NGHIÊN cứu một số đặc điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG và điều TRỊ u NGUYÊN bào THẦN KINH ở TRẺ EM

Bộ giáo dục và đào tạo

bộ y tế

trờng đại học Y hà nội

------------------

phùng tuyết lan

nghiên cứu một số đặc điểm
lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị
u nguyên bào thần kinh ở trẻ em

Chuyên ngành :
nhi khoa
Mã số
: 3.01.43

luận án tiến sĩ y học

Hà Nội - 2008


Bộ giáo dục và đào tạo

bộ y tế

trờng đại học y hà nội

------------------

phùng tuyết lan

nghiên cứu một số đặc điểm
lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị
u nguyên bào thần kinh ở trẻ em

Chuyên ngành :
nhi khoa
Mã số
: 3.01.43

luận án tiến sĩ y học

Ngời hớng dẫn 1: GS.TS. nguyễn công
khanh

Ngời hớng dẫn 2: Gs. Ts. Le gall


Hà Nội - 2008

Lời cam đoan

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu
của riêng tôi. Tất cả các số liệu, kết quả nghiên cứu sử
dụng trong luận án này hoàn toàn do tôi tự nghiên
cứu, không trùng lặp với bất kỳ luận án và công trình
nghiên cứu nào đã công bố trớc đây. Tôi xin chịu
trách nhiệm về lời cam đoan này.

Ký tên

Phùng Tuyết Lan


Lời cảm ơn
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:
Giáo s, Tiến sĩ Nguyễn Công Khanh,
nguyên Phó Chủ nhiệm Bộ môn Nhi - Trờng Đại
học Y Hà nội, Tổng th ký hội Nhi khoa Việt
nam, ngời đã hết lòng dạy dỗ, động viên giúp đỡ
tôi trong nhiều năm qua, đặc biệt đã dành
nhiều thời gian công sức hớng dẫn cho tôi
những kiến thức chuyên môn và kinh nghiệm
trong suốt quá trình nghiên cứu và thực hiện
luận án này.
Giáo s, Tiến sĩ Le Gall, Chủ nhiệm Bộ
môn Nhi - Trờng Đại học Rennes I, Trởng khoa
Huyết học - Ung th Bệnh viện Trờng đại học
Rennes, ngời đã dẫn dắt tôi những bớc đầu tiên
trên con đờng trở thành một bác sỹ chuyên
ngành Ung th nhi, ngời đã rất quan tâm giúp đỡ
và ủng hộ tôi từ rất xa để tôi hoàn thành luận
án này.
Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng cảm ơn tới:


Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại
học - Trờng Đại học Y Hà nội đã tạo điều kiện

thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và
nghiên cứu.
Các thầy, cô giáo bộ môn Nhi - Trờng Đại
học Y Hà nội đã tận tình dạy dỗ tôi trong quá
trình học tập và nghiên cứu.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới:
Các bạn đồng nghiệp Khoa Ung bớu,
Khoa Giải phẫu bệnh - Bệnh viện Nhi Trung ơng, Khoa Giải phẫu bệnh - Bệnh viện K đã tận
tình giúp đỡ tôi thực hiện luận án này.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới:
Ban giám đốc, các Phòng ban Bệnh viện
Nhi Trung ơng đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi
trong quá trình làm việc và nghiên cứu tại
Bệnh viện.
Các

Khoa

Ngoại,

Khoa

xét

nghiệm

Huyết học - Sinh hoá, Khoa chẩn đoán hình

ảnh, Phòng Lu trữ hồ sơ, Th viện Bệnh viện Nhi
Trung ơng đã giúp đỡ tôi trong quá trình thực
hiện nghiên cứu này.
Tôi xin chân thành cảm ơn các bệnh nhân và
gia đình các cháu đã tin tởng, hợp tác, giúp đỡ
tôi thực hiện đề tài này.
Tôi xin chia sẻ kết quả nhỏ bé này với những ngời thân của tôi, những ngời đã luôn ở bên cạnh
động viên giúp đỡ tôi hoàn thành luận án này
trong suốt thời gian qua.


Những chữ viết tắt trong luận án
ADN
ARN
mARN
BDNF

:
:
:
:

Axit Deoxyribonucleic
Axit Ribonucleic
ARN thông tin
Brain-derived neurotrophic factor
Yếu tố tăng trởng thần kinh có nguồn gốc từ

BSO

CCG

não
: Buthionine sulfoximine
: Children's Cancer Group

DI

Nhóm nghiên cứu ung th nhi
: Diploidy index

EFS

Chỉ số lỡng bội
: Event- Free Survival

ENSG

Sống không bệnh
: Europe Neuroblastoma Study Group

GD2
GSH
HVA
IL2
INPC

:
:
:

:
:

Nhóm nghiên cứu u NBTK châu Âu
Ganglioside 2
Glutathion
Axit homovanyllic
Interleukin 2
International Neuroblastoma Pathology
Classification

INSS

Phân loại mô bệnh học quốc tế u NBTK
: International Neuroblastoma Staging
System
Hệ thống phân loại giai đoạn quốc tế u
NBTK
Lactate dehydrogenase
Mô bệnh học
Meta-iodobenzyl guanidine
Mitotic-Karyorrhectic Index

LDH
MBH
MIBG
MKI

:
:

:
:

MR

Chỉ số nguyên phân-phân huỷ nhân
: Mitotic rate

NBTK

Tỷ lệ nguyên phân
: Nguyên bào thần kinh


NF1
NGF

: Neurofibromatosis 1 (Bệnh Recklinghausen)
: Nerve growth factor

NK

Yếu tố tăng trởng thần kinh
: Neutural killer

NSE
NST
OMA

Tế bào diệt tự nhiên

: Neuron specific enolase
: Nhiễm sắc thể
: Opsoclonus- myoclonus- ataxia
Hội chứng rung giật mắt- co giật chi- thất

PNET
TH m ARN
TK
Trk
VIP
VMA

điều
: Primitive neuroepithelial tumor
:
:
:
:
:

U ngoại bì thần kinh tiên phát
ARN thông tin enzyme tyrosine hydroxylase
Thần kinh
Tyrosine kinase
Vasoactive intestinal polypeptid
Axit Vanillylmandelic


Mục lục

đặt vấn đề ...............................................................................1
chơng 1: tổng quan.....................................................4
1.1. Dịch tễ học và nguyên nhân.................................4
1.1.1. Tần suất ......................................................................4
1.1.2. Yếu tố môi trờng ..........................................................4
1.1.3. Yếu tố di truyền...........................................................4
1.2. Bệnh học u NBTK...................................................5
1.2.1. Phôi thai học và quá trình tiến triển............................5
1.2.2. Mô bệnh học u NBTK....................................................7
1.2.3. Cơ sở di truyền tế bào và phân tử u NBTK..................9
1.3. Chẩn đoán lâm sàng, cận lâm sàng.....................17
1.3.1. Lâm sàng u NBTK......................................................17
1.3.2. Chẩn đoán cận lâm sàng u NBTK..............................20
1.3.3. Chẩn đoán xác định u NBTK.....................................25
1.3.4. Chẩn đoán sàng lọc u NBTK.......................................25
1.3.5. Các yếu tố tiên lợng.....................................................26
1.4. Phân loại u NBTK.................................................27
1.4.1. Phân loại giai đoạn....................................................27
1.4.2. Phân loại mô bệnh học u NBTK quốc tế.....................28
1.4.3. Phân loại u NBTK theo nhóm nguy cơ........................29
1.5. Điều trị...............................................................29
1.5.1. Nguyên tắc điều trị..................................................29
1.5.2. Điều trị theo nhóm nguy cơ.......................................32
1.5.3. Phơng hớng điều trị u NBTK trong tơng lai...............36
1.5.4. Biến chứng, tác dụng phụ trong điều trị u NBTK.......39
chơng 2: Phơng pháp, đối tợng nghiên cứu ..................42
2.1. Đối tợng nghiên cứu...............................................42
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân.................................42
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân....................................42
2.2. Phơng pháp nghiên cứu.........................................43

2.2.1. Nghiên cứu lâm sàng.................................................43
2.2.2. Nghiên cứu cận lâm sàng...........................................44
2.2.3. Nghiên cứu phân loại u NBTK......................................46
2.2.4. Nghiên cứu điều trị...................................................48
2.3. Xử lý số liệu.........................................................54


2.4. Khía cạnh đạo đức của đề tài .............................54
chơng 3: kết quả nghiên cứu.......................................55
3.1. Lâm sàng, cận lâm sàng, phân loại u NBTK..........55
3.1.1. Một số yếu tố dịch tễ lâm sàng................................55
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng..................................................57
3.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng...........................................60
3.1.4. Phân loại theo giai đoạn............................................67
3.1.5. Phân loại theo mô bệnh học......................................68
3.2. Kết quả điều trị .................................................74
3.2.1. Đặc điểm bệnh nhân điều trị................................74
3.2.2. Tóm tắt quá trình điều trị 60 bệnh nhân...............77
3.2.3. Kết quả điều trị của 60 bệnh nhân.........................80
3.2.4. Phân tích hồi quy các yếu tố liên quan......................91
Chơng 4: Bàn luận......................................................92
4.1. Lâm sàng, phân loại u NBTK................................92
4.1.1. Một số yếu tố dịch tễ lâm sàng................................92
4.1.2. Đặc điểm lâm sàng..................................................93
4.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng...........................................99
4.1.4. Chẩn đoán xác định và phân biệt.........................103
4.1.5. Phân loại giai đoạn bệnh.........................................104
4.1.6. Phân loại theo mô bệnh học....................................107
4.2. Kết quả điều trị u NBTK....................................109
4.2.1. Thiết kế phác đồ điều trị.......................................109

4.2.2. Đánh giá đáp ứng điều trị........................................113
4.2.3. Kết quả điều trị .....................................................116
4.2.4. Các yếu tố tiên lợng...................................................125
kết luận...................................................................128
kiến nghị.................................................................130
Tài liệu tham khảo.........................................................
phụ lục...........................................................................


Mục lục bảng, biểu đồ, hình
Bảng:.............................................................................
Bảng 1.1. Phân loại mô bệnh học quốc tế u NBTK...............28
Bảng 1.2. Phân loại u NBTK theo nhóm nguy cơ .................29
Bảng 2.1. Phân loại giai đoạn bệnh theo Evans ..................47
Bảng 2.2. Phân loại u NBTK theo nhóm nguy cơ..................48
Bảng 2.3. Hớng dẫn đánh giá đáp ứng điều trị theo
Brodeur.................................................................................52
Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi ...........................55
Bảng 3.2. Triệu chứng lâm sàng khi vào viện .....................57
Bảng 3.3. Phân bố theo vị trí u tiên phát............................58
Bảng 3.4. Phân bố vị trí u tiên phát theo tuổi....................59
Bảng 3.5. Phân bố theo vị trí di căn ..................................59
Bảng 3.6. Đặc điểm u NBTK trên các xét nghiệm chẩn
đoán hình ảnh ...................................................................60
Bảng 3.7. Phân loại mức độ thiếu máu ...............................64
Bảng 3.8. Mức độ thiếu máu và di căn ................................64
Bảng 3.9. Chỉ số LDH .........................................................65
Bảng 3.10. Chỉ số LDH theo giai đoạn ................................66
Bảng 3.11. Kết quả VMA niệu/24h.......................................66
Bảng 3.12. Phân bố giai đoạn bệnh theo tuổi....................67

Bảng 3.13. Phân bố giai đoạn bệnh theo vị trí u tiên phát
.............................................................................................68
Bảng 3.14. Phân loại mô bệnh học......................................69
Bảng 3.15. Phân loại tiên lợng mô bệnh học.........................69
Bảng 3.16. Tiên lợng mô bệnh học theo giai đoạn.................70
Bảng 3.17. Tiên lợng mô bệnh học theo vị trí u tiên phát.....70
Bảng 3.18. Tóm tắt đặc điểm lâm sàng của 60 bệnh
nhân điều trị ....................................................................75
Bảng 3.19. Tóm tắt đặc điểm cận lâm sàng của 60
bệnh nhân điều trị ...........................................................76
Bảng 3.20. Kết quả phẫu thuật đầu tiên .............................77
Bảng 3.21. Kết quả đáp ứng điều trị hoá chất tấn công ..
.............................................................................................78
Bảng 3.22. Kết quả phẫu thuật sau hoá chất tấn công ........79


Bảng 3.23. Tóm tắt đánh giá đáp ứng điều trị của 60
bệnh nhân .........................................................................79
Bảng 3.24. Tóm tắt kết quả điều trị của 60 bệnh nhân
đến 5/2007.........................................................................80
Bảng 3.25. Đặc điểm các bệnh nhân tái phát và tử vong ..
.............................................................................................82
Bảng 3.26. Tóm tắt mối liên quan giữa tỷ lệ sống không
bệnh sau 3 năm và một số đặc điểm của bệnh nhân ..
.............................................................................................90
Bảng 3.27. Kết quả phân tích đơn biến một số yếu tố
liên quan ..............................................................................91
Bảng 3.28. Kết quả phân tích đa biến một số yếu tố liên
quan ....................................................................................91
Bảng 4.1. So sánh các triệu chứng lâm sàng khi vào viện ..

.............................................................................................95
Bảng 4.2. Phân bố vị trí u tiên phát theo một số nghiên
cứu ......................................................................................95
Bảng 4.3. Phân bố vị trí di căn theo một số nghiên cứu ..
.............................................................................................99
Bảng 4.4. Phân loại giai đoạn bệnh theo một số nghiên cứu
...........................................................................................106
Bảng 4.5. Phân loại mô bệnh học theo một số nghiên cứu ..
...........................................................................................107
Bảng 4.6. Tỷ lệ sống không bệnh chung của một số nghiên
cứu ....................................................................................116
Bảng 4.7. Kết quả điều trị theo giai đoạn của một số
nghiên cứu .........................................................................122
Bảng 4.8. Kết quả điều trị theo nhóm nguy cơ của một số
nghiên cứu .........................................................................123
Biểu đồ:........................................................................
Biểu đồ 3.1. Tỷ lệ mắc bệnh theo tuổi .............................56
Biểu đồ 3.2. Phân bố bệnh theo giới tính ..........................56
Biểu đồ 3.3. Phân loại giai đoạn bệnh ...............................67
Biểu đồ 3.4. Tỷ lệ sống không bệnh ớc tính theo KaplanMeier ...................................................................................84


Biểu đồ 3.5. Tỷ lệ sống không bệnh theo nhóm nguy cơ ớc
tính theo Kaplan-Meier ........................................................84
Biểu đồ 3.6. Tỷ lệ sống không bệnh theo tuổi ớc tính theo
Kaplan-Meier ........................................................................85
Biểu đồ 3.7. Tỷ lệ sống không bệnh theo giai đoạn bệnh ớc tính theo Kaplan-Meier ....................................................86
Biểu đồ 3.8.Tỷ lệ sống không bệnh theo LDH ớc tính theo
Kaplan-Meier ........................................................................87
Biểu đồ 3.9. Tỷ lệ sống không bệnh theo tiên lợng mô

bệnh học ớc tính theo Kaplan-Meier ....................................88
Biểu đồ 3.10. Tỷ lệ sống không bệnh theo vị trí u ớc tính
theo Kaplan-Meier ................................................................89
Hình:............................................................................
Hình 1.1. Mô hình di truyền sự phát triển u NBTK theo
Brodeur ................................................................................17
Hình 3.1. U NBTK ở lồng ngực ............................................61
Hình 3.2. U NBTK ở bụng ....................................................61
Hình 3.3. U NBTK thâm nhiễm thận ..................................62
Hình 3.4. U NBTK tuyến thợng thận hai bên ........................62
Hình 3.5. Hình ảnh di căn gan của u NBTK giai đoạn IVs ..
.............................................................................................63
Hình 3.6. Hình ảnh di căn xơng của u NBTK giai đoạn IV..
.............................................................................................63
Hình 3.7. Hình ảnh mô bệnh học u NBTK kém biệt hóa ..
.............................................................................................71
Hình 3.8. Hình ảnh mô bệnh học u NBTK kém biệt hóa ..
.............................................................................................71
Hình 3.9. Hình ảnh mô bệnh học u hạch NBTK .................72
Hình 3.10. Hình ảnh mô bệnh học u hạch NBTK ...............72
Hình 3.11. Hình ảnh hoá miễn dịch tế bào.......................73
Hình 3.12. Hình ảnh hoá miễn dịch tế bào.......................73


1

Đặt vấn đề
U nguyên bào thần kinh (NBTK) là một u bào thai của hệ
thần kinh (TK) giao cảm có nguồn gốc từ sừng TK, thờng phát
triển tại tuyến tuỷ thợng thận hoặc từ chuỗi hạch TK giao cảm

dọc hai bên cột sống và trong ổ bụng. Đây là một trong số
các loại u đặc ác tính hay gặp nhất ở trẻ em, chiếm khoảng
8% tổng số các loại ung th ở trẻ em theo các thống kê ung th
trên thế giới, đứng hàng thứ 4 sau bạch cầu cấp, u não và u
lympho 11, 18, 100.
U NBTK đợc đặc trng bởi sự đa dạng về biểu hiện lâm
sàng. Khối u có thể nằm ở bất kỳ chỗ nào của hệ thần kinh
giao cảm và có thể di căn nhiều nơi nên bệnh cảnh lâm
sàng rất khác nhau. Khoảng 50% các u NBTK đã ở giai đoạn di
căn vào thời điểm chẩn đoán, các phơng pháp chẩn đoán
sàng lọc u NBTK ở trẻ dới 1 tuổi đã rất cố gắng nhng không
làm giảm bớt tỷ lệ này 13, 97.
U NBTK có tiến triển không đồng nhất. Sự tự thoái triển
và biệt hoá của các u NBTK trên lâm sàng đã đợc nói tới từ
cuối thế kỷ XIX đầu thế kỷ XX nh là một hiện tợng bí hiểm
94, 102. Ngợc lại với hiện tợng tự thoái triển và biệt hoá,
phần lớn các u NBTK ở trẻ trên 1 tuổi thờng có biểu hiện di căn
và tiến triển rất ác tính dẫn đến tử vong mặc dù đợc điều
trị tích cực 18, 59, 100.
Sự không đồng nhất về tiến triển lâm sàng của u
NBTK tơng quan chặt chẽ với các đặc điểm sinh học và di


2

truyền của khối u. Sinh học phân tử về u NBTK ra đời từ 30
năm nay đã phát hiện đợc những biến đổi NST có thể dự
báo trớc tiến triển lâm sàng cũng nh đáp ứng điều trị 19,
55. Brodeur là ngời đầu tiên đa ra giả thuyết về sự tồn tại
ít nhất 3 loại u NBTK khác nhau và đã đề xuất cơ chế di

truyền các u NBTK giải thích tiến triển không đồng nhất của
các khối u này 19. U NBTK là một mô hình u đặc sử dụng
các nghiên cứu sinh học và di truyền tế bào trong việc xác
định chiến lợc điều trị nhằm đạt đợc hiệu quả điều trị cao
nhất.
U NBTK là nguyên nhân tử vong trong 15% các trờng hợp
trẻ bị ung th nói chung. Các nghiên cứu từ những năm 80 đã
tìm thấy các khối u khu trú (giai đoạn I và II) có tỷ lệ sống
rất cao 90-95% với một điều trị tối thiểu (phẫu thuật hoá
chất) 56, 73. Trong khi đó các khối u di căn ở trẻ lớn trên 1
tuổi có tỷ lệ sống rất thấp vào khoảng 15% 18, 100. Ngày
nay, với các phơng pháp điều trị tích cực (hoá trị liệu diệt
tuỷ + ghép tế bào gốc) và phối hợp (phẫu thuật, xạ trị liệu,
hoá trị liệu, điều trị bệnh tồn d tối thiểu) tỷ lệ sống của các
bệnh nhân này đợc nâng lên thành 30-40% 34, 58, 82.
Chiến lợc điều trị u NBTK theo các nhóm nguy cơ dựa vào
tuổi, giai đoạn, đặc điểm mô bệnh học và di truyền đã đợc áp dụng ở nhiều phác đồ. Ngoài các điều trị thông thờng
nh phẫu thuật, xạ trị và hoá trị liệu, phơng pháp điều trị
dựa trên cơ sở sinh học (điều trị biệt hoá tế bào, điều trị
miễn dịch) ngày càng đợc sử dụng rộng rãi trong u NBTK.


3

Điều trị u NBTK dựa trên cơ sở sinh học có hiệu quả và ít
độc tính, góp phần cải thiện kết quả điều trị cũng nh làm
giảm các biến chứng muộn 63, 83.
Theo một nghiên cứu về các bệnh Ung th ở trẻ em vào
điều trị tại

Bệnh viện Nhi trung ơng trong 5 năm (1991-

1995) u NBTK chiếm vị trí thứ 3 (6,8%), sau bệnh bạch cầu
cấp (45,2%) và u não (13,5%) 1. Tiếp theo, một nghiên cứu
trên 203 u phôi ác tính tại khoa giải phẫu bệnh của Bệnh
viện Nhi trung ơng, Bệnh viện mắt trung ơng và Bệnh viện
Việt Đức trong thời gian 1995-1997 nhận thấy tỷ lệ chẩn
đoán u NBTK là 5,4% 3. Một nghiên cứu hồi cứu tại trung
tâm Ung bớu thành phố Hồ Chí Minh trong 2 năm 1996-1997
cho thấy tỷ lệ u NBTK nhập viện và điều trị là 4,2% 2. Tại
khoa Ung bớu của Bệnh viện Nhi trung ơng hàng năm có vào
khoảng 30-40 trẻ đợc chẩn đoán và điều trị u NBTK.
Từ trớc tới nay ở Việt nam cha có công trình nào đi sâu
nghiên cứu về vấn đề lâm sàng, chẩn đoán và điều trị u
NBTK, vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với hai mục
tiêu:
1- Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, cận
lâm sàng, phân loại theo giai đoạn và mô bệnh
học u NBTK ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi trung ơng.
2- Nhận xét kết quả điều trị ban đầu u NBTK ở trẻ
em và một số yếu tố tiên lợng.


4

Chúng tôi hy vọng kết quả của công trình này sẽ góp
phần cho việc chẩn đoán, điều trị và theo dõi bệnh nhân
bị u NBTK nói riêng và bệnh nhân ung th nói chung đợc tốt
hơn.

Chơng 1
tổng quan
1.1. dịch tễ học và nguyên nhân
1.1.1. Tần suất
U NBTK là một trong số các loại u đặc ác tính hay gặp
nhất ở trẻ em. Tần suất mắc bệnh vào khoảng 9-10/ 10 6/ năm
ở trẻ em từ 0 đến 15 tuổi 11, 18, 100. ở Mỹ trung bình


5

một năm có khoảng 650 trẻ đợc chẩn đoán u NBTK, ở Pháp có
khoảng 130 trờng hợp mới mắc một năm.
Tần suất mắc bệnh ở trẻ trai (9,8/10 6) cao hơn không
nhiều so với trẻ gái (9,2/106). Tỷ lệ nam/nữ tuỳ theo từng
nghiên cứu dao động từ 1,2 đến 1,7. Tần suất mắc bệnh
rất khác nhau ở các lứa tuổi: ở trẻ dới 1 tuổi tần suất mắc
bệnh là cao nhất chiếm tới 64/106 giảm xuống còn 29/106 ở trẻ
2 tuổi. Nh vậy, ở trẻ dới 1 tuổi u NBTK là loại ung th hay gặp
nhất với tần suất mắc bệnh gần gấp đôi bạch cầu cấp. Hơn
90% các trờng hợp mắc bệnh dới 5 tuổi 11, 18, 59.
1.1.2. Yếu tố môi trờng
Nguyên nhân gây bệnh cho đến giờ vẫn cha rõ. Do
phần lớn u NBTK đợc phát hiện ở trẻ nhỏ nên có một số giả
thiết cho rằng có thể có một số yếu tố phơi nhiễm của môi
trờng trớc khi thụ thai hoặc trong thời kỳ mang thai làm tăng
nguy cơ mắc bệnh. Một số các nghiên cứu dịch tễ về ảnh hởng của một số yếu tố lên phôi thai nh thuốc (thuốc an thần,
phenytoin, thuốc lợi tiểu, hooc môn), rợu, thuốc lá, nghề
nghiệp của bố mẹ (làm việc trong môi trờng sóng điện từ)
đã đợc tiến hành nhng vẫn cha khẳng định đợc nguyên

nhân gây bệnh 18, 59.
1.1.3. Yếu tố di truyền
Khoảng 1-2% bệnh nhân mắc u NBTK có tiền sử gia
đình. Bệnh thờng đợc chẩn đoán sớm ở trẻ tuổi bú mẹ và
thờng gặp thể nhiều khối u tiên phát nên nhiều giả thiết cho
rằng có đột biến tế bào mầm trên một alen của gen ức chế


6

u. Biểu hiện lâm sàng rất khác biệt tuỳ thuộc từng gia
đình, từ thể không có triệu chứng (u hạch TK hoặc u hạch
NBTK tự thoái triển) đến thể tiến triển nhanh dẫn đến tử
vong. Ngoài ra, có một số bệnh nh bệnh Hirschprungs và
Reclinghausen (NF1) đợc phát hiện kèm theo ở một số bệnh
nhân u NBTK có tính chất gia đình hoặc tự phát, điều này
gợi ý rằng ở đây có sự rối loạn toàn thể các tế bào có nguồn
gốc từ sừng TK 18, 59.
1.2. bệnh học u NBTk
1.2.1. phôi thai học và quá trình tiến triển
U NBTK phát triển từ các tế bào cha biệt hoá có nguồn
gốc từ sừng TK. Trong quá trình phát triển phôi và tạo cơ
quan, sừng TK là nguồn gốc của sự phát triển tiếp theo trong
tơng lai tuỷ thợng thận, các tế bào TK của hệ TK tự chủ, tế
bào Schwann, tế bào biểu bì tạo hắc tố, một vài loại tế bào
TK nội tiết, trung mô vùng đầu và cổ 42, 94.
U NBTK đã đợc biết đến từ lâu với những đặc điểm
vô cùng đa dạng về hình thái, di truyền và sinh học; khối u
có thể tự thoái triển hoặc biệt hoá hay tiến triển rất ác tính
và không đáp ứng với điều trị.

1.2.1.1. Sự teo lại/ thoái triển:
Các nghiên cứu đã chứng minh rằng trong thời kỳ phát
triển phôi có thể xảy ra một cách tự nhiên quá trình chết
theo chơng trình của một số tế bào hệ TK trung ơng và
ngoại vi. Quá trình này đợc gọi là sự teo lại (involution) đặc
trng bởi sự chết hàng loạt các tế bào NBTK còn cha biệt hoá.


7

Trong quá trình phát triển tuỷ thợng thận các tế bào cha
biệt hoá của sừng TK tập trung thành từng đám vi thể gọi là
nốt NBTK (neuroblastic nodules) nằm cả trong và ngoài tuyến
thợng thận, các tế bào này tiếp theo hoặc là cơ sở để phát
triển tuyến thợng thận hoặc sẽ bị teo lại. Các trờng hợp

u

NBTK tại chỗ (neuroblastoma in situ) đợc tìm thấy khi mổ tử
thi với tần suất là 1:220 ở trẻ dới 3 tháng tuổi bị chết không
do ung th. Tần suất này vợt xa tần suất mắc u NBTK trên lâm
sàng chứng tỏ rằng phần lớn các u tại chỗ này bị teo lại hoặc
thoái triển. Cơ chế thoái triển của u NBTK cho đến giờ cha
đợc hiểu hết nhng ngày càng có nhiều bằng chứng cho rằng
các biến đổi di truyền là yếu tố quyết định quá trình thoái
triển 94.
1.2.1.2. Sự biệt hoá:
Sự biệt hoá tự phát của các u NBTK đã đợc Cushing và
Wolbach mô tả từ cuối thế kỷ trớc. U hạch TK không đợc coi là
một nhóm u riêng biệt mà là giai đoạn biệt hoá cuối cùng của

các u NBTK: tất cả các u hạch TK đều khởi nguồn từ u NBTK.
Đặc điểm di truyền của các u NBTK biệt hoá cũng giống nh
các u NBTK tự thoái triển 59, 102.
U NBTK bao gồm hai thành phần chính là tế bào NBTK/
tế bào hạch và tế bào Schwann. Trớc kia ngời ta nghĩ rằng cả
hai loại tế bào này đều phát triển từ dòng tế bào NBTK ác
tính, nhng các kết quả nghiên cứu gần đây cho thấy tế bào
Schwann trong các u NBTK có bản chất giống nh các tế bào
bình thờng và đợc các tế bào u "tuyển mộ" từ các mô bình


8

thờng xung quanh khối u. Có một số giả định là các tế bào
ung th đã sản xuất ra các yếu tố phân bào và hoá học có tác
dụng lôi kéo các tế bào Schwann. Đến lợt mình, các tế bào
Schwann ở trong khối u sản xuất ra yếu tố kháng tăng trởng
và yếu tố biệt hoá quyết định sự biệt hoá của tế bào TK.
Quá trình biệt hoá đòi hỏi phải có thời gian nghĩa là có liên
quan đến tuổi. Do vậy sự phát triển của mô đệm Schwann
trong u NBTK và tuổi là các yếu tố tiên lợng đợc nhấn mạnh
trong phân loại của Shimada và cộng sự 94.
1.2.1.3. Sự tăng trởng ác tính:
Trên lâm sàng phần lớn các u NBTK không tự thoái triển
hay biệt hoá mà thờng gặp ở thể tiến triển (giai đoạn III và
IV). Có một mối liên quan giữa sự phát triển ác tính của khối
u và các bất thờng của NST (ví dụ khuếch đại gen N-myc,
mất đoạn 1p, thể lỡng bội hoặc tứ bội) 19, 55, 94.
1.2.2. Mô bệnh học u NBTK
1.2.2.1. Chẩn đoán mô bệnh học u NBTK

Chẩn đoán mô bệnh học u NBTK chủ yếu dựa trên hình
thái học. Hệ thống phân loại u NBTK quốc tế dựa trên các
biến đổi hình thái kết hợp với đặc điểm của quá trình
biệt hoá cũng nh các yếu tố tiên lợng MBH đã phân loại u
NBTK thành 4 nhóm nh sau: u NBTK; u hạch NBTK, hỗn hợp ; u
hạch TK và u hạch NBTK, nốt 42, 94.
U NBTK là các u mà thành phần mô đệm Schwann
chiếm dới 50% toàn bộ khối u. Dựa trên đặc điểm của thành


9

phần NBTK, các u NBTK đợc chia thành cha biệt hoá, ít biệt
hoá và đang biệt hoá.
U NBTK cha biệt hoá (2-3% các u NBTK) đặc trng bởi
các tế bào u cha biệt hoá, kích thớc nhỏ hoặc trung bình,
vành bào tơng không rõ ranh giới, nhân có nhiều hình dạng
(hình tròn hay dài) và có thể chứa nhiều hạch nhân. Các sợi
tơ TK (neuropil) không tìm thấy trong các khối u này. Chẩn
đoán trong trờng hợp này bằng các phơng pháp thông thờng
rất khó khăn và phải sử dụng thêm các kỹ thuật khác nh kính
hiển vi điện tử, hoá mô miễn dịch, và/hoặc di truyền tế
bào.
U NBTK ít biệt hoá (65- 75%) đợc định nghĩa là các
khối u có dới 5% tế bào có các dấu hiệu biệt hoá cùng với sự
xuất hiện các sợi tơ TK.

U NBTK đang biệt hoá (5%) thờng

có nhiều sợi tơ TK với trên 5% tế bào đang ở các mức độ biệt

hoá khác nhau. Sự biệt hoá của tế bào thể hiện đồng bộ ở cả
nhân (nhân rộng, lệch tâm, chất nhiễm sắc hình túi và
một hạch nhân lồi lên) và cả bào tơng (a kiềm, có hai quai).
Có thể gặp một số tế bào biệt hoá giống tế bào hạch.
U hạch NBTK, hỗn hợp (2-3%) là các khối u giàu mô đệm
Schwann. ở đây quá trình biệt hoá cha hoàn thành, còn
"sót lại" những ổ vi thể các tế bào NBTK nhng thành phần
biệt hoá phải chiếm trên 50% toàn khối u. Các ổ vi thể NBTK
này phân bố ngẫu nhiên trong khối u, cấu tạo từ hỗn hợp các
tế bào NBTK ở các giai đoạn biệt hoá khác nhau cùng nhiều sợi
tơ TK.


10

U hạch TK (<1%) bao gồm u hạch TK đang biệt hoá và u
hạch TK biệt hoá. U hạch TK đang biệt hoá là các u mà thành
phần mô đệm Schwann chiếm u thế chủ yếu kèm theo các
tế bào đang biệt hoá (NBTK, tế bào hạch) và đã biệt hoá
hoàn toàn (tế bào hạch trởng thành). Khác với u hạch NBTK
hỗn hợp, thành phần tế bào ở đây rất ít, không tạo thành
các ổ vi thể mà chỉ là các tế bào riêng lẻ pha trộn lẫn vào. U
hạch TK biệt hoá bao gồm mô đệm Schwann và các tế bào
hạch trởng thành, không có thành phần NBTK.

U

hạch

NBTK, nốt (7-8%) là các khối u thờng có các ổ NBTK chảy máu

trên đại thể (nghèo mô đệm Schwann); kèm theo u hạch NBTK
hỗn hợp (giàu mô đệm Schwann) và u hạch TK (mô đệm
Schwann chủ yếu). Các nghiên cứu cho rằng khối u đợc tạo
thành từ nhiều dòng tế bào khác nhau. Các nốt NBTK là kết
quả sự phát triển của một hay nhiều dòng tế bào ác tính còn
tồn tại từ trớc hay mới tạo thành do các đột biến di truyền. Trên
vi thể có thể tìm thấy dấu hiệu đặc trng là đờng phân
ranh giới dốc đứng giữa nốt NBTK và mô đệm Schwann phản
ánh quá trình phát triển nhanh của các tế bào ác tính làm
tắc nghẽn thành phần mô đệm Schwann. Có thể có một hay
nhiều nốt, tập trung thờng ở vùng ngoại vi khối u.
Ngoài ra có vào khoảng 4-5% các u NBTK không xếp loại
đợc.
1.2.2.2. Chẩn đoán phân biệt u NBTK bằng phơng
pháp hoá mô miễn dịch
Trong phần lớn các trờng hợp chẩn đoán u NBTK trên các
tiêu bản thông thờng (nhuộm hematoxylin và eosin) không


11

khó, nhất là khi tìm thấy các dấu hiệu biệt hoá của neuron.
Tuy nhiên trong một số trờng hợp, dấu hiệu biệt hoá rất ít
hoặc không có cần sử dụng thêm kính hiển vi điện tử. Phơng

pháp

miễn dịch

tế bào

(kỹ

thuật miễn

dịch-

peroxydase) sử dụng các kháng thể đơn dòng cho phép
phân biệt u NBTK với một số các khối u khác cùng ở trong
nhóm u có "tế bào tròn, nhỏ, màu xanh" nh: sarcom Ewing, u
nội bì thần kinh tiên phát (PNET), u cơ vân, u lympho non
Hodgkin, bạch cầu cấp thể M7. Các tế bào NBTK sẽ có phản
ứng dơng tính với các kháng thể kháng NSE, chromagranine
A, synaptophysine, PGP 9.5, GD2, NB84 17.
1.2.2.3. Các yếu tố tiên lợng mô bệnh học
Một số yếu tố MBH có giá trị tiên lợng là chỉ số nguyên
phân- phân huỷ nhân, tỷ lệ phân bào, nốt canxi hoá 42,
94.
Chỉ số nguyên phân- phân huỷ nhân MKI (mitotickaryorrhectic index) là tỷ lệ giữa số lợng tế bào ở kỳ nguyên
phân và kỳ phân huỷ nhân. Hình ảnh nguyên phân đặc
trng bởi các khối đặc chất nhiễm sắc hình tròn, có mấu
nhọn và không có màng nhân. Tế bào phân huỷ nhân có
hình ảnh các khối đặc từng đoạn kèm theo bào tơng đặc
bắt kiềm. Chỉ số MKI chia thành 3 loại: thấp với <2%
(100/5000) tế bào ở kỳ nguyên phân và phân huỷ nhân;
trung bình với 2-4% (100-200/5000) và cao với >4%
(>200/5000). Chỉ số MKI cao thờng gặp ở các u NBTK cha/ít
biệt hoá có khuếch đại gen N-myc.

12

Tỷ lệ nguyên phân MR (mitotic rate) là số lợng nguyên
phân trên 10 vi trờng với độ khuếch đại 400. Tỷ lệ nguyên
phân thấp khi khối u có 10 nguyên phân trên 10 vi trờng và
cao khi có >10 nguyên phân. Nói chung tỷ lệ nguyên phân
cao là đặc trng của mô phôi và một số các u đặc ở trẻ em
chứ không có nghĩa là dấu hiệu của sự phát triển ác tính.
Tuy nhiên tỷ lệ nguyên phân cao ở các u NBTK ở trẻ lớn thờng
có liên quan đến sự phát triển ác tính.
Nốt canxi hoá là những hạt không có hình dạng nhất
định, đặc, a kiềm ở những vùng có tế bào u hoặc hoại tử.
Các nghiên cứu nhận thấy rằng các khối u có canxi hoá có tiên
lợng tốt.
1.2.3. Cơ sở di truyền tế bào và phân tử của u NBTK
Các đặc điểm di truyền phân tử của u NBTK đợc đặc
trng bởi các đột biến soma mắc phải dẫn đến hoặc tăng
hoạt tính của gen ung th (oncogene), hoặc bất hoạt gen ức
chế u (tumor suppressor gene) hoặc làm biến đổi biểu
hiện gen ảnh hởng lên con đờng sống, quá trình biệt hoá và
chết theo chơng trình của các tế bào NBTK 19, 55. Các
đột biến NST dẫn đến hình thành u có thể gặp ở dạng mất
đoạn đơn (mất alen lành trội trên một trong hai NST tơng
đồng ở ngời dị hợp tử), nhân đoạn gen (khuyếch đại gen
ung th), trao đổi chéo soma ở ngời dị hợp tử (tạo thành
đồng hợp lặn), chuyển đoạn NST tạo gen lai có đột biến
về chức năng. Trong một số trờng hợp đột biến gen (gen trội
lành đột biến trở thành gen bệnh lặn) cũng dẫn đến sự tạo
thành đồng hợp lặn gây bệnh.