Kháng sinh học ứng dụng

GS.TS. NGUYÊN KHANG

k h A n g s in h h ọ■ c ú m g d ụ■ n g

NHÀ XUẤT BẢN Y HỌC
HÀ N Ò I. 2005


LỜI NÓI ĐẨU
K háng sinh học là một chương quan trọng trong tấ t cả các sách thực h àn h Y
và DưỢc trên th ê giới. Môn học này tuy mới b ắt đầu từ 1928 (vối p h át hiện ra
Ponicillin của Fleming) và 1935 (vỏi p h át hiện ra sulfamid của Domagk), đ ã phát
Iriổn n h an h chóng, đòi hỏi một định nghĩa thích hợp cho nội dung môn học từng
ihòi dại.
Hiện có hai định nghĩa về kháng sinh:
D ịnh nghĩa th ứ nhất, theo nguồn gốc: Thời gian đầu, người ta quen d ù ng định
nịíhĩa cúa W aksman, người p h á t minh ra streptomycin nám 1951: "Kháng sinh là
chât hoả học nguồn gô’c vi sinh thể (nấm hoặc vi khuẩn), có k h ả năng ức chế,
Lhậm chí tiêu diệt một số’vi k h u ẩn hay vi sinh thể khác. Các cha't này đưỢc điều
chê bằng cách chiết xuất hay bán tổng hỢp". Theo định nghĩa này, k h án g sinh
nguồn gốc sinh vật chỉ bao gồm các beta lactainin, aminosid, phenicol, tetracyclin,
macrolid và chất tương tự, rifamycin và polypeptid.
Dịnh nghĩa th ứ hai, theo tác d ụ n g điều trị: Định nghĩa này rộng răi hơn,
mang sắc thái y học, hiện nay có khuynh hưống thay th ế định nghĩa th ứ nhất:
"Kháng sinh là tấ t cả các chất tự nhiên, bán tổng hỢp hay tổng hợp, có tác dụng
kháng khuẩn". Vởi định nghĩa này, k h án g sinh bao gồm: Các kháng sinh là hỢp
chất tự nhiên đã nói ở trên; các k h án g sinh bán tổng hỢp như ampicillin,
homisuccinat cloramphenicol, và các k h án g sinh tổng hợp như sulfamid,
metronidazol, các quinolon v.v...
(’h ú ng tôi theo định nghĩa thứ hai để xác định nội dung giói thiệu về kháng

sirili tro n g sách chuyên khảo này:
Ngành Y tế nưâc ta rấ t quan tâm đến vấn để kháng sinh. Trong kháng chiến
chống Pháp, Trường Đại học Y. Dược (vđi nhóm nghiên cứu của GS: Đ ặng Văn
Ngừl đã k ết hỢp với ngành quân dưỢc (Xí nghiệp Q uân dược Việt Bắc BF1) sản
xuất tiước lọo Penicillin để phục vụ thương binh qua các chiên địch.
Thòi gian 1960 • 62, Bộ Y t ế đã k ết hỢp vối các chuyên gia Nga (Liên Xô cũ) để
thiếl kê nhà máy kháng sinh dự định xây dựng à Việt Trì nhưng do cuộc chiến
tran h chông Mỹ nên công việc phải tạm ngừng.
Sau khi Ihông nhâ't d ất nưỏc, Trường Đại học Dược Hà Nội có một tổ chuyên
đề nghiên cứu kháng sinh do GS. Trương Công Quyển phụ trách, đă xác định
dược n h iều loại nấm tiế t kháng sinh có ỏ Việt Nam và p h á t hiện ra k h á n g sinh
mới đ ặt tê n là Dekamycin. Miền Nam đ ã có một cơ sỏ sản x u ất kháng sin h bán
tổng hỢp. Dược điển Việt N am xuất b ản lần th ứ 3 năm 2002 đã có 47 chuyên
lu ận vể k h á n g sinh.
Trước đây 10 nảm, đo n hu cầu tài liệu tham khảo của các được sĩ thực hành
về sàn x u ấ t và phân phối, chúng tôi đã biên soạn cuôn "Chuyên khảo vể thuốc
khảng sin h ” được Tống công ty Dược (nay là Liên hiệp xí nghiệp dược) in trong
chuyên sa n VINAPHA để phục vụ nội bộ ngành.


Hiện nay vối tinh hình phát triển nhanh chóng cúa môn k h án g sinh học trên
thê giới cũng nh ư trong nước, dòi hòi một cuốn chuyen k h ả o mới VÓI tên mỏi
"Kháng sinh học ứng dụng" mỏ rộng theo định nghĩa thứ hai đã nói ỏ trôn tìhÂm
cung câ'p các thông tin cập n h ật hơn cho cán bộ Y tê’ ỏ các ctí sớ ihực hành. Cár
sinh viên lớp trên và dưỢc sĩ có dô tài nghiên cứu cao học hay nghiên rứ u sinh
trong lĩnh vực này, cán bộ kỹ th u ậ t ngành hoá, hoá sinh, sinh vật, nông nghiệp,
th ú y, cần sử dụng kháng sinh, có thể tìm trong cuôn sách này một sô (iiểu bổ í(’h.
Vì tài liệu th am khảo và khả năng có hạn. chúny tôi mong có ý kiến đóng góp
của bạn đọc để lần tái bản đáp ứng tốt hơn yêu cầu của người sử dụng.
TÁC GIẢ

MỤC LỤC
T ran g
P h ầ n m ộ t: CÁC KHÁNG SINH NGUỒN G ố c VI SÌNH THỂ (KSNGVST)
A. C á c v â n d ể đ ặ t r a h i ệ n n a y t r o n g n g h i ê n c ứ u s à n x u ấ t
K SN G V ST

7
7

A .I . T ừ n g h iê n c ứ u đ ế n a ả n x u ấ t

7

A .2, Cơ c h ẽ 'tá c d ụ n g c ủ a K S N G V S T

11

A .3 . P h á t s in h s in h v ậ t c ủ a K S N G V S T

12

B. C á c v â n đ ể đ ặ t r a h iệ n n a y k h i t h ă m d ò s ử d ụ n g
KSN G V ST t r o n g lâ m sàtig

15

B .I . H iện tư ợ n g k h á n g th u ố c k h ả n g s in h

15

B .2 . C ác te s t c ầ n là m đ ề đ iề u t r i b ằ n g K S N G V S T

17

B .3 . T a i b iế n c ủ a K S N G V S T

20

B .4 . S ử d ụ n g K S N G V S T tr o n g p h ò n g b ện h

21

B .5 . L ự a c h ọ n K S N G V S T tr o n g lâ m s à n g

22

c . C á c k h á n g s i n h NGVST d ư ợ c d ụ n g
c . l . C ác K S N G V S T k h ô n g k h á n g lao

24
25

N hóm 1. Các betalactam in

25

N hóm 2. Các oligosaccharid hay am inosid

116

N hóm 3. Các chloramphenicol

138

N hóm 4. Các tetracyclin

152

N hóm 5. Các m acrolid và thuốc tương tự.

163

N hóm 6. Các rifam ycin

180

Nhóm 7. Các polypeptid

183

Một sô' K S N G V S T riêng biệt

185


C.2. Các k h á n g s in h k h á n g la o
c.2.1. Đại cương:

192

c.2.2. Các thuốc kh áng lao thiết yếu

193

c.2.3. Phác đổ điều trị và chỉ đ ịn h

194

c.2.4. T ính chất của kh áng sinh kh áng lan

196

C3. Các k h á n g s in h k h á n g n ấ m
c.3.1. Các kh á n g sinh nhóm polyen

197

c.3.2. Các khả n g sinh nhóm griseofulvin

200

C.4. C ác k h á n g s in h c h ó n g u
C.4.I. Bleom ycin

201

c.4.2. K háng sin h có kh u n g antracyclin

203

c.4.3. M ytom ycin c

206

c.4.4. Các kh á n g sinh chông u khác

207

P h ầ n h a i: CÁC KHÁNG SINH TổNG HỢP
A. C ác s u if a m id c h ô n g n h iễ m k h u ẩ n

209
209

A .l. Cơ c h ê tá c d u n g

210

A.2. Các s u lfa m id có h o á c h ứ a a z o ic

219

A.3. C ác s u lf a m i d v à d ẫ n c h ấ t k h ô n g có n h ó m t h ế

213

A.4. C ác d ẫ n c h ấ t có n h ó m c h ứ c s u lfo n a m id

214

A.S. C ác d ẫ n c h ấ t t h ế vào c h ứ a a m in à v ị t r i p a r a
B. C ác q u in o lo n
c . C á c n i t r o f u r a n v à n i tr o im id a z o l
D. D ẩ n châ't c ù a o x y q u in o lo n

233


Phẩn m ộ t

CÁC KHÁNG SINH NGUỒN Gốc VI SINH THỂ
(K S N G V S T )

Kỷ nguyên KSNGVST b ắ t đầu từ năm 1928 vói p h át hiện ra Penicillin của A.
PMcming và các công trinh nghiên cứu tiếp theo, ứng dụng vào sàn x u ấ t của
H.W.Florey và E.Chain vào cuối thê chiến thứ 2. ix)ại thuôc này ngày càng khẳng
định vỊ trí trên danh mục thuốc thiết yếu, đồng thòi cũng có nhiều vấn để mỏi đặt
ra lừ sàn x u ất dến lám sàng.
Hiện đả có hơn 4,000 kháng sinh tiết ra từ nấm và vi khuẩn, hơn 30.000
kháng sinh bán tổng hỢp và trên 100 k h án g sinh được dùng trong y học. KSNGVT
còn được dùng trong bảo quản thức ãn, bảo vệ cây trồng, hiện nay kháng sinh còn
đượo d ù ng trong thức ản gia súc và thú y.

A. CÁC VẮN ĐỂ ĐẶT RA HIỆN NAY TRONG NGHIÊN c ứ u SẲN XUẤT
KSN G V ST
A.1. Từ NGHIẺN CỨU ĐẾN SẢN XUẤT
Từ nghiên cứu đỗn sản xuâ”t có các bưóc đi sa u đây.
A .I.l. P h á t h iệ n t á c d ụ n g k h á n g s i n h

lliện nay có hai con đưòng đi khác h ẳ n nhau:
a. ở c á c cơ s à n g h iê n c ứ u p h ụ c v ụ s ả n x u ấ t: Ngưòi ta thăm dò chửng vi
ãinh thể (nấm, vi khuẩn) có tiết ra k h án g sinh hay không và một hỢp chất tự
nhiên được phân lập có tác dụng kháng sinh hay không. Đó là những vâ"!! để đặt
lit
quú liliih p h á t ỉiiệit kháng siiib Iiỉới.
b. ở c á c p h ò n g x é t n g h iệ m v i tr ù n g h ọ c v à p h i lâ m s à n g tr o n g ca sở
đ iề u tr ị: Ngưòi ta di con dưòng ngược lại là xác định một vi sinh thể n h ấ t định (ví
dụ: một nòi vi k h u ẩn gây bệnh mói được p h ân lập), chịu tác dụng của loại kháng
sinh nào.
Việc lựa chọn con dường nào tuỳ thuộc vào nhiệm vụ của nghiên cứu viên, ỏ
cương vị phục vụ sản xuâ”l hay diều trị.
Có ba phưdng pháp tổng quát để tìm hiểu và xác định tác dụng k h án g sinh
troiip ống nghiệm (in vitro):
ỉ. L àm test pha loãng hàng loạt (pha loãng canh thang hay pha loâng thạch):
Người ta theo rõi vi sinh thể mọc trong môi trưòng có nồng độ giảm dồn cùa
kháng sinh. Sau k hi vi k h u ẩn mọc ỏ 37°c, người ta xác định nồng độ ức ch ế tối
thiểu (MIC: minimal inhibitory concentration) tính ra ^g/ml.


Nếu muốn xác định nổng độ diệt k h u ẩn tôi thiểu (MBC = minimal bactericidal
concentration), ngưòi ta để vi khuắn chịu tác dụng của kháng sinh ơ những nồng
dộ khác nhau, sau một thòi gian, ngươi ta chuyển vi k h u ẩn sa n g môi trường khác
khòng có kháng sinh de xem vi k h u ẩn có khả năng tái sinh không.
2. Cấy trèn hộp bẹt Petri (làm k h án g sinh đồ): Bàng phương pháp này, ngưòi
ta xác định vỏng vô khuẩn bàng cách đo dường kính của vòng đó. Phương pháp
này có nhược điểm là không phán biệt dược tác dụng hảm k h u a n hay nhiễm
k huẩn cùa k h án g sinh. Tuy nhiên» phương pháp này dơn giản nên dược sử dụng
rộng rãi. Nếu so sánh nhiếu kháng sinh ở nổng độ đã biết, vòng vô k h u ẩn có thể
sử dụng để đo lưòng tác dụng kháng sinh.

ớ bệnh viện, kỹ th u ậ t viên thưòng phán lập một chủng vi khuẩn n h ất dịnh
trong bệnh phẩm, cây vào thạch ở hộp Petri, rồi xác định vòng vô k h u ẩ n của
nhiễu kháng tìinh đôl vài vi k h u ẩn đó (gọi là kháng sinh đồ), kháng sinh đồ tạo
nên, sẽ giúp ích cho thầy thuổc điểu trị lựa chọn kháng sinh nào thích hợp nhất
cho từng bệnh nhân.
3. Test theo đường vạch (streak test): Phương pháp này giúp ta xác định cùng
một lúc tác dụng của một kháng sinh trên nhiều loại vi k hu ẩn, như vậy rấ t thích
hỢp để xác định h o ạt phổ củd một k h án g sinh mới.
Lấy ví dụ kết quả đưỢc trìn h bày trên hình sau đây:

.2

I

4

Penicillin G

Tetrâcyclỉn

Griseofulvin

Ngưòi ta dùng một m ảnh giấy th ấm hình tròn, thấm 10
một loại k h á n g
sinh cần nghiên cứu (ví dụ: penicillin G, tetracyclin, griseofulvin); giấy đặt giữa
hộp Petri cỏ chứa môi trường thạch. Dùng que bạch kim cây 6 loại vi k h u ẩn và
nấm sau đáy theo đưòng bán kính kể từ tru n g tẵm đ ặt giấy thâm :
1: Staphylococcus aureus
2: Streptococcus
3: Escherichia coli

4: Pseudom onas aeruginosa
5: C andida albicans
6: Trychophyton ruhrum


Sau khi cấy một thòi gian quy định, ta thấy rõ trèn hinh một số chủng vi sinh
thế bị kháng sinh ngăn cản không mọc được (ví dụ; Penicillin G không ức chê được
nấm Trychophyton. còn griscofulvin lại có tác dụng đó).
A.1.2. SàiiíỊ lọc vi s i n h t h ể t i ế t k h á n g s in h
ỉ'h ần lớn các KSVST mới được phát hiện do sồng lọc vi sinh thể lây từ đất
các giai đoạn tiến hònh như sau:
Oiai doạn 1: Lấy Ig mủu đ ất chửa vi sinh thể đổ vào bình nón chúa lOOml
nước c ấ t v6 khuẩn: ta c6 chế phẩm pha loãng 1/100 (bình a). Pha loãng tiếp
l/ l. o o o (b ìn h b) rồi 1/1.000.000 (bình c). Lấy 1 ml chê’ phẩm ỏ binh (c) cấy vào hộp
bẹt Petri đã chửa 15 ml môi trường dinh dưỡng. Dể VST mọc trong 6 ngày ỏ 25"C.
G iai doạn 2: Dùng bơm phun bụi nước lén hộp Petri. Để v s v mọc 16 giờ ở
'ÌTC. Tinh chế rồi lấy chủng đã tinh chế để làm test theo đưòng vạch dà mô tả ở
trẽn, nhảm xác định hoạt phô.
Giai đoạn 3: Nếu thấy chủng v s có hoạt tính mạnh, đem cấy vào bình nón. Để
7 ngây ỏ 24 - 2TC , vừa lác đểu trong môi trường cấy. Cho nuối cây vào bình lên
mon cỡ nhó để lấy dịch chứa kháng sinh, đủ làm các thí nghiệm sau đây:
Xác định độ bền vững của kháng sinh (KS)
Xác định tác dụng trên các chùng gây bệnh
Chiẽt lấy tin h thể hoạt chát
Giai đoạn 4: Nếu thấy KS mới có triển vọng ứng dụng thực tế, ngưòi ta nghiên
cứu tiêp các vân đê cơ bản sau đây:
Hoạt phố của kháng sinh
Độc tính trên súc vật thực nghiệm
Sụ dung nạp của kháng sinh
Các phản ửng phụ cùa hoạt chất

Sau đây là báng (1) thông kê các vi k h u ẩn và nâ'm đă tiết ra các KS chủ yếu.
liả iiỉị l. Kháng sinỉt uà vi ninh I h ể u ể í ra kháng sinh
Tẻn kháng sinh
' Các bacitracin
' Các gramicidin
• Các polymyxin
*Các tyrocídin

Tin vi sinh thể
Vi khuần
BbcìHus ticheĩTìi formis
B.breris
S- Polymixa, B. ciroiilans
B. hmvis
Nổm

• Amphotericin B
• Câc bleomycin

s. verticillus

• Cephdlosporin c

s. spp.

StreptomycGS nodosus


- Chloramphenicol
• Chỉortetracyclin

• Acid clavulanic
- D cycloserin
• Doxorubicin
“ Erythromycin
- Fosfomycin
- Cảc gentamicin

• Các Kanamycin
- Lincomycin
- Mitomycin c
- Các Neomycin
• Nystatin
- Oxytetracylin
• Rifamycin
- specíinomycin
- Cảc spiramycin
• Tetracyclin
- Vancomycin
- Vlomycin
• Cephdlosporín
* Griseofulvin
Các penicillin (từ Penicillin N)
- Penicillin N

s. venezuelae
S.aures faclens
S.clâvuligerus
s.lavendulae
S.peucetíus var caesius
s. erythreus

s.fradiae
Microspora purpurea
M.echínospora
M.sdgamiensis
s. Kanamyceticus
S.Nncolnensis
S.caespiỉosus
S.Fradiae
S.noursei
S.antibioticus
Nocârdia međiterranea
S.spectabilis
S.griseus
S.sp.
S.ohentalis
s.floridae
Nấm bất ioàn
Cephalosporium spp.
Peniciliium janczews Kíi
p.griseofulium, p.nigricans
Penicillíum notatum
Pxhrysogenum
CeDhalosporium SPD.

 .Ỉ.3. N g h iê n c ứ u t r i ể n k h a i
Nêu việc p h át hiện (ở giai đoạn 1) và sàng lọc (ở giai đoạn 2) đưa đôn nhữr.ig
KS mói có triển vọng ứng dụng thực tế, ngưòi ta làm tiếp bưóc nghiên cứu triếỉn
khai theo 2 hưâng sau đây:
1. Nghiên cứu các quy trìn h và th iế t bị sản xuất lớn bằng phưđriịĩ pháp lê^n
men và chiết xuất.

2. Xác định cấu trúc các KS mới, xáy dựng quy trìn h tống hỢp toàn phần đtế
th ă m dò khả năng sản xuâ't bằng phương pháp này.

10


íliện nay, ngành dưục trên th ế giới đã th àn h công trong việc tổng hợp toàn
phần nhữnịỊ KS có cấu trúc phức tạp như các; Penicillin, cephalosporin, macrolid,
polyen, lincomycin, novobiocin, puromycin, mitomycin c và anthracycUn {như
doxorubicin). Tuy nhiên, hiệu xuất tống hợp d ạt được còn thấp, chưa chấp nhận
(ĩược- vể mặt kinh tế. nên đa số kháng sinh vần còn sàn xuất b ằ n s phương pháp
lên int-n. chi có một số KS có cấu trúc tương đối đơn giản mổi được sản x u ấ t bằng
phưưnfí pháp tông hợp như: D • cycloserin, cloramphenicol, thiamphenicol,
iizidaphenicol, azthreonam).
Song song với nghiên cửu sản xuất, k ết quả nhận được từ lâm sàng (sẽ trình
bầy chi tiết ỏ phán 2) đã gợi ý cho các nhà hoá dược biến đổi cấu trúc hoá học, bán
tônịí hợp ra những "phán tử con" có ưu điểm hdn "phân tử mẹ" vể nhiều mặt. Có
thê lấy ví dụ về các Penicillin. Ban đầu. ngưòi ta tim ra 6 hỢp chất tự nhiên chiết
từ VST với khung là acid 6 • amino penicillanic với những gốc R khác n h au (dưối
(tây)
vào khung dó:
-

2 pentenyl penicillin
3 • pentenyl penicillin
Pentylpenicillin
Benzylpenicillin (hay penicillin G)
p - hydroxybenzyl penicillin
Heptyl penicillin

Penicillin tự nhiên điều trị dược các bệnh nhiễm liên cồu khuẩn và p h ế cầu
klìiiíin. nhưng lại cỏ nhược điểm sau đây:
Thíii trừ nhanh nên phải tiêm vào cơ th ể ngày 3 • 4 lần
Không dùng để uông được (vì bị acid trong dịch vị phá huỷ)
'

Bị vi khuđin kháng lại thuốc (ví dụ: tụ cầu k h u ẩn tiết ra penicillinase có thể
vô hiệu hoá penicillin G) - hoạt phổ hẹp (không ró tá r dụnK với phần lớn trực
k h u ẩn G r (•)•

Đến nay, hàng ngàn penicillin bán tổng hỢp đà ra đòi và được th ảm dò tác
dụnii dưỢc lý; khoảng 30 kháng sinh này đâ được thương mại hoá và có m ặ t trong
láni sàng, chia th à n h từng nhóm có khả năng khắc phục được từng m ột nhưỢc
điểm nêu ra ỏ trên:
N hỏm 1: Loại chậm tiêu (như penicillin procain, extencillin)
N hỏm 2: Có thể uống được (như phenoxy penicillin, clometoxillin)
Nhóm 3: Không bị men penicillinase ctia tụ cầu khuẩn phá huỷ (như meticillin).
N h ó m 4: Có hoạt phổ rộng (như Ampicillin, amoxycillin)
Chi tiết sẽ được trình bày ở phần c của sách này.

II


A.2. Cơ CHÊ TÁC DỤNG CỦA KSNGVST
Thưòng các KSNGVST có cấu trúc hoá học giông nhau lại có cơ chê tác dụưig
giống nhau và thường có hoạt phổ giông nhau. Ba đặc tính này eó iiôn quan m.ật
thiết với nhau và giúp ích nhiều cho y giâi trong việc sừ dụng thuốc. Ví dụ: Vi.ệc
sử dụng đổng thòi cho một bệnh nhàn hai KS cùng một họ là một việc làm vò íc h .
Đên nay, ta tổng kết có 4 loại cơ chê tác dụn^ khác nhau:
•

Cư chẻ 1: ứ c chê sự tổng hợp peptiđoglycan.

Các loại KS sau đây tác dụng theo cơ chê này: các penicillin, cephaloổpori n,
fosfomycin, glycopeptid. bacitracin.
•

Cơ chè 2. Tác dụng trên vó tê bào.
Các nhóm polymyxin, gramicidin và tyrocidin tác dụng theo cơ ch ế này.

•

Cơ c h ế 3. ứ c chê sự tống hợp protein.

Theo cờ chê này có KS thuộc các nhóm aminoglycosid, macrolid, tetracycli.n,
cloramphenicol, acid fusidic
•

Cơ c h ế 4. ứ c chê acid nucleic.
Nhóm rifamycin và rifampicin tác dụng theo cơ chế nói trên.

A.3. PHÁT SINH SINH VẬT CỦA KSNGVST
Trong dược liệu học, người ta đã nghiên cứu sự phát sinh sinh vột ra nhÌKu
loại hoạt chất dùng làm thuôc (như terpenoid, glycosid...). Trong lĩnh vực k h á n g
sinh cùng dã có những phát hiện tương tự và kết quả này m ang lại nhiều lợi úuh
thực lế sau:
1. Giúp ta hiểu được sự hình th à n h những họ KS có hiệu lực tương tự (nhaư
penicillin và cephalosphorin).
2. P h á t hiện tạp chất đi theo KS, vì một vi sinh vật có khá nồng tạo ra khỏing
chi một KS cân chiêt, mà còn tạo ra hang loạt hợp chất khac.

Về nguyên tắc, KS coi như chất chuyển hoủ bậc 2 từ những thãnlì tô’ có tromg
môi trường. Kháng sinh tạo th à n h khỏ chuyến hoá tiếp, thường tích tụ ở nồng (độ
cao nên ta có th ể phân lặp được. Ngược lại các chất chuyển hoá tru n g gian (bậc 1)
có nổng độ thấp, khó phân riêng.
BÀng kỹ th u ậ t phóng xạ. các nhà nghiên cửu có thê theo dõi từ các th àn h 'tô
trong môi trường nuôi cây (được đánh dấu bằng nguyên từ phóng xạ) tỏi khi hinih
th àn h KS cần phản lập.
Quy trinh p h át sinh sinh vật (tóm tá t ở sơ đồ 1) đã được làm sá n g tó dần bằmg
các giả th uy ết có cơ sỏ, dựa vào chuyển hoá cùa protid, glucid, acid béo.
Sơ đổ 2 dưới đây cho ta một ví d ụ về sự p h át sinh sinh vật của penicillin wà
Cephalosporin

12


S ơ đ ó ỉ . Quy trình tống hỢp tống q u á t uà sự tạo thành kháng sinh
(chất chuyến hoá bậc 2)

13


S ơ đ ổ 2. S ự p h á t sinh sinh vậ t cùa penicillin vá Cephalsporin

CHi
L
o o c — CH — (CH2h — COOH +

L
I
HjN* - CH — CHị - SH ♦ HaN* - CH — CH

/ yN H. ,

I

1CcOo Oo '

L ‘ ư - am no ad^pic acd

L • V dhn

L • cystein

* O O C — C H — ( C H 2)3 -

♦NH3

i

C — NH

h

\v _ i !

0

I 1

cc oo oo ** CHj

CH j

CHj

N

CH

D
COOH
ỗ ( L •a • s m iY o a d ip y l) • L • c y s l e i n ỵ l - 0 • v iÉ n

o o c — C H — {CHĩh — c — NH
CH)

NH3

0

CHì

Isopenclfen

P e n i c iu m

Chrysogenum

Cephabsporum
, pacremoniưm

COOH

0

V'v
' ^

D

ooc

— C H — ( C H j) 3 —

C—

NM

C f iH s — C H 2 — c — N H 2

CH«
CH j

0

^

6 • dm no' p«nicianic dCtd

coo’
Q

ooc
D
'OOC -

— C H — ( C M j) 3 - -

C —N H

H

CH — iC H ĩh — c — N '
I
NH3

^

í

NH3

H
»

o

D • d c e t o x y c e p h s lo s p ữ r n

o

D

COOH

CH2
1

o o c — CH — {CHzh — c — NH
í
II
NH
o

OCOCH3

CHrjOH

D ' acetyl cephatosporm
COOH

14


B. CÁC VẤN ĐỂ ĐẬT RA HIỆN NAY KHI THẢM DÒ. s ử DỤNG KSNGVST
T R O N G LÂM SẢNG
B.1. HIỆN TƯỢNG KHÁNG THUỐC KHÁNG SINH
Hiện nay ngày càng có nhiều KSNGVST được ứng dụng vào lâm sàng; độ mẫn
cám của vi khuẩn đôi với các thuốc này củng biến đổi, và tỷ lệ các chủng kháng
thuôc đã trò nên quan trọng.
T h ế là bèn cạnh hiện tượng kh áng thuốc tự nhiên của một số loài vi k h u ẩ n đô'i

với một số kháng sinh đã được xác định bằng hoạt phổ, ta còn thấy xuất hiện sự
khúìig thuốc thu dược (résistance acquise) của những chủng vôn nhậy cảm vối
k háng sinh vể lỷ thuyết.
Dù cho là kháng thuốc tự nhiên được ghi trong hệ gen của chủng vi k h u ẩn hay
k háng thuốc thu được do sự biến đối di truyền ỏ một số chủng, hiện tượng kháng
thuôc được giải thích theo cơ chế khác nhau, dẫn đến các trưòng hợp khác nhau:
]. Một số vi k huẩn có khả năng tiết ra men, vô hiệu hoá được kháng sinh,
bằng cách biến đổi hoặc phá huỷ phân tử kháng sinh; trường hợp này rất
phổ biến trong các chủng phán lập được trong bệnh viện (ví dụ; men beta
lactam ase mở vòng betalactam của các penicillin và cephalosphorin).
2. Vi khuẩn có khả năng mọc với sự hiện diện của kháng sinh mà cấu trúc
không bị biến dổi.
Kiểu kháng thuôc này đôi khi dẫn đến hiện tượng kỳ lạ: tính lệ thuộc. Ví dụ:
người ta đà phân lập được những chủng vi khuẩn, không nhũng kháng
streptomycin, mà còn không th ể mọc được trong môi trường nuôi cấy không có
streptomycin, ta gọi đó là những chủng vi khuẩn "nghiện ma tuý" (toxicomane).
K h ả o s á t s ự t i ế n h o á c ủ a vi k h u ẩ n t h e o h ư ớ n g k h ả n g th u ố c :
Ta không xét các loại vi khuẩn k h án g thuốc tự nhiên mà chỉ nghiên cứu
trương hợp kháng thuôc th u được. Bán th â n Fleming khi p h át hiện ra penicillin
củng đã n h ận thấy một số tụ cổu khuẩn (Staphylococcus) tiế t ra men penicillinase
k háng được penicillin. Tuy nhiên, ít người nghĩ rằng việc dùng kháng sinh trà n
lan đã đi đến sự giảm hiệu lực thuôc một cách nhanh như vậy.
1.
Tụ cầu kh u ẩ n có khả nảng kháng thuốc KSNGVST ỏ mức độ cao. Sau
th à n h công kỳ điệu của penicillin, đến nay các bệnh do nhiễm tụ cầu k h u ẩn đã trở
th à n h một vân đề khó khăn cho y giái. Vài số liệu chứng minh:
ở các bệnh viện tại Luân Đôn, năm 1946 mối có 14% tụ cầu k h u ẩn p h ân lập
k h á n g đưỢc penicillin; đến 1947 tỷ lệ này đã tăng tối 38%; đến 1948 tỷ lệ đó
là 59% và đến 1990 lên tối 90%.
-

Tụ cầu k h u ẩn cũng dã kháng được nhiều KSNGVST mới được p h át hiện và
sử dụng sau này như; Streptomycin, cloramphenicol, erytromycin, các
tetracyclin.

15


“

Trước 1975, chưa thấy tụ cầu khuân kháng gentnmicin. tobramycin,
amikacin, nay tỷ lệ kháng đã tới 36%.
- Tụ cẩu khuẩn kháng mtíticillin và cephalosphorin có tv lệ biến đổi thoo diếu
kiện nuôi cấy (khoảng 1/1.000 ở môi trường thônfí dụng và íĩầii 100% ò inõi
trưòn^ỉ ưu trường có 5% natri chlorid). Từ đó cỏ các dàiih từ chúng không
đổng n h ấ t và chúng kháng thuôc không đồng nhất.
- Có chủng tụ cầu k h u ẩn kháng meticillin. đồng thòi kháng luôn nhiều kháng
sinh khác (như aminosid, tetracyclin. macrolid).
2. Trực kh uẩn Gr (■): Nhiều loại trực khuán Gr (-) khánn lại KSNGVST còn
nhanh hơn cà tụ cầu khuấn (ví dụ: vi khuổn đưòns ruột, trực khui\’n mú xanh),
Các chủng đa kháng ngày cồng nhiều. Từ 1973, cuộc điểu tr a ỏ 3 bệnh viện tại
P aris cho th ấy nhiều chủng trực k h u ẩn Gr (■) kháng tá't cá KSNCỈVST, nh ư ng có
chủng lại chịu tác dụng của một vài loại kháng sinh, điểu này gây n h iều khó khăn
cho y giới.
3. Trực kh uẩn đường ruột. Có nhiều chùng kháng đưỢc cà cephalosporin ihê
hệ III (do đột biến và tiết ra men cephalosporinasc). Các chủng E nterobacter và
Citrobacter có dặc tính đó và còn kháng được tíVt cá các beta lactam in (như
imipenem).
Tuy nhiên Escherichia coli còn chịu tác dụng nhiều n h á t đôi với kháng^ sinh
và chưa có hiện tượng kháng thuôc th u được. Đôi với salm onella và S h ig ella còn

mẫn cảm vòi kháng sinh, người ta đã phân lập được một số chủng k h á n g một hoẠc'
nhiều k h án g sinh.
Các vi kh u ẩ n khác:
- Liên cầu khuẩn A (Streptococcus A) vẫn chịu tác dụng cùa penicillin nhưng
hiện nay đà kháng tetracyclin, đôi khi kháng lại các macrolid. ít k h á n g lại
cloramphenicoL
P hế cầu khuẩn (Pneunu>coccus) thường kháng các macrolid, ít k h á n g các beta
lactam in (như Penicillin G).
- Cầu khuẩn đưòng ruột (Enterococcus) có hiện tượng kháng thuôc tự n h ièn đôi
với penirillin. tetraryrlin, macrolid. đôi khi k hán e cả cloramphonicol.
- Lậu cầu (Gonococcus) do quen thuốc mà kháng lụi Penicillin G, streptomycin,
các tetracyclin, spectinomycin.
- Màng não cầu (Meningococcus) chỉ có một vài chủng kháng penicillin.
T rẽn đây là tóm tắ t sự tiến hoá của các vi khuẩn gây bệnh thoo hưóng k-háng
thuôc KSNGVST trong mấy chục năm qua.
•

C á c y ế u t ố c h ị u t r á c h n h iệ m vể s ự tiế n h o ả k h iế n vi k h u ẩ n k h á n g t h u ố c
Yếu tố d i truyền: (Là yếu tố quyết định và có 2 cơ chế sau):

•
-

Đột biến nhiễm sắc th ể (khoảng trê n 10 tỷ vi khuẩn).

Sự đột biến có tin h ngấu p h át (không phải do sự có m ặ t cùa k h án g sinh),
đặc hiệu và độc lập, chỉ k h án g một k h á n g sinh thôi. H iện tượng k h á n g cbéo là
do k h án g sinh đó cùng một họ. vì vậy có cùng một bia tấ n công. Các k h á n g sinh

t6

dễ hi ngiiv C(J này lù Streptomycin, các rifamycin, novobiocin, fosfomycin,
frythrom ycin v.v...
-

Kháng thuốc do thu đưọc thông tin di truyền mới,

Hiện tượntỉ này được p h át hiện lần đầu tién ở N hật Bán từ 1955 trong dịch ía
cháy do trực khuân Gr (•) mà kháng sinh không ngồn đưỢc. Đó là khi cho bệnh
nhíui sứ dụntĩ một kháng sinh, ta có th ể phân lập một chùng vi khuẩn kháng
nhiều thuóc kháng sinh. Người ta giải thích hiện tượng cộng hỌp thông tin di
truyền đó là do thông tin mối gủn vào một đoạn cúa acid desoxyribonultíic ngoài
nhiễm sắc thê gọi là plasmid; plasmid đặc biệt này còn gọi là yếu tô' kháng thuốc
hiiy yếu tô R (viết tắ t từ resistance có nghía là kháng lại).
Cùng có trường hợp thông tin mới chuyển cho các gen di động gọi là
tranapo^on. (hay yếu tô chuvến vị) , gen này có th ế gắn vào nhiễm sắc th ể của vi
k huấn mã ta gọi là repỉicon (hay yếu tố sao chép). Tính chất kháng thuốc này
chuyến từ replicon này sang replicun khác.
Hiện titợng kháng thuốc piasmid rấ t quan trọng vì nó liên quan tới h ầu hết
các kháng sinh. Plasmid mới ngày càng phát triển, Ví dụ: ngưòi ta tim thấy
plasmid điều khiển sự kháng thuốc gentamicin ở 2 loại trực khuẩn Gr (•); loại thứ
n h ất x u ả t hiện năm 1969 ỏ Paris, tìm thấy ở bệnh viện Claude Bernard, loại thứ
2 xuất hiện nảm 1971 ỏ Caen và Angers; đến 197Õ. người ta lại tìm thấy loại
plasiiìid khác trong vi khunn tụ cầu vàng ở Créteil, trong bệnh viện Henri •
Mondor. Ngưòi ta nghĩ rằng hiện tượng k h án g thuốc plasmid có kiểu truyền dịch
tễ học.
4. Yếu tô tọú thuận lợi cho sự khuếch tá n các chủng vị kh uân kh áng thuôc.
Tỉi có thế kể dên các yêu tô chính sau đây:
Dùng kháng sinh trà n lan,

-

K háng chéo của thuôc kháng sinh (thường gặp ở bệnh viện, n h ất lủ ở các
khoa phẫu th u ậ t, hổi sức. tiết niệu...).

» .2 . C Á C T E S T C Ẩ N L À M O Ể Đ lỂ U T R | B Ằ N C K S N C V S T

0 bệnh viện, các phòng xét nghiệm thường hỗ trợ cho hướng kê đơn và sửa
dơn thuôc cho thầy thuôc điểu trị • Họ thường nêu ra 3 câu hỏi sau:
C ảu h ỏ i I: C h ủ n g vi k h u ẩ n ỊỊáy b ệnh đ ã k h á n g được n h ữ n g k h á n g s in h nào?
Đê’ t r á lời câu hòi này, cần làm những xét nghiệm sau đây;
Lỉip kháng sinh đồ bằng phương pháp cấy trên hộp bẹt Petri đã mô tà ỏ phắn A.
-

Xác định nồng độ kháng sinh tôì thiểu (MIC) bằng phương pháp làm te s t pha
loãng hàng loạt, như đã nói ở phần A (tran g 8).
Cách g iả i thích kết quả:

-

C h ủ n g vi k h u ẩn sẽ k h án g thuốc nếu nồng độ mà vi k h u ẩ n chịu được lớn
hơn nhiều nồng độ có th ể đ ạt được in vivo (trong cơ thể) bằng b ất kỳ cách
điểu trị nào.
ĐAI HỌC QUỐC GiA HÀ NÒI

' l KSWUD

TRUNG TẨM ĨHÕNG TIN THƯ VIỆN
Õ Ồ O Ò O

ơ v

5 Ĩ 3 Ồ

J^


-

Chúnịỉ vi khuổn sẻ không kháng thuốc nêu MIC thấp hơn rõ r ệ t so vâi niìiig
độ có thê đạt được trong thê dịch khi cho bệnh nhân dùng liểu th ôn g dụriig.

-

Chúng "trung gian" nếu vi k h u ẩn khôny dáp ứng bằng liều thuốc k h ả n g sinh
bình thường, nhưng bị tác d ụ n g ở liều cao. Ta có th ể đạt đưđc liêu cao đó bảng
cách dùng kháng sinh tại chỗ. hoặc cơ quan nhiễm k h u ẩ n cho phép dùng
kháng sinh ỏ nồng độ cao (ví dụ; cơ quan tiết niệu).

C áu h ỏ i 2: T á c d u n g c ủ a k h á n g s in h có c h ia t h à n h m ứ c d ộ tr o n g c ư ở n g
độ khô n g ì
Thực ra tuỷ theo nồng độ, k h án g sinh có thể hãm k h u an hay diệt khuấVi. Kết
quả xét nghiệm cán cho biết;
-

Nồng độ ửc chế tối thiểu (MIC).

-

Nồng độ tối thiểu diệt k h u ẩn (MBC viết tổ t cụm từ m inim a bactfeircidt

concentration).

Thông thưònẹ, ngưòi ta dùng khán^ sinh ở MIC là đù, cơ thế có th ế tự khoanh
vùng nhiễm khuẩn và tiêu diệt vi k h u an gây bệnh.
Tuv nhiên ỏ trường hỢp bệnh nặng (như nhiễm khuân huyết, viêm m à n g tim
do nhiềm khuẩn...) ta phải sủ d ùn g MBC. Khi đó mức yỏu cầu là chúng vi k-huan
sống sót phải th ấp hớn 0,01%.
Trong khi chò đợi kết quả chính xác của xét nghiệm phi lâm sàng, ta có thê
ghi nhó răng:
-

Có một nhóm kháng sinh có MBC r ấ t gần MIC: đó là nhóm k h án g sin h diệt
k h u ẩn như: betalactamin, oligosaccharid, các polymyxin.

-

Có một nhóm kháng sinh hãm khuẩn, MBC r ấ t khó đ ạ t đưỢc in vivo, tác
dụng diệt khuẩn r ấ t hạn chê (khoảng 0,1 đến 1% vi k h u ấ n còn sống sót) như:
các tetracyclin. chloramphenicol, các macrolid, các rifamycin.

C áu h ỏ i 3. D ù n g p h ố i h ơ p n h iê u k h á n g s in h có lơ i g ì k h ô n g ?
Mục đích chính của việc dùng phối hợp nhiểu khảng sinh là mở rộng hoạ t phố
ờ các trường hỢp sau đây:
Bệnh nhản nặng, cấp cứu, chưa được chẩn đoán chính xàc.
-

Bệnh nhân nhiễm nhiểu loại các vi khuẩn (hoặc dự đoán như vậy).

Dùng phối hợp kháng ainh có thể giảm nguy cơ chọn lọc đôl với vi k h u ẩ n đột
biến kháng lại thuốc và tàn g hiệu lực rộng rãi hơn đối với m ột loại vi khuẩiii gay

bệnh nặng.
Tuy nhiên, khi dùng phôi hợp hai k h á n g sinh, có 3 khả n ản g xẩy ra v ể m ột
lý luận:
1. Công hợp đơn thuần; Sự k ế t hợp hai kháng sinh gồn nh ư chỉ đi đến tSng
liều gấp 2 của mỗi loại k h ản g sinh.
2. Cộng lực: Dẫn đên hiệu lực cao hơn, so với cộng hỢp.
3. Đói kháng

IS


Q u y t ắ c th ự c h à n h đ ể c h ọ n k h á n g s i n h k ế t hựp
K ết hợp th ư ờ n g đ i đ ế n k ế t q u ả cộng lực:
Beta lactamin kết hợp với aminosid (đối vói liên cầu khuẩn trong đó có cầu
khuẩn ruột, trực khuẩn Gr (-).
Vancomyxin kết hợp vói aminosid (đối với liên cầu khuân).
Polymycin kết hợp vối tetracyclin hay chloramphenicol (đối với một sô trực
khuan Gr (-) như Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa).
Tetracyclin kết hợp với erythromycin (đối vói liên cầu khuẩn).
Pristirianiycín vói rifampicin {đối với tụ cẩu khuấn).
Có 2 cơ ch ế đ ể giải thích sự cộng lực này:
Tạo thuận lợi cho một sô* kháng sinh thám nhập vói vi khuẩn do kháng sinh
thứ hai (như kết hỢp penicillin - streptomycin).
Hai kháng sinh cùng ức chế vi khuẩn theo con đường chuyển hoá có h ai mức
tiếp theo nhau.
K ết hợp đ i đ ến k ế t q u ả đ ố i kh á n g ;
Các beta lactamin vói các tetracyclin, các macrolid, cloramphenicol,
rifampicin.
'

Acid nalidixic với các tetracyclin (đôi vài cầu khuẩn ruột).
Erythromycin với spiramycin hay lincomycin (đối với một số tụ cầu khuẩn).

-

Aminosid với cloramphenicol (nhất là đối với các Proteus).

D Ịn h lu ậ t J a w e tz
Những kết quả thực nghiệm nói trên xác nhận định luật JAWETZ p h á t biểu
như sau:
a. Sự két hạp hai kháng sinh hãm khuẩn thường chỉ là cộng hợp.
b. Sự két hợp một kháng sinh diệt khuẩn với một kháng sinh hãm khuẩn có thể đi
đến két quả đối kháng.
c. Sư kết hợp hai kháng sinh diệt khuẩn có thể cộng lực.
Thực tế làm sàng cho biết:
1. Kết hợp hai kháng sinh là đủ (tránh kết hỢp nhiều kháng sinh).
2. Một số bệnh dùng kháng sinh kết hợp đem lại lợi ích lâm sàng (viêm màng
. tim, nhiềm khuẩn nặng, n h ất là nhiễm khuẩn huyết, có trực k h u ẩn Gr (-)>
nhiễm khuẩn đã kháng nhiều kháng sinh).

19


3, T ránh đùriịỉ kết hợp hai k h án g sinh đối kháng.
4. Ngưòi ta thưòng nghĩ đùng kết hỢp kháng sinh có thế giam liểu mỗi k h á n g
sinh đó, như vậy sẽ giám nguy cơ bị ngộ độc. Thực ra khòng phải vậy> íĩiảm
liểu từng khánịỉ sinh thưòng dẫn đèn hàm lượng không đú tro n g các dịch.
Ngược lại. nguy cơ ngộ độc của hai kháng sinh dùng k ết hợp cùng một iũc
có th ể cộng hỢp, đỗi khi gây tàn g độc tính. Sự kết hợp k h á n g sinh còn tạo
th u ậ n lợi cho vi khuân dã kháng nhiều kháng sinh, n h ấ t là có plasmid, lại

kháng thêm kháng sinh khác.
Tóm lạ i: Thầy thuốc và ngưòi bệnh nên hạn ch ế sự kết hỢp k h án g sinh ỏ một
sô trường hỢp có chì định rõ ràng.
B.3. TAI BIẾN CỦA KHÁNG SINH NGVST
Có 3 loại tai biến
- Do vi khuẩn: Ví dụ: Uống tetracyclin diệt m ất tạ p khuẩn cú a hệ tiêu hoá.
- Do dị ứng. Vi dụ: Điển hình là dị ứng do penicillin
- Ngộ độc. Ví dụ: Rifampicin gây tai biến ỏ gan.
Thể hiện của các tai biến trên:
1. Tai biến do vi kh u â n gắn liên với sự phả huỷ các hệ vi k h u ẩ n cộng tồn và
thay thê bằng các hệ khác.
Thưòng khi bệnh n h ân sử dụng các kháng sinh có hoạt phố rộng (như các
tetracyclin, chloramphenicol), chúng phá huỷ hệ vi khuấn tiêu hoá cộng tồn binh
thường ỏ cơ th ể bệnh nhân; hệ th ay th ê là vi khuẩn kháng lại k h án g sinh (như tụ
cầu khuẩn, vi khuẩn ở ruột, trực k h u ẩn mủ xanh) hay các men. T hể hiện tai biên
này n hư sau:

-

Rối loạn trong chuyển vận ở thể bán cấp hay cấp tính như: Viêm ruột non •
đại trà n g do tụ cầu khuẩn, viêm ruột non - đại tràn g m àng nhầy.
Tổn thương da • niêm mạc do thiêu vitamin hay p h át triển bệnh nả”m.
Một th ể hiện khác rủa sư biến đổi hê vì khuẩn là sư lưa chon của chủnK vi
k huẩn kháng. Đó chính là vấn đề nhiễm các chủng đa k h á n g thường g ộp ỏ
các cơ sd y tế.

- Thê hiện cuối cùng là sự phân giải của vi khuẩn sau một đợt điểu trị k h án g
sinh liều cao: ví dụ hiện tượng tru ỵ (trạng th ái tru n g gian giữa ngất và kiệt
sức) ỏ bệnh nhân thương hàn sử dụng nhiểu cloramphenicol.
2. Tai biến do d ị ứng: Thường thể hiện n hư sau:

- P h á t ban ngoài da.
- P hản ứng gây sôt.
Rôì loạn huyết th a n h kết hỢp với sốt, p h át ban, khó thỏ v.v...
-

Sốc phản vệ nặng, có th ể dần đến tử vong.

3. Tai biến do ngộ độc: Rất phổ biến và quan trọng khi điểu trị khảng sinh
liều cao và kéo dài

20


Tai biên có thê xảy ra ở:
Thận: Khi sứ dụng cefaloridin, các aminosid, các polymyxin
òc: tiển đình (chóng mặt, điếc) do sử dụng các aminosid và vancomycin
Máu: Như suy tuỷ do nhiễm độc cloramphemicol
Gan: Khi sú dụng các tetracyclin, rifamficin
Hệ th ắn kinh: Bệnh não bị co giật khi dùng penicillin cho người suy thận.
C ác b ié n p h á p đ ê p h ò n g d i ứ n g và n g ô đôc:
Chú ý đặc biệt tới bệnh nhán suy gan thận, có thai, trẻ em và trẻ sơ sinh.
Có biện pháp theo dõi trên lâm sàng (ví dụ: Hỏi bệnh nhân uóng k h ản g sinh
aminosid hay vancomycin có thấy chóng m ặt không).
Làm test sinh hoá (ví dụ: Theo dõi công thức máu cho bệnh nhân khi sừ dụng
cloramphenicol).
Theo dõi nồng độ kháng sinh trong huyết thanh (để chác chắn nồng độ đó
dưới mức gây ngộ độc).
B.4. SỬ DỤNG KSN6VST TRONG PHÒNG BỆNH
Chính trong phạm vi này mà ngưòi ta đă mắc nhiều sai lầm trong sủ dụng
kháng sinhThưòng y giỏi có khuynh hưóng điều trị kháng sinh trưàc khi bệnh nhiềm

k h u ắn p h át ra, hoặc ô một bệnh nhân trong tình trạng bệnh lý có nguy cơ nhiễm
klìuẩn cao (trương hợp một số ngưòi gọi là liệu pháp kháng sinh để phủ đầu), hoặc
sợ bội nhiễm sau phẫu th u ậ t hay sử đụng thiết bị y tế (một số’ người gọi là liệu
pháp k h án g sinh để lót).
N hưng trước khi quyết định trong các trưỏng hợp trên, cần phải trả lời hai
câu hỏi sau đây:
/

ỉ ỉ iộ ĩì

r ô

th i*

f ỉ ù n g

k h n r iỊỊ

R Ìn h

đ ề

p h o n g

h ệ n h

k h ỏ n g ì

2. K háng sinh dé p hòng bệnh có trò ngại gỉ?
• Để tr ả lời cảu hỏi thứ n h ất ta cần nhổ là trong những năm đầu tiẽn sử dụng

k h án g sinh, ngưòi ta chưa lưòng trước được vấn đề kháng sinh bị kháng
thuôc. Kinh nghiệm thực tế cho thấy k h ả năng kỳ lạ cúa vi khuẩn trong thích
ừng với thuốc kháng khuẩn.
Kết lu ận hiện nay là chỉ sử dụng k h án g sinh để phòng bệnh ở trưòng hợp
nhiẻm các vi khuẩn còn mẫn cảm với kháng sinh như: liên cáu khuẩn» phê cầu
khuán, m àng nâo cầu, vi sinh vật kỵ khí G r (+) (đặc biệt là Clostridium gây bệnh
hoại thư sinh hơi). Phòng bệnh bằng kháng sinh đã trỏ thành không chắc chắn đối
với tụ cầu khuẩn và vô ích đôl với các bệnh nhiễm trực khuẩn Gr (•).
•

Để tr ả lòi câu hỏi thử hai* ta thấy có h ai trà ngại chính:
- Cho bản th ản bệnh nhân, sử dụng kháng sinh để phòng bệnh gây nguy Cd ngộ
độc với từng loại kháng sinh.

21


Dùng kháng sinh rộng rãi có th ể p h át triển sự đề kháng cú« các vi khuẩn.
S a u đây là các c h ỉ đ ỉn h c h in h d á n g trong biên p h á p k h á n g s in h đ ê p h ò n g bênh;
Trong p h ạ m vi y học:
n ể phòng tái p h át bệnh th âp khớp bống penicillin vì vi k h u â n gây bệnh là
liên cầu khuẩn A luôn nhạy cảm vâi Penicillin G liều lhả’r), và k h á n g tiinh nàv
cũng có hoạt phó’ hẹp.
-

Đối vối bệnh nhân tim phòng bệnh viêm m àng tim, khi chử a bệnh rãiig
miệng (tiêm Penicillin Gr (+) để chông liên cầu khuẩn à miệng) khi sứ dụng
thiết bị y tế hay can thiệp về niệu khoa, chông cầu k h u ẩ n ruột (dũntỉ
Penicillin kết hỢp vói streptomycin hay gentamicin)
Phòng bệnh viêm màng năo tuỹ có thể dùng một kháng sinh có hoạt phô hẹp

và có tác dụng với m àng não cầu (như thuôc kháng sinh spiramycin).

-

Phòng bệnh bạch hầu (bằng Penicillin G hay erythromycin)
Trong p h ạ m VI p h ẫ u thuật hay hồi sức:

Có thể dũng kháng sinh liệu pháp chôVìg trực khuấn Gr (+) kỵ k h í thuộc nhóm
Clostridium (gây bệnh nhiễm khuẩn tan máu, sau khi sẩy Ihai và hoại th ư sinh
hơi) trong tấ t cả các trường hỢp có nguy cd cao bội nhiễm như sẩy th a i, gâv xươiiịỉ
mở Ổ găy thông ra ngoài, Penicillin G là kháng sinh dược ké đơn, thông ihưữiiK ró
tác dụng với các vi khuán này.
B.s. LỰA CHỌN KSNGVST TRONG LÂM SÀNG
Kê đơn cho sử dụng KSNGVST là kết quả phân tích có hộ thống, cản cứ vào
thực trạn g của bệnh nhân, loại vi k h u ẩn gây bệnh và thuốc có th ể dùng.
Có 3 giai đoạn cần tiến hành:
-

Biện iuận về chỉ định dùng kháng sinh.

-

Lựa cliọn và kê đơn chính thức,

-

Theo dõi và cho ngừng thuốc.

B iệ n lu á n v é c h ỉ đ ịn h d ù n g k h á n g a in h
Có 2 lý do chủ yếu khiến ta th ậ n trọng trong việc sử dụng KSNGVST:

1. Một số kháng sinh có độc tính rõ rệt
2. Dùng kháng sinh tràn lan sẽ giảm hiệu lực vì tạo vi k h u ẩ n k h ản g thuốc.
Quyết định sử dụng kháng sinh phải dựa trên các lý do thực tế r ú t ra từ:
-

C hẩn đoán lâm sàng

-

Khi cần phải có xét nghiệm sinh vật.

-

Giả th uy ết về chẩn đoán s á t thực tế nhất.

Từ những chẩn đoán trên mà có chì định rồi lựa chọn k h án g sinh và kê đOn.
22


I,lia c h o n k h á n g s in h và k ẻ đơn
v.(y 3 thông số cần xem xéL:
1. Sự mân cảm cúa vi klìuãn gây bệnh
2. Nơi nhiỗm khuun so sánh với tính chất khuếch lá n của kháng sin h trong
cd chè.
'Ầ. Nguy cc) gây dộc cùa kháng sinh, ước doán trên thực trạng suy yếu trong cơ
thè cúa bệnh nhân
Lựa chọn kháng sinh cỏ tác d ụ n g đè kê đơn:
liựa chọn dầu liên là hoại phố cúa các kháng sinh khác nhau (theo lý thuyết).
Tíiực Lé ở từng nước và ỏ ihòi diểni nhấl định, các vi khuẩn có ihể còn mẫn cảm với
k h á n g sin h , có loại VI k h u ẩ n có m ẫii cám r ấ t giói h ạ n VỚI loại ihuôc này.

Thực hiện kháng siỉìh dồ ihưòns là cần thiết trong nhiều trường hợp, có thể chi
cần dơn giản kháng sinh dồ thực hiện bằng phương pháp dùng đìa bẹt để xác dịnh
tác dụng hãm khuẩn của kháng sinh.
Cuối cùng, cần sử dụng quy tác lựa chọn kháng sinh dựa trên sự tiến hoá của vi
k h u ẩn theo hướng kháng Ihuốc KSNGVST (đã nói ở phần Bl).
T h eo d õ i và n g ừ n g đ iê u tr i
C'ó haã khả nãnfĩ xáy ra:
Trườỉig hợp hiệu lực thuốc tỏ ra thuận lợi: Ta thấy các triệu chứng bệnh lý và
I ih iẽ m khuẩn m ất di. Khi đó, vấn đ ể đ ặ t r a là phái s ử dụng kháng sinh bao
lâu và bao giờ ngừng thuốc.

•

Khó có thế có mộl phác đồ điều irỊ chung mà phải xét từng bệnh, thậm chí
từ n g bệnh nhân, Điếu Cỉin ih iết là phải ngừng khảng sinh đột ngột, chứ không
phải giảm d ần vi như vậy lỷ lệ kháng sinh trong máu sẽ th ấp hơn nồng dộ ức chế
vi khuíín và như vậy không có hiệu lựt* điểu trị.
Trương hợp diéu trị khung co kết ụuả: Chưa hản dã có sự không phù ỉiọp yiùa
các lest trong phòng thí nghiệm và tác dụng của thuổc trong cd thể.

•

Khi dó. ngưòi ta tìm nguyên nhãn trong 3 thông số đã nói trong phẳn kê đơn; để
tiện theo dõi, ta xem xét lừng thông số theo trậ t tự dào nghịch:
-

Có th ể có triệu chừng sốt lâm sàng

Do phản ứng tiêm lĩnh mạch, nhn't là khi không dùng kim tiêm mà dùng ống

thòng tĩnh mạrh.
Thuốc không dung nạp, Thường do các penicillin gâv ra, n h ất là mcticillin gây
hội chứng sót "giả nhiễm khuân huyết".
Oĩ n h iê n ta p h ải Iheo dõi cả các tr iệ u chửng k h ô ng d u ng n ạp k h á c nừa
cú a thuốc.

23


ỏ nhiềm khuẩn hãy cỏn.
Có thể do:
Thuốc không lác dụnịí đến vi khuán (u nang, áp XG. viỏm tĩn h m ạch sâu),
thuốc không đi tới ỏ lìhiẻm khuẩn. Khi dỏ. phải dùng k h á n g sinh tạ i chỗ
dùng đưòng dẫn lưu, dôi khi phải dùnị? phầu thuật.
+

Nồng độ thuôc trong m áu hay mỏ không đủ để diộl k h u â n (liều dùng
thấp, cách sủ dụng thuốc không tôt).

v ể bản thân vi khuẩn: Chúng La phải đ ặt ra nhiểu câu hòi.
Có th ậ t vi khuẩn gây bệnh dã dưỢc phân lập và dược đom ra xét nghiộm khỏng
(rất có th ể do kỹ th u ậ t phân lặp không vô khuẩn) hoặc chỉ có k h á n g sinh dồ lóng
quảt trên tạp khuẩn kép.
Sau khi đă gạt bò các sai lầm trên có thể xẩy ra. còn hai diổu kiện sau lâm diều
trị kháng sinh th ấ t bại:
1. K hả náng lựa chọn một loại vi k h u ẩ n dă k h á n g thuôc (đột biến h a y dã
th u dược sự để k h án g plasm id). Việc này ít xẩy ra n h ư n g vẫn c6 khả
n ản g như vậy.
2. Có một số trưòng hỢp (như khi viêm màng Irong tim) một số vi k h u ẩ n trong
ổ bệnh đã ngừng p h át triển hoặc biến đổi đến mức không đáp ứng cá ch diều

trị như các vi khuấn đả phản lập ban đầu. Khi đó thay đểi k h án g sinh có
thể có hiệu lực.

c . CÁC KHÁNG SINH NGVST DƯỢC DỤNG
Hiện đã phát hiện ra hơn 4000 kháng sinh chiết ra từ nâ'm và vi k h u â n , hơn
30-000 kháng sinh bán tong hợp. Thực tế mới có khoảng 100 kháng sinh đưỢc dùng
trong y học. ở cảc cíia hiệu thuốc, tên biột dược của từng hãng s ả n x u ấ t c6 rất
nhiều, gây nhiều khó khăn cho ngưòi sử dụng và cả cho y giới. Thực ra, chỉ có
khoảng 50 KSNGVST đầu loại làm cơ sở cho các biệt dược đó.
Nhiểu kháng sính nói trẽn có điểm tương dồng về cấu trúc hoá học, từ dỏ có cơ
chế lác dụng chung và hoạt phổ gần giống nhau. T rên các tiêu chu án n à y các
KSNGVST có thể xác dịnh 7 nhóm:
•

N hóm l. Các betalactam in (như penicillin, cephalosporin)

•

Nhóm 2. Các oligosaccharid hay aminosid

•

Nhóm 3. Các chloramphenicol

•

Nhóm 4. Các tetracyclin

•

Nhóm 5. Các macrolid và thuốc tương tự

•

Nhóm 6- Các rifamycin

•

Nhóm 7. Các polypeptid

•
24

Một số KSNGVST riêng biệt.


Các thuoc trèn, thoo Lác dụng (iưcK* lý thuộc loại kháng sínlì chữa bệnh nhiễm
khuẩn khòng phiii bệnh lao. Ngoài
còn các loại KSNGVST kháng lao, kháng nấm
và chóng u.

c.1. CÀC KSNGVST KHÔNG KHÁNG LAO
NHÒM 1. CẢC BETA LACTAMIN
i\tĩưòi ta gọi Lhuõc này là beuiiactamin vi phân tử có vòng beta lactam, VỂ mặt
hoá họí' cỏ Lhếchia ra 4 phân nhóm:
Hhân nhóm 1: Các penam (tươn^' ứng vỏi các ị)enicillin) cùn có vòng 5 cạnh no.
P h ân nhóm 2: Các cephem (tương ứng vúi các cephalosporin) còn có vòng 6
canh chưa no.
P h ân nhóm 3: Các penem còn ró vòng 5 cạnh chưa no.
PhAn nhóm 4: Các monobactam có cấu trúc giới h ạn ỏ có vòng beta lactam

mà ihỏi,

R

r
N

R'
COOH

Càc Penicdlin

C ảc Cephalosporin

RNH

N
COOH

C ỏc Per>em
{C Carbapenein}

Các Monoũactdm

Hinh 1. Công thức tổng quét cùa nhóm beta lactam
C ư chõ t á c d ụ n g c ủ a n h ó m b e t a la c ta m :
K háng sinh có cấu trúc beta laclam tác dụng trê n vò vi k hu ẩn, ngàn cản
p hán ừ ng sinh tông hỢp của các vỏ này, như vậy kháng sm h l<ạo nên tá c dụng
kìm ui kh u ẩ n .
Muôn vậy, thuôc phải đi tổi bia tấn công ià peptidoglycan. Đôi vối vi khuẩn Gr

(+). peptidoglycan là raàng tế bào ngoài cùng, chịu tác dụng trực tiếp của tác nhân
tấ n công từ bên ngoài. Đối vói vi khuẩn G r (-), màng tế bào ngoài cùng còn một lỏp
lipid, ngồn cản tác dụng trực tiếp của kháng sinh.

25