Đặc điểm lâm sàng và kết quả điều trị hội chứng thực bào máu kèm suy giảm miễn dịch tiên phát

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018

Nghiên cứu Y học

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG
THỰC BÀO MÁU KÈM SUY GIẢM MIỄN DỊCH TIÊN PHÁT
Phan Nguyễn Liên Anh*, Nguyễn Minh Tuấn*, Lâm Thị Mỹ*, Trần Cao Dung*, Cao Trần Thu Cúc*,
Ngô Thị Hồng Đào*, Dương Thị Mỹ Lệ*, Trần Thanh Tùng*, Nguyễn Thị Minh Tâm*,
Lương Thị Xuân Khánh*, Trần Ngọc Kim Anh*, Mã Phương Hạnh*, Nguyễn Thùy Dương*

TÓM TẮT
Mục tiêu: Mô tả đặc điểm lâm sàng và kết quả điều trị hội chứng thực bào máu (HLH) ở bệnh nhân suy
giảm miễn dịch tiên phát (PID).
Phương pháp: Mô tả hàng loạt ca
Kết quả: Có 6 trường hợp HLH kèm PID, trong đó có 3 ca được chẩn đoán HLH trước khi phát hiện PID
gồm 1 ca suy giảm miễn dịch thể phối hợp nặng (SCID) (T-B-NK-), một ca sốt Địa Trung Hải (FMF) có đột biến
MEFV và 1 ca giảm dưới nhóm IgG (IgGSD). Nhóm còn lại bao gồm 1 ca giảm gammaglobulin liên quan nhiễm
sắc thể (NST) giới tính X (XLA) có đột biến BTK, 1 ca hội chứng Chediak-Higashi (CHS), 1 ca hội chứng
Griscelli type 2 (GS2) có đột biến RAB27A. Có 3/6 ca nhiễm EBV, 2/6 ca nhiễm CMV và 1 nhiễm
Varicella zoster ở bệnh nhân CHS. Có 6/6 trường hợp có nhiễm khuẩn nặng và bệnh nhân SCID có nhiễm nấm
xâm lấn. Bệnh nhân IgGSD mắc hội chứng hoạt hóa đại thực bào (MAS) - một dạng của HLH - sau viêm khớp tự
phát thiếu niên (JIA) được điều trị Steroids kết hợp IVIg phòng ngừa và còn sống sau 14 tháng theo dõi. Các ca
còn lại đều có ít nhất 5/8 tiêu chuẩn theo HLH 2004 và đều được điều trị với IVIg và Dexamethasone. Trong đó,
ca FMF được điều trị Colchicine và còn sống sau 9 tháng theo dõi. Ca XLA không được phòng ngừa IVIg thường
xuyên trước khi khởi phát HLH và tử vong sau 2 tháng điều trị. Ca SCID không có tuyến ức, thông liên nhĩ,
HLH thứ phát sau nhiễm nấm và tử vong sau 1 tháng điều trị. Ca GS2 được điều trị Etoposide, G-CSF và tử
vong sau 19 tháng. Ca CHS tử vong sau 9 năm điều trị với Etoposide, Dexamethasone.
Kết luận: HLH liên quan đến PID có tiên lượng xấu. HLH không chỉ giới hạn ở các dạng PID mang đột
biến đã biết trước đây mà ngày càng xuất hiện nhiều ở các dạng PID khác nên cần phải chú ý tầm soát PID sớm ở
các bệnh nhân có yếu tố nguy cơ bao gồm bệnh nhân mắc HLH. Trong nhóm PID liên quan giảm gammaglobulin
máu, IVIg phòng ngừa đóng vai trò quan trọng trong điều trị, giảm tần suất nhiễm trùng góp phần giảm nguy cơ

diễn tiến HLH thứ phát. Nhóm HLH nguyên phát hoặc SCID có tiên lượng xấu nếu không được sớm ghép tế bào
gốc tạo máu.
Từ khóa: Hội chứng thực bào máu (HLH), suy giảm miễn dịch tiên phát (PID).

ABSTRACT
CLINICAL FEATURES AND OUTCOME OF TREATMENT IN PATIENTS WITH PRIMARY IMMUNE
DEFICIENCY DISORDERS ASSOCIATED WITH HEMOPHAGOCYTIC LYMPHOHISTIOCYTOSIS
Phan Nguyen Lien Anh, Nguyen Minh Tuan, Lam Thi My, Tran Cao Dung, Cao Tran Thu Cuc,
Ngo Thi Hong Dao, Duong Thi My Le, Tran Thanh Tung, Nguyen Thi Minh Tam,
Luong Thi Xuan Khanh, Tran Ngoc Kim Anh, Ma Phuong Hanh, Nguyen Thuy Duong
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 22 - No 4- 2018: 86 – 95

*Bệnh viện Nhi Đồng 1
Tác giả liên lạc: ThS. BS Phan Nguyễn Liên Anh, ĐT: 0908152767,

86

Email:

Chuyên Đề Nhi Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018

Nghiên cứu Y học

Objectives: Describe clinical features and outcome of treatment in patients with primary immune deficiency
disorders (PID) associated with hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH).
Methods: Case series report
Results: Of 6 children with PID associated HLH, 3 patients had HLH before the diagnosis of PIDs including

1 case with severe combined immunodeficiency (SCID) (T-B-NK-), one case with Familial Mediterranean Fever
(FMF) confirmed by the presence of MEFV gene mutation and 1 case with subtype IgG deficiency (IgGSD). The
other patients were 1 case with X-linked agammaglobulinemia (XLA) confirmed by the presence of BTK gene
mutation, and 1 case with Chediak-Higashi syndrome (CHS), 1 case with type 2 Griscelli syndrome (GS2)
confirmed by the presence of RAB27A gene mutation. Three and 2 out of 6 patients were associated with EpsteinBarr virus and cytomegalovirus respectively, particularly the patient with CHS had Varicella zoster infection. All
6 cases had severe bacterial infections and the SCID patient had invasive fungal infections. The patient with
IgGSD had macrophage activation syndrome (MAS) – a kind of secondary HLH - after juvenile idiopathic
arthritis treated by oral steroids and IVIg prophylaxis therapy and was alive at 14 months of follow-up. The other
patients fulfilled at least 5/8 diagnostic criteria for HLH and received HLH-2004 treatment with IVIg and
dexamethasone, including the FMF patient who was treated by colchicines and was alive at 9 months of follow-up.
The XLA patient had infrequent IVIg prophylaxis before initiation of HLH therapy and was dead after 2 months
of treatment. The SCID patient who had absence of thymus, atrial septal defect and secondary HLH after fungal
infections was dead after 1 month of treatment. The GS2 patient was treated with etoposide and G-CSF and was
dead after 19 months of treatment. The CHS patient died after 9 years of treatment with etoposide and
dexamethasone.
Conclusions: PID associated with HLH has a poor prognosis. The increase in diversity of PID identified as
predisposing to HLH and further emphasized the need to consider PID in all patients presenting with HLH.
Intravenous immunoglobulin prophylaxis plays an important role in the management of patients with HLH who
have hypogammaglobulinemia. Patients with HLH who have familial HLH or SCID have a poor prognosis unless
they are treated by hematopoietic stem cell transplantation.
Keywords: Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH), primary immune deficiency disorders (PID).
được xác định và khởi phát ở lứa tuổi nhỏ hoặc
ĐẶT VẤN ĐỀ
có người trong gia đình cùng mắc. Ngược lại,
HLH xảy ra do hệ miễn dịch bị hoạt hóa
nhóm mắc phải thường có các yếu tố khởi phát
quá mức gây đe dọa tính mạng, đặc biệt là đại
như nhiễm trùng, bệnh tự miễn, ác tính, bất
thực bào sản xuất hàng loạt các cytokine như
thường chuyển hóa hay do dùng thuốc điều hòa

gamma interferon, interleukin (IL) 6, IL 10(39)
miễn dịch.
gây bệnh cảnh lâm sàng và cận lâm sàng điển
MAS là một dạng HLH xảy ra ở bệnh nhân
hình gồm sốt kéo dài, giảm các dòng tế bào
JIA hay các bệnh về khớp khác, trong đó thường
máu, suy gan, co giật và bất thường chức năng
gặp nhất là viêm khớp tự phát thiếu niên thể hệ
tế bào NK. Các xét nghiệm như CD25 hòa tan,
thống (sJIA) hay còn gọi là bệnh Still. MAS được
biểu hiện CD168 hay CD107 trên tế bào NK và
hiểu là HLH thứ phát sau các tình trạng rối loạn
T độc tế bào giúp hỗ trợ chẩn đoán nhanh ở
về khớp, tuy nhiên vẫn có vài bệnh nhân vừa có
một số bệnh nhân HLH.
MAS vừa mang đột biến dị hợp tử các gen HLH
Theo kinh điển, bệnh nhân HLH được chia
làm thể di truyền (thể nguyên phát, gia đình)
hay thể mắc phải (thứ phát)(15). Nhóm HLH
nguyên phát thường kèm một số đột biến gen đã

Chuyên Đề Nhi Khoa

nguyên phát như là PRF1, UNC13(19). Hướng dẫn
điều trị hiện nay dựa trên HLH 2004 của Hiệp
hội mô bào (Bảng 1) khuyến cáo điều trị cho
bệnh nhân có đủ 5 trong 8 tiêu chuẩn theo HLH

87

Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018

2004 cho dù là nguyên phát hay thứ phát(16).
Tiêu chuẩn phân loại MAS sau sJIA của
EULAR/ACR năm 2016 (Bảng 2) có thể không
khớp hoàn toàn với tiêu chuẩn chẩn đoán theo
HLH 2004 mặc dù cơ chế sinh bệnh tương tự
nhau vì áp dụng tiêu chuẩn HLH 2004 sẽ là
quá nặng trong khi bệnh nhân sJIA thường
sớm tiến triển MAS và phần lớn đáp ứng với
điều trị(27). Thiết lập chẩn đoán HLH và phân
nhóm chính xác có ý nghĩa quan trọng trong
quản lý và theo dõi.
Bảng 1. Hướng dẫn chẩn đoán HLH-2004(16)
Tiêu chuẩn lâm sàng
Sốt
Lách to
Tiêu chuẩn cận lâm sàng
Giảm ít nhất 2/3 dòng tế bào máu ngoại vi (hemoglobin ≤ 90
9
9
g/L, tiểu cầu ≤ 100 x 10 / L, bạch cầu hạt ≤ 1 x 10 / L)
Tăng triglyceride ≥ 265 mg/dl hay giảm fibrinogen máu ≤ 1,5
g/L
Tế bào NK giảm hay mất hoạt động
Tăng ferritin máu > 500 ng/dl
Tăng nồng độ sCD25 >2400 U/ml

Tiêu chuẩn giải phẫu bệnh
Có hiện tượng thực bào trong tủy xương, lách hay hạch
Không có bằng chứng ác tính

Chẩn đoán HLH khi có ít nhất 5/8 tiêu chuẩn
hoặc có đột biến HLH đã xác định.
Bảng 2. Tiêu chuẩn phân loại hội chứng hoạt hóa đại
thực bào ở bệnh nhân viêm khớp tự phát thể hệ thống
theo EULAR/ACR năm 2016(27)
Bệnh nhân sốt kèm viêm khớp dạng thấp tự phát thể hệ
thống được phân loại có hội chứng hoạt hóa đại thực bào
khi có các tiêu chuẩn sau:
Ferritin > 684 ng/ml
và
2 trong số các tiêu chuẩn sau:
9
Tiểu cầu đếm ≤ 181 x10 /L
Aspartate aminotransferase > 48 U/L
Triglycerides > 156 mg/dl
Fibrinogen ≤ 360 mg/dl

Điều trị các yếu tố khởi phát và ức chế hệ
miễn dịch đang hoạt hóa quá mức có thể giúp
nhiều bệnh nhân HLH thứ phát, trong khi HLH
nguyên phát thì nên ghép tế bào gốc càng sớm
càng tốt(16). Kể từ khi đột biến Perforin được mô
tả lần đầu là nguyên nhân gây ra HLH nguyên
phát, người ta chứng minh được khiếm khuyết

88

các phân tử bổ sung ảnh hưởng nghiêm trọng
đến hạt độc tế bào và lysosome. Những khám
phá này nhấn mạnh vai trò của tế bào NK trong
sự tiến triển HLH. Những năm gần đây, có
nhiều báo cáo về HLH ở bệnh nhân PID, đặc biệt
là suy giảm tế bào lympho T cho thấy bất thường
chức năng lympho T đóng vai trò quan trọng
trong tiến triển HLH. Tuy nhiên sự liên quan
này vẫn còn thiếu đánh giá toàn diện.
Nhóm PID thường liên quan HLH được
chia làm 3 nhóm nhỏ dựa trên khiếm khuyết
sinh học dẫn đến HLH (Bảng 3).
Một là khiếm khuyết gen liên quan chức
năng độc tế bào qua trung gian hạt của tế bào
lympho T và NK. Đột biến gen perforin (PFR1) và gen phụ trách mồi, hòa màng của hạt độc
tế bào (UNC13D, STX11 và STXBP2) làm mất
chức năng độc tế bào của lymphocyte(12).
Nhóm này thường biểu hiện bệnh ở giai đoạn
rất sớm.
Hai là rối loạn cấu trúc sinh học, chức
năng và sự vận chuyển lysosome bài tiết.
Nhóm này gồm các bệnh nhân mắc bạch tạng
mắt da một phần và suy giảm miễn dịch như
là CHS, GS2 và Hermansky-Pudlak type 2
(HPS2)(11). Những rối loạn này làm tế bào hắc
tố, tiểu cầu và bạch cầu đa nhân trung tính
giảm tiết lysosome dẫn đến rối loạn sắc tố,
xuất huyết, giảm bạch cầu và bất thường
lymphocyte. Bất thường gen điều chỉnh vận

chuyển lysosome (LYST/CHS1) nằm trên NST
1q42.1 - q42.2(24) gây ra CHS. Có giả thuyết
LYST quyết định kích thước lysosome làm
bệnh nhân CHS có lysosome khổng lồ, rối loạn
điều hòa vận chuyển lysosome và quá trình
xuất bào nên nguy cơ HLH ở bệnh nhân CHS
ước tính lên đến 85%(3). GS2 do đột biến gen
RAB27A mã hóa lượng nhỏ men GTPase quan
trọng cho quá trình hợp túi, vận chuyển và lắp
ghép ở màng tế bào. RAB27A cũng chịu ảnh
hưởng của MUC13-4, do đó bệnh nhân mang
một trong hai đột biến này thường chia sẻ

Chuyên Đề Nhi Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018
nhiều đặc điểm miễn dịch. GS2 đặc trưng bởi
sự tiến triển HLH trong năm đầu đời. Đột biến
gen AP3B1 mã hóa cho tiểu đơn vị protein
thích ứng phức hợp AP-3 gây ra hội chứng
HPS2. Phức hợp này trực tiếp vận chuyển hậu
dịch mã protein gian miệng ống từ bộ máy
Golgi đến lysosome(10) nên khi phức hợp AP-3
mất chức năng thì sẽ giảm vận chuyển protein
từ lysosome đến tế bào hắc tố, tiểu cầu, bạch
cầu trung tính, tế bào T độc tế bào và tế bào
NK(7). Thêm vào đó, tải peptide lên MHC lớp
II khi trình diện kháng nguyên tế bào phụ
thuộc phức hợp AP-3 nên càng làm suy giảm

chức năng miễn dịch nhiều hơn(33). Tuy nhiên
chỉ có vài bệnh nhân HPS2 tiến triển HLH(18) là
do những đột biến AP3B1 nặng hơn cũng
không tương đồng với tiên lượng xấu hơn nên
không có khuyến cáo ghép tủy giống CHS và GS2.
Ba là hội chứng tăng lympho liên quan
NST giới tính X (XLP) thường tăng nhạy cảm
với EBV và gây khởi phát HLH nên HLH và
tình trạng giảm hay mất gammaglobulin máu
được coi là đặc điểm lâm sàng chính của
XLP(2). XLP chia làm 2 nhóm chính: XLP1 do
khiếm khuyết gen SH2D1A mã hóa phân tử
hoạt hóa lymphocyte báo hiệu (SLAM) protein liên kết (SAP) - và XLP2 do khiếm
khuyết gen BIRC4 mã hóa protein ức chế chết
theo chương trình liên quan NST giới tính X
(XIAP). HLH thường gặp ở XLP2 nhiều hơn
XLP1 (67–90% và 39–55%) và XLP2 tái phát
nhiều hơn type 1 (60–83% và 29%) nhưng
HLH ở bệnh nhân XLP1 thường nặng và gây
tử vong nhiều hơn XLP2 (61% vs. 23%).
Nhiễm EBV gây khởi phát HLH ở nhóm XLP1
nhiều hơn type 2 (79–92% và 30–84%). SAP là
chức năng quan trọng trong đáp ứng miễn
dịch bình thường của tế bào T và NK nên giảm
SAP làm thay đổi tế bào NK và TCD8 dẫn đến
đáp ứng ức chế(8). Mặc dù chưa rõ ràng, nhưng
phát hiện này giúp giải thích hiện tượng viêm
bùng phát ở bệnh nhân XLP sau khi nhiễm
EBV. XIAP có ở các tế bào tạo máu liên quan

Chuyên Đề Nhi Khoa

Nghiên cứu Y học

đến nhiều con đường truyền tín hiệu và đóng
vai trò quan trọng chống tự chết tế bào.
Bảng 3. Các thể suy giảm miễn dịch tiên phát thường
liên quan với hội chứng thực bào máu(11,15).
Các thể suy
giảm miễn dịch
bẩm sinh
HLH thể gia
đình (I*-V)

GEN

Chức năng

PRF1, UNC13D,
STX11, STBBP2

Dẫn và hợp túi nang
gây độc tế bào, hình
thành lỗ xâm nhập tế
bào
Chediak-Higashi LYST (điều hòa vận Điều hòa kích thước
chuyển lysosome)
lysosome
Griscelli type 2
RAB27A

Điều hòa quá trình
hợp túi, vận chuyển
và lắp ghép ở màng
tế bào
Tăng sinh
SH2D1A (SAP)
Regulate signal
lympho liên
transduction
quan NST giới
tính X type 1
Tăng sinh
XIAP (ức chế protein Ức chế chết theo
lympho liên
chết theo chương
chương trình
quan NST giới trình liên quan NST
tính X type 2
giới tính X)

*Gen tương ứng HLH thể gia đình type 1 chưa xác định
nhưng nằm trên NST 9q21.3

Nhóm PID ít liên quan HLH được chia làm
ba nhóm. Một là suy giảm miễn dịch thể kết hợp
trong đó có 17 thể khác nhau trải dài từ SCID cho
đến suy giảm miễn dịch thể kết hợp phổ biến
(CVID). Đặc biệt nhiễm virus được chứng minh
là yếu tố thúc đẩy mạnh mẽ dẫn đến HLH trên
77% số ca. Nhiều bệnh nhân bất thường chức

năng lympho T đơn độc có thể do khiếm khuyết
α IL7R, CD3E, CDδ hoặc kết hợp giảm chức
năng lympho B hay tế bào NK tương ứng đột
biến chuỗi γc và gen hoạt hóa tái tổ hợp. Thiếu
hụt thụ thể gamma của IL2 là nguyên nhân
thường gặp nhất của SCID, tuy nhiên trong một
số báo cáo là do thiếu gen chuỗi γc nằm trên
nhiểm sắc thể giới tính X(37), γc được chia sẻ với
thụ thể IL khác, nên khi thiếu thường gây suy
giảm miễn dịch nặng với số lượng tế bào T và
NK rất thấp. Một trẻ sơ sinh mắc HLH, mất bóng
tuyến ức, tế bào T và NK giảm nặng có đột biến
trên chuỗi γc làm biểu hiện của protein hoàn
toàn biến mất(14). Bệnh nhân chết vì nhiễm trùng
không khống chế được trước khi được ghép tủy.

89


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018

Đáng chú ý là bệnh nhân có thể tạo ra đáp ứng
miễn dịch quá mức gây ra HLH ngay cả khi tế
bào lympho T giảm rất nặng. Phát hiện này cho
thấy vai trò của lympho T không chỉ trong hoạt
hóa miễn dịch mà còn trong điều hòa miễn dịch.
Một bé gái 19 ngày tuổi mắc HLH và SCID chưa
được chẩn đoán phân tử, đã tử vong sau ghép

tủy(34). Purine nucleoside phosphorylase (PNP) là
enzyme quan trọng trong quá trình phân hủy
purine thành hypoxanthine và acid uric. Suy
giảm PNP dẫn đến tích tụ nucleotides làm tăng
lượng lymphocyte và thymocyte chết theo
chương trình. Bệnh nhân thiếu PNP bị rối loạn
chức năng hệ thần kinh vận động làm tăng nhạy
cảm với nhiễm trùng và bệnh tự miễn ngày từ
nhỏ(13). Một bệnh nhi 15 tháng thiếu PNP được
chẩn đoán theo dõi nhiễm trùng đường tiết niệu
không đáp ứng kháng sinh, tiến triển HLH và tử
vong sau 3 tuần điều trị với dexamethasone và
etoposide(38). Giải phẫu tử thi thấy tuyến ức xơ và
nhỏ, giảm tế bào lympho rõ rệt. Bệnh nhân được
chủng ngừa MMR 6 tuần trước nhập viện và
ARN sởi được phân lập trong phổi, gan và lách
cho thấy nhiễm virus có thể khởi phát HLH ở
bệnh nhân PID. CD27 là phân tử đồng kích
thích, đóng vai trò quan trọng trong chức năng,
sự tồn tại và biệt hóa của tế bào B, T, NK(19). CD27
gắn với CD70 dẫn đến hoạt hóa các yếu tố phiên
mã như NFκB sau đáp ứng của T CD8+ và T
CD4+ nguyên thủy và trí nhớ. Thiếu CD27 có thể
dẫn đến các kiểu hình lâm sàng khác nhau, từ
giảm tế bào B nhớ không triệu chứng cho đến
HLH liên quan EBV và lymphoma(31). Nhiều
dạng PID có biểu hiện lâm sàng liên quan nhiều
cơ quan và điển hình giúp hướng tới chẩn đoán.
Hội chứng DiGeorge (DGS) thường do mất
22q11.2, có tật tim bẩm sinh, vẻ mặt điển hình,

chẻ vòm, giảm calci máu và suy giảm miễn
dịch(9). HLH được báo cáo ở 3 bệnh nhân DGS.
Bệnh nhân đầu tiên bị HLH tái phát sau nhiễm
EBV, điều trị với dexamethasone, etoposode và
IVIg(1). Bệnh nhân thứ 2 sớm mắc HLH và giảm
chức năng NK kéo dài, tử vong do thuyên tắc
tĩnh mạch sau ghép tủy - biến chứng thường gặp

90

ở bệnh nhân HLH ghép tủy(6). Chi tiết về bệnh
nhân thứ 3 rất ít(35). Hội chứng Wiskott-Aldrich
(WAS) là một PID liên quan NST giới tính X đặc
trưng bởi số lượng tiểu cẩu thấp và kích thước
nhỏ, chàm da nặng và suy giảm miễn dịch(5).
Nhiều bệnh nhân mắc các rối loạn tự miễn như
giảm các dòng tế bào máu, viêm mạch máu và
bệnh thận IgA trong khi nhiều bệnh nhân khác
có thể tiến triển u lympho ác tính. Gen WAS mã
hóa protein biểu hiện trên các dòng tế bào tạo
máu và chứa tên miền duy nhất liên quan trùng
hợp actine và truyền tín hiệu(23) nên gây giảm
chức năng miễn dịch ở tế bào B, T, monocyte, đại
thực bào, tế bào dendritic và bạch cầu hạt. Bệnh
nhân WAS thường có giảm lymphocyte, chỉ số
tăng sinh thấp và nồng độ kháng thể thấp. Một
bệnh nhân được chẩn đoán WAS lúc 2 tháng
tuổi và xác định bằng giải trình tự gen, mắc HLH
liên quan EBV vào 4 tháng tuổi(26). Bệnh nhân
được điều trị theo HLH 94, có đáp ứng một phần

và tử vong 1 năm sau do nhiễm nấm tòan thân.
Hai là nhóm Bệnh u hạt mãn tính (CGD) cấu
thành một số PID do suy giảm phức hợp
NADPH oxidase giúp ngăn ngừa đại thực bào
sản xuất anion superoxide làm các tế bào giảm
khả năng tiêu diệt vi sinh vật dương tính
catalase. Bệnh nhân thường nhiễm trùng tái diễn
với Staphylococcus aureus, Serratia marcescens,
Burkholderia cepacia and các vi khuần dương tính
catalase khác cũng như nhiễm nấm như
Aspergillus fumigatus(28). Bệnh nhân cũng dễ bị rối
loạn chức năng miễn dịch dẫn đến viêm hệ
thống và đường tiêu hóa. HLH được báo cáo ở 3
ca CGD liên quan NST giới tính X do đột biến
gen CTBB(25). Nhiễm trùng huyết Enterobacter
cloacae, Staphylococcus epidermis và viêm phổi do
nấm Aspergillus được phân lập ở 2 bệnh nhân
đầu tiên, trong khi bệnh nhân thứ 3 có viêm phổi
không phân lập được tác nhân. Tất cả bệnh nhân
đều đáp ứng với điều trị kháng sinh, IVIg và
steroid mà không cần hóa trị hay ghép tủy. 2
trong 3 bệnh nhân phải điều trị dự phòng bằng
gamma interferon, có thể là nguyên nhân góp
phần vào tiến triển của HLH. Ba là bệnh tự viêm

Chuyên Đề Nhi Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018
và rối loạn điều hòa miễn dịch, giảm kháng thể.

Trong nhóm này, HLH được báo cáo có ở các
bệnh nhân tự viêm như sốt Địa Trung Hải
(FMF)(29,36), hội chứng sốt chu kỳ liên quan
receptor 1 TNF (TRAPS)(17) và đột biến gen
NLRC4 là một phần của phức hợp sinh viêm
iflammasome bẩm sinh(6). Thiếu inflammasome
thường biểu hiện số lượng và chức năng tế bào
T,NK bình thường nên cũng phù hợp với tình
trạng ít diễn tiến HLH trong nhóm này. Nhóm
rối loạn điều hòa miễn dịch thường biểu hiện
gan lách hạch to, giảm các dòng tế bào máu nên
cũng trùng với những tiêu chuẩn chẩn đoán
HLH nên gây khó khăn trong chẩn đoán. Có hai
bệnh nhi được chẩn đoán HLH và hội chứng
tăng sinh lympho tự phát (ALPS) do có đột biến
gen Fas làm lympho giảm chết theo chương
trình. Tuy nhiên, chỉ có một trong hai bệnh nhi
đủ 5/8 tiêu chuẩn chẩn đoán HLH gồm lách to,
giảm tế bào máu, tăng triglyceride máu, tăng
ferritin máu, tăng sCD25 nhưng không kèm theo
sốt(30) mà lách to và giảm các dòng tế bào máu
cũng có thể là do ALPS nên chẩn đoán HLH cần
phải xem lại. Ca còn lại mắc HLH kèm các đặc
điểm phù hợp CVID như giảm gammaglobulin
máu và kém đáp ứng sau chích ngừa vaccin(20).
Ba là nhóm thiếu hụt kháng thể trong đó XLA do
khiếm khuyết gen Bruton tyrosine kinase (BTK)
làm giảm pre-B thành tế bào B trưởng thành nên
không sản xuất globulin miễn dịch(22). Bệnh nhân
mắc XLA dễ bị nhiễm trùng đe dọa tính mạng,

chủ yếu là do tác nhân vi khuẩn có vỏ bao. Hai
anh em ruột cùng mắc XLA đã diễn tiến HLH
kèm nhiễm Adenovirus cách nhau vài ngày. Hoạt
động của tế bào NK giảm rõ rệt ờ một bệnh nhi
và tử vong sau vài ngày bắt đầu điều trị với
HLH 2004(32), bệnh nhi còn lại phục hồi sau khi
điều trị với IVIg. Có giả thuyết cho rằng có sự
liên quan giữa XLA và HLH là do BTK có vai trò
trong điều hòa hoạt hóa receptor Toll like TLR(21)
của hệ miễn dịch tự nhiên.

ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU
Đối tượng gồm những bệnh nhân đủ tiêu
chuẩn di truyền hoặc lâm sàng để chẩn đoán

Chuyên Đề Nhi Khoa

Nghiên cứu Y học

PID dựa trên phân loại của Liên Đoàn Thế Giới
Các Hội Đồng Chuyên Gia Miễn Dịch về
SGMDTP (IUIS 2015)(4) và có biểu hiện các tiêu
chuẩn của HLH dựa trên tiêu chuẩn HLH 2004
(Bảng 1). Ở tất cả các bệnh nhân, chúng tôi thu
thập dữ liệu về chẩn đoán PID, các tiêu chuẩn
chẩn đoán HLH, các yếu tố liên quan về nhiễm
trùng, nhiễm siêu vi, bệnh tự miễn, điều trị và
kết quả điều trị, có hay không có HLH trước hay
sau khi chẩn đoán PID.

KẾT QUẢ
Mẫu nghiên cứu gồm 6 bệnh nhi (3 bé trai và
3 bé gái) có chẩn đoán PID và đủ tiêu chuẩn
chẩn đoán HLH theo HLH 2004(16). Tuổi mẫu
nghiên cứu tại thời điểm chẩn đoán HLH từ 3
tháng đến 5 tuổi (Bảng 4). Có ba ca mắc HLH
trước khi chẩn đoán PID gồm một bé trai 3 tháng
tuổi được chẩn đoán SCID (T-B-NK-), không có
tuyến ức, thông liên nhĩ; một bé trai 18 tháng
tuổi sốt kéo dài, tuyến ức lạc chỗ được chẩn
đoán FMF có mang đột biến dị hợp tử c. 329T >
C: p. L110P và đột biến đồng hợp tử c.442G > C:
p.E148Q trên gen MEFV; bé gái 26 tháng tuổi
được chẩn đoán IgGSD (giảm IgG1 và IgG3). 3 ca
còn lại mắc HLH ngay hoặc sau khi chẩn đoán
PID gồm bé gái 30 tháng tuổi được chẩn đoán
GS2 dựa trên lâm sàng có giảm sắc tố da và tóc,
giảm bạch cầu hạt mức độ nhẹ kéo dài (1100 –
2000/ µL), nhiều cụm melanin lớn phân bố bất
thường dọc thân tóc và giải trình tự gen có đột
biến RAB27A p.T75K (c.224 C>A) và p.P126fsX3
(c.377delC) trên gen RAB27A; bé trai 60 tháng
tuổi chẩn đoán CHS dựa trên điển hình lâm sàng
có giảm sắc tố da và tóc, giảm bạch cầu hạt mức
độ nặng kéo dài (220 – 550/µL), nhiều cụm
melanin lớn phân bố bất thường dọc thân tóc
dưới kính hiển vi quang học nhiều hạt bất
thường trong bào tương của bạch cầu đa nhân
trung tính trên phết máu ngoại biên, nhiều hạt
bất thường trong bào tương của dòng hạt trong

tủy; bé trai 49 tháng tuổi được chẩn đoán XLA
mang đột biến c.1350_1631del282 trên exon 15
của gen BTK.

91


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018

Nghiên cứu Y học

Phân tích các tác nhân virus liên quan
HLH (Bảng 4), có 4/6 ca có nhiễm virus, trong
đó 3/6 ca nhiễm EBV và 2/6 trường hợp nhiễm
CMV; đặc biệt ca GS2 nhiễm cả hai loại virus
trên và ca CHS vừa nhiễm EBV vừa nhiễm
Varicella zoster. Phân tích tình trạng nhiễm
trùng cho thấy tất cả các ca đều có tình trạng
nhiễm trùng nặng như viêm phổi, viêm ruột,
viêm tai giữa, viêm xoang, viêm da. Đặc biệt
ca FMF có viêm phổi do Pneumocystic carinii và
ca SCID có tình trạng nhiễm nấm tạng ở gan
lách, thực quản. Phân tích yếu tố liên quan tự
miễn, chỉ có 1 trường hợp IgGSD được chẩn
đoán sJIA theo phân loại của ILAR trước khi
khởi phát HLH dựa trên tình trạng sốt kéo dài,
viêm khớp cổ tay, khuỷu tay và cổ chân trái
kéo dài, yếu tố thấp và kháng thể kháng nhân
âm tính và tốc độ máu lắng tăng.

đầy đủ 5/8 tiêu chuẩn, chỉ có 1 trường hợp đạt
3/8 tiêu chuẩn (sốt kéo dài, ferritin máu tăng và
có hiện tượng thực bào trong tủy xương). Đó là
trường hợp bé gái 26 tháng tuổi được chẩn đoán
sJRA sau khi tầm soát các nguyên nhân sốt kéo
dài, tuy không đủ 5/8 tiêu chuẩn theo HLH 2004
nhưng có đủ tiêu chuẩn chẩn đoán MAS theo
tiêu chuẩn phân loại MAS sau sJIA của
EULAR/ACR năm 2016 (Bảng 2). Xét từng đặc
điểm theo HLH 2004 thì tất cả trường hợp đều
có sốt kéo dài, ferritin máu tăng và có hiện tượng
thực bào trong tủy xương, có 4/6 trường hợp có
lách to, có 2 trường hợp giảm 3 dòng tế bào máu,
3 trường hợp giảm hai dòng và một trường hợp
chỉ giảm dòng hồng cầu; có 5 trường hợp tăng
triglyceride máu, có 1 trường hợp giảm
fibrinogen máu.

Phân tích các đặc điểm của bệnh nhân máu
theo HLH 2004 (Bảng 5), có 5/6 trường hợp có
Bảng 4: Đặc điểm bệnh nhân có HLH trong bối cảnh kèm theo PID
PID (Gen đột Tuổi
HLH
biến)
(Tháng) Trước
PID
Griscelli
(Rab27a)

30

Không

Liên
Tác nhân phân
quan
lập
nhiễm
trùng
NTH Acinobacter SPP

Chediak
HIgashi
Sốt đỊa trung
hải (MEFV)
XLA (BTK)

60

Không

VP,VR

18

Có

NTH,VP

49

Không NTH, VP

Giảm
Subtype IGG
SCID (T-BNK-)

26

Không NTH, VP,
VTG
Có
NTH, VP

3

Pneumocystis
Carinii

Liên
quan
Virus

Liên
quan
nấm

EBV,
CMV

Nấm
miệng

EBV,
VZV
EBV

IVIG Theo
Kết
Phòn
dõi
qủa
g (Tháng)
ngừa
IVIG + VP16 Không
19
Tử
+ GCSF +
vong
DEXA
IVIG + VP16 Không 108
Tử
+ DEXA
vong
IVIG + DEXA Không
9
Sống

CMV

IVIG + DEXA Có

14

IVIG + PRED Có

14

IVIG + DEXA Không

1

Nấm
miệng
Nấm
Tạng

Liên
quan
miễn
dỊch

JIA

Điều trị

Tử
vong
Sống
Tử

vong

PID: suy giảm miễn dịch bẩm sinh; NTH: Nhiễm trùng huyếtt; VP: viêm phổi; VR: viêm ruột; VTG: viêm tai giữa;
JIA: viêm khớp tự phát thiếu niên; VP16: Etoposide; DEXA: dexamethasone; PRED: prednisolone

Bảng 5. Các đặc điểm của bệnh nhân theo HLH 2004
PID
(Gen đột biến)
GRISCELLI (RAB27A)
CHEDIAK HIGASHI
SỐT ĐỊA TRUNG HẢI (MEFV)
XLA (BTK)
GIẢM SUBTYPE IGG
SCID (T-B-NK-)

92

Tuổi
Sốt Lách
(Tháng) kéo dài To
30
60
18
49
26
3

(+)
(+)
(+)

(+)
(+)
(+)

(+)
(+)
(-)
(+)
(-)
(+)

Giảm các dòng Tăng triglyceride Fibrinogen
Ferritine
Hiện tượng thực bào
tế bào máu
≥ 265 mg/dl máu ≤ 1,5 g/L máu > 500 ng/dl
trong tủy xương
3 dòng
2 dòng
2 dòng
2 dòng
1 dòng
3 dòng

(+)
(+)
(+)
(+)
(-)
(+)

(-)
(-)
(-)
(+)
(-)
(-)

(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)

(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)

Chuyên Đề Nhi Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018
Điều trị và kết quả (Bảng 4): chỉ có bệnh
nhi được chẩn đoán MAS sau sJIA kèm theo
IgGSD được điều trị steroid đường uống trong
9 tháng, phòng ngừa nhiễm trùng bằng

immunoglobulin truyền tĩnh mạch (IVIg) mỗi
tháng và còn sống sau 14 tháng theo dõi. Năm
ca còn lại đều được điều trị theo HLH 2004 với
IVIg và dexamethasone với thời gian theo dõi
từ 1 tháng cho đến 9 năm. Trong đó, ca FMF
đáp ứng hoàn toàn và ngưng thuốc sau giai
đoạn tấn công. Bệnh nhi còn được điều trị đặc
hiệu với colchicine và còn sống sau 9 tháng
theo dõi nhưng còn tiểu máu vi thể, thiếu máu
nhẹ kéo dài.
Ca XLA không truyền IVIg định kỳ, khởi
phát HLH sau viêm phổi, nhiễm trùng huyết và
tử vong sau 1 tháng điều trị. Ca SCID (T-B-NK-),
không có tuyến ức, thông liên thất được chẩn
đoán cùng lúc khởi phát HLH với tình trạng
viêm phổi nặng, nhiễm trùng huyết, nhiễm nấm
gan lách, thực quản. Bệnh nhân tử vong sau một
tháng điều trị tấn công kết hợp kháng sinh phổ
rộng. Bệnh nhi GS2 mắc HLH kèm theo EBV
được điều trị phối hợp etoposide, G-CSF và tử
vong trong giai đoạn tấn công vì nhiễm trùng
huyết Acinobacter spp, viêm ruột sau 19 tháng
theo dõi. Bệnh nhân CHS có nhiễm EBV, được
điều trị phối hợp etoposide và đáp ứng không
hoàn toàn sau giai đoạn tấn công, tái hoạt 5 lần
trong giai đoạn duy trì, tử vong do suy hô hấp
sau viêm phổi nặng, Cushing và tăng huyết áp
kéo dài sau 108 tháng theo dõi.

BÀN LUẬN

Đáp ứng miễn dịch đóng vai trò chống lại
các tác nhân gây bệnh như EBV, bệnh tự miễn
hay tế bào ung thư nhưng quá trình kết thúc
các đáp ứng này nhằm bảo vệ các tế bào và cơ
quan khác không bị tổn thương đóng vai trò
rất quan trọng. Khiếm khuyết điều hòa miễn
dịch bẩm sinh hay mắc phải là điểm chính yếu
thúc đẩy HLH. Trong những năm gần đây,
việc xác định nhiều dạng PID liên quan HLH
góp phần làm rõ thêm cơ chế bệnh sinh của

Chuyên Đề Nhi Khoa

Nghiên cứu Y học

HLH. Trong nghiên cứu chúng tôi đã mô tả 6
trường hợp với 6 loại PID khác nhau nhưng
đều tiến triển HLH hoặc MAS. Nghiên cứu
gồm nhóm PID thường được nhắc nhiều liên
quan HLH gồm 1 ca CHS, 1 ca GS2 và nhóm
PID ít liên quan HLH hơn gồm 1 ca SCID, 1 ca
FMF, 1 ca IgGSD, 1 ca XLA nhưng nhóm này
ngày càng có nhiều trường hợp được báo cáo
có liên quan HLH. Ca SCID (T-B-NK-) diễn
tiến HLH rất sớm (3 tháng tuổi) và nặng càng
nói lên việc cần tầm soát PID sớm ở bệnh nhân
HLH là cần thiết.
Các tác nhân viêm nhiễm phù hợp đặc trưng
của thể bệnh PID: SCID có nhiễm nấm rất nặng,
FMF mắc viêm phổi do vi khuẩn cơ hội do

Pneumocystic carinii; tình trạng nhiễm trùng
huyết, viêm phổi nặng nổi bật ở nhóm giảm
bạch cầu hạt bẩm sinh CHS, GS2 và nhóm giảm
immunoglobulin XLA, IgGSD. Tác nhân EBV
liên quan nhiều nhất đến HLH cũng có liên quan
đến 4/6 ca trong nhóm nghiên cứu. Điều này cho
thấy bệnh nhân HLH nguyên phát (CHS, GS2)
có thể khởi phát hiện tượng thực bào sau nhiễm
trùng, nhiễm virus tương tự như nhóm HLH thứ
phát, đặc biệt là khi có kèm theo PID và chỉ khác
nhau về mặt quản lý và tiên lượng. Nhóm HLH
nguyên phát kém đáp ứng điều trị và tỷ lệ tử
vong cao nếu không được ghép tủy sớm. Tương
ứng với trong nghiên cứu của chúng tôi, cả hai
bệnh nhân đều đáp ứng kém với phác đồ HLH
2004 (kết hợp GCSF ở bệnh nhân GS2) và đều tái
hoạt nhiều lần và tử vong sau đó.
Ở
nhóm
PID
liên
quan
giảm
immunoglobulin hoặc giảm subtype IgG, việc
tuân thủ điều trị IVIg dự phòng đóng vai trò
quan trọng trong việc ngăn ngừa nhiễm khuẩn
nặng nên cũng tránh được việc đưa đến HLH.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, ca XLA không
tái khám để truyền IVIg dự phòng nên khi viêm
phổi, nhiễm trùng huyết đã nhanh chóng diễn

tiến HLH và tử vong sớm sau đó. Ngược lại, ca
IgGSD được truyền IVIg định kỳ sau khi có chẩn
đoán nên giảm tần suất và mức độ nhiễm trùng,
còn sống sau 14 tháng theo dõi.

93


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018

Nhóm bệnh tự viêm do bất thường
inflammasome thường biểu hiện số lượng và
chức năng tế bào T, NK bình thường nên cũng
phù hợp với tình trạng ít diễn tiến HLH và nếu
có cũng đáp ứng tốt với điều trị. Trong nghiên
cứu, bệnh nhân FMF mắc HLH cũng đáp ứng
hoàn toàn sau 8 tuần tấn công theo HLH 2004
nhưng bệnh nền FMF vẫn chưa khống chế được
với đơn trị liệu bằng colchicine, vẫn còn biến
chứng thiếu máu và thận do hiện tượng tự viêm
gây ra.

KẾT LUẬN
Rõ ràng, bệnh nhân PID tăng nguy cơ diễn
tiến HLH và HLH không chỉ giới hạn ở các dạng
PID mang đột biến đã biết trước đây mà ngày
càng xuất hiện nhiều ở các dạng PID khác nên
cần phải chú ý tầm soát PID sớm ở các bệnh

nhân có yếu tố nguy cơ, bao gồm bệnh nhân mắc
HLH. Làm được điều này giúp cải thiện tỷ lệ
sống và chất lượng sống của bệnh nhân, cũng
như góp phần hiểu rõ hơn sinh bệnh học và mối
liên quan giữa PID và HLH.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

94

Arico
M,
Bettinelli
A.
(1999).

Hemophagocytic
lymphohistiocytosis in a patient with deletion of 22q11.2,
American Journal of Medical Genetics. 87(4): pp 329–330.
Arico
M,
Imashuku
S.
(2001).
Hemophagocytic
lymphohistiocytosis due to germline mutations in SH2D1A, the
X linked lymphoproliferative disease gene. Blood. Vol. 97, issue
4, pp 1131–1133.
Blume RS, Wolff SM. (1972). The Chediak–Higashi syndrome:
studies in four patients and a review of the literature, Medicine
(Baltimore). Vol 51, Issue 4, pp 247–280.
Bousfiha A, Jeddane L. (2015). The 2015 IUIS Phenotypic
Classification for Primary Immunodeficiencies. Journal of Clinical
Immunology. Vol.35, Issue 8, pp 727-738.
Buchbinder D, Nugent DJ (2014). Wiskott–Aldrich syndrome:
diagnosis, current management, and emerging treatments.
Application of Clinical Genetics. 7: 55–66.
Canna SW, de Jesus AA (2014). An activating NLRC4
inflammasome mutation causes autoinflammation with
recurrent macrophage activation syndrome. Natural Genetic.
Vol.46, Issue 10, pp 1140 - 1146.
Clark R, Stinchcombe JC (2003). Adaptor protein 3-dependent
microtubule-mediated movement of lytic granules to the
immunological synapse, Natural Immunology. Vol.103, Issue 4,
pp 1244–1252.
Coffey AJ, Brooksbank RA. (1998). Host response to EBV

infection in X-linked lymphoproliferative disease results from
mutations in an SH2 domain encoding gene, Natural Genetic.Vol.
20, Issue 2, pp 129 – 135.

9.

Davies EG. (2013). Immunodeficiency in DiGeorge syndrome
and options for treating cases with complete athymia, Front
Immunol. 4: 322.
10. Dell'Angelica EC, Shotelersuk V (1999). Altered trafficking of
lysosomal proteins in Hermansky–Pudlak syndrome due to
mutations in the beta 3A subunit of the AP-3 adaptor. Molecular
Cell. Vol.3, Issue 1, pp 11 – 21.
11. Dotta L, Parolini S. (2013). Clinical, laboratory and molecular
signs of immunodeficiency in patients with partial
oculocutaneous albinism. Orphanet Journal of Rare Diseases. Vol.
8, Issue 168.
12. Feldmann J, Callebaut I (2003). Munc13-4 is essential for
cytolytic granules fusion and is mutated in a form of familial
hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL3). Cell. Vol. 115,
Issue 4, pp 461–473.
13. Grunebaum E, Cohen A. (2013). Recent advances in
understanding and managing adenosine deaminase and purine
nucleoside phosphorylase deficiencies. Current Opinion in
Allergy and Clinical Immunology. Vol. 13, Issue 6, pp 630 – 638.
14. Grunebaum E, Zhang J (2000). Haemophagocytic
lymphohistiocytosis
in
X-linked
severe

combined
immunodeficiency, British Journal Haematology. Vol. 108, Issue 4,
pp 834 – 837.
15. Henter JI, Elinder G. (1991). Diagnostic guidelines for
hemophagocytic lymphohistiocytosis. The FHL Study Group of
the Histiocyte Society, Semin. Oncology. Vol. 18, Issue 1, pp 29–
33.
16. Henter JI, Horne A, Arico M (2007). HLH-2004: Diagnostic and
therapeutic guidelinesfor hemophagocytic lymphohistiocytosis.
Pediatric Blood Cancer. Vol 48, Issue 2, pp 124-131.
17. Horneff G, Rhouma A (2013). Macrophage activation syndrome
as the initial manifestation of tumour necrosis factor receptor 1associated periodic syndrome (TRAPS). Clinical and Experimental
Rheumatology.Vol. 31, Issue 3, Suppl 77, pp 99-102.
18. Jessen B, Bode SF (2013). The risk of hemophagocytic
lymphohistiocytosis in Hermansky–Pudlak syndrome type 2,
Blood. Vol.121, issue 15, pp 2943 – 2951.
19. Kenneth MK, Linghu B. (2014). Whole-exome sequencing
reveals overlap between macrophage activation syndrome in
systemic
juvenile
idiopathic
arthritis and familial
hemophagocytic lymphohistiocytosis. Arthritis & Rheumatology.
Vol. 66, Issue 12, pp 3486 -95.
20. Kuijpers TW, Baars PA. (2011). Common variable
immunodeficiency and hemophagocytic features associated
with a FAS gene mutation. Journal of Allergy and Clinical
Immunology. Vol.127, Issue 6, pp 1411- 1424.
21. Lougaris V, Baronio M (2014). Bruton tyrosine kinase mediates
TLR9-dependent human dendritic cell activation. Journal of

Allergy and Clinical Immunology. Vol.133, Issue 6, pp 1644- 1650.
22. Maas A, Hendriks RW (2001). Role of Bruton's tyrosine kinase in
B cell development. Clinical & Developmental Immunology. Vol. 8,
Issue 3 – 4, pp 171–181.
23. Matalon O, Reicher B (2013). Wiskott–Aldrich syndrome
protein-dynamic regulation of actin homeostasis: from activation
through function and signal termination in T lymphocytes.
Immunological Reviews. Vol. 256, Issue 1, pp 10 – 29.
24. Nagle DL, Karim MA (1996). Identification and
mutationanalysis of the complete gene for Chediak–Higashi
syndrome. Nature Genetics. Vol 13, Issue 3, pp 307 -311.

Chuyên Đề Nhi Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018
25. Parekh C, Hofstra T. Hemophagocytic lymphohistiocytosis in
children with chronic granulomatous disease, Pediatric Blood &
Cancer. Vol. 56, Issue 3, pp 460- 462.
26. Pasic S, Micic D (2003). Epstein–Barr virusassociated
haemophagocytic lymphohistiocytosis in Wiskott– Aldrich
syndrome, Acta Paediatrica. Vol. 92, Issue 7, pp 859–861.
27. Ravelli A, Minoia F. (2016). Classification Criteria for
Macrophage Activation Syndrome Complicating Systemic
Juvenile Idiopathic Arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases,
75:481-489.
28. Roos D, Boer M. (2014). Molecular diagnosis of chronic
granulomatous disease. Clinical And Experimental Immunology.
Vol. 175, Issue 2, pp 139 – 149.
29. Rossi-Semerano L, Hermeziu B. (2011). Macrophage activation

syndrome revealing familial Mediterranean fever. Arthritis Care
& Research (Hoboken).Vol.63, Issue 5, pp 780-783.
30. Rudman Spergel A, Walkovich K (2013). Autoimmune
lymphoproliferative
syndrome
misdiagnosed
as
hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatrics. Vol.132, Issue 5,
pp 1440 - 1444.
31. Salzer E, Daschkey S. (2013). Combined immunodeficiency with
life-threatening EBV-associated lymphoproliferative disorder in
patients lacking functional CD27. Haematologica. Vol. 98, Issue 3,
pp 473 – 478.
32. Schultz KA, Neglia JP (2008). Familial hemophagocytic
lymphohistiocytosis in two brothers with X-linked
agammaglobulinemia, Pediatric Blood Cancer. Vol. 51, Issue 2, pp
293- 295.
33. Sugita M, Cao X (2002). Failure of trafficking and antigen
presentation by CD1 in AP-3-deficient cells. Immunity. Vol. 16,
Issue 5, pp 697-706.

Chuyên Đề Nhi Khoa

Nghiên cứu Y học

34. Suzuki N, Morimoto A. (2009). HLH/ LCH committee of the
Japanese Society of Pediatric Hematology. Characteristics of
hemophagocytic lymphohistiocytosis in neonates: a nationwide
survey in Japan, Journal of Pediatrics. Vol.155, Issue 2, pp 235 –
238.

35. Touraine RL, Pondarre C. (1999). Hemophagocytic
lymphohistiocytosis and del 22q11 [abstract], Genetic counseling.
10: 114–115.
36. Uslu N, Demir H (2010). Hemophagocytic syndrome in a child
with severe Crohn's disease and familial Mediterranean fever.
Journal of Crohn's and Colitis.Vol.4, Issue 3, pp 341-344.
37. Voss SD, Hong R. (1994). Severe combined immunodeficiency,
interleukin-2 (IL-2), and the IL-2 receptor: experiments of nature
continue to point the way. Blood. Vol. 83, Issue 3, pp 626–635.
38. Wakefield R, McClean P (2001). Fatal haemophagocytic
lymphohistiocytosis (HLH) associated with measles infection
and purine nucleoside phosphorylase deficiency. British Journal
of Haematology. Vol.113, Supp. 1, pp 43.
39. Xu XJ, Tang YM (2012). Diagnostic accuracy of a specific
cytokine pattern in hemophagocytic lymphohistiocytosis in
children. Journal Pediatric. Vol.160, issue 6, pp 984 – 990.

Ngày nhận bài báo:

14/06/2017

Ngày phản biện nhận xét bài báo:

14/07/2018

Ngày bài báo được đăng:

30/08/2018

95