Mô bệnh học và sinh học phân tử bệnh ung thư dạ dày

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Theo báo cáo của Tổ chức Y tế thế giới năm 2012 ước tính có khoảng
14,1 triệu trường hợp ung thư (UT) mới và 8,2 triệu ca tử vong liên quan đến
UT. Trong đó, các UT đường tiêu hóa chiếm tỉ lệ cao: ung thư dạ dày (UTDD)
đứng hàng thứ 6 về tỉ lệ mắc và thứ 2 trong các nguyên nhân gây tử vong với
(736000 ca/năm chiếm 9,7%) [1].
Ung thư dạ dày hiện vẫn còn là một trong những bệnh lý gây tử vong
hàng đầu ở người. Việt Nam là một trong những nước có tỷ lệ ung thư dạ dày
khá cao, đứng đầu trong các loại ung thư đường tiêu hóa và thường được phát
hiện khi đã ở giai đoạn muộn nên điều trị gặp rất nhiều khó khăn.
Trong chẩn đoán UTDD, chẩn đoán mô bệnh học (MBH) rất quan
trọng, được coi là tiêu chuẩn vàng. Tuy nhiên, giống như nhiều loại ung thư
khác, phân loại MBH UTDD rất phức tạp. Hiện nay có nhiều hệ thống phân
loại đang cùng được sử dụng, trong đó là phân loại mới nhất của WHO –
2010. Việc phân loại MBH càng ngày càng được quan tâm nhiều hơn nhằm
tìm ra mối liên quan đến việc tiên đoán độc lập. Từ đó, đưa ra các quyết định
cụ thể cho bệnh nhân về chẩn đoán và điều trị, đồng thời thiết lập một hệ
thống phân loại bệnh lý học vững chắc [2],[3],[4].
Cùng với sự tiến bộ của sinh học phân tử, người ta đã phát hiện ra cơ
chế sinh ung thư gắn liền với sự đột biến trong bộ gen tế bào.
Từ những hiểu biết đó, hiện nay điều trị trúng đích phân tử đang mở ra
một hướng đi mới trong điều trị ung thư. Trong các nghiên cứu về đột biến
gen trong ung thư dạ dày, đột biến gen HER2, một gen tiền sinh ung thư được
nghiên cứu và đưa vào ứng dụng lâm sàng có hiệu quả.


2

Nhiều nghiên cứu trên thế giới cho thấy có khoảng 20% ung thư dạ dày

có bộc lộ yếu tố phát triển biểu bì (HER2) có thể được điều trị bằng kháng thể
đơn dòng, đã được chứng minh là có tỷ lệ đáp ứng và thời gian sống trung
bình cao hơn so với nhóm điều trị quy ước. Phát hiện sự bộc lộ HER2 trong
ung thư biểu mô tuyến dạ dày có ý nghĩa quyết định rất quan trọng trong việc
có hay không sử dụng liệu pháp nhắm trúng đích với những bệnh nhân ở giai
đoạn muộn [5],[6]. Các dấu ấn sinh học phân tử khác được nghiên cứu như
Ki67, P53…cũng cho thấy ý nghĩa tiên lượng của chúng trong ung thư dạ dày.
Do đó, chúng tôi thực hiện chuyên đề “Mô bệnh học và sinh học phân
tử bệnh ung thư dạ dày” nhằm đề cập tới hai nội dung:
1. Đặc điểm, phân loại mô bệnh học ung thư dạ dày
2. Sinh học phân tử bệnh ung thư dạ dày


3

PHƯƠNG PHÁP
Tổng hợp các nội dung liên quan tới mô bệnh học và sinh học phân tử
bệnh ung thư dạ dày trên Thế giới và tại Việt Nam
1. Nguồn dữ liệu
• Các bài báo khoa học trong các tạp chí trong nước và quốc tế
• Sách trong nước và quốc tế
• Các thống kê trên các website của các tổ chức trong nước và quốc tế
2. Thời gian đăng tải nguồn dữ liệu
• Trong vòng 10 năm trở lại đây, từ 2008 đến 2018
3. Phương pháp tìm kiếm
• Hinary, Pubmed/Medline và Web of Science
• Từ khóa tiếng việt: Ung thư, ung thư dạ dày, mô bệnh học, sinh học
phân tử
• Từ khóa tiếng anh: Cancer, gastric cancer, pathology, molecular biology.

4

NỘI DUNG CHUYÊN ĐỀ
1. Phân loại mô bệnh học ung thư dạ dày
Hình thái vi thể của UTDD tiến triển cũng như nhiều loại ung thư khác,
rất đa dạng và không đồng nhất, nên phân loại MBH UTDD là vấn đề khá
phức tạp. Do đó đã có nhiều hệ thống phân loại được đề xuất và đến nay vẫn
đang cùng tồn tại. Điều này gây không ít khó khăn trong công tác thực hành
cũng như trong việc đánh giá tiên lượng, lựa chọn phương pháp điều trị và
trao đổi thông tin giữa các cơ sở với nhau. Trong số các phân loại được sử
dụng rộng rãi hơn cả là phân loại Lauren (1965), phân loại của TCYTTG và
phân loại của Hiệp hội nội soi tiêu hóa Nhật Bản. Ngoài ra còn một số phân
loại của tác giả khác như phân loại của Ming, của Mulligan, của Vienna…
Tuy nhiên, một bản phân loại MBH UTDD phải đạt được các yêu cầu:
- Đơn giản, dễ áp dụng, dễ sao chép.
- Có thể chấp nhận quốc tế.
- Đánh giá được giá trị tiên lượng của các loại u khác nhau, liên hệ
với quá trình tạo u và một phần sinh bệnh học.
1.1. Phân loại của Lauren – 1965
Năm 1965, Lauren đưa ra một cách phân loại cho ung thư biểu mô dạ
dày. Cách phân loại này chia UTDD thành typ ruột và typ lan tỏa. UT chứa cả
hai thành phần trên ngang nhau được xếp vào typ trung gian. Những u quá
không biệt hóa thì được xếp vào nhóm không định loại [2].
- Typ ruột: U có cấu trúc tuyến từ biệt hóa cao đến biệt hóa vừa. Đôi
khi với những khối u kém biệt hóa cũng được đề xuất ở mức hạn chế. Typ này
thường tiến triển trên nền một tổn thương dị sản ruột.


5

- Typ lan tỏa: Mô u gồm những tế bào đứng liền nhau xâm lấn lan tỏa
và thành dạ dày không có cấu trúc tuyến hoặc chỉ có ít tế bào hơi tròn, nhỏ
đứng riêng rẽ hoặc thành đám, có thể xếp dạng lưới. Những khối u này giống
những khối u xếp loại dạng tế bào nhẫn trong bảng phân loại của WHO. Chỉ
số nhân chia của typ lan tỏa thấp hơn trong typ ruột. Mô đệm và phản ứng
viêm trong ung thư typ lan tỏa thấy ít hơn so với UTBM typ ruột.
- Typ hỗn hợp: Gồm những khối u có đặc điểm mô bệnh học của cả hai
loại trên.

Hình 1. Phân loại UTDD theo Lauren.
A: typ ruột;

B: typ lan tỏa;

C: typ hỗn hợp.

Từ khi được đưa ra cho đến nay, phân loại của Lauren vẫn được sử
dụng phổ biến và áp dụng vào các nghiên cứu nhiều nhất cho UTDD. Phân
loại của Lauren cũng được coi là yếu tố tiên lượng độc lập trong UTDD [3].
1.2. Phân loại của TCYTTG
Ung thư dạ dày là một trong những loại ung thư phổ biến nhất, và cũng
đa dạng về hình thái đại thể cũng như vi thể. Dù có nhiều phân loại được đề
xuất, nhưng chưa có bảng phân loại nào đáp ứng được giá trị về nghiên cứu
và thực hành trong chẩn đoán và lâm sàng của UTDD. Vì vậy, TCYTTG đã
lần lượt đưa ra các bảng phân loại, các bảng phân loại này được cập nhật và


6

trong bảng phân loại cuối cùng năm 2010 đã đưa ra các nhóm chung và các
biến thể hiếm gặp trong UTDD.
1.2.1. Phân loại của WHO 1977
WHO 1977 chia UTDD thành các typ:
- UTBM:
+ UTBM tuyến
. UTBM tuyến nhú
. UTBM tuyến ống
. UTBM tuyến nhày
+ UTBM không biệt hóa
+ UTBM tuyến vảy
+ UTBM tế bào vảy
+ UTBM không xếp loại
- U carcinoid
- UT không biểu mô
+ U lympho
+ U cơ trơn
1.2.2. Phân loại của WHO 2000
Đến năm 2000, phân loại UTDD đã được WHO sửa đổi. Bản phân loại này
bao gồm cả phân loại của Lauren và có bổ sung thêm typ mô học UTBM tế bào
nhỏ và bảng phân loại đã mã hóa các typ MBH. Vì vậy, phân loại này rất có ý
nghĩa đối với các nhà lâm sàng, dịch tễ học và dễ áp dụng đối với mọi cơ sở giải
phẫu bệnh, thuận tiện cho việc trao đổi thông tin giữa các cơ sở với nhau.


7

Loại mô học

Mã số bệnh

Tân sản nội biểu mô tuyến

8140/0

UTBM tuyến

8140/3

Typ ruột

8140/3

Typ lan tỏa

8144/3

UTBM tuyến nhú

8260/3

UTBM tuyến ống nhỏ

8211/3

UTBM tuyến nhày

8480/3

UTBM tế bào nhẫn

8490/3

UTBM tuyến vảy

8560/3

UTBM tế bào vảy

8070/3

UTBM tế bào nhỏ

8041/3

UTBM không biệt hóa

8020/3

Các loại khác
Carcinoid (u nội tiết biệt hóa cao)

8240/3

Ung thư không phải biểu mô
Sarcoma cơ trơn

8890/3

Ung thư mô đệm đường tiêu hóa

8936/3

Sarcoma Kaposi

9140/3

U lympho ác tính
U lympho tế bào B vùng rìa của MALT

9699/3

U lympho tế bào Mantle

9673/3

U lympho tế bào B lan tỏa
9680/3
UTBMT thể ống nhỏ là thể UTBMDD thường gặp nhất [4],[7],[8],
trong đó các tuyến tạo thành các ống phân nhánh [8]. Trong các khối u
thể nhú, có những nếp gấp và nhú trong tuyến nổi bật với các tế bào
UTBM hình lập phương đến hình trụ cao lát trong những dải tổ chức kẽ hẹp,


8

tạo thành hình ảnh cành cây. Cả hai thể này đều có chứa các loại tế bào hấp
thu và trên hình ảnh đại thể, chúng có khuynh hướng tạo thành các khối
dạng polyp hoặc dạng nấm. UTBM thể tế bào nhẫn thường có rất nhiều
chất nhầy trong bào tương, với sự tạo tuyến tối thiểu. Thể mô bệnh học này

có khuynh hướng thâm nhiễm. UTBMT thể nhầy được chẩn đoán khi chất
nhầy chiếm trên 50% khối u [8].
Các bệnh nhân UTDD thể ống nhỏ, thể nhú thường có tiên lượng tốt hơn
bệnh nhân thể nhầy, thể tế bào nhẫn hoặc thể không biệt hóa [9],[10]. Nghiên
cứu của Lazăr (2009) cho thấy thời gian sống thêm của các bệnh nhân UTDD
thể nhú, thể ống nhỏ dài hơn các thể mô học khác (Biểu đồ 1.3) [9].

Hình 2. Đường cong sống thêm 5 năm theo mô bệnh học [9]
Độ biệt hóa của ung thư dạ dày
Có hai cách phân loại mức độ biệt hóa UTDD khác nhau như phân độ biệt
hóa của TCYTTG [8] và của Hiệp hội Bác sỹ Giải phẫu bệnh Hoa Kỳ [4].


9

Phân độ biệt hóa của TCYTTG chia UTDD thành có 3 mức độ biệt hóa [8]:
- Biệt hóa tốt: Cấu trúc tuyến hình dáng rõ ràng, thường giống với

biểu mô ruột dị sản;
- Biệt hóa kém: gồm các tuyến hình dáng không rõ, không đều hoặc

thâm nhiễm gồm các tế bào đơn lẽ hoặc những chuỗi tế bào nhỏ;
- Biệt hóa vừa: có hình ảnh trung gian giữa biệt hóa tốt và biệt hóa kém.

Hiệp hội Bác sỹ Giải phẫu bệnh Hoa Kỳ chia UTBMDD thành 4 mức
độ biệt hóa [4]:
- Độ 1: Biệt hóa tốt (> 95% khối u là tổ chức tuyến)
- Độ 2: Biệt hóa vừa (50-95% khối u là tổ chức tuyến)
- Độ 3: Biệt hóa kém (< 49% khối u là tổ chức tuyến)
- Độ 4: Không biệt hóa.

Tiên lượng UTDD biệt hóa kém thường xấu hơn so với UTDD biệt
hóa tốt.
Lazăr thấy thời gian sống thêm trung bình của các bệnh nhân UTDD
biệt hóa tốt là 60 tháng, biệt hóa vừa là 22,3 tháng và biệt hóa kém là
11,2 tháng và tỷ lệ sống thêm 5 năm của 3 thể trên lần lượt là 100%, 25%
và 7,7% [9].
1.2.3. Phân loại của WHO 2010
Đây là bảng phân loại chi tiết nhất trong các hệ thống phân loại bệnh
học UTDD hiện nay. Điều đáng ghi nhận là bảng phân loại WHO 2010 không
chỉ bao gồm UTBM tuyến của dạ dày mà còn bao gồm các loại u dạ dày khác
có tỷ suất thấp hơn.
Phân typ mô bệnh học theo tiêu chuẩn phân loại mô học ung thư dạ dày
của WHO (2010) thành các typ và thứ typ như sau [4]:


10

Ung thư biểu mô tuyến

8140/3

Ung thư biểu mô tuyến nhú

8260/3

Ung thư biểu mô tuyến ống

8211/3

Ung thư biểu mô tuyến nhầy

8480/3

Ung thư biểu mô kém liên kết (bao gồm ung thư biểu 8490/3
mô tế bào nhẫn và các biến thể khác)

8255/3

Ung thư biểu mô tuyến hỗn hợp

8560/3

Ung thư biểu mô tuyến vảy

8512/3

Ung thư biểu mô với mô đệm dạng lympho

8576/3

Ung thư biểu mô tuyến dạng gan

8070/3

Ung thư biểu mô tế bào vảy

8020/3

Ung thư biểu mô không biệt hóa

Ung thư biểu mô tuyến nhú
Các tế bào u sắp xếp thành cấu trúc tuyến nhú chia nhánh với trục liên kết
phát triển vào trong lòng tuyến. Tế bào u có hình trụ hoặc vuông, có thể thấy
biểu hiện đa hình thái về mặt tế bào và nhân nhưng thường là tương đối đều
nhau. Mô đệm tùy từng trường hợp xâm nhập các tế bào viêm cấp và mạn tính.

Hình 3. Carcinoma tuyến nhú, HE x100


11

Ung thư biểu mô tuyến ống
Các tế bào u sắp xếp tạo thành hình tuyến ống, tuỳ theo diện cắt, có thể
là hình tròn hoặc bầu dục với kích thước khác nhau, lòng tuyến có thể giãn
rộng thành nang. Tế bào u hình trụ hoặc vuông, khi tuyến giãn rộng chứa
nhầy, tế bào u trở nên thấp dẹt. Mức độ không điển hình của tế bào có thể từ
thấp đến cao. Ở biến thể biệt hóa thấp đôi khi còn được gọi là UT thể đặc.
Quanh các tuyến ung thư thường có mô liên kết bao bọc. U có mô đệm
lympho nhiều được gọi là ung thư biểu mô thể tủy hoặc ung thư biểu mô với
mô đệm dạng lympho. Mức độ tạo mô liên kết xơ thường dễ thấy và thay đổi.
UT tuyến ống được phân làm ba mức độ [4]:
+ Biệt hóa cao: các tuyến hình thành rõ (hơn 95% khối u có cấu trúc
tuyến), lòng tuyến rộng dễ nhận biết. Tế bào hình trụ hoặc hình vuông, mức độ
không điển hình về tế bào thấp, tỷ lệ nhân trên bào tương tăng nhẹ hoặc vừa, chỉ
số nhân chia thấp, có thể thấy dị sản ruột ở biểu mô phủ và biểu mô tuyến.

Hình 4. Carcinoma tuyến biệt hóa cao, HE x100.
+ Biệt hóa vừa: không điển hình về cấu trúc và tế bào tương đối rõ rệt.
Lòng tuyến tương đối hẹp, nhân tế bào tương đối lớn, tỷ lệ nhân trên bào
tương tăng vừa hoặc rõ, chỉ số nhân chia tăng (các tuyến từ 50-95%).

12

Hình 5. Carcinoma tuyến biệt hóa vừa, HE x100.
+ Biệt hóa thấp: các tuyến không đều (các tuyến từ 49% hay ít hơn),
lòng tuyến hẹp khó nhận ra hoặc tế bào u phân tán hoặc tập trung thành đám,
có thể gợi cấu trúc nang (acinar) có thể có chế nhày. Tế bào đa hình thái, nhân
lớn, tăng chỉ số nhân chia.

Hình 6. Carcinoma tuyến biệt hóa kém, HE x100.
Việc phân độ có thể chia làm 2 mức là u có độ ác tính thấp (biệt hóa
cao và vừa) và u có độ ác tính cao (biệt hóa thấp).
Ung thư biểu mô tuyến nhầy
Được định nghĩa khi mô u chứa > 50% chất nhày ngoài tế bào. Có hai
hình thái phát triển chính của u là:


13

+ Cấu trúc tuyến nhận biết rõ và được lợp bởi tế bào biểu mô chế nhày
với chất nhày typ ruột. Tuyến có thể giãn rộng, trong lòng chứa đầy chất nhày.
Các tuyến cách biệt nhau bởi chất nhày có trong mô đệm.
+ Không còn hình tuyến rõ rệt, tế bào u tập trung thành đám hoặc hình cung, tất cả như
bơi trong bể chất nhày. Có thể thấy tế bào nhẫn nhưng ít < 50% mô u.

Hình 7. Carcinoma tuyến nhày,

Hình 8. Carcinoma tuyến nhày,

HE x100.

HE x 400.

Ung thư biểu mô tế bào nhẫn
Mô ung thư chứa ưu thế các tế bào hình nhẫn ác tính, chiếm trên 50%
trong mô ung thư.
+ Với UT tế bào nhẫn chưa xâm lấn, còn ở niêm mạc, tế bào u nằm
phân tán trong mô đệm làm rộng khoảng cách giữa các khe và các tuyến của
niêm mạc. Tế bào u có 5 hình thái:
(1) Tế bào căng tròn dạng hình cầu, bào tương sáng, nhân bị đẩy lệch
về một phía làm cho tế bào giống chiếc nhẫn. Dạng tế bào này chứa
mucin axít nhuộm (+) với xanh Alcian ở pH 2,5.
(2) Tế bào u có nhân nằm ở trung tâm giống mô bào không có nhân
chia hoặc có một ít nhân chia.
(3) Tế bào nhỏ rất ái toan chiếm ưu thế, bào tương có chứa những hạt
nhỏ mucin trung tính.
(4) Tế bào nhỏ có một ít hoặc không có mucin.
(5) Tế bào giảm biệt hóa có một ít hoặc không có mucin.


14

Các hình thái tế bào này thường pha trộn với nhau chiếm ưu thế để tạo nên
các biến thể.
+ UT tế bào nhẫn xâm lấn: Số lượng tế bào ác tính ít hơn với thành
phần mô xơ tăng sinh nổi trội hơn. Bằng các phương pháp nhuộm đặc biệt,
gồm có nhuộm mucin (PAS, mucicarmine, hay xanh Alcian) hoặc nhuộm hóa
mô miễn dịch cytokeratin (CK) sẽ bộc lộ được các tế bào u nằm rải rác trong
mô đệm. Nhuộm hóa mô miễn dịch với CK phát hiện nhiều tế bào u hơn so

với nhuộm mucin.

Hình 9. Carcinoma tế bào nhẫn, HE x 400
Một chẩn đoán phân biệt đặc biệt quan trọng của ung thư tế bào nhẫn là
các tế bào nhẫn giả lành tính có hình thái tương tự tế bào nhẫn. Hình thái của
các tế bào nhẫn giả đôi khi không điển hình về hình thái tế bào, thậm chí có
cả hình ảnh phân bào. Tuy nhiên, những tế bào nhẫn giả không có hình ảnh
xâm nhập, khi nhuộm Reticulin nổi bật các tế bào trong màng đáy với cấu
trúc ống nguyên vẹn.
Ngoài bốn phân nhóm mô học chính ở trên, phân loại WHO cũng đưa
ra các biến thể mô học ít phổ biến hơn. Bao gồm UTBM tuyến dạng gan
(hepatoid adenocarcinoma), loại hỗn hợp ung thư biểu mô tuyến – carcinoid
(type ung thư biểu mô hỗn hợp nội tiết - ngoại tiết), UTBM tế bào nhỏ,
UTBM tế bào thành, UTBM màng đệm (choriocarcinoma), u xoang nội bì,


15

UTBM phôi, UTBM tế bào Paneth.
1.3. Phân loại của Ming 1977 [11]
Hệ thống phân loại Ming dựa trên mô hình tăng trưởng của tổn thương
và đưa ra hai mô hình tăng trưởng chính:
- Mô hình phát triển mở rộng: được cho rằng bắt nguồn từ dị sản ruột.

Các khối u thuộc mô hình này phát triển có vùng ngoại vi được xác định rõ.
- Mô hình tăng trưởng xâm nhập: xuất hiện từ các tế bào riêng lẻ, các tế
bào u phân tán, có thể thành đám hoặc tuyến nhỏ thể hiện sự xâm lấn mạnh
mẽ xâm nhập rộng vào mô đệm.
Phân loại này không chú ý đến một hình ảnh cấu trúc mô học đặc biệt nào.
Hệ thống phân loại của Ming đơn giản và thuận tiện về lâm sàng nhưng

một số nghiên cứu cho thấy phân loại này không được xác định là yếu tố tiên
lượng độc lập [12].
2. Phân loại giai đoạn bệnh, đặc điểm xâm nhập của mô ung thư vào
thành dạ dày
Phân chia giai đoạn bệnh ung thư theo hệ thống TNM được Ủy ban
phòng chống Ung thư Thế giới (UICC) đưa vào sử dụng từ năm 1954, và
được áp dụng cho UTDD từ năm 1966. Đến năm 1972, phân loại hệ thống
TNM được Hiệp hội chống Ung thư Mỹ (AJCC) áp dụng. Năm 1977, AJCC
ra ấn bản đầu tiên về phân chia giai đoạn UTDD theo TNM, sau này UICC
đều sử dụng các ấn bản của AJCC.
Phân loại theo hệ thống TNM của UTDD 2010 bao gồm [10]:
* T (Primary tumor): Khối u nguyên phát
Tx

: Không thể đánh giá được khối u nguyên phát

T0

: Không có bằng chứng của khối u nguyên phát

Tis

: Ung thư biểu mô tại chỗ: khối u chưa xâm lấn màng đáy

T1

: Khối u xâm lấn màng đáy, cơ niêm hoặc dưới niêm mạc


16

T1a : Khối u xâm lấn màng đáy hay cơ niêm
T1b : Khối u xâm lấn dưới niêm mạc.
T2

: Khối u xâm lấn lớp cơ.

T3

: Khối u xâm lấn vào mô liên kết dưới thanh mạc mà không
xâm lấn phúc mạc của nội tạng hoặc các cấu trúc lân cận.

T4

: Khối u xâm lấn thanh mạc (phúc mạc) hay các cấu trúc lân cận

T4a : khối u xâm lấn thanh mạc, chưa vào cơ quan lân cận.
T4b : khối u xâm lấn cấu trúc lân cận như lách, đại tràng ngang,
gan, cơ hoành, tụy, thành bụng, tuyến thượng thận, thận, ruột
non, và sau phúc mạc.
* N (Regional Lymph Nodes): hạch vùng
Nx

: Không đánh giá được hạch vùng

N0

: Không có di căn hạch vùng

N1

: Di căn 1 đến 2 hạch vùng

N2

: Di căn 3 đến 6 hạch vùng

N3a : Di căn từ 7 -15 hạch.
N3b : Di căn > 15 hạch.
* M (Distant Metastasis): Tình trạng di căn xa
Mx

: Không rõ ràng có di căn xa hay không

Mo

: Không có di căn xa

M1

: Có di căn xa.

Điểm chính thay đổi trong hệ thống TNM đó là đánh giá T, khối u
nguyên phát dựa trên mức độ xâm lấn của khối u, đánh giá di căn hạch vùng
dựa trên số lượng hạch di căn chứ không phải dựa vào sự phân bố hạch vùng
đối với khối u nguyên phát.
Từ đánh giá giai đoạn TNM, UICC chia UTDD thành 4 nhóm giai đoạn
bệnh, chẩn đoán giai đoạn ung thư dạ dày [13]:

17

Giai đoạn 0

Tis

N0

M0

Giai đoạn IA

T1

N0

M0

Giai đoạn IB

T2

N0

M0

T1

N1

M0

T3

N0

M0

T2

N1

M0

T1

N2

M0

T4a

N0

M0

T3

N1

M0

T2

N2

M0

T1

N3

M0

T4a

N1

M0

T3

N2

M0

T2

N3

M0

T4b

N0 hoặc N1

M0

T4a

N2

M0

T3

N3

M0

T4b

N2 hoặc N3

M0

T4a

N3

M0

T bất kỳ

N bất kỳ

M1

Giai đoạn IIA

Giai đoạn IIB

Giai đoạn IIIA

Giai đoạn IIIB

Giai đoạn IIIC
Giai đoạn IV

3. Sinh học phân tử bệnh ung thư dạ dày
Những tiến bộ vượt bậc trong lĩnh vực sinh học phân tử đặc biệt trong
các nghiên cứu về các tổn thương các tổn thương tiền ung thư và ung thư của
dạ dày đã giúp cho chúng ta có một nhận định mới về căn bệnh này. Các yếu
tố như sự biến đổi của di truyền và cận di truyền trong oncogen, các gen ức
chế khối u, các gen sửa chữa DNA, sự biến đổi của chu kỳ phân bào, các


18

telomere và telomerase cũng như tính không ổn định của các microsatellite

đều có liên quan mật thiết với từng bước quá trình xuất hiện của ung thư biểu
mô dạ dày ở người.
Các yếu tố trên thay đổi rất khác nhau phụ thuộc vào các typ của ung
thư, có sự khác nhau một cách rõ rệt giữa 2 typ ung thư là ung thư thể biệt hóa
hay typ ruột và ung thư thể kém biệt hóa hay typ lan tỏa. Bên cạnh đó, các
tiến bộ trong việc phát hiện các yếu tố như yếu tố phát triển biểu mô/hệ thống
cytokin receptor đóng một vai trò rất quan trọng trong hình thái học di truyền,
phát triển ung thư và di căn ung thư.
3.1. Telomere và telomerase
Telomere của người tạo nên từ 2-20Kb của chuỗi liên kết kép
(TTAGGG) và telomere-protein kết hợp (TRF1 và TRF2). Ở các tế bào soma
bình thường không có sự hoạt động của telomerase tuy nhiên một số dòng tế
bào bình thường bao gồm tế bào mầm, tế bào gốc dạng biểu mô và hầu hết
các tế bào ung thư có sự hoạt động của telomerase giúp cho việc phục hồi
định dạng lại telomere, làm cho các tế bào này bất tử [14],[15]. Telomerase
người bao gồm một vài thành phần như telomerase RNA người (hTR),
telomerase kết hợp protein 1 (TEP1), telomerase sao chép ngược (hTERT). Sự
xuất hiện của hTERT thường liên quan mật thiết với hoạt động của telomerase
trong invivo và invitro.
Một số nghiên cứu của các tác giả Nhật Bản cho thấy 90% UTDD có sự
hiện diện nhiều của hTERT và kèm với sự hoạt động của telomerase cao hơn
so với bình thường. Hầu hết các ung thư biệt hóa hay ung thư typ ruột thường
có telomere được làm ngắn một cách đáng kể về chiều dài tương ứng với sự
hoạt động của telomerase ở mức cao. Khoảng 50% các trường hợp dị sản ruột
cũng cho thấy có sư giảm chiều dài telomere, tuy nhiên 35% dị sản ruột cũng
như u tuyến dạ dày telomerase hoạt động ở mức thấp chỉ tương đương 1/10 so
với UTDD.


19

Các nghiên cứu hóa mô miễn dịch chỉ ra rằng hTERT protein xuất hiện
rõ ràng hơn trong nhân của tế bào u của ung thư biểu mô so với nhân tế bào
biểu mô của các trường hợp dị sản ruột và niêm mạc hang vị bình thường.

Hình 10. Sơ đồ mô phỏng các bước hình thành 2 typ UTDD theo di truyền
học [16]
3.2. Tính không ổn định của di truyền
Có hai kiểu không ổn định di truyền liên quan đến sự không ổn định của
microsatellite (MSI) và sự không ổn định của chromosoma. Sự không ổn định
của MSI gây ra bởi sự thay đổi DNA sửa chữa không khớp, được tìm thấy
trong 15-39% UTDD rải rác trên thế giới. Ung thư biểu mô dạ dày với tỷ lệ
cao MSI (MSI-H) có thể chia làm hai dưới typ là biệt hóa cao và biệt hóa
kém. Mỗi typ có một bệnh cảnh lâm sàng khác nhau. Typ biệt hóa cao với
MSI-H thường gặp ở bệnh nhân cao tuổi vị trí thường ở hang vị liên quan với
thâm nhiễm lympho bào, được cho là tiên lượng thuận lợi. Các nghiên cứu
cho thấy rằng MSI-H trong UTDD biệt hóa hay typ ruột chủ yếu do sự thiếu
hụt hoặc không hoạt động của gen hMLH1.


20

Thể biệt hóa kém hay typ lan tỏa UTDD với MSI-H thường gặp ở bệnh
nhân trẻ dưới 35 tuổi, thường đi kèm thể khối u biểu mô dạng cứng với các
sợi xơ lan tỏa. Tuy nhiên, typ này không liên quan tới sự thay đổi của gen
hMLH1 và hMLH2. Typ này thường liên quan tới LOH trên chromosom
17q21, bao gồm gen BRCA1 mặc dù không thấy có sự đột biến của gen này.
Có thể giải thích hiện tượng này theo hai cách sau: thứ nhất: chromosom
17q12-21 bao gồm gen BRCA1 có thể có cả gen ức chế khối u, thứ hai là
thiếu hụt allen của BRCA1 có thể liên quan tới sự không ổn định thường

xuyên trên bệnh nhân trẻ UTDD.
MSI tại vị trí D1S191 (chromosom 1q) được phát hiện trên UTDD thể
biệt hóa hay typ ruột, tuy nhiên lại không thấy trên bất cứ trường hợp UTDD
typ lan tỏa hay typ kém biệt hóa nào. Kết quả trên cho thấy MSI tai jvij trí
D1S191 còn là một trong những yếu tố phân biệt giữa 2 typ UTDD.
Sự không ổn định của chromosom (CIN) còn dẫn tới DNA lệch bội lẻ
cũng đc nhấn mạnh trong các nghiên cứu gần đây về UTDD. Độ dài của
telomere là cần thiết cho sự duy trì tính ổn định của chromosom, sự đột biến
của gen p53 cũng có liên quan tới CIN.
3.3. Gen ức chế khối u
Sự biến đổi cấu trúc và chức năng của gen ức chế khối u bao gồm các
gen p53, p73, APC, DDC và FHIT có liên quan tới ung thư dạng biểu mô dạ
dày. Trong đó, sự không hoạt động của gen p53 do các yếu tố LOH hoặc đột
biến gen này là hay gặp nhất, chiếm trên 60% và không phụ thuộc vào thể mô
bệnh học. Sự biến đổi p53 cũng được tìm thấy tại các biến đổi dị sản ruột, các
u tuyến hay loạn sản ruột. Điều này cho thấy rằng p53 có vai trò rất quan
trọng trong UTDD và nhất là các tổn thương UTDD sớm.
Đột biến p53 tại A:T thường xảy ra trên ung thư thể biệt hóa hay typ
ruột. G:C cho A:T hay gặp ở thể kém biệt hóa hay typ lan tỏa. Trên thực tế
cho thấy các N-Nitrosamin là yếu tố chính gây nên thay đổi G:C cho A:T, chất


21

này được tìm thấy trên nhiều loại thức ăn hiện nay và cũng thể được tạo ra từ
nitrat với amine trong môi trường acid dạ dày.
Sự không có gen dị hợp tử p72 là một gen ức chế khối u mới đc phát
hiện có liên quan với p53 đã tìm thấy trên UTDD, đặc biệt trên các ung thư
thể biệt hóa có cấu trúc nhú. Typ này của UTDD với p72 LOH cho thấy biểu
hiện của allen không đặc hiệu của p72 nhưng lại không thấy đột biến trên các

allen còn lại. Ngoài ra tỷ lệ p53 bất thường khoảng 25%. Quan sát này chỉ ra
rằng LOH và biểu hiện bất thường của gen p72 có thể đóng vai trò quan trọng
trong nguồn gốc của các tế bào ung thư biểu mô dạ dày thể nhú.
Bên cạnh đó, một số gen khác như gen FHIT có liên quan đến UTDD tuy
nhiên còn đang được nghiên cứu.
3.4. Các Oncogen
Một số proto oncogen, bao gồm c-met, k-sam, c-erbB2 thường hoạt động
trong UTDD.
Sự khuếch đại của gen c-met mã hóa thành một receptor cho yếu tố phát
triển tế bào gan (hepatocyte grow factor) được tìm thấy 19% ung thư biệt hóa
và 39% ung thư kém biệt hóa. Hầu hết trong UTDD c-met thể hiện 2 dạng là
7.0Kb và 6.0Kb. Trong đó, 6.0Kb c-met liên quan nhiều tới giai đoạn ung thư,
di căn hạch và mức độ xâm lấn của khối u tại dạ dày. Một số nghiên cứu cho
thấy sự biểu hiện quá mức c-met liên quan đến thời gian sống thêm trong
UTDD [17],[18].
K-sam (KATO-III cell-derived stomach cancer amplified gene) có tối
thiểu 4 typ. Typ II mã hóa thành receptor cho Keratinocyte growth factor, typ
II chỉ biểu hiện ở tế bào ung thư biểu mô mà không thấy ở sarcoma. K-sam
được thấy ở 33% ung thư kém biệt hóa nhưng không thấy ở ung thư biệt hóa.
UTDD có K-sam thường có tiên lượng xấu hơn [19].
Đối lập với K-sam, c-erbB2 được khuếch đại trong khoảng 20% ung thư


22

typ biệt hóa và không thấy trong ung thư typ không biệt hóa. UTDD có cerbB2 tiên lượng xấu và hay có di căn nhất là di căn gan.
Đột biến K-ras được tìm thấy trong quá sản dạ dày ruột, u tuyến dạ dày
và UTDD thể biệt hóa với tỷ lệ không cao và không thấy trên ung thư thể
không biệt hóa.
3.5. Chu kỳ tế bào

Các bất thường về di truyền xảy ra trong chu kỳ tế bào cũng dẫn tới sự
hình thành và phát triển của UTDD. Sự tăng trưởng không kiểm soát dược
chính là nguyên nhân dẫn tới ung thư. Hầu hết UTDD nói chung liên quan tới
sự hoạt động quá mức của tiến trình thuận hay sự thiếu hụt hay không của quá
trình ngược, hay đồng thời cả hai tiến trình này cũng xảy ra trong vòng tế bào.
Các nghiên cứu cho thấy gen cyclin E được khuếch đại trong 15-20%
UTDD dạng biểu mô liên quan tới hoạt động quá mức. Sự khuếch đại gen, biểu
hiện quá mức của cyclin E hay cả hai gây nên độ ác tính mạnh và di căn hạch. Đối
lập với nó sự khuếch đại gen cyclin D thường gặp trên ung thư thực quản, ít gặp
hơn trong UTDD. Do đó, cyclin E đóng vai trò quan trọng trong diễn biến UTDD.
CDC25 đóng vai trò quan trọng trong quá trình phân bào. Có 3 loại
CDC25 được xác định là CDC25A, CDC25B, CDC25C. CDC25A hoạt động
sớm tại pha G1 trong chu kỳ tế bào. CDC25B xuất hiện cả trong hai pha G1/S
và G2 của chu kỳ tế bào. CDC25C xuất hiện nhiều hơn trong pha G2. Trong 3
loại trên thì CDC25B hoạt động rất mạnh trong UTDD không phụ thuộc thể
mô bệnh học, liên quan mật thiết tới độ xâm lấn của khối u và mức độ di căn
hạch bạch huyết.
3.6. Yếu tố tăng trưởng và Cytokine
Cả hai yếu tố trên đều được thấy trong tế bào UTDD. Bao gồm TGF-α
yếu tố phát triển biểu bì (EGF), AR (điều hòa kép), cripto, HB (heparin
binding) – EGF, yếu tố phát triển giống insulin (IGF) II, yếu tố phát triển tiểu
cầu (PDGF), TGF – β 1, yếu tố phát triển nguyên bào xơ (bFGF), interleukin
(IL) - 1α, IL-6, IL-8…


23

Những yếu tố phát triển và cytokin chức năng như antocrin, paracrin,
juxtacrin của quá trình phát triển tế bào, chúng tạo nên một phản ứng tương
tác phức tạp giữa tế bào ung thư và tế bào mô đệm, đóng vai trò như chìa

khóa tạo nên hình thái học tế bào, mức độ xâm lấn, tăng sinh mạch, di căn của
ung thư.
Tuy nhiên, các nghiên cứu cũng cho thấy có sự khác nhau giữa hai typ
mô bệnh học của UTDD. Họ EGF, bao gồm EGF, TGF-α và cripto thường cao
hơn ở ung thư thể biệt hóa. Bên cạnh đó, TGF-β, IGF-II, bFGF thường thấy ở
ung thư thể không biệt hóa hay typ lan tỏa. Sự tăng cripto thường liên quan
tới phát triển dị sản ruột và các adenoma tại dạ dày.
Ngoài ra AR (điều hòa kép) xuất hiện chủ yếu trên UTDD không phụ
thuộc thể mô bệnh học (60%). Các kết quả nghiên cứu cũng cho thấy sự tăng
của EGF trong UTDD thường không đi kèm với khuếch đại gen.
3.7. Các gen có liên quan tới di căn, Mucin.
Gen CD44 bao gồm ít nhất 20 exon trong đó 12 exon có chỗ nối không ổn
định tạo nên sự đa dạng về mặt phân tử, các nghiên cứu cho thấy sự biểu hiện
CD44 sao chép bất thường, bao gồm exon 11, thường liên quan tới khối u
nguyên phát tại dạ dày và khối u di căn. Hơn thế nữa, đột biến thể hiện trong
CD44 sao chép cũng có sự khác nhau giữa ung thư biệt hóa và ung thư kém biệt
hóa. Ngoài ra sự biểu hiện bất thường của quá rình sao chép CD44 bao gồm
chuỗi intron 9 thường thấy ở các tổ chức hay tế bào UTDD. Do đó, đây cũng có
thể xem là một marker sinh học áp dụng cho việc phát hiện sớm UTDD.
Ngoài ra, một số gen ức chế cũng liên quan tới di căn ung thư như nm23.
Sự giảm xuất hiện nm23 trong một số các trường hợp cũng thường liên quan
tới di căn của UTDD. Cùng với nm23, galectin-3 thuộc họ protein kết hợp với
galactoside cũng thường xuất hiện ở khối u nguyên phát và u di căn gan ở ung
thư thể biệt hóa.
Hiện nay có 21 gen mucin (MUC) được biết đến trong bộ gen của người.


24

Các mucin chính biểu hiện trong dạ dày là MUC1, MUC5AC và MUC6.

MUC5AC tạo thành phần lớn của lớp niêm mạc không liên kết, được tiết ra
bới các tế bào bề mặt, trong khi MUC6 được tiết ra bới các tế bào cổ và
tuyến, và cả hai đều được biểu hiện mạnh trong niêm mạc dạ dày bình
thường. Các allen nhỏ MUC1 và kiểu gen nhỏ MUC1 thường gặp trên bệnh
nhân UTDD và có liên quan một cách rõ ràng giữa các kiểu gen nhỏ MUC1
với teo niêm mạc dạ dày do H.pylori. Quan sát này cho thấy các cá nhân có
kiểu gen MUC1 nhỏ đặc biệt những người có nhiễm H.pylori sẽ có nguy cơ
cao phát triển thành UTDD.
4. Các kỹ thuật chẩn đoán sinh học phân tử trong ung thư dạ dày
Trong thực hành lâm sàng hiện nay, các xét nghiệm đánh giá, phát hiện
các đột biến gene và các thử nghiệm lâm sàng hướng tới điều trị đích đang có
nhiều hướng tiếp cận khác nhau. Nhiều nghiên cứu được tiến hành đánh giá
mối liên quan giữa sự biểu lộ quá mức HER2 với UTDD, phần lớn cho thấy
tình trạng HER2 dương tính có liên quan đến thời gian sống thêm và đặc điểm
lâm sàng tiến triển của khối u, như xâm lấn mạch, di căn hạch bạch huyết, di
căn xa hay giai đoạn bệnh cao hơn [6]. Tuy nhiên, cho tới nay mới có thử
nghiệm ToGA tiến hành thành công trên những bệnh nhân UTDD giai đoạn
tiến xa tại chỗ hoặc di căn có HER2 dương tính [5]. Kết quả này đã được Mỹ
và liên minh Châu Âu chấp thuận cho điều trị Trastuzumab phối hợp hóa trị
với các trường hợp UTDD giai đoạn tiến xa có HER2 dương tính. Vì vậy,
trong chuyên đề này, chúng tôi tập trung vào các kỹ thuật xét nghiệm HER2
trong UTDD.
4.1. Các phương pháp đánh giá gene her2
Gen HER2 là một trong 4 thành viên của họ các yếu tố phát triển biểu
mô, gọi tắt là EGFR. Nó là 1 trong các tiền gen sinh ung thư nằm trên nhiễm
sắc thể số 17. Gen HER2 mã hóa cho 1 glycoprotein xuyên màng có trọng
lượng phân tử 185 kDa được gọi là protein HER2 hay thụ thể HER2. Thụ thể
này đóng vai trò quan trọng trong việc dẫn truyền tín hiệu kích thích tăng

25

trưởng và biệt hóa của tế bào nói chung. Ở các tế bào biểu mô bình thường
vẫn xuất hiện phân tử HER2 nhưng với số lượng ít và tương đối hằng định.
Khi HER2 tăng biểu lộ sẽ khiến các tế bào tăng sinh mạnh hơn và phát triển
thành khối u ác tính.

Hình 11. Vị trí gen HER2 trên NST số 17

Hình 12. Sơ đồ đường dẫn tín hiệu của HER2
Ngày nay, HER2 đã trở thành một yếu tố tiên lượng quan trọng của ung
thư vú và UTDD. Có nhiều kỹ thuật đo lường HER2 được sử dụng. Có thể
chia làm các nhóm sau:
Đo mức độ khuếch đại của gene quy định thụ thể HER2.