Nghiên cứu mô hình QSAR và mô hình mô tả phân tử docking của các chất ức chế enzym Histon Deacetylase 6

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019

Nghiên cứu Y học

NGHIÊN CỨU MÔ HÌNH QSAR VÀ MÔ HÌNH MÔ TẢ PHÂN TỬ
DOCKING CỦA CÁC CHẤT ỨC CHẾ ENZYM HISTON DEACETYLASE 6
Thái Khắc Minh*, Võ Thị Minh Nguyên*, Lê Minh Trí*

TÓMTẮT
Mở đầu: Histondeacetylase 6 (HDAC6) là enzym thuộc nhóm IIAC HDAC. Hoạt động của HDAC6
có liên quan đến nhiều loại bệnh ung thư, Alzheimer, Parkinson và các bệnh tự miễn… HDAC6 là mục tiêu
tiềm năng cho việc phát triển thuốc điều trị ung thư mới.
Mục tiêu: Mô hình QSAR được sử dụng để phát triển các mô hình dự đoán và thiết kế các chất ức chế
HDAC6 mới. Mô hình docking phân tử được áp dụng để dự đoán khả năng tương tác giữa các chất ức chế
HDAC6 với vùng xúc tác của HDAC6.
Đối tượng - Phương pháp nghiên cứu: Tổng cộng 268 chất có hoạt tính ức chế in vitro HDAC6 được
thu thập và xây dựng mô hình QSAR, QSAR nhị phân (BQSAR) sử dụng phần mềm MOE. Hệ thống trực
tuyến I-TASSER được sử dụng để tạo cấu trúc tương đồng của hai miền xúc tác CD I và CD II của
HDAC6. Quá trình docking được tiến hành bằng FlexX/ LeadIT. Kết quả docking được phân tích dựa trên
điểm số docking và mô hình tương tác.
Kết quả: Mô hình QSAR 2D dựa trên 7 thông số mô tả trên 268 chất có kết quả R2 = 0,4 < 0,5 và
RMSE = 0,9 > 0,5; kết quả này không đạt được cho một mô hình dự đoán tốt. Đối với 174 dẫn xuất
hydroxamic, mô hình 2D QSAR với 7 thông số mô tả phân tử thu được R2 = 0,71 và RMSE = 0,58. Ba mô
hình BQSAR dựa trên 7 thông số mô tả trên 268 chất được xây dựng và kết quả với giá trị chính xác lần
lượt là 0,83; 0,84; 0,89 cho ngưỡng giá trị hoạt tính sinh học IC50 là 0,01 μM; 0,1 μM; 1 μM. Kết quả
docking phân tử cho thấy khả năng gắn kết tốt của chất ức chế HDAC6 là vào vị trí gắn kết trên cấu trúc
tương đồng của hai CD xúc tác I và CD II của HDAC6. Ion Zn2+ và các acid amin như Phe283, Trp284,
Pro353, Tyr386 trong CD I và Phe620, Phe679, Phe680, Leu 749 trong CD II của HDAC6 rất quan trọng
trong các chất ức chế gắn kết HDAC6.
Kết luận: Các mô hình 2D QSAR, BQSAR của các chất ức chế HDAC6 được xây dựng và sử dụng để
dự đoán các chết ức chế HDAC6 mới. Cấu trúc tương đồng đã được sử dụng để thực hiện các mô hình

docking phân tử ở khoang trung tâm để xác định các acid amin quan trọng ở vùng gắn kết. Kết quả của
nghiên cứu này có thể được sử dụng để xác định cấu trúc mới có khả năng ức chế mạnh HDAC6.
Từ khóa: QSAR, QSAR nhị phân, docking, HDAC6, Histon deacetylase 6

ABSTRACT
QSAR AND MOLECULAR DOCKING STUDIES ON HISTONE DEACETYLASE 6 INHIBITORS
Thai Khac Minh, Vo Thi Minh Nguyen, Le Minh Tri
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 319 – 326
Introduction: Histone deacetylase 6 (HDAC6) is a member of the class IIb HDAC family. HDAC6
activity was associated to a variety of diseases including cancer, Alzheimer, Parkinson and autoimmune
diseases… Therefore, HDAC6 was an interesting potential therapeutic target for new antitumor drug
development.
Objective: The QSAR modelings were used to develop prediction models and to design new HDAC6
*

Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
Tác giả liên lạc: PGS. TS. Lê Minh Trí
ĐT: 0903718190

Chuyên Đề Dược

Email:

319


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019

inhibitors. Molecular docking approach was applied to give the insight interactions between HDAC6
inhibitors with catalytic domains of HDAC6.
Materials and methods: A total of 268 compounds with HDAC6 in vitro inhibitory activity was
collected and carried out 2D QSAR, Binary QSAR (BQSAR) using MOE software. Online server ITASSER was employed to create homology structures of two catalytic domains CD I and CD II of HDAC6.
The docking procedure was carried out by FlexX/LeadIT. The results were subjected to analysis based on the
combination of docking scores and interactive models.
Results and discussion: 2D QSAR model based on 7 molecular descriptors and 268 compounds was
built and resulted in R2 = 0.4 < 0.5 and RMSE = 0.9 > 0.5; the result was not achieved for a good predictive
model. For 174 acid hydroxamic derivatives, 2D QSAR model based on 7 molecular descriptors was
obtained with R2 = 0.71, RMSE = 0.58. Three BQSAR models based on 7 descriptors of 268 compounds were
built and resulted in accuracy values of 0.83, 0.84, 0.89 for threshold values of 0.01 μM, 0.1 μM, 0.89,
respectively. Molecular docking results indicated that good binding ability of HDAC6 inhibitors are into the
binding site on homology structure at two catalytic CD I and CD II of HDAC6. Ion Zn2+ and amino acids
such as Phe283, Trp284, Pro353, Tyr386 in CD I and Phe620, Phe 679, Phe680, Leu749 in CD II of
HDAC6 are important in binding HDAC6 inhibitors.
Conclusion: 2D QSAR, BQSAR models of HDAC6 inhibitors were developed and those models could
be used for prediction new HDAC6 inhibitors. Homology structures were used to perform the molecular
docking models at central cavity in order to find out important residues. The results of this study could be
used for identifying new novel structures which have the stronger inhibitory of HDAC6.
Key words: QSAR, Binary QSAR, docking, HDAC6, Histone deacetylase 6
lượng lớn các dẫn chất; (ii) Nghiên cứu mô
MỞĐẦU
hình mô tả phân tử docking để tìm ra các đặc
Ung thư là nguyên nhân gây tử vong hàng
điểm cấu trúc quan trọng cho hoạt tính sinh
đầu trên thế giới(8-10). Vì vậy việc tìm ra những
học của các dẫn chất ức chế HDAC6, từ đó
thuốc mới điều trị ung thư luôn là yêu cầu cấp
đưa ra các đề xuất giúp định hướng quá trình
bách. Với nhiều tiến bộ trong lĩnh vực sinh

tổng hợp dẫn chất ức chế mới, làm cơ sở cho
học phân tử, các enzym liên quan đến ung thư
thiết kế thuốc có hiệu quả và giảm chi phí
được phát hiện, xác định cấu trúc, vai trò sinh
thực nghiệm.
học. Trong đó enzym histone deacetylase
PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU
(HDAC) được xem là mục tiêu tiềm năng để
nghiên cứu phát triển thuốc ung thư mới(3).
Cơ cở dữ liệu
Hiện nay có 11 loại enzym HDAC đã được xác
Tổng cộng 268 chất có hoạt tính ức chế
định, và các chất ức chế enzym HDAC hiện
HDAC6 thuộc các nhóm cấu trúc thuộc 19 bài
nay đều không chọn lọc với những bất lợi khi
báo khoa học, đơn vị tính hoạt tính ức chế là
gây ra một số tác dụng phụ(1). Do đó yêu cầu
micromol (µM), phương pháp xác định hoạt
tìm ra chất ức chế đặc hiệu và chọn lọc HDAC
tính sinh học là dựa vào thử nghiệm huỳnh
là vấn đề được quan tâm nghiên cứu. Nghiên
quang trên enzym HDAC6 tái tổ hợp(2,5,6,11-18).
cứu mô hình QSAR và mô tả phân tử docking
Do hoạt tính sinh học IC50 có khoảng chênh
của các chất ức chế HDAC6 được tiến hành
lệch với nhau nhiều nên được đổi thành pIC50
với các mục tiêu sau: (i) Xây dựng mô hình
với pIC50 = -lg(IC50) để phù hợp cho việc xây
QSAR và QSAR nhị phân (BQSAR) dựa trên
dựng phương trình tuyến tính liên quan cấu

cơ sở dữ liệu các chất ức chế HDAC6 để ứng
trúc – tác dụng. Trong nghiên cứu này, cơ sở
dụng trong sàng lọc trên thư viện chứa số

320

Chuyên Đề Dược


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019
dữ liệu được phân phối đa dạng thành tập xây
dựng và tập kiểm tra theo tỷ lệ 80:20. Tập xây
dựng được sử dụng để xây dựng mô hình, tập
kiểm tra được sử dụng để đánh giá khả năng
dự đoán của mô hình.
Xây dựng mô hình 2D-QSAR, BQSAR
Quá trình xây dựng mô hình 2D QSAR và
BQSAR được tiến hành bằng phần mềm MOE
(www.chemcomp.com). Các thông số mô tả
của tập xây dựng mô hình được loại thô để
loại các thông số không có ý nghĩa hoặc khiến
mô hình tốt giả tạo. Quá trình loại thô qua các
bước: loại các thông số có > 20% giá trị bằng 0
bằng phần mềm Excel 2010, loại các thông số
có độ lệch chuẩn bằng 0 bằng phần mềm
Rapid Miner 5 (rapidminer.com), loại nhóm
thông số có hệ số tương quan với nhau ≥ 0,80
được loại bớt và chỉ giữ lại một thông số ngẫu
nhiên bằng phần mềm Rapid Miner, sau đó,
các thông số này tiếp tục được xử lý bằng

phần
mềm
Weka
3.6
(www.cs.waikato.ac.nz/ml/weka) nhằm tìm ra
các thông số có giá trị tương quan với giá trị
pIC50 thực nghiệm. Phương pháp được thực
hiện là phương pháp BestFirst của phần mềm
Weka. Tiến hành loại những chất có Z-score >
2,0 khi tiến hành khảo sát sơ bộ QSAR trên tập
xây dựng. Mô hình 2D QSAR được xây dựng
dựa vào thuật toán bình phương tối thiểu từng
phần PLS và BQSAR dựa trên định lý Bayes
trong phần mềm MOE(19). Ngoài các giá trị
đánh giá thông thường, hệ số tương quan
Matthews (MCC) được sử dụng để đánh giá
mô hình phân loại nhị phân, nó thể hiện sự
tương quan giữa giá trị phân loại thực và dự
đoán(7-20). Hệ số này được sử dụng ngay cả khi
các tập có kích thước khác nhau. MCC có giá
trị từ -1 đến +1, giá trị MCC càng lớn chứng tỏ
khả năng dự đoán của mô hình càng cao.
Ngoài ra, điểm số GH cũng được sử dụng
trong đánh giá mô hình phân loại. Điểm số
GH là giá trị sử dụng đánh giá mức độ phân
loại của mô hình trên từng phân nhóm hoạt
tính và được tính bằng trung bình cộng của độ

Chuyên Đề Dược

Nghiên cứu Y học

đúng và chính xác của từng nhóm chất có
hoặc không có hoạt tính. Chỉ số GH càng gần
giá trị 1, mô hình được đánh giá là càng tốt.
Xây dựng mô hình phân tử docking
Mô hình sử dụng trong nghiên cứu là mô
hình homology, không có ligand đồng kết tinh
nên cần phải xác định vị trí khoang gắn kết
bằng công cụ Site Finder trong MOE. Quá
trình docking được tiến hành bằng FlexX/
LeadIT (www.biosolveit.de). Kết quả docking
được phân tích dựa trên điểm số docking và
mô hình tương tác. Kết quả docking được sử
dụng để hỗ trợ việc tìm kiếm khoang gắn kết
phù hợp nhất.

KẾTQUẢ
Mô hình 2D QSAR
Từ 184 thông số mô tả 2D trong MOE, 7
thông số mô tả được giữ lại sau khi lọc bằng
phần mềm Rapid Miner, Excel và Weka 3.6
gồm GCUT_PEOE_0, GCUT_SLOGP_0, a_nN,
balabanJ, PEOE_VSA-0, Q_RPC-, SMR_VSA3.
Các thông số mô tả này dùng để xây dựng mô
hình và 7 chất gây nhiễu được loại bỏ bằng
phương pháp phân tích thành phần chính
(PCA) và cơ sở dữ liệu còn lại 261 chất. Kết
quả QSAR sơ bộ có giá trị R2 = 0,40; RMSE =
0,90 và mô hình QSAR này không đạt. Nghiên

cứu tiếp tục xây dựng mô hình 2D-QSAR trên
174 dẫn chất hydroxamic có hoạt tính ức chế
HDAC6 được thu thập từ 13 bài báo khoa học,
với giá trị IC50 từ 0,002 nM đến 21,50 µM. Tập
dữ liệu này được chia thành hai tập là tập xây
dựng mô hình (80% số chất) và tập kiểm tra
(20% số chất) theo phương pháp phân chia đa
dạng. Tập huấn luyện gồm 140 chất trong đó
có 18 chất gây nhiễu được loại ra gồm 4 chất
có giá trị thông số mô tả có độ lệch nằm ngoài
giá trị chung (phương pháp loại nhiễu bằng
PCA), 14 chất có giá trị z-score > 2,0 khi tiến
hành khảo sát sơ bộ.

321


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019

Nghiên cứu Y học

Mô hình QSAR trung gian xây dựng được
có tương quan giữa pIC50 thực nghiệm và
pIC50 dự đoán trên tập xây dựng là R2 = 0,67
(>0,5); RMSE = 0,61. Đánh giá chéo bỏ-1-ra
(LOO) của mô hình QSAR trung gian đạt với
giá trị RMSE = 0,65; Q2 = 0,63. Mô hình tiếp tục
đánh giá chéo bỏ-20%-ra (L-20%-O) cho kết
quả RMSE = 0,60; Q2 = 0,68. Mô hình được
đánh giá theo đánh giá Roy(20) và kết quả r2m =

0,55 và ∆r2m = 0,26. Các thông số đánh giá trên
tập huấn luyện được thể hiện trong bảng 1.
Kết quả đánh giá nội cho thấy phương trình
đạt mức độ tương quan (R2 > 0,5), tuy nhiên
không đạt ở sai số trung bình giữa giá trị thực
nghiệm và giá trị dự đoán (RMSE = 0,61 > 0,5).
Đánh giá Roy không đạt trên tập xây dựng ở
giá trị ∆ cho thấy phương trình không phải
là phương trình tốt trong dự đoán.
Mô hình QSAR trung gian được đánh giá
ngoại trên tập kiểm tra gồm 34 chất không sử
dụng xây dựng mô hình và kết quả thể hiện
trong bảng 1. Kết quả đánh giá ngoại cho thấy
phương trình đạt mức độ tương quan (R2 =0,80
> 0,5), tuy nhiên không đạt ở sai số trung bình
giữa giá trị thực nghiệm và giá trị dự đoán
(RMSE = 0,52 > 0,5). Đánh giá Roy đạt ở cả hai
thông số
và ∆ Ngoài ra, đánh giá thông
qua hệ số tương quan phù hợp CCC = 0,86 >
0,85 cho thấy phương trình có sự thống nhất
giữa giá trị thực nghiệm và các giá trị của tập
kiểm tra.
Toàn bộ tập dữ liệu 156 chất bao gồm 122
chất từ tập xây dựng và 34 chất từ tập đánh

giá ngoại được gộp chung để xây dựng mô
hình QSAR hoàn chỉnh với 7 thông số mô tả
đã được lựa chọn. Mô hình QSAR hoàn chỉnh
sau khi xây dựng xong được tiến hành đánh

giá bằng các giá trị RMSE < 0.5; R2> 0,5; Q2>0,4;
hệ số tương quan phù hợp CCC và đường giới
hạn 95%. Kết quả đánh giá trên mô hình
QSAR hoàn chỉnh từ toàn tập dữ liệu cho thấy
phương trình đạt mức độ tương quan cao (R2
=0,71 > 0,5), không đạt ở sai số trung bình giữa
giá trị thực nghiệm và giá trị dự đoán (RMSE =
0,58 > 0,5) và trình bày ở Bảng 1. Theo đánh
giá Roy, mô hình đạt ở giá trị
( = 0,59 >
0,5), không đạt ở giá trị ∆ (∆ = 0,24 < 0,2).
Đánh giá thông qua hệ số tương quan phù
hợp CCC = 0,83 khá gần với 0,85 là giá trị CCC
lý tưởng cho một mô hình QSAR. Giá trị dự
đoán của các chất hầu như đều nằm trong
khoảng 95% dự đoán đúng của mô hình (Hình
1)(7). Kết quả đánh giá trên mô hình QSAR
hoàn chỉnh từ toàn tập dữ liệu cho thấy
phương trình đạt mức độ tương quan cao (R2
=0,71 > 0,5), không đạt ở sai số trung bình giữa
giá trị thực nghiệm và giá trị dự đoán (RMSE =
0,58 > 0,5). Theo đánh giá Roy, mô hình đạt ở
giá trị
( = 0,59 > 0,5), không đạt ở giá trị
∆ (∆ = 0,24 < 0,2). Đánh giá thông qua hệ
số tương quan phù hợp CCC = 0,83 khá gần
với 0,85 là giá trị CCC lý tưởng cho một mô
hình QSAR. Giá trị dự đoán của các chất hầu
như đều nằm trong khoảng 95% dự đoán
đúng của mô hình (Hình 1).

Bảng 1. Mô hình QSAR trung gian và hoàn chỉnh
2

2

2

N

N

RMSE

R

Q

Tập xây dựng

122

0,61

0,67

0,63

Tập kiểm tra

34

0,52

0,80

Toàn bộ

156

0,58

0,71

0,68

rm

∆

CCC

0,68

0,41

0,55

0,27

0,12

0,80

0,43

0,71

0,18

0,86

0,711

0.471

0,59

0.24

0,83

Phương trình QSAR: pIC50
=
8,52471 – 3,61843*GCUT_SMR_1 + 0,81284*GCUT_SLOGP_2 0,82173*b_double – 2,44377*b_1rotN + 2,17552*a_nN + 0,69242*PEOE_VSA-0 + 1,23777 * PEOE_VSA-1 (N=156)

322

Chuyên Đề Dược

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019

Nghiên cứu Y học

Mô hình BQSAR được xây dựng dựa vào 7
thông số mô tả đã lọc từ tập dữ liệu ban đầu
(GCUT_PEOE_0, GCUT_SLOGP_0, a_nN,
balabanJ, PEOE_VSA-0, Q_RPC-, SMR_VSA3)
trên 261 chất sau khi đã loại nhiễu bằng PCA.
Nghiên cứu xây dựng 3 mô hình dựa trên 3
ngưỡng phân loại chất có hoạt tính hoặc
không hoạt tính là 0,01 µM (pIC50= 8); 0,1 µM
(pIC50= 7) và 1,0 µM (pIC50 = 6). Giá trị
ngưỡng phân loại khác nhau được xác định
nhằm mục đích phân loại các chất có khả năng
ức chế mạnh ở từng ngưỡng giá trị để tùy điều
kiện sàng lọc mà áp dụng. Kết quả với giá trị
chính xác của 3 mô hình BQSAR lần lượt là
0,83; 0,84; 0,89 cho ngưỡng giá trị hoạt tính
sinh học là 0,01 µM; 0,1 µM; 1 µM và kết quả
trình bày ở Bảng 2.

Hình 1: Đồ thị tương quan giá trị pIC50 thực
nghiệm và pIC50 dự đoán từ mô hình QSAR hoàn
chỉnh của toàn tập dữ liệu dẫn xuất hydroxamic.
Mô hình QSAR nhị phân

Bảng 2: Kết quả các mô hình QSAR phân loại trên các chất ức chế HDAC6
Mô hình I

Ngưỡng IC50 = 0,01 µM
208
(58/150)
0,85
0,74
0,89
0,83
0,67

Mô hình II
Ngưỡng IC50 = 0,1 µM
208
(102/106)
0,86
0,84
0,87
0,84
0,81

Mô hình III
Ngưỡng IC50 = 1 µM
208
(176/32)
0,89
0,94
0,63
0,87
0,93

0,89

0,86

0,53

0,73

0,86

0,93

0,90

0,84

0,65

0,63
0,74
0,90

0,70
0,85
0,85

0,57
0,93
0,64

Tập kiểm tra

(có hoạt tính/ không hoạt tính)
Độ đúng
Độ đúng trên các chất có hoạt tính
Độ đúng trên các chất không có hoạt tính
Độ chính xác trên các chất có hoạt tính
Độ chính xác trên các chất không có hoạt
tính
MCC
GH trên các chất có hoạt tính
GH trên các chất không có hoạt tính

53
(21/32)
0,75
0,86
0,69
0,65

53
(34/19)
0,91
0,94
0,84
0,91

53
(41/12)
0,77
0,78
0,75

0,91

0,88

0,89

0,5

0,53
0,75
0,78

0,79
0,94
0,87

0,47
0,85
0,63

Toàn tập

261

261

261

Tập xây dựng
(có hoạt tính/ không hoạt tính)

Độ đúng
Độ đúng trên các chất có hoạt tính
Độ đúng trên các chất không có hoạt tính
Độ đúng khi đánh giá chéo LOO
Độ đúng trên các chất có hoạt tính LOO
Độ đúng trên các chất không có hoạt tính
LOO
Độ chính xác trên các chất có hoạt tính
Độ chính xác trên các chất không có hoạt
tính
MCC
GH trên các chất có hoạt tính
GH trên các chất không có hoạt tính

Chuyên Đề Dược

323


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019

Nghiên cứu Y học

(có hoạt tính/ không hoạt tính)
Độ đúng
Độ đúng trên các chất có hoạt tính
Độ đúng trên các chất không có hoạt tính
Độ chính xác trên các chất có hoạt tính
Độ chính xác trên các chất không có hoạt
tính

MCC
GH trên các chất có hoạt tính
GH trên các chất không có hoạt tính

Mô hình I
Ngưỡng IC50 = 0,01 µM
(79/182)
0,83
0,77
0,85
0,69

Mô hình II
Ngưỡng IC50 = 0,1 µM
(136/125)
0,84
0,81
0,88
0,88

Mô hình III
Ngưỡng IC50 = 1 µM
(217/44)
0,89
0,94
0,66
0,93

0,89

0,81

0,67

0,61
0,73
0,87

0,69
0,85
0,84

0,60
0,93
0,67

acid amin và nguyên tố Zn2+. Nghiên cứu

Mô hình mô tả phân tử docking
Vùng xúc tác deacetylase CD I và CD II

sử dụng khoang A làm đối tượng nghiên

lần lượt gồm 317 và 319 acid amin với vị trí

cứu khả năng gắn kết của các chất ức chế

từ acid amin từ 87-404 và 482-800 được tải

lên HDAC6 nhờ gắn kết lên vùng xúc tác

lên

thứ nhất HDAC6 CD I. Khoang A được thể

I-TASSER

( />
hiện là dang cầu ở hình 2A. Tương tự, có 14

TASSER) để xây dựng mô hình protein dựa

vị trí có tiềm năng trở thành vị trí gắn kết

vào kỹ thuật mô tả tính tương đồng.

trên HDAC6 CD II được sắp xếp theo thứ

Enzym HDAC6 là enzyme deacetylase phụ

tự ưu tiên giảm dần. Trong đó, khoang thứ

thuộc kẽm, do đó nguyên tố kẽm rất quan

10 (tạm gọi là khoang B) được cấu thành

trọng trong hoạt tính, bằng kỹ thuật gióng

chủ yếu bởi 14 acid amin và nguyên tố

hàng trên phần mềm Sybyl, nguyên tố Zn

Zn 2+ . Nghiên cứu sử dụng khoang B làm

được định vị vào HDAC6 CD I và HDAC6

đối tượng nghiên cứu khả năng gắn kết của

CD II nhờ gióng hai mô hình homology

các chất ức chế lên HDAC6 nhờ gắn kết lên

trên với cấu trúc 2VQJ của HDAC4 (2VQJ

vùng xúc tác HDAC6 CD II. Khoang B được

là mẫu protein tốt nhất mà I-TASSER đã sử

thể hiện là dạng cầu trên hình 2B.

dụng khi xây dựng homology cho hai vùng

Tiến hành đánh giá mối tương quan

xúc tác của HDAC6). Sau đó, hai mô hình

giữa điểm số docking trên HDAC6 CD I với

đầu tiên này sẽ được sử dụng để thực hiện

giá trị pIC50 của 268 chất và điểm số

docking.

họa mô hình

docking trên HDAC6 CD II với giá trị

homology Model 1 của HDAC6 CD I và CD

pIC50 của 264 chất (trừ 4 chất không dock

II được xây dựng bằng I-TASSER. Công cụ

được vào khoang B của HDAC6 CD II). Kết

Site Finder của MOE đã đề nghị 32 vị trí có

quả phân tích từ đồ thị tương quan cho

tiềm năng trở thành vị trí gắn kết trên

thấy điểm số docking tại hai vùng xúc tác

HDAC6 CD I được sắp xếp theo thứ tự ưu

CD I và CD II của HDAC6 có mối tương

tiên giảm dần. Trong đó, khoang thứ 2 (tạm

quan thấp đối với pIC50 (R2 < 0,5) lần lượt là

gọi là khoang A) được cấu thành bởi 15

0,32 và 0,22.

324

Hình

2

minh

Chuyên Đề Dược


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019

(A)

Nghiên cứu Y học

(B)

Hình 2: Mô hình homology được xây dựng bằng I-TASSER và vị trí khoang gắn kết được đề nghị bởi Site Finder
của HDAC6 CD I (A) và HDAC6 CD II (B).
cũng quan trọng trong tham gia gắn kết với
BÀNLUẬN
chất ức chế. Những mô hình này được sử

Nghiên cứu đã xây dựng được ba mô hình
dụng để sàng lọc dữ liệu các chất tự nhiên
BQSAR phân loại các chất có tác động ức chế
Trung Hoa (TCM)(4) và thu được 13 chất với
enzym HDAC6. Mô hình I với ngưỡng hoạt
IC50 < 0,1. Kết quả sàng lọc không trình bày chi
tính sinh học 0,01 µM, độ đúng 0,85. Mô hình
tiết trong báo cáo này.
II với ngưỡng hoạt tính sinh học 0,1 µM, độ
KẾT LUẬN
đúng 0,86. Mô hình III với ngưỡng hoạt tính 1
µM, độ đúng 0,89. Nghiên cứu chưa thành
Ức chế HDAC nói chung hay HDAC6
công trong việc xây dựng mô hình 2D QSAR
nói riêng là mục tiêu trong tìm ra thuốc mới
dựa trên thuật toán bình phương tối thiểu
điều trị ung thư. Các mô hình 2D QSAR,
từng phần đối với toàn bộ tập cơ sở dữ liệu.
BQSAR của các chất ức chế HDAC6 được
Trên nhóm dẫn xuất hydroxamic, nghiên cứu
xây dựng và sử dụng để dự đoán các chết ức
đã xây dựng được mô hình 2D QSAR có thể
chế HDAC6 mới. Cấu trúc tương đồng đã
dùng để dự đoán chất có hoạt tính ức chế
được sử dụng để thực hiện các mô hình
HDAC6, góp phần vào quá trình sàng lọc ảo
docking phân tử ở khoang trung tâm để xác
để tìm ra thuốc mới.
định các acid amin quan trọng ở vùng gắn
kết. Kết quả của nghiên cứu này có thể được

Mô hình homology của hai vùng xúc tác
sử dụng để xác định cấu trúc mới có khả
HDAC6 CD I và CD II được xây dựng từ trình
năng ức chế mạnh HDAC6.
tự acid amin dựa trên kỹ thuật mô tả tính
tương đồng của sever tự động I-TASSER. Mô
hình này được áp dụng để tiến hành docking
với các chất có hoạt tính ức chế với khoang
gắn kết được giả định trước. Kết quả docking
cho thấy các chất này có ái lực gắn kết cao với
khoang trung tâm ở cả hai vùng xúc tác.
Nguyên tố Zn2+ ở đáy khoang xúc tác và vị trí
gắn kết quan trọng quyết định hoạt tính sinh
học, ngoài ra các acid amin như Phe283,
Trp284, Pro352, Lys353, Tyr386 ở khoang A và
Phe620, Phe679, Phe680, Leu749 ở khoang B

Chuyên Đề Dược

Lời cảm ơn: Nghiên cứu này được tài trợ bởi Quỹ Phát triển
khoa học và công nghệ Quốc gia (NAFOSTED) trong đề tài
mã số 106-YS.05-2015.31 (Thái Khắc Minh).

TÀILIỆUTHAMKHẢO
1. Aldana-Masangkay GI, Sakamoto KM (2010). The Role of
HDAC6 in Cancer. J Biomed Biotech, 2011: pp.875824.
2. Butler KV, Kalin J, Brochier C, Vistoli G, Langley B,
Kozikowski AP (2010). Rational design and simple
chemistry yield a superior, neuroprotective HDAC6
Inhibitor, Tubastatin A. J Am Chem Soc, 132: pp.10842–10846.

3. Carugo O (2007). Detailed estimation of bioinformatics
prediction reliability through the Fragmented Prediction
Performance Plots. BMC Bioinformatics, 8: pp.380.

325


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019

4. Chen C (2011). TCM Database@Taiwan: The World’s
Largest Traditional Chinese Medicine Database for Drug
Screening In Silico. PlotS ONE, 6: pp.e15939.
5. Chen PC, Patil V, Guerrant W, Green P, Oyelere AK (2008).
Synthesis and structure-activity relationship os histone
deacetylase (HDAC) inhibitors with triazole-linked cap
group. Bioorg Med Chem, 16: pp.4839-4853.
6. Chen Y, Lopez-Sanchez M, Savoy DN, Billadeau DD, Dow
GS, Kozikowski AP (2008). A Series of potent and selective,
triazolylphenyl-based histone deacetylases inhibitors with
activity against pancreatic cancer cells and Plasmodium
falciparum. J Med Chem, 51: pp.3437–3448.
7. Chirico N, Gramatica P (2012). Real External Predictivity of
QSAR Models. Part 2. New Intercomparable Thresholds for
Different Validation Criteria and the Need for Scatter Plot
Inspection. J Chem Inform Model, 52: pp.2044-2058.
8. Egger G, Liang G, Aparicio A, Jones PA (2004). Epigenetics
in human disease and prospects for epigenetic therapy.
Nature, 429: pp.457-463.

9. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C,
Rebelo M, Bray F (2015). Cancer incidence and mortality
worldwide: sources, methods and major patterns in
GLOBOCAN 2012. Inter J Cancer, 136: pp.E359-E386.
10. Greer JM, McCombe PA (2012). The role of epigenetic
mechanisms and processes in autoimmune disorders.
Biologics: targets therapy, 6: pp.307-327.
11. Guandalini L, Balliu M, Cellai C, Martino MV, Nebbioso A,
Mercurio C, Carafa V, Bartolucci G, Dei S, Manetti D,
Teodori E, Scapecchi S, Altucci L, Paoletti F, Romanelli MN
(2013). Design, synthesis and preliminary evaluation of a
series of histone deacetylase inhibitors carrying a
benzodiazepine ring. Eur J Med Chem, 66: pp.56-68.
12. He R, Chen Y, Chen Y, Ougolkov AV, Zhang JS, Savoy DN,
Billadeau DD, Kozikowski AP (2010). Synthesis and
Biological Evaluation of Triazol-4-ylphenyl-Bearing Histone
Deacetylase Inhibitors as Anticancer Agents. J Med Chem, 53:
pp.1347-1356.
13. Hideshima T, Bradner JE, Wong J, Chauhan D, Richardson
P, Schreiber S. L, Anderson KC (2005). Small-molecule
inhibition of proteasome and aggresome function
inducessynergistic antitumor activity in multiple myeloma.
Proc Nat Acad Scie USA, 102: pp.8567–8572.

326

14. Itoh Y, Suzuki T, Kouketsu A, Suzuki N, Maeda S, Yoshida
M, Nakagawa H, Miyata N (2007). Design, synthesis,
structure-selectivity relationship, and effect on human
cancer cells of a novel series of histone deacetylase 6selective inhibitors. J Med Chem, 50: pp.5425-5438.

15. Jones P, Bottomley MJ, Carfí A, Cecchetti O, Ferrigno F,
Surdo P. L, Ontoria J. M, Rowley M, Scarpelli R,
Fademrecht

16.

17.

18.

19.

20.

CS,

Steinkȕ hler

C

(2008).

2-

Trifluoroacetylthiophenes, a novel series of potent and
selective class II histone deacetylase inhibitors. Bioorg
Med Chem Lett, 18: pp.3456-3461.
Kalin JH, Butler KV, Akimova T, Hancock WW, Kozikowski
AP (2012). Second-generation histone deacetylase 6
inhibitors enhance the immunosuppressive effects of Foxp3+

T-Regulatory cells. J Med Chem,55: pp.639-651.
Kozikowski AP, Chen Y, Gaysin AM, Savoy DN, Billadeau
DD, Kim KH (2008). Chemistry, Biology, and QSAR Studies
of
Substituted
Biaryl
Hydroxamates
and
Mercaptoacetamides as HDAC inhibitors Nanomolar
Potency Inhibitors of Pancreatic Cancer Cell Growth.
ChemMedChem, 3(3), pp.487-501.
Kozikowski AP, Tapadar S, Luchini DN, Kim KH, Billadeau
DD (2008). Use of the nitrile oxide cycloaddition (NOC)
reaction for molecular probe generation: A new class of
enzyme selective histone deacetylase inhibitors (HDACIs)
showing picomolar activity at HDAC6. J Med Chem, 51:
pp.4370–4373.
Labute P (1999). Binary QSAR: a new method for the
determination of quatitative structure activity relationships.
Pacific Symp. Biocomput, 4: pp.444-455.
Ojha PK, Mitra I, Das RN, Roy K (2011). Further exploring
rm2 metrics for validation of QSPR models. Chemomet Intell
Lab Sys, 107: pp.194-205.

Ngày nhận bài báo:

18/10/2018

Ngày phản biện nhận xét bài báo:

01/11/2018

Ngày bài báo được đăng:

15/03/2019

Chuyên Đề Dược