chính dẫn đến tử vong và di chứng, là gánh nặng cho gia đình và xã hội.
Hiện nay đã có nhiều phương pháp được áp dụng để điều trị cho bệnh
nhân sau NTH như hạ thân nhiệt chỉ huy, trao đổi oxy qua màng ngoài cơ thể
(ECMO), tạo nhịp qua da, sử dụng thuốc vận mạch, chống rối loạn nhịp tim,
cung cấp oxy…với mục tiêu làm giảm nguy cơ và biến chứng, cải thiện được
chức năng thần kinh, giảm di chứng cho người bệnh [3]. Tuy nhiên việc đánh
giá tiên lượng và dự báo kết quả điều trị còn gặp nhiều khó khăn do nguyên
nhân NTH đa dạng, các yếu tố bệnh lý kèm theo phức tạp, thời gian cấp cứu,
phương tiện cấp cứu là rất khác nhau [1].


5

Trong thực tế lâm sàng, việc sử dụng các bảng điểm, các chỉ số cận lâm
sàng như điện não đồ, cộng hưởng từ sọ não…để tiên lượng đối với bệnh
nhân NTH còn gặp nhiều khó khăn và có độ tin cậy không cao. Do vậy, cần
có một phương pháp giúp cho việc tiên lượng được hiệu quả hơn trong quá
trình điều trị. Xuất phát từ mục tiêu đó, từ những năm đầu của thế kỷ 21, định
lượng chỉ số enzyme neuron-specific enolase (NSE) huyết thanh được đề xuất
như một công cụ bổ sung để giúp tiên lượng đối với bệnh nhân sau ngừng
tuần hoàn [5]. Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu tìm hiểu giá trị của NSE
trong việc tiên lượng kết cục thần kinh sau NTH [6],[7],[5]. Tại Việt Nam,
một số nghiên cứu trước đây lại tập trung vào nhóm bệnh nhân tai biến mạch
não [8],[9], chưa có nghiên cứu nào đánh giá chi tiết giá trị của chỉ số này trên
những bệnh nhân sau NTH.
Do vậy chúng tôi thực hiện đề tài này với hai mục tiêu như sau:
Mục tiêu nghiên cứu:
1.

Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân ngừng tuần

hoàn ngoại viện được cấp cứu có tái lập tuần hoàn tự nhiên
(ROSC) tại khoa Cấp cứu.

2.

Vai trò của enzyme neuron-specific enolase (NSE) trong tiên
lượng kết cục thần kinh ở bệnh nhân NTH ngoại viện cấp cứu
có tái lập tuần hoàn tự nhiên.


6

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. NGỪNG TUẦN HOÀN

1.1.1. Khái niệm ngừng tuần hoàn
Ngừng tuần hoàn hay ngừng tim là tình trạng đột ngột mất chức năng
co bóp hiệu quả của tim, dẫn đến ngừng cung cấp máu cho toàn cơ thể [10],
[3]. Có hai nhóm nguyên nhân chính gây NTH là do tim (khoảng 65%) và các
nguyên nhân không do tim (khoảng 35%) [4].
NTH do bất cứ nguyên nhân gì cũng sẽ dẫn đến tình trạng thiếu oxy tổ
chức, nhanh chóng gây ra tổn thương não không hồi phục nếu như tình trạng
thiếu oxy này kéo dài quá 4 phút.
Theo thời gian, NTH diễn biến qua 3 giai đoạn như sau:
Giai đoạn điện học (electrical phase): tính từ thời điểm NTH xảy ra đến
khoảng 4 phút sau đó [7]. Đây là giai đoạn khử rung tim bằng sốc điện có
hiệu quả nhất, có thể làm tăng tỷ lệ sống sót lên gần 50% . Ép tim ngoài lồng
ngực hiệu quả trong khi chờ sốc điện giúp cải thiện tỷ lệ tử vong [3].
Giai đoạn tuần hoàn (circulatory phase): được tính từ phút thứ 4 đến phút thứ

10 sau NTH. Biện pháp cấp cứu quan trọng nhất nhất lúc này nhằm duy trì áp
lực tưới máu động mạch vành và động mạch não bằng các kỹ thuật ép tim hiệu
quả, không để mất thời gian để kiểm tra nhịp tim và sốc điện. Các kỹ thuật ép
tim/thổi ngạt kết hợp epinephrine được tiến hành trước, tiếp theo là sốc điện và
tiếp tục ép tim sau sốc điện nếu chưa tái lập được tuần hoàn tự nhiên.
Giai đoạn chuyển hoá (metabolic phase): được tính từ thời điểm trên 10 phút
sau NTH. Đây là giai đoạn mà hiệu quả của cả hai biện pháp sốc điện ngay
lập tức và CPR rồi sốc điện ít có hiệu quả. Vấn đề sống còn trong giai đoạn
này là phải giải quyết tình trạng đáp ứng viêm toàn cơ thể và phải có chiến
lược chăm sóc sau cấp cứu ngừng tuần hoàn nhằm hạn chế di chứng [11].


7

1.1.2. Phân loại ngừng tuần hoàn
Trong thực hành cấp cứu, NTH được phân làm hai loại dựa trên rối
loạn nhịp ban đầu, đó là: NTH do loạn nhịp có chỉ định sốc điện và NTH do
loạn nhịp không có chỉ định sốc điện [12].
Hai loại loạn nhịp cần sốc điện là rung thất và nhịp nhanh thất vô mạch;
hai loại loạn nhịp không cần sốc điện là vô tâm thu và phân ly điện cơ.
Nhiều nghiên cứu trên thế giới đã chỉ ra mối liên quan giữa kết quả cấp
cứu với loại rối loạn nhịp tim ban đầu ghi nhận được. Tỷ lệ sống sót của bệnh
nhân NTH do rối loạn nhịp có chỉ định sốc điện (rung thất, nhanh thất) là cao
hơn hẳn nhóm NTH do rối loạn nhịp không có chỉ định sốc điện (31% so với
6%) [13].
1.1.3. Nguyên nhân ngừng tuần hoàn
Song song với cấp cứu hồi sinh tim phổi cơ bản, cần nhanh chóng tìm
kiếm nguyên nhân gây NTH để giúp cho việc cấp cứu có hiệu quả và ngăn
ngừa tái phát trở lại. Các nguyên nhân thường gặp và có thể điều trị được
nhanh chóng là:

+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+

Thiếu thể tích tuần hoàn
Thiếu oxy mô
Toan hoá máu
Tăng/hạ kali máu
Tụt huyết áp
Hạ thân nhiệt
Ngộ độc cấp
Tràn dịch màng tim gây ép tim
Tràn khí màng phổi áp lực
Nhồi máu cơ tim cấp
Nhồi máu phổi

1.1.4. Hồi sinh tim phổi
Hồi sinh tim phổi (HSTP) là hết sức quan trọng và cần được bắt đầu
ngay lập tức sau khi phát hiện bệnh nhân NTH. Biện pháp này giúp tăng tỷ lệ


8

tái lập tuần hoàn tự nhiên (ROSC) cũng như cải thiện tỷ lệ tử vong, hạn chế
được di chứng sau NTH.
Khởi động chuỗi sống còn trong cấp cứu NTH bằng những nội dung
sau: nhận biết bệnh nhân NTH và kích hoạt hệ thống cấp cứu; tiến hành cấp
cứu ban đầu bằng ép tim ngoài lồng ngực hiệu quả; phá rung nhanh chóng;
hồi sinh tim phổi nâng cao hiệu quả và chăm sóc sau khi tuần hoàn được hồi
phục. Quá trình này cần hết sức khẩn trương và cần có sự phối hợp đồng bộ
nhiều khâu, tuân thủ dây chuyền xử trí cấp cứu theo hướng dẫn của AHA
2017 (hình 1).

Hình 1.1. Dây chuyền xử trí cấp cứu của NTH trong viện (IHCA) và NTH
ngoại viện (OHCA)
Hồi sinh tim phổi chất lượng cao quan trọng nhất là việc ép tim nhằm
mục đích đảm bảo tuần hoàn não - vành với các tiêu chí như sau:
+
+

Ép tim đủ nhanh ≥ 100 lần/phút, không quá 120 lần/phút.
Ép đủ sâu ít nhất trên 5 cm, không quá 6 cm.


9

+

Đảm bảo lồng ngực nở ra sau ép (nhả ép) sau mỗi lần ép tim.
Giảm thiểu khoảng ngừng giữa các lần ép tim (sốc điện, tiêm thuốc),
tránh gián đoạn quá 10 giây.
Ép tim/thông khí = 30/2 khi có 2 người cấp cứu.

Bệnh nhân có ROSC sau cấp cứu NTH đều có tổn thương thần kinh ở
nhiều mức độ và đây là nguyên nhân chính dẫn tới tử vong và để lại di chứng
sau này.
1.1.5. Hồi sinh tim phổi (HSTP) nâng cao ở người lớn (theo ILCOR 2015) [5].
- Sốc điện phá rung thất/nhanh thất vô mạch.
+ Máy hai pha > máy một pha.
+ Mức năng lượng cú sốc đầu tiên: 150J (dạng sóng biphasic truncated
exponential-BTE), 120J (dạng sóng rectilinear biphasic-RBL), 360J (dạng
sóng một pha).
+ Sốc điện một lần duy nhất giữa các chu kỳ ép tim-thổi ngạt.
+ Nếu cú sốc đầu tiên thất bại và máy sốc có mức năng lượng cao hơn,
cần tăng mức năng lượng của cú sốc tiếp theo.
- Kiểm soát đường thở, cung cấp oxy và thông khí.
- Hỗ trợ tuần hoàn trong hồi sinh tim phổi.
- Thuốc dùng trong HSTP:
+ Dùng epinephrine liều chuẩn (1mg tiêm tĩnh mạch mỗi 3-5 phút).
+ Không dùng epinephrine liều cao.
+ Trong NTH với nhịp không sốc điện được (vô tâm thu, hoạt động
điện vô mạch) cần dùng epinephrine càng sớm càng tốt.
- Thuốc chống loạn nhịp trong HSTP:
+ Dùng amiodarone trong trường hợp rung thất/nhịp nhanh thất vô
mạch kháng trị.


10

+ Có thể dùng lidocaine hoặc nifekalant thay thế cho amiodarone trong
rung thất/nhịp nhanh thất vô mạch kháng trị.
- Chăm sóc sau HSTP:
+ Tránh tăng oxy mô cũng như giảm oxy mô. Thông khí bằng oxy

100% cho đến khi đo được SpO2 hoặc PaO2.
+ Giữ PaCO2 trong giới hạn sinh lý bình thường.
+ Hạ thân nhiệt (32-360C) trong trường hợp bệnh nhân không tỉnh sau
ROSC. Thời gian hạ thân nhiệt trị liệu ≥ 24 giờ.
1.2. HỘI CHỨNG SAU NGỪNG TUẦN HOÀN (Post Cardiac Arrest

Syndromes - PCAS)
Sau khi hồi sinh tim phổi thành công, tái lập được tuần hoàn tự nhiên
(ROSC), tổn thương thần kinh cũng như các rối loạn cơ quan khác vẫn là
nguyên nhân quan trọng dẫn đến tỷ lệ tử vong và di chứng. Phản ứng thiếu
máu cục bộ - tái tưới máu xảy ra trong quá trình ngừng tim và phục hồi sau đó
là nguyên nhân dẫn đến nhiều rối loạn trong cơ thể, được gọi là Hội chứng
sau ngừng tuần hoàn (PCAS). Các rối loạn chính của hội chứng này bao gồm:
tổn thương não thiếu oxy; rối loạn chức năng tim sau NTH; tổn thương thiếu
máu/tái tưới máu; tổn thương căn nguyên NTH đang tiếp diễn (bệnh lý nền).
Mức độ nghiêm trọng của PCAS phụ thuộc vào thời gian và nguyên nhân gây
NTH [6].
Cơ chế của PCAS rất phức tạp, chủ yếu được cho là do sản sinh ra các
gốc tự do trong NTH và sau ROSC. Giảm tưới máu và thiếu máu cục bộ gây
ra sự gián đoạn của cân bằng nội môi trong cơ thể, hình thành nên các gốc tự
do, kích hoạt enzyme protease gây tiêu huỷ protein tổ chức và đáp ứng viêm
hệ thống (SIRS) như trong nhiễm trùng nặng. Các hiện tượng này có thể tiếp
tục trong nhiều giờ hoặc nhiều ngày. Để tăng khả năng thành công của cấp
cứu NTH cũng như giảm các di chứng sau NTH, việc quản lý và giải quyết


11

vấn đề PCAS như đảm bảo tưới máu, đảm bảo thông khí, hạ thân nhiệt, phát
hiện và xử lý nguyên nhân là hết sức quan trọng [14].

1.2.1. Tổn thương não thiếu oxy
- Tổn thương não thiếu oxy sau NTH đã được ROSC là nguyên nhân
chủ yếu của tử vong cũng như di chứng thần kinh.
- Sự gián đoạn đại tuần hoàn cũng như vi tuần hoàn trong NTH dẫn đến
tình trạng thiếu máu cục bộ cũng như xung huyết tại tổ chức não.
- Hậu quả của NTH dẫn đến suy giảm cơ chế tự điều hòa tuần hoàn
não, phù não, thoái hoá tế bào thần kinh sau thiếu máu [15].
- Biểu hiện lâm sàng: hôn mê; co giật; rung giật (myoclonus); rối loạn
chức năng vỏ não; tình trạng thực vật; parkinson thứ phát; chết não.
- Các biện pháp điều trị: hạ thân nhiệt; nhanh chóng tối ưu hoá huyết
động để đảm bảo tưới máu; bảo vệ đường thở và thông khí nhân tạo; kiểm
soát co giật; kiểm soát tái cung cấp oxy (SaO2 94-96%) [3].
1.2.2. Suy chức năng cơ tim sau NTH
- Ban đầu có thể cơ tim tăng động (thường do sử dụng các thuốc vận
mạch), tuy nhiên về cơ bản là giảm động.
- Giảm phân suất tống máu (EF), rối loạn chức năng thất trái, giảm
cung lượng tim, giảm áp lực đổ đầy thất trái cuối tâm trương [4].
- Các rối loạn này thường trong giai đoạn đầu, cần phải can thiệp để ổn
định trong 24-48 giờ đầu và trở về bình thường sau 72 giờ nếu bệnh nhân
ngừng tuần hoàn ngoại viện được cấp cứu thành công.
- Hội chứng vành cấp (ACS).
- Biểu hiện lâm sàng: các dấu hiệu của ACS; hạ huyết áp; rối loạn nhịp
tim; trụy tim mạch.
- Các biện pháp điều trị: nhanh chóng tối ưu hoá huyết động; sớm tái
tưới máu trong nhồi máu cơ tim (AMI); truyền dịch đường tĩnh mạch; thuốc


12

vận mạch; bóng chèn động mạch chủ (IABP); dụng cụ hỗ trợ thất trái

(LVAD); trao đổi oxy qua màng ngoài cơ thể (ECMO) [13].
1.2.3. Tổn thương thiếu máu/tái tưới máu
- Đáp ứng của cơ thể trong trường hợp này tương tự trong sốc nhiễm
khuẩn với hoạt hoá hệ thống miễn dịch và bổ thể, giải phóng các cytokines
viêm và các đáp ứng tế bào.
- Các hiện tượng suy giảm cơ chế tự điều hoà vận mạch
(vasoregulatory), suy giảm vi tuần hoàn, hoạt hoá đông máu, ức chế tuyến
thượng thận, vận chuyển và sử dụng oxy tại tổ chức bị giảm sút, nguy cơ
nhiễm khuẩn gia tăng cũng đóng góp vai trò quan trọng vào cơ chế dẫn đến
tổn thương thiếu máu/tái tưới máu sau NTH.
- Các biểu hiện lâm sàng: biểu hiện thiếu oxy, thiếu máu tổ chức; hạ
huyết áp; trụy tim mạch; sốt; tăng đường máu; suy đa tạng; nhiễm khuẩn [16].
- Các biện pháp điều trị: nhanh chóng tối ưu hoá huyết động; truyền đủ
dịch; sử dụng thuốc vận mạch; lọc máu thể tích cao (high-volume
heamofiltration); kiểm soát thân nhiệt; kiểm soát đường máu; kháng sinh khi
có bằng chứng nhiễm khuẩn [17].
1.2.4. Tổn thương căn nguyên NTH đang tiếp diễn (các bệnh lý gây NTH
hoặc phối hợp):
- Các nguyên nhân gây NTH có thể vẫn tồn tại dai dẳng sau cấp cứu, tiếp
tục tác động đến các quá trình bệnh lý và dễ gây ngừng tuần hoàn tái phát [18].
- Các bệnh lý thường gặp là: bệnh lý tim mạch (nhồi máu cơ tim/hội
chứng vành cấp, bệnh cơ tim); bệnh lý phổi (COPD, hen phế quản); bệnh lý
thần kinh trung ương (tai biến mạch máu não) [19]; bệnh lý tắc mạch (tắc
mạch phổi); ngộ độc (quá liều, nhiễm độc); nhiễm trùng (sepsis, viêm phổi);
giảm thể tích (chảy máu, mất nước nặng) [20].


13

- Các biểu hiện lâm sàng khác nhau tùy theo nguyên nhân, góp thêm

vào bệnh cảnh của PCAS.
- Các biện pháp điều trị: phối hợp điều trị theo nguyên nhân để cải thiện
tiên lượng cho người bệnh, tránh NTH tái phát [16].
1.3. ĐÁNH GIÁ KẾT CỤC THẦN KINH SAU NGỪNG TUẦN HOÀN

Xác định tình trạng di chứng về thần kinh và thể chất của những người
sống sót sau NTH là hết sức quan trọng nhằm đánh giá kết quả của các
phương pháp điều trị. Tuy nhiên, việc tiên lượng trước kết quả điều trị NTH
gặp nhiều khó khăn do diễn biến khó tiên đoán và phụ thuộc nhiều yếu tố.
Nhiều tác giả nước ngoài đã sử dụng một số chỉ dấu sinh học như enzyme
NSE huyết thanh, S-100 protein kết hợp với bảng điểm Cerebral Performance
Category (CPC) để tiên lượng NTH [2].
Bảng điểm CPC gồm 5 mức độ để đánh giá trạng thái thần kinh sau
NTH, cụ thể như sau [21]:
- CPC 1: Hồi phục hoàn toàn mọi chức năng cuộc sống hằng ngày. Có
thể có suy giảm ý thức nhẹ hoặc thiếu hụt nhẹ thần kinh.
- CPC 2: Tình trạng khuyết tật não vừa phải (tàn tật nhưng độc lập), thể
hiện bệnh nhân tỉnh táo, làm được một số việc trong điều kiện cho phép, tự
phục vụ cá nhân.
- CPC 3: Tàn phế nặng, không tự chăm sóc và thực hiện các hoạt động
hằng ngày.
- CPC 4: Hôn mê, không đáp ứng với xung quanh, không có nhận thức.
- CPC 5: Chết não hoặc tử vong.
Một số tác giả sử dụng thang điểm ứng dụng theo Ranking (modified
Rankingscale):
Độ

Đặc điểm lâm sàng

14

Độ 0
Độ 1
Độ 2
Độ 3
Độ 4
Độ 5
Độ 6

Không có triệu chứng
Không có di chứng thực sự, mặc dù còn các triệu chứng nhẹ về thần
kinh và tâm thần, có khả năng làm mọi công việc hàng ngày.
Di chứng nhẹ: bệnh nhân không thể hoàn thành mọi công việc như
trước kia, nhưng còn khả năng tự phục vụ.
Di chứng vừa: bệnh nhân cần sự giúp đỡ nhất định, nhưng có có thể
vẫn tự đi lại.
Di chứng tương đối nặng: bênh nhân không tự đi lại, không tự phục vụ.
Di chứng nặng: bệnh nhân nằm liệt giường, loét vùng cùng cụt, đái
ỉa không tự chủ.
Tử vong

1.4. ENZYME NEURON-SPECIFIC ENOLASE (NSE)

1.4.1. Đặc điểm enolase đặc hiệu của tế bào thần kinh (neuron-specific enolase)
Trong suốt thập kỷ 1960, Moore và cộng sự đã bắt đầu nghiên cứu về
những protein đặc hiệu não bộ hòa tan bằng những quy trình thí nghiệm rất
cầu kỳ để chiết xuất chúng từ những mô não bộ và các mô ngoại vi khác nhau
của bò. Trong quá trình phân đoạn những chiết xuất này sử dụng các kỹ thuật
hóa sinh cố định, Moore đã chứng minh một cách thuyết phục sự tồn tại của

một nhóm các protein tan trong acid chỉ xuất hiện trong chiết xuất của não bộ.
Chúng xuất hiện chủ yếu trong các mô thần kinh và nồng độ của chúng
có mối tương quan với quá trình biệt hóa, điều này gợi ý rằng cả hai loại
protein này có liên quan đến chức năng biệt hóa của mỗi loại tế bào [11].
1.4.2. Cấu trúc enolase đặc hiệu của tế bào thần kinh
Việc chứng minh được các tế bào thần kinh có một dạng đặc biệt của
enolase đã đặt ra câu hỏi vậy còn tế bào nào khác trên não bộ chứa chất đó
nữa hay không. Một số các nhóm nghiên cứu khác đã chứng minh một cách
nhanh chóng rằng dạng này của enolase tồn tại trên chiết xuất của não bộ
động vật có vú. Cấu trúc của ba enolase não bộ này đã được mô tả một cách
rõ ràng. Tất cả các enolase não bộ đều là các nhị trùng, cũng giống như các


15

enolase khác đã được quan sát trước đó trên các tế bào gan, cơ và các enzyme
của nấm men [22].
NSE (neuron-specific enolase hay γ-enolase) là một isoenzyme của
enzyme enolase (EC 4.2.1.11). Enolase là một trong 11 enzyme của con
đường đường phân glucose, một enzyme đồng phân hóa (có trọng lượng phân
tử khoảng 78 kD) [23], xúc tác cho phản ứng biến 2-phosphoglycerate thành
phosphoenolpyruvate. Enolase tồn tại dưới dạng dimer và có 3 tiểu đơn vị
(subunit) α, β và γ; não chứa hai tiểu đơn vị là α và γ. Dạng αα dimeric đặc
trưng cho tế bào thần kinh đệm còn γ-enolase đã được chứng minh là có trong
tế bào thần kinh và tế bào có nguồn gốc thần kinh. Khái niệm NSE đề cập đến
cả hai dạng là γγ và αγ; hai dạng enzyme này cũng có trong hồng cầu và tiểu
cầu, do vậy trong trường hợp có tan máu có thể tăng NSE ngay cả khi không
có tổn thương não [11].

Hình 1.2. Cấu trúc của NSE [22]

1.4.3. Sự phân bố của NSE
Nồng độ cao lên tới 15 - 20mcg/mg protein hòa tan đối với NSE được
tìm thấy trong nhu mô não của người. Con số này tương ứng với từ 1,5 đến
2% khối lượng tổng protein hòa tan trong não bộ. Trong mô thần kinh, NSE


16

tồn tại ở tất cả các tế bào thần kinh và nằm ở phần bào tương của tế bào. Các
dịch sinh học chẳng hạn như huyết thanh và dịch não tủy có nồng độ NSE
thấp. Tiểu phân tử alpha cũng được quan sát thấy trong tiểu cầu. Nghiên cứu
cho thấy có một nồng độ không đáng kể trong các tế bào hồng cầu. Tiểu phân
tử delta cũng được phát hiện thấy ở một số dòng tế bào u thần kinh đệm [24].
Giá trị tham chiếu của NSE huyết thanh ở người lớn bình thường là ≤
15 ng/mL. Trẻ em thì mức tham chiếu cao hơn và tuỳ theo lứa tuổi. Trong mô
thần kinh, NSE tồn tại ở tất cả các tế bào thần kinh và nằm ở phần bào tương
của tế bào. Các tiểu phân enolase alpha và delta là những chỉ điểm đặc hiệu
lần lượt cho các tế bào thần kinh đệm và tế bào thần kinh [25].
1.4.4. Các đặc điểm về quá trình phát triển và sinh học phân tử của
enolase đặc hiệu tế bào thần kinh (NSE)
Đặc trưng của kháng nguyên đặc hiệu tế bào liên quan đến chức năng
đặc hiệu của tế bào chứa nó sẽ bộc lộ rõ ràng nếu như sự phát triển của các
kháng nguyên này có liên quan đến quá trình biệt hóa của tế bào.
NSE đã được chứng minh là xuất hiện tương đối muộn trong quá trình
biệt hóa thần kinh tương ứng với sự khởi đầu của quá trình tạo khớp thần
kinh. Bằng chứng từ một số phòng thí nghiệm đã chứng minh được là các tế
bào nguyên bào thần kinh có chứa tiểu phân tử alpha. Trong suốt quá trình tạo
khớp thần kinh, đã có một sự hoán chuyển gien xảy ra dẫn đến sự mất tính
phản ứng miễn dịch của tiểu phân tử alpha và xuất hiện tiểu phân tử
delta.mRNA của NSE xuất hiện song song với sự xuất hiện của NSE trong

quá trình phát triển [26]. Như vậy, NSE không những là một chỉ điểm hữu ích
cho các tế bào thần kinh mà còn đại diện cho một chỉ điểm của quá trình biệt
hóa thần kinh. Dạng đồng phân enolase này của não bộ xuất hiện một phần
trong quy trình làm phá vỡ tế bào. Sự chuyển đổi trong quá trình phát triển từ
tiểu phân tử alpha thành tiểu phân tử delta giúp dự đoán hệ thần kinh đang


17

phát triển hoặc các tế bào thần kinh vẫn còn biệt hóa một phần có thể tổng
hợp cả hai tiểu phân [15].
Việc mô tả rõ hơn sự biến đổi trong quá trình phát triển của tế bào thần
kinh được trông đợi là một lĩnh vực nghiên cứu tiềm năng, liên quan đến sự
biểu hiện gien đặc hiệu tế bào thần kinh. Một số nhóm nghiên cứu đã chuẩn bị
được các đoạn mồi cDNA cho NSE. Những nghiên cứu này cho thấy rằng
kích thước của gien NSE là khoảng 2400 cặp cơ bản, trong đó có khoảng
1200 cặp sẽ được giải mã thành NSE [23].
1.4.5. Ứng dụng của NSE
NSE là một chỉ dấu sinh học được sử dụng để tiên lượng kết quả sau
NTH, giúp bác sĩ lâm sàng có các thông tin sớm về mức độ nghiêm trọng để
đưa ra quyết định điều trị phù hợp [24].
Vị trí gắn của NSE trong các tế bào thần kinh và thần kinh nội tiết cho
thấy kháng nguyên này có thể trở thành một công cụ lâm sàng hữu ích trong
nhiều tình trạng bệnh lý khác nhau liên quan đến những loại tế bào đó. Cơ sở
của những nghiên cứu này là đánh giá liệu một sự thoái hóa hoặc tân sinh
những dạng tế bào này có thể biểu hiện ra bên ngoài bằng một sự tăng nồng
độ NSE trong huyết thanh hoặc dịch não-tủy của bệnh nhân hay không.
Thời gian bán huỷ của NSE là khoảng 24 giờ. NSE đã được nghiên cứu
rộng rãi như một dấu hiệu tiên lượng kết cục thần kinh sau NTH. Năm 2006
giá trị NSE > 33 ng/mL được xác định trong vòng 48 giờ ở những bệnh nhân

NTH không được điều trị hạ thân nhiệt được xác định là một dấu hiệu đáng
tin cậy cho kết quả điều trị kém trong nghiên cứu Prognosis in Postanoxic
Coma (PROPAC) [15]. Mức độ này sau đó đã được thông qua như là một
tham số thực hành của Viện Thần kinh Hoa Kỳ [27]. Việc định lượng NSE
hiện được khuyến cáo như một công cụ bổ sung để tiên lượng NTH và giá trị
huyết thanh cao từ 48 giờ đến 72 giờ sau khi ngừng tim hỗ trợ tiên lượng kết


18

cục thần kinh kém, đặc biệt nếu lấy mẫu lặp lại chứng tỏ giá trị cao liên tục
[28],[14].
NSE cũng đã được sử dụng để chẩn đoán, chẩn đoán phân biệt, theo dõi điều
trị và tiên lượng ở bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ, u nguyên bào thần kinh.
NSE huyết thanh hoặc huyết tương được định lượng bằng phương
pháp

miễn

dịch

điện

hóa

phát

quang

(electro-chemiluminescence

immunoassay: ECLIA) trên máy hệ thống máy miễn dịch E411, e170, e601,
architect [15].


19

Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Các bệnh nhân ≥ 16 tuổi, ngừng tuần hoàn ngoài bệnh viện được
chuyển đến điều trị tại Khoa Cấp cứu - A9 - Bệnh viện Bạch Mai, tái lập được
tuần hoàn tự nhiên; thời gian từ 8/2018 đến 6/2019.
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân
- Bệnh nhân được chẩn đoán ngừng tuần hoàn với các biểu hiện:
+ Đột ngột mất ý thức.
+ Mất mạch cảnh và hoặc mạch bẹn.
+ Ngừng thở hoặc thở ngáp.
- Tái lập được tuần hoàn tự nhiên (ROSC) sau cấp cứu.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
- Dưới 16 tuổi.
- Phụ nữ có thai.
- Gia đình BN không đồng ý tham gia nghiên cứu.
2.1.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu
+ Thời gian nghiên cứu: từ tháng 6 / 2018 đến tháng 8 / 2019.
+ Địa điểm nghiên cứu: Khoa Cấp cứu - A9 - Bệnh viện Bạch Mai.
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu

Phương pháp nghiên cứu tiến cứu, mô tả, theo dõi dọc.
2.2.2. Địa điểm nghiên cứu
Nghiên cứu tiến hành tại khoa Cấp cứu - A9 - Bệnh viện Bạch Mai.
2.2.3. Các thông số nghiên cứu
2.2.3.1. Cách thức chọn mẫu
- Chọn mẫu thuận tiện.


20

- Cỡ mẫu: theo công thức tính cỡ mẫu ước lượng một tỷ lệ
n = Z12−α/2 .

p(1 − p )
d2

Trong đó:
- Z là với mức ý nghĩa α = 5% thì Z1-α/2 = 1,96.
- p là tỷ lệ của một nghiên cứu trước đó: p = 0,634 (theo nghiên cứu của
Lee BK, Jeung KW [15], tỷ lệ có thay đổi NSE và di chứng thần kinh nặng
sau NTH là 63,4%).
- d là khoảng sai lệch mong muốn. Trong nghiên cứu này, chúng tôi chọn:
d = 0,25 x p = 0,158.
Áp dụng vào công thức, thì cỡ mẫu tối thiểu cần n = 35,6. Vì vậy,
chúng tôi dự kiến nghiên cứu trên 40 BN.
2.2.3.2. Các thông số nghiên cứu
+ Tuổi, giới tính: nam, nữ.
+ Tiền sử bệnh: tăng huyết áp, nhồi máu cơ tim, loạn nhịp tim, tai biến
mạch não, đái tháo đường, bệnh thận mạn,…
+ Nguyên nhân sơ bộ ngừng tuần hoàn: suy hô hấp, bệnh lý tim mạch,

bệnh lý thần kinh nặng, rối loạn điện giải, nhiễm trùng nặng.
+ Điểm đánh giá ý thức Glasgow: 3 - 15 điểm.
+ Điểm đánh giá các di chứng thần kinh CPC (Cerebral Performance
Category): 1 - 5 điểm.
+ Các dấu hiệu: kích thước đồng tử, phản xạ đồng tử, phản xạ giác mạc.
+ Xét nghiệm máu: công thức máu, Ure, Creatinin, ĐGĐ, AST, ALT,
khí máu động mạch.
+ Đo chỉ số NSE tại các thời điểm: bắt đầu tiếp nhận bệnh nhân hoặc
trong vòng 6h từ khi phát hiện BN ngừng tuần hoàn (T0); 24h (T1); 48h (T2);
72h (T3).


21

2.2.3.3. Quy trình tiến hành nghiên cứu
- Bệnh nhân NTH được chuyển đến khoa Cấp cứu - A9 - Bệnh viện
Bạch Mai
+ Tiến hành cấp cứu NTH theo phác đồ điều trị của Bộ Y tế và Khoa
Cấp cứu - A9 Bệnh viện Bạch Mai.
+ BN tái lập được tuần hoàn tự nhiên.
+ Khai thác: tiền sử bệnh, các thuốc đang sử dụng, thời điểm phát hiện
NTH; đánh giá sơ bộ nguyên nhân NTH.
+ Ghi nhận các thông số: điểm Glasgow, điểm SOFA, kích thước đồng
tử, phản xạ giác mạc.
Mạch, HA, SpO2
Xét nghiệm: đường máu, pH, lactat, NSE (T0).
+ Tiến hành hồi sinh tim phổi thường quy hoặc sử dụng phương pháp
kiểm soát thân nhiệt theo đích (TTM).
+ Sau 24h: điểm Glasgow, điểm SOFA, kích thước đồng tử, phản xạ
giác mạc

Mạch, HA, SpO2
Xét nghiệm: NSE (T1) và các xét nghiệm khác (nếu cần).
+ Sau 48h: điểm Glasgow, điểm SOFA, kích thước đồng tử, phản xạ
giác mạc
Mạch, HA, SpO2
Xét nghiệm: NSE (T2) và các xét nghiệm khác (nếu cần).
+ Sau 72h: điểm Glasgow, điểm SOFA, kích thước đồng tử, phản xạ
giác mạc
Mạch, HA, SpO2…
Xét nghiệm: NSE (T3) và các xét nghiệm khác (nếu cần).
+ Ngày thứ 30 sau NTH: điểm Glasgow, CPC


22

2.3. SƠ ĐỒ QUY TRÌNH NGHIÊN CỨU

BN Ngừng tuần hoàn
Sau cấp cứu có tái lập tuần hoàn tự nhiên
(ROSC)

Hồi sinh tim phổi
thường quy

Sử dụng phương pháp kiểm
soát thân nhiệt chủ động

* Đánh giá, ghi nhận tình trạng BN
+ Lâm sàng: điểm Glasgow, phản xạ đồng tử,
giác mạc…

+ Huyết động: nhịp tim, HA, nhiệt độ, SpO2
+ Xét nghiệm: đường máu, khí máu, NSE

Ghi nhận tại các thời điểm: 24h,
48h, 72h
- Các triệu chứng: điểm Glasgow,
điểm SOFA, phản xạ giác mạc,
đồng tử
- Huyết động: mạch, HA, SpO2
- Xét nghiệm máu: pH, lactat, NSE

MỤC TIÊU 1

MỤC TIÊU 2

+ Ghi nhận sau 30 ngày: Glasgow, CPC
+ So sánh, tính tương quan và giá
trị dự báo của NSE

KIẾN NGHỊ

KẾT LUẬN


23

2.4. XỬ LÝ SỐ LIỆU
Thu thập số liệu được thực hiện theo một biểu mẫu thống nhất.
Số liệu được nhập liệu và xử lý thống kê bằng phần mềm SPSS 16.0.
Các thuật toán được sử dụng gồm: tính trung bình cộng, độ lệch chuẩn,

test χ2, so sánh 2 giá trị trung bình. Sự khác nhau được coi là có ý nghĩa thống
kê khi p ≤ 0,05.
Kết quả thống kê được thể hiện dưới dạng tỷ lệ %, giá trị trung bình ±
độ lệch chuẩn.
+ Sử dụng thuật toán hồi quy logistic để tìm ngưỡng giá trị NSE tối ưu
trong tiên lượng tử vong và có di chứng thần kinh nặng tại các thời điểm 0h;
24h; 48h; 72h và sau 30 ngày.
+ Viết phương trình hồi quy: logit (p) = α + β
Trong đó:
- logit (p) = log (p/(1-p)) với p là nguy cơ có kết quả điều trị kém (CPC 3-5)
- là giá trị NSE tại thời điểm lựa chọn.
Đánh giá khả năng tiên lượng của các mô hình hồi quy logistic tìm
được bằng đường cong ROC và diện tích dưới đường cong của chúng (AUC area under the curve). Mô hình có AUC lớn hơn sẽ có khả năng dự đoán chính
xác hơn.
* Diễn giải ý nghĩa của diện tích dưới đường biểu diễn ROC (AUC)
AUC
>0.90
0.80 đến 0.90
0.70 đến 0.80
0.60 đến 0.70
0.50 đến 0.60

Ý nghĩa
Rất tốt (Excellent)
Tốt (Good)
Trung bình (Fair)
Không tốt (Poor)
Vô dụng (Fail)

24

2.5. CÁC TIÊU CHUẨN VÀ BẢNG ĐIỂM SỬ DỤNG
2.5.1. Tiêu chuẩn ngừng tuần hoàn: theo hướng dẫn chẩn đoán Hiệp hội
Hồi sức cấp cứu Mỹ [10].
2.5.2. Bảng điểm CPC
Bảng 2.1. Bảng điểm CPC [29]
CPC 1
CPC 2
CPC 3

Hồi phục hoàn toàn mọi chức năng cuộc sống hằng ngày. Có
thể có suy giảm ý thức nhẹ hoặc thiếu hụt nhẹ thần kinh.
Tàn phế mức độ vừa nhưng có thể sống tự lập, có thể đi làm.
Tàn phế nặng, không tự chăm sóc và thực hiện các hoạt động

hằng ngày.
CPC 4
Hôn mê hoặc sống thực vật.
CPC 5
Chết não hoặc tử vong.
2.5.3. Bảng điểm Glasgow
Bảng 2.2. Bảng điểm đánh giá chức năng não Glasgow Pittsburgh [30]

* BN có NKQ: có biểu hiện nói 5 điểm; có vẻ muốn nói 3 điểm; không đáp
ứng 1 điểm.
2.5.4. Bảng điểm SOFA đánh giá mức độ suy đa tạng ở BN hồi sức [31]


25

2.6. VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU
+ Xét nghiệm NSE là xét nghiệm thường quy tại Bệnh viện Bạch Mai.
+ Quy trình cấp cứu NTH trong nghiên cứu là quy trình được áp dụng
tại khoa Cấp cứu.
+ Nghiên cứu không can thiệp đến quy trình điều trị bệnh nhân.
+ Bệnh nhân và/hoặc gia đình được giải thích đầy đủ, hiểu được mục
đích, hiệu quả, các xét nghiệm cận lâm sàng và đồng ý tham gia nghiên cứu,
cam kết hợp tác trong quá trình nghiên cứu. Bệnh nhân có quyền rút ra khỏi
nghiên cứu trong bất kỳ trường hợp nào.
+ Thông tin cá nhân cũng như thông tin về tình trạng sức khỏe của bệnh
nhân được bảo mật hoàn toàn, chỉ có người nghiên cứu mới có thể tiếp cận.