Cập nhật chẩn đoán và vai trò của ung bướu nội khoa trong điều trị bướu biểu mô tuyến ức: Thực tế và triển vọng

Tổng Quan

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 22 * Số 2 * 2018

CẬP NHẬT CHẨN ĐOÁN VÀ VAI TRÒ CỦA UNG BƯỚU NỘI KHOA
TRONG ĐIỀU TRỊ BƯỚU BIỂU MÔ TUYẾN ỨC: THỰC TẾ VÀ TRIỂN VỌNG
Võ Thị Ngọc Điệp*, Nguyễn Hoàng Quý**

GIỚI THIỆU
Bướu tuyến ức là loại bướu tăng sinh ác tính
hiếm gặp với khoảng 0,13/100.000 dân. Tuổi ghi
nhận là từ 40 - 50 tuổi. Dân số có nguồn gốc
Châu Á, Thái Bình Dương có tỉ lệ bướu tuyến ức
cao hơn dân số Châu Mỹ. Bướu tuyến ức chiếm
khoảng 20% trong số bướu ở trung thất và 50%
bướu ở trung thất trước(1). Đặc điểm trên giải
phẫu bệnh không đồng nhất và biểu hiện lâm
sàng thay đổi từ không triệu chứng (đối với
những trường hợp không xâm lấn) đến những
trường hợp thâm nhiễm mức độ nhiều hoặc là di
căn. Yếu tố tiên lượng theo phân chia giai đoạn
của Masaoka-Koga, theo phân chia về mô bệnh
học của tổ chức y tế thế giới (WHO), tình trạng
diện cắt (R0: diện cắt âm tính, R1: diện cắt dương
tính), đường kính tổn thương và tình trạng xâm
lấn mạch máu, xâm lấn các cơ quan lân cận(3,5).
Xử lý bướu tuyến ức thường kết hợp chẩn
đoán và điều trị liên chuyên khoa với trị liệu đa
mô thức. Phẫu thuật giữ vai trò nền tảng trong
các liệu pháp đối với những trường hợp bướu
đánh giá cắt được. Hóa trị tân hỗ trợ trước phẫu

thuật hoặc trong những trường hợp đánh giá
không thể cắt được ngay từ đầu. Xạ trị được chỉ
định trong những trường hợp điều trị hỗ trợ sau
phẫu thuật. Tiếp cận điều trị đa mô thức phẫu
thuật, hóa trị, xạ trị sẽ mang lại lợi ích điều trị
cho bệnh nhân trong giai đoạn sớm hay trong
những trường hợp khi bướu đã xâm lấn hay di
căn xa.

SINH BỆNH HỌC
Tuyến ức có nguồn gốc từ tế bào biểu mô
tuyến ức, vị trí được biết đến trong quá trình
trưởng thành của các tế bào miễn dịch lympho
bào T (Thymus), một trong những tế bào quan

* Bệnh viện Ung Bướu TP Hồ Chí Minh
Tác giả liên lạc: Ths BS Nguyễn Hoàng Quý

30

trọng trong quá trình hình thành miễn dịch đáp
ứng của cơ thể. Bướu tân sinh tuyến ức, như
bướu tuyến ức và carcinôm tuyến ức, vị trí phát
sinh chủ yếu ở trung thất trên trước. Bướu tuyến
ức thường có hình ảnh mô học đặc trưng khi đi
kèm với sự thâm nhiễm của tế bào lympho T khi
tế bào T này di chuyển ra ngoại vi theo lưu
thông của hệ tuần hoàn, những tế bào T bất
thường này sẽ thâm nhiễm vào các cơ quan
ngoại biên (thần kinh, da, cơ xương khớp,

collagen, máu ngoại vi,…), gây nên tình trạng rối
loạn miễn dịch của các cơ quan này, biểu hiện
bằng triệu chứng khác nhau trên lâm sàng của
bệnh lý liên quan đến bệnh tự miễn. Gen MEN1
(multiple endocrine neoplasia 1 gene) được xem
như là yếu tố nguy cơ trong bệnh lý bướu tuyến
ức. Gen MEN1 được dùng để đánh giá yếu tố
nguy cơ di truyền ung thư trong gia đình có
bệnh nhân bị bướu tuyến ức(3).

CHẨN ĐOÁN
Lâm sàng
Bệnh nhân bướu tuyến ức có thể đến khám
trong nhiều bệnh cảnh khác nhau. Bệnh nhân có
thể đến khám vì các rối loạn miễn dịch đi kèm,
điển hình là tình trạng nhược cơ Gravis, hoặc
đau ngực kín đáo, hay tình trạng bướu trung
thất lớn chèn ép gây khó thở. Chẩn đoán bướu
biểu mô tuyến ức cần phân biệt với những bướu
ở vùng trung thất trước khác.

Các rối loạn tự miễn có thể đi kèm với bướu
tuyến ức bao gồm(3)
Thần kinh cơ: bệnh thần kinh ngoại biên, rối
loạn trương lực cơ,…
Rối loạn huyết học: thiếu máu tán huyết, đa
u tủy,…
Rối loạn collagen và các rối loạn tự miễn:

** Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh

ĐT: 0903194492 Email:

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Bình Dân năm 2018


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 22 * Số 2 * 2018
lupus ban đỏ hệ thống, viêm khớp, hội chứng
Sjogren, viêm phổi mô kẽ, xơ cứng bì.
Rối loạn suy giảm miễn dịch: giảm gamma
globulin (Hội chứng Good, hội chứng suy giảm
tế bào T).
Rối loạn nội tiết: hội chứng Cushing, viêm
giáp.
Rối loạn da liễu: pemphigus, rụng tóc, viêm
niêm mạc mạn tính do candida.

Tổng Quan

Chẩn đoán phân biệt
Bướu tuyến ức chiếm khoảng 20% các bướu
vùng trung thất. Cần chẩn đoán phân biệt với
các bướu vùng trung thất khác như lymphôm
không Hodgkin, lymphôm Hodgkin hay bướu tế
bào mầm trung thất. Một số dấu ấn sinh học ung
thư có thể gợi ý hướng đến chẩn đoán phân biệt
trong các trường hợp này như LDH, AFP (alpha
foeto protein), hay beta HCG.

Các rối loạn khác: viêm cơ tim dạng tế bào
khổng lồ, viêm loét đại tràng, viêm thận, phì đại

cơ xương khớp

PHÂN CHIA GIAI ĐOẠN

Hình ảnh học

Bướu tuyến ức thường có hình ảnh mô học
đặc trưng khi đi kèm với sự thâm nhiễm của
tế bào lympho T. Theo phân độ của tổ chức y
tế thế giới Bướu tuyến ức được chia thành các
nhóm A, AB, B1, B2, B3 và những loại bướu
tuyến ức hiếm gặp khác, carcinôm tuyến ức
(malpighien, bướu nội tiết thần kinh), bướu
thần kinh nội tiết biệt hóa tốt (carcinoide). Sự
phân chia dựa trên hình thái học của tế bào
bướu biểu mô, tương quan tỉ lệ của giữa
lympho bào trong tuyến ức và tập hợp các cấu
trúc của tế bào tuyến ức bình thường.

CT-scan
Có tiêm chất cản quang vùng ngực được
xem như là công cụ hình ảnh tiêu chuẩn để chẩn
đoán với đặc điểm tăng đậm độ ở vùng trung
thất và màng phổi. MRI có vai trò hỗ trợ trong
những trường hợp CT-scan nghi ngờ hay những
tổn thương dạng nang(3).
FDG-PET scan
Không được khuyến cáo sử dụng trong chẩn
đoán hình ảnh bướu biểu mô tuyến ức, ngoại trừ
những trường hợp đặc biệt của tổn thương trên

mô học độ ác tính cao, giai đoạn tiến triển
nhanh(3).
Hóa sinh-miễn dịch
Các xét nghiệm đếm hồng cầu lưới, điện di
protein huyết thanh, xét nghiêm thụ thể kháng
acetylcholine, kháng thể kháng nhân cũng sẽ
được chỉ định khi nghi ngờ có bệnh lý tự miễn đi
kèm, định lượng TSH (viêm giáp)(3).
Trước một tình huống lâm sàng của bướu
vùng trung thất trước có kèm theo các bệnh tự
miễn đi kèm, cần nghĩ đến tổn thương của bướu
tuyến ức, ngoại trừ carcinôm tuyến ức sẽ thường
không có đặc điểm của tổn thương tại chỗ vùng
trung thất (carcinôm tuyến ức thường xuất hiện
ở ngoài tuyến ức hay còn gọi là carcinôm tuyến
ức lạc chỗ).

Phân độ theo tổ chức y tế thế giới (WHO
2004 - 2014) dựa vào mô bệnh học

Hóa mô miễn dịch có vai trò giúp đỡ trong
chẩn đoán bướu tuyến ức, đặc biệt những
trường hợp tuyến ức nằm lạc chỗ, chẩn đoán
xác định bằng hóa mô miễn dịch anti-CD117
(Kit) và anti-CD5 có thể hỗ trợ để xác định
nguồn gốc bướu tuyến ức. Tỉ lệ chẩn đoán cao
khoảng 80% trong các tổn thượng dạng
carcinôm vùng trung thất(3,7).

Phân loại theo Masaoka-Koga và yếu tố

tiên lượng
Theo hệ thống phân độ giai đoạn của
Masaoka-Koga năm 1994 và của nhóm quốc tế
về bướu ác tính tuyến ức (International Thymic
Malignacy Interest Group, năm 2011), bướu
tuyến ức được chia thành 4 giai đoạn(4,7). Phân độ
này được xem là yếu tố tiên lượng của bướu
tuyến ức khi chẩn đoán.

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Bình Dân năm 2018

31


Tổng Quan

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 22 * Số 2 * 2018

Giai đoạn I: tổn thương trong vỏ bao, sống
còn 10 năm 84%
Giai đoạn II (IIA, IIB):

M: di căn xa

IIA khi hình ảnh trên vi thể xâm lấn vỏ bao
IIB khi hình ảnh trên đại thể xâm lấn quanh
trung thất phần mô mỡ hoặc dính màng phổi,
sống còn 10 năm 83% ở giai đoạn IIB
Giai đoạn III: hình ảnh trên đại thể xâm lấn
cơ quan xung quanh (màng ngoài tim và phổi,

các mạch máu lớn) sống còn 10 năm 70%.
Giai đoạn IV:
IVA: di căn màng ngoài tim, màng phổi
(sống còn 10 năm 42%),
IVB: di căn hạch và di căn vào máu (sống còn
10 năm 53%)

Phân độ theo TNM 2017
Phân độ hệ thống theo TNM tái bản lần thứ 8
năm 2017 theo UICC(3)
T: bướu nguyên phát.
Tx: bướu nguyên phát không thể đánh giá.
T0: không có bằng chứng bướu nguyên phát.
T1: bướu trong vỏ bao hoặc lan vào trung
thất.
T1a: không xâm lấn màng phổi trung thất.
T2b: xâm lấn màng phổi trung thất.
T2: xâm lấn màng ngoài tim (một phần hay
toàn bộ.)
T3: xâm lấn trực tiếp vào phổi, tĩnh mạch
cánh tay đầu, tĩnh mạch chủ trên, thần kinh
hoành, thành ngực hoặc động mạch và tĩnh
mạch phổi phần bên ngoài của màng ngoài tim.
T4: xâm lấn trực tiếp vào một trong các cơ
quan sau: cung động mạch chủ, nội tâm mạc, cơ
tim, khí quản, thực quản.
N: hạch vùng.
Nx: hạch vùng không thể đánh giá.
N0: không có di căn hạch vùng.
N1: di căn hạch phía trước (chung quanh

tuyến ức).

32

N2: di căn hạch sâu trong lồng ngực hay
hạch cổ di căn
M0: không di căn màng phổi, màng tim, hay
di căn xa
M1: di căn xa
M1a: nốt di căn đơn độc màng phổi và màng
ngoài tim
M1b: di căn xa ngoài màng phổi và màng tim
Bảng 1. Phân độ giai đoạn theo TNM tương ứng với
phân độ Masaoka-Koga
Giai đoạn
theo TNM
I
II
IIIA
IIIB
IVA
IVB

TNM
T1 N0 M0
T2 N0 M0
T3 N0 M0
T4 N0 M0
Bất kể T N1 M0
Bất kể T N0,1 M1a

Bất kể T N2 M0,1a
Bất kể T Bất kể N,
M1b

Tương ứng với phân
độ Masaoka-Koga
I, IIA, IIB, III
III
III
III
IVA
IVB
IVB

ĐIỀU TRỊ
Điều trị bướu biểu mô tuyến ức được chia
làm 3 nhóm chính:
Nhóm có thể phẫu thuật được ngay lúc đầu
chẩn đoán.
Nhóm không thể phẫu thuật được ngay lúc
đầu chẩn đoán.
Nhóm di căn xa ngay lúc chẩn đoán.
Điều trị khi bệnh tái phát.
Triển vọng điều trị nhắm trúng đích.
Chiến lược điều trị bướu biểu mô tuyến ức
thường được quyết định dựa trên hội chẩn liên
chuyên khoa và điều trị đa mô thức theo kiểu lần
lượt: phẫu thuật, xạ trị, hóa trị, hay theo kiểu hóa
xạ đồng thời tùy theo từng tình huống cụ thể,
giai đoạn bệnh lúc chẩn đoán và điều kiện của

từng cơ sở y tế điều trị. Trong bài tổng hợp này
chúng tôi xin đi sâu vào vai trò điều trị của ung
bướu nội khoa trong bướu tuyến ức khi kết hợp
cùng với các phương pháp khác.

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Bình Dân năm 2018


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 22 * Số 2 * 2018
Hóa trị bằng phác đồ có cisplatin được
khuyến cáo sử dụng, đồng thời kết hợp với
doxorubicin và cyclophosphamide hay cisplatin
và etoposide. Một số phác đồ hóa trị bướu biểu
mô tuyến ức được khuyến cáo và đang nghiên
cứu thử nghiệm lâm sàng(2):
Bảng 2. Một số phác đồ hóa trị bướu biểu mô tuyến
ức
Phác đồ
ADOC

Thuốc
Doxorubicin
Cisplatin
Vincristine
Cyclophosphamide
CAP
Cisplatin
Doxorubicin
Cyclophosphamide
PE

Cisplatin
Etoposide
VIP
Etoposide
Ifosfamide
Cisplatine
CODE
Cisplatine
Vincristine
Doxorubicine
Etoposide
Carbo-Px
Carboplatin
Paclitaxel
Cap-GEM
Capecitabine

Liều
2
40 mg/m /3 tuần
2
50 mg/m /3 tuần
2
0,6 mg/m /3 tuần
2
700 mg/m /3 tuần
2
50 mg/m /3 tuần
2
50 mg/m /3 tuần

2
500 mg/m /3 tuần
2
60 mg/m /3 tuần
2
120mg/m x 3 ngày /3 tuần
2
75mg/m x 4 ngày /3 tuần
2
1,2 g/m x 4 ngày /3 tuần
2
20mg/m x 4 ngày /3 tuần
2
25mg/m /1 tuần
2
1 mg/m / 2 tuần
2
40 mg/m /2 tuần
2
80 mg/m x3 ngày/2tuần
AUC 5-6/3 tuần
2
200-225 mg/m / 3 tuần
2
650 mg/m (2lần/ngày)
ngày 1-14 mỗi 3 tuần
2
1000 mg/m ngày1,ngày 8
mỗi 3 tuần

Nhóm có thể phẫu thuật được ngay lúc đầu
chẩn đoán
Hóa trị hỗ trợ sau phẫu thuật bướu tuyến ức
dựa vào mô học, diện cắt sau phẫu thuật và
đánh giá giai đoạn theo Masaoka-Koga. Chỉ định
hóa trị hỗ trợ nên được cân nhắc xem xét trong
các trường hợp sau(2,3):
Carcinôm tuyến ức, diện cắt dương tính,
phân độ IIA, IIB và III (Masaoka-Koga).
Carcinôm tuyến ức, diện cắt âm tính, phân
độ III (Masaoka-Koga).

Nhóm không thể phẫu thuật được ngay lúc
đầu chẩn đoán
Hóa trị tân hỗ trợ trên nhóm bệnh nhân
không thể phẫu thuật được bướu ngay sau khi
chẩn đoán. Vai trò của hóa trị bằng phác đồ có

Tổng Quan

cisplatin, đồng thời kết hợp với doxorubicin và
cyclophosphamide hay cisplatin và etoposide
được khuyến cáo sử dụng, đánh giá lại bằng
hình ảnh theo tiêu chuẩn (RECIST v1.1) sau 2 – 4
chu kỳ để xem xét khả năng phẫu thuật(2,3).
Hóa trị tân hỗ trợ bằng phác đồ CAP được
khuyến cáo sử dụng đối với trường hợp
carcinôm tuyến ức.
Hóa trị bằng phác đồ PE được chỉ định trong
những trường hợp hóa xạ tuần tự.

Nhóm di căn xa ngay lúc chẩn đoán
Hóa trị triệu chứng với phác đồ có cisplatin
trong những trường hợp di căn xa, có các triệu
chứng chèn ép của bướu không có chỉ định phẫu
thuật, và không có chỉ định của xạ trị(3).

Điều trị khi bệnh tái phát
Tái phát sau điều trị gặp khoảng 10 - 15% sau
phẫu thuật cắt trọn u. Trong những trường hợp
tái phát nhưng đã quá chỉ định phẫu thuật, hóa
trị sử dụng lại với phác đồ trước đó cần được cân
nhắc xem xét. Đặc biệt cần lưu ý độc tính tim
mạch do hóa trị và xạ trị trước đó(3).
Hóa trị khi bệnh tái phát thường sử dụng
bao gồm carboplatine kết hợp với paclitaxel,
hoặc capecitabine kết hợp với gemcitabine. Sử
dụng pemetrexed và etoposide uống cũng được
cân nhắc lựa chọn tùy từng tình huống tái phát
cụ thể.
Đối với bệnh nhân bướu tuyến ức có
octreoscan dương tính, không thích hợp với điều
trị hóa trị, thì nên cân nhắc sử dụng octreotide có
hoặc không kết hợp với prednisone.

Triển vọng điều trị nhắm trúng đích(2,3,6)
Ức chế tyrosine kinase (imatinib, erlotinib,
gefitinib)
Điều trị cá thể hóa bệnh nhân dựa trên đặc
điểm sinh học phân tử của từng bệnh nhân

cũng đang được đặt ra. Giải trình tự gen KIT
(exon 9 - 17) là một chọn lựa trong tình huống
của carcinôm tuyến ức tái phát và kháng với
hóa trị trước đó, nhằm mục đích sử dụng các

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Bình Dân năm 2018

33


Tổng Quan

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 22 * Số 2 * 2018

đích nhắm phân tử khác như ức chế tyrosine

Điều trị bướu tuyến ức cần phải có sự phối

kinase cũng đang được nghiên cứu trong các

hợp đa mô thức giữa phẫu thuật đối với bướu

thử nghiệm lâm sàng.

có thể mổ được, hóa trị và xạ trị hỗ trợ. Vai trò

Ức chế tăng sinh mạch (sunitinib)

của hóa trị hỗ trợ có thể được cân nhắc trong

Đang nghiên cứu trong điều trị bước hai

giai đoạn sớm có thể mổ được nhưng diện cắt

carcinôm tuyến ức, bất kể tình trạng đột biến

dương tính. Hóa trị tân hỗ trợ cho thấy rõ vai

của KIT.

trò điều trị nhằm tạo điều kiện thuận lợi cho
phẫu thuật sau đó nếu tình trạng bệnh nhân

Ức chế mTOR (everolimus)
Là một trong những chọn lựa trong trường
hợp kháng với tất cả các điều trị trước đó và
cũng đang được nghiên cứu trên các thử nghiệm
lâm sàng dựa trên bất hoạt con đường dẫn
truyền tín hiệu PI3K/AKT/mTOR.

có đáp ứng. Hóa trị triệu chứng cũng có vai
trò khi bệnh đã tiến triển di căn xa. Cùng với
hóa trị thì ngày nay với sự phát triển của sinh
học phân tử trong chẩn đoán ung thư, các liệu
pháp nhắm trúng đích thông qua việc sử dụng
các con đường dẫn truyền tín hiệu ức chế

Ức chế PD-1/PDL-1

tyrosinkinase hay ức chế tăng sinh mạch, ức

Cũng là đích nhắm mới trong điều trị bằng

chế mTOR, và ngày nay với liệu pháp ức chế

liệu pháp miễn dịch, nhằm kích hoạt tế bào

điểm kiểm soát miễn dịch đã mang lại nhiều

lympho T hoạt động để tiêu diệt tế bào bướu

cơ hội điều trị cho bệnh nhân bướu tuyến ức.

thông qua ức chế các điểm kiểm soát miễn dịch
PD-1/PD-L1. Đích nhắm phân tử này đã nghiên

KẾT LUẬN

cứu và đưa vào sử dụng trên bệnh nhân ung thư

Điều trị bướu tuyến ức trên cơ sở chẩn

phổi không tế bào nhỏ tiến xa và melanôm. Các

đoán kết hợp liên chuyên khoa ung bướu,

nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng trên bướu biểu

phẫu thuật lồng ngực, chẩn đoán hình ảnh,

mô tuyến ức đang được tiến hành.

giải phẫu bệnh, và điều trị phối hợp đa mô
thức trên từng cá thể bệnh nhân mang lại

BÀN LUẬN

nhiều lợi ích cho bệnh nhân bướu tuyến ức nói

Bướu biểu mô tuyến ức là ít gặp trên lâm
sàng nhưng là một trong những bướu trung thất
trước cần nghĩ đến khi bệnh nhân đến trong

riêng và các ung thư khác nói chung.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

bệnh cảnh lâm sàng với các triệu chứng rối loạn
của hệ miễn dịch đi kèm hoặc triệu chứng chèn
ép của một bướu vùng trung thất. CT-scan có

2.

cản quang vẫn là công cụ chẩn đoán hình ảnh
khuyến cáo sử dụng. Chẩn đoán xác định dựa

3.

trên mô bệnh học và phân độ theo MasaokaKoga nhằm tiên lượng cho bệnh nhân. Chẩn

đoán theo TNM nhằm xác định chiến lược điều
trị cụ thể cho bệnh nhân.

34

4.

Engels EA, Pfeiffer RM (2003). Malignant thymoma in the
United States: demographic patterns in incidence and
associations with subsequent malignancies. Int J Cancer, 105:
pp. 546–551.
Girard N, Merveilleux du Vignaux C (2017). Systemic
treatment for thymic malignancies. Curr Opin Oncol, 29: pp.
112–117.
Girard N, Ruffini E, Marx A, Faivre-Finn C, Peters S
(2015). Thymic epithelial tumours: ESMO Clinical Practice
Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol,
5:. 40-55.
Koga K, Matsuno Y, Noguchi M, Mukai K, Asamura H, et al
(1994). A review of 79 thymomas: modification of staging
system and reappraisal of conventional division into invasive
and non-invasive thymoma. Pathol. Int, 44: 359–367.

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Bình Dân năm 2018


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 22 * Số 2 * 2018
5.

6.

7.

Marx A, Chan JK, Coindre JM, et al (2015). The 2015 World
Health Organization Classification of Tumors of the Thymus:
Continuity and Changes. J Thorac Oncol, 10: 1383–1395.
Merveilleux du Vignaux C, Maury JM, Girard N (2017). Novel
Agents in the Treatment of Thymic Malignancies. Curr Treat
Options Oncol, 18: 52.
Meurgey A, Girard N, Merveilleux du Vignaux

C, Maury JM, et al (2017). Assessment of the ITMIG

Tổng Quan

Eighth TNM Staging of Thymic Epithelial Tumors of a Series
of 188 Thymic Epithelial Tumors. J Thorac Oncol, 12: 1571–
1581.

Ngày nhận bài báo:

20/11/2017

Ngày bài báo được đăng:

26/03/2018

Statement on the WHO Histological Classification and of the

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Bình Dân năm 2018

35