Ứng dụng kỹ thuật Array-CGH trong chẩn đoán lâm sàng các bất thường về di truyền : Hội chứng vi mất nhân đoạn nhiễm sắc thể trên bệnh nhân chậm phát triển

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016

Nghiên cứu Y học

ỨNG DỤNG KỸ THUẬT ARRAY-CGH TRONG CHẨN ĐOÁN LÂM SÀNG
CÁC BẤT THƯỜNG VỀ DI TRUYỀN : HỘI CHỨNG VI MẤT/NHÂN ĐOẠN
NHIỄM SẮC THỂ TRÊN BỆNH NHÂN CHẬM PHÁT TRIỂN TÂM THẦN
VẬN ĐỘNG VÀ/HOẶC ĐA DỊ TẬT BẨM SINH
Huỳnh Minh Tuấn*, Trần Công Toại*.

TÓM TẮT
Đặt vấn đề: Trên 50% bệnh nhân chậm phát triển tâm thần vận động, đa dị tật bẩm sinh có xét nghiệm di
truyền thường qui âm tính. Array-CGH dựa trên sự lai phân tử ADN bệnh nhân và chứng trên hệ thống vi
lưới ADN, góp phần chẩn đoán 10-20% các hội chứng di truyền liên quan đến các vi đột biến nhiễm sắc thể.
Phương pháp: Ứng dụng kỹ thuật Array-CGH trong chẩn đoán các vi đột biến nhiễm sắc thể trên bệnh
nhân chậm phát triển tâm thần vận động và/hoặc đa dị tật bẩm sinh.
Kết quả: Array-CGH góp phần chẩn đoán các vi đột biến nhiễm sắc thể thường gặp : hội chứng vi
mất/nhân đoạn 15q11.2, vi mất/nhân đoạn16p11.2, Charcot-Marie-Tooth, Di Georges/vi nhân đoạn 22q11.2,
hội chứng Sotos/vi nhân đoạn 5q35...
Kết luận: Sau cùng, chúng tôi nhấn mạnh tầm quan trọng của việc ứng dụng kỹ thuật Array-CGH trong
việc chẩn đoán, xác định nguyên nhân, tầm soát sớm các bất thường về di truyền góp phần vào việc tham vấn,
điều trị, hỗ trợ cho bệnh nhân và gia đình bệnh nhân.
Từ khóa: Array-CGH, vi đột biến nhiễm sắc thể, chậm phát triển tâm thần vận động, đa dị tật bẩm sinh.

ABSTRACT
APPLICATION OF ARRAY-CGH (COMPARATIVE GENOMIC HYBRIDIZATION) IN ROUTINE
CLINICAL DIAGNOSIS OF GENETIC DISORDERS: MICRODELETION OR MICRODUPLICATION
SYNDROME IN PATIENTS WITH NEURODEVELOPMENTAL DELAY AND/OR MULTIPLE
CONGENITAL ABNORMALITIES
Huynh Minh Tuan, Tran Cong Toai
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement of Vol. 20 - No 2 - 2016: 111 - 123

Introduction: More than 50% patients with neurodevelopmental delay and/or multiple congenital
abnormalities have the negative results on routine chromosomal analysis. Array-CGH is based on the molecular
hybridization of DNA from a reference sample and DNA from a test or patient sample on DNA probes that are
spotted onto the slide. This technique helps to improve the diagnostic yield in 10-20% patients carrying cryptic
chromosomal aberrations.
Methods: Application of Array-CGH for routine diagnosis of cryptic chromosomal imbalances in patients
with developmental delay and/or congenital abnormalities having normal routine cytogenetic testing.
Results: This approach offers the higher diagnostic yield of cryptic chromosomal imbalances (15-20%) such
as recurrent microdeletion or microduplication 15q11.2 syndrome, microdeletion or microduplication 16p11.2
syndrome, Charcot-Marie-Tooth, Di Georges or microduplication 22q11.2 syndrome, Sotos syndrome or
microduplication 5q35... in patients with global developmental delay, cognitive impairment and multiple
* Bộ Môn Mô - Phôi - Di Truyền.Trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch
Tác giả liên lạc: PGS. TS. BS. Trần Công Toại
ĐT: 0838683007
Email:

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch năm 2016

111


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016

congenital abnormalities.
Conclusion: We finally highlight the importance of the use of Array-CGH in clinical diagnostic setting
and screening of cryptic chromosomal imbalances in patients at high risk of genomic disorders contributing to
genetic counseling, disease treatment as well as family support for patients with orphan diseases.
Keywords: Array-CGH, Submicroscopic Rearrangements, Developmental Delay, Multiple Congenital

Abnormalities.

GIỚI THIỆU TỔNG QUAN
Bệnh lý chậm phát triển tâm thần vận động
và/hoặc đa dị tật bẩm sinh là một trong số các
bệnh lý di truyền thường gặp, tần suất khoảng
3% dân số chung. Bệnh lý chậm phát triển tâm
thần được định nghĩa khi thông số đánh giá IQ
thấp hơn 70, mất khả năng thích nghi với hoàn
cảnh môi trường và các triệu chứng thường
xuất hiện trước 18 tuổi. Nguyên nhân di truyền
chiếm khoảng 10 đến 20% trong tất cả các
nguyên nhân gây chậm phát triển và/hoặc đa dị
tật bẩm sinh. Nguyên nhân gây chậm phát triển
tâm thần thường gặp nhất là trisomie 21 hay hội
chứng Down, các bất thường về cấu trúc nhiễm
sắc thể (chuyển đoạn, nhân đoạn, đảo đoạn,...)
và các bệnh lý di truyền đơn gen. Đa phần các
gen liên quan đến quá trình hình thành, phát
triển, hoạt động của synapse thần kinh, tính linh
hoạt của bộ xương tế bào, dẫn truyền xung thần
kinh, điều hòa quá trình sao mã của gen, điều
hòa cấu trúc của nhiễm sắc chất.

Hình 1: Các cơ chế chính và tác động của các protein
liên quan đến chậm phát triển tâm thần vận động tại
synapse thần kinh :

112

1. Dưới tác động của các kích thích dẫn
truyền thần kinh, khe tiền synapse phóng thích
các chất dẫn truyền thần kinh vào khe synapse .
2. Các thụ thể sau synapse sẽ tiếp nhận chất
dẫn truyền thần kinh gây mở các kênh calci, giải
mã và tổng hợp protein.
Các quá trình khác liên quan đến tính bền
vững synapse và hình thành trí nhớ bao gồm :
3. Tái tổ chức bộ xương tế bào.
4. Hoạt hóa các đường dẫn truyền tính hiệu.
5. Điều hòa quá trình sao mã của gen (van
Bokhoven, 2011).
Chậm phát triển tâm thần vận động thường
có biểu hiện đa dạng về kiểu hình, do tác động
của các yếu tố biến đổi khác như các biến đổi
alleles (allèles modificateurs), các đột biến tế bào
sinh dưỡng, biến đổi về di truyền ngoài ADN
(epigenetics) và các yếu tố môi trường.
Các gen bị đột biến liên quan đến quá trình
phát triển của hệ thần kinh, có thể di truyền
theo kiểu lặn, di truyền trội và/hoặc đa yếu tố.
Ngoài ra, chậm phát triển tâm thần vận động
và/hoặc đa dị tật bẩm sinh thường đi kèm với
các hội chứng di truyền trong đó mức độ biểu
hiện kiểu hình, triệu chứng lâm sàng và các
khiếm khuyết bẩm sinh phụ thuộc số lượng gen
khiếm khuyết trong đột biến (hội chứng vi mất
đoạn nhiễm sắc thể) và các yếu tố biến đổi tác
động.
Hội chứng vi mất đoạn nhiễm sắc thể bao

gồm tất cả các đột biến về di truyền mà kỹ thuật
di truyền tế bào thường qui không thể phát hiện
được(<5Mb). Các đột biến này còn được gọi là
CNV (Copy Number Variations), tức là những
biến đổi về bản sao, các CNVs này thường có
kích thước từ 1 kbp đến vài Mbs, phân tán rải

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch năm 2016


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016
rác trên toàn bộ gen và cũng góp phần vào việc
xác định sự đa dạng kiểu hình. Sự phát triển của
khoa học kỹ thuật di truyền Y khoa cùng với sự
ra đời của kỹ thuật Array-CGH đã góp phần
vào việc phân loại và xác định các CNVs : CNV
lành tính, VOUS (Variations Of Unknown
Clinical Significance) và CNV bệnh lý. Các hội
chứng di truyền thường đi kèm với các CNV
bệnh lý hay vi mất đoạn nhiễm sắc thể thường
gặp nhất là vi mất đoạn (microdeletion) và vi
nhân đoạn (microduplication)...Các CNVs được
tạo ra do cơ chế NAHR (Non Allelic
Homologous Recombination) từ các duplicon

Nghiên cứu Y học

của các nhiễm sắc thễ tương đồng (crossingover).
Mục tiêu nghiên cứu xác định một số ứng
dụng Array-CGH và tầm quan trọng của kỹ

thuật trong chẩn đoán bệnh lý di truyền vi mất
đoạn và hoặc nhân đoạn

Kỹ Thuật Array-CGH
Lai phân tử trên hệ thống vi lưới ADN là
một kỹ thuật lai kết hợp ADN bệnh nhân và
ADN chứng trên hệ thống vi lưới ADN. Đầu
tiên, ADN bệnh nhân và ADN chứng (control)
sẽ được cắt bằng các enzyme giới hạn AluI và
RsaI để có được các đoạn ADN có kích thước từ
200 đến 500 bp.

Hình 2: 4 bước chính của kỹ thuật Array-CGH bao gồm đánh dấu ADN bệnh nhân và chứng bằng Cya5 và
Cya3, lai ADN đánh dấu, đo lường kết quả huỳnh quang bằng scanner và phân tích kết quả.
Cya5 và Cya3 sẽ được tinh sạch trước khi tiến
ADN tiêu hóa sẽ được đánh đấu bằng Cya5
hành lai trên lam (hệ thống đoạn mồi ADN) và
(tín hiệu màu đỏ) cho bệnh nhân và Cya3 (tín
lam sẽ được scan để phát hiện tín hiệu Cya5 và
hiệu màu xanh) cho chứng. ADN đánh dấu
Cya3. Kết quả cuối cùng sẽ được phân tích bằng
Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch năm 2016

113


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016

phần mềm chuyên biệt Cytogenomics Agilent
và kết quả phân tích dựa trên log2.

MỘT SỐ KẾT QUẢ TRÌNH BÀY CASEREPORTS
Hội chứng vi mất đoạn 16p11.2
Bệnh cảnh lâm sàng
Bệnh nhân nam, sinh ngày 13/11/2008, đến
khám tại khoa di truyền vì chậm phát triển về
ngôn ngữ (ngôn ngữ diễn đạt và tiếp nhận), tiền
căn bản thân bao gồm trước sinh, sau sinh và
tiền căn gia đình không phát hiện bất thường,
kết quả nhiễm sắc thể đồ ở độ phân giải 550
bandes cho kết quả bình thường : 46,XY. Bệnh
nhân được đề nghị cho thực hiện kỹ thuật
Array-CGH
với
kết
quả
arr[hg19]
16p11.2(29,673,954-30,198,600)x1. Đột biến vi
mất đoạn với kích thước tối thiểu là 524 kbp bao
gồm 28 gen.
Vi mất đoạn nhiễm sắc thể 16p11.2 là một
trong những hội chứng di truyền vi mất đoạn
thường gặp trong di truyền, tần suất 1/2000 và
chiếm 0,5% nguyên nhân ở bệnh nhân tự kỷ
ASD (Autistic Spectrum Disorders) (Zufferey et
al.,2012). Bệnh nhân vi mất đoạn 16p11.2 BP4BP5 thường mang đột biến mất đoạn có kích
thước khoảng 600 kbp bao gồm 28 gen : SPN,
QPRT, C16orf54, ZG16, KIF22, MAZ, PRRT2,

PAGR1, MVP, CDIPT, CDIPT-AS1, SEZ6L2,
ASPHD1, KCTD13, TMEM219, TAOK2,
HIRIP3, INO80E, DOC2A, C16orf92, FAM57B,
ALDOA, PPP4C, YPEL3, TBX6, GDPD3,
MAPK3, CORO1A. Tất cả các bệnh nhân mang
đột biến vi mất đoạn 16p11.2 thường có biểu

114

hiện chậm phát triển tâm thần vận động, đặc
biệt là chậm phát triển ngôn ngữ, thiểu năng trí
tuệ, béo phì, động kinh (gen PRRT2), dị tật bẩm
sinh (gen TBX6 bất thường về cột sống) và rối
loạn về tính cách... Vi mất đoạn 16p11.2 có thể là
đột biến mới xuất hiện hay di truyền từ cha mẹ
với độ thâm nhập không hoàn toàn và biểu hiện
kiểu hình đa dạng (modifying factors) (Shinawi
et al., 2010).

Hình 3 : Kết quả Array-CGH với vi mất đoạn
16p11.2, kích thước tối thiểu 524 kbp, 30 đoạn dò bị
lệch trái, log2ratio =-0.7 arr[hg19]
16p11.2(29,673,954-30,198,600)x1.

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch năm 2016


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016

Nghiên cứu Y học

Hình 4 : Vi mất đoạn 16p11.2, tối thiểu 524 kbp, bao gồm 28 gen và điểm gãy thường gặp nhất tại hai đoạn dò
(Probe A_14_P200817 Agilent, giới hạn trên) tại gen SPN và đoạn dò (Probe A_14_P124319 Agilent, giới hạn
dưới) tại gen CORO1A.

Hội chứng vi mất đoạn/vi nhân đoạn
15q11.2 BP1-BP2
Bệnh cảnh lâm sàng
Bệnh nhân nam, sinh ngày 24/04/2009, đến
khám khoa di truyền vì chậm phát triển ngôn
ngữ. Tiền căn bản thân và gia đình không phát
hiện bất thường, kết quả nhiễm sắc thể đồ
46,XY. Bệnh nhân được thực hiện kỹ thuật
Array-CGH và kết quả cho thấy vi mất đoạn
15q11.2 kích thước tối thiểu 395 kbp bao gồm 4
gen chính trong vi mất đoạn 15q11.2 NIPA1,
NIPA2, CYFIP1 và TUBGCP5. Kết quả ArrayCGH:
arr[hg19]
15q11.2(22,784,52323,179,948)x1, log2ratio = -0.7
Nhiễm sắc thể 15q chứa đựng các duplicon
BP1-BP5, trao đổi đoạn chéo không tương đồng
NAHR BP1-BP3 gây đột biến vi mất đoạn
15q11.2q13 và gây ra hội chứng Prader-Willi và
hội chứng Angelman.

Hình 5 : Vi mất đoạn 15q11.2 BP1-BP2, kích thước
tối thiểu 359 kbp, 14 đoạn dò bị lệch, log2ratio =-0.7.
Hội chứng vi mất đoạn 15q11.2 thường do
trao đổi chéo không tương đồng BP1-BP2,

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch năm 2016

115


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016

gây mất đoạn hay nhân đoạn với kích thước
khoảng 500 kbp bao gồm 4 gen chính bảo tồn
cao qua các loài : NIPA1, NIPA2, CYFIP1 và
TUBGCP5. Các gen này có mức biểu hiện cao
ở hệ thần kinh và có vai trò quan trọng trong
sự phát triển của hệ thần kinh trung ương.
Bệnh nhân mang vi mất đoạn 15q11.2 thường
đa dạng về mặt kiểu hình bao gồm : chậm
phát triển tâm thần vận động và trí tuệ, chậm

phát triển ngôn ngữ, bất thường về hình thái
học, bất thường về tính cách và mang các di
tật bẩm sinh khác. Các đột biến có thể là đột
biến mới xảy ra hay di truyền từ cha mẹ có
kiểu hình bình thường hay mang triệu chứng
lâm sàng. Đột biến vi mất đoạn 15q11.2
thường có độ thâm nhập giảm và biểu hiện
đa dạng về mặt kiểu hình (Burnside et al.,
2010).

Hình 6 : Vi mất đoạn 15q11.2 bao gồm 4 gen : NIPA1, NIPA2, CYFIP1 và TUBGCP5.

kiểm soát đi tiểu về đêm từ lúc 3 tuổi. Bệnh
Bệnh lý thần kinh ngoại biên có tính di
nhân cũng có những biểu hiện chậm phát triển
truyền Charcot-Marie-Tooth type 1A :
về ngôn ngữ. Khám lâm sàng 18/05/2015, cân
Bệnh cảnh lâm sàng
nặng 39,2 kgs, cao 149 cm, vòng đầu 53,5 cm.
Bệnh nhân nữ, sinh ngày 11/01/2004. Bệnh
Khám thần kinh vận động, bệnh nhân không có
nhân đến khám khoa di truyền vì rối loạn học
khả năng đi bằng gót chân, bàn chân lỏm hai
tập và thiểu năng trí tuệ nhẹ. Khám lâm sàng
bên, ngón chân gập, điểm tựa trọng lực chủ yếu
nghi ngờ bệnh lý thần kinh ngoại biên. Tiền căn
với điểm tựa lên xương bàn chân. Giảm trương
gia đình cha mẹ chậm phát triển trí tuệ, anh trai
lực cơ và tăng độ đàn hồi chi trên, mất phản xạ
bệnh nhân chậm phát triển tâm thần vận động.
gân xương chi dưới không kèm hội chứng ngoại
Tiền căn trước sinh : Bệnh nhân sinh thường,
tháp. Gù cột sống thắt lưng phải, bệnh nhân
cân nặng lúc sinh 2,85 kgs, chiều dài khi sinh 50
than phiền mệt, mỏi cơ và dị cảm tứ chi. Xét
cm, vòng đầu 34 cm, chỉ số Apgar ở 1 phút và 5
nghiệm EEG bình thường. Nhiễm sắc thể đồ
phút là 10. Bệnh nhân biểu hiện chậm phát triển
cho kết quả 46,XX và Array-CGH cho kết quả
sớm : biết ngồi ở lúc 1 tuổi, biết đi lúc 2 tuổi, biết

116

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch năm 2016


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016
arr[hg19] 17p12(14,111,772-15,442,066)x3,
đoạn dò lệch phải, log2ratio = +0.54.

21

Charcot Marie Tooth type 1A là bệnh lý
thần kinh ngoại biên thường gặp nhất với biểu
hiện lâm sàng là yếu và mỏi các cơ xa, teo cơ,
yếu và mất dần chức năng các cơ ở xa nổi bật
với dấu hiệu bàn chân rơi khi bước. Mất phản
xạ gân xương thường xảy ra ở chi dưới thường
nhất là phản xạ gân gót Achille, biến dạng bàn

Nghiên cứu Y học

chân, biến dạng và gù vẹo cột sống. Các dấu
hiệu thần kinh và dấu hiệu ngoài thần kinh
thường đi kèm như run giật tay, điếc, hội chứng
ngoại tháp, liệt cơ hoành, liệt dây thanh âm, bất
thường đồng tử, teo thần kinh thị và tăng nhãn
áp... Điện sinh lý giúp chẩn đoán xác định với
sự kéo dài dẫn truyền thần kinh vận động
(Birouk N, 2009).

Hinh 7: Array-CGH cho kết quả nhân đoạn 17q12 kích thước tối thiểu 1,3 Mb và 21 đoạn dò lệch phải của bệnh

Charcot-Marie-Tooth type 1A.
thân bệnh tim bẩm sinh đã phẫu thuật, tiền căn
Vi mất đoạn 22q11.2 và hội chứng Di
gia đình không phát hiện bất thường. Nhiễm
Georges
sắc thể đồ cho kết quả 46,XY. Xét nghiệm ArrayBệnh cảnh lâm sàng
CGH cho kết quả như sau : arr[hg19]
Bệnh nhân nam, sinh ngày 23/08/1973.
22q11.2(18,919,942-20,311,763)x1, 52 đoạn dò
Khám khoa di truyền vì bệnh tim bẩm sinh (tứ
lệch trái, log2ratio = -0.9.
chứng Fallot) và rối loạn tính cách. Tiền căn bản

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch năm 2016

117


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016

Hình 8 : Nhân đoạn 17p12, 1.3 Mb, bao gồm gen PMP22 gây bệnh lý thần kinh ngoại biên Charcot-MarieTooth type 1A.

Hình 9 : Array-CGH cho thấy kết quả vi mất đoạn 22q11.2 của hội chứng Di Georges, kích thước tối thiểu 1.39
Mb.

118

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch năm 2016

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016

Hình 10 : Hội chứng Di Georges vi mất đoạn
22q11.2 bao gồm 43 gen trong đó gen TBX1 có vai
trò quan trọng trong phát triển hệ tim mạch và được
cho là gen chính gây ra di tật tim bẩm sinh trong hội
chứng Di Georges.

Hội chứng Sotos và vi mất đoạn 5q35
Bệnh cảnh lâm sàng
Bệnh nhân nam, sinh ngày 31/08/2014 (9
tháng tuổi), đến khám khoa di truyền vì tăng

Nghiên cứu Y học

kích thước vòng đầu (đầu to), tiền căn bệnh tim
bẩm sinh đã phẫu thuật. Chỉ số cân nặng khám
ngày 04/08/2015, cân nặng 8,8 kgs, chiều cao 73
cm và vòng đầu 50.5 cm (+3DS), IRM : Dãn não
thất bên thụ động, dãn não thất ba, không phát
hiện tắt nghẽn ống Sylvius. Khám lâm sàng
bệnh nhân có bất thường về hình thái học, bệnh
nhân được làm các xét nghiệm về di truyền,
nhiễm sắc thể đồ cho kết quả 46,XY.

Hình 11 : Khám lâm sàng bất thường hình thái học trán nhô cao và rộng, épicanthus, tăng khoảng cách giữa hai
mắt, khe mắt ra ngoài và lệch dưới, miệng to mở có dạng hình nón (grande bouche ouverte en chapeau de
gendarme), nhô xương hàm trên (prognathisme maxillaire).

Array-CGH cho kết quả như sau : arr[hg19]
5q35.2q35.3(175,775,326-177,047,120)x1.

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch năm 2016

119


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016
Hình 12 : Array-CGH cho kết quả vi mất đoạn
5q35.2q35.3, 45 đoạn mồi bị lệch, log2ratio = -0.9,
kích thước 1.27 Mb.

Hình 13 : Array-CGH cho kết quả vi mất đoạn 5q35.2q35.3 có chứa gen NSD1, gây hội chứng Sotos với tăng
kích thước vòng đầu, bất thường hình thái học, chậm phát triển tâm thần vận động, đa dị tật bẩm sinh...
và bất thường về hình thái học khuôn mặt dài
Hội chứng Sotos là một trong những hội
và hẹp, cằm nhọn, trán nhô và rộng, tăng
chứng di truyền đa dị tật bẩm sinh đặc trưng
khoảng cách nhãn cầu, khe mắt lệch ngoài và
bởi tăng trưởng nhanh trước và sau sinh, tăng
xuống dưới. Bệnh nhân Sotos thường tăng nguy
tuổi xương, chậm phát triển tâm thần vận động,
cơ mắc bệnh ung thư, nhất là bướu quái cùng
đa dị tật thường gặp nhất lả dị tật bẩm sinh tim

120

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch năm 2016


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016
cụt, u thần kinh (neuroblastoma) và ung thu
máu. Tần suất khoảng 7/100,000 (Kiliç et al.,2013;
Sheth et al., 2015). 90% các trường hợp Sotos do
đột biến gen NSD1, 10% do vi mất đoạn 5q35 có
chứa gen NSD1. Hội chứng Sotos di truyền theo
kiểu trội và đa số trường hợp là các đột biến
mới xuất hiện.

BÀN LUẬN
Di truyền học tế bào thường quy hay
nhiễm sắc thể đồ hiện tại là kỹ thuật chính
giúp chẩn đoán khoảng 20% các bất thường
về di truyền bao gồm bất thường về số lượng
và cấu trúc. Tuy nhiên, khoảng 20% các bất
thường vi mất đoạn/nhân đoạn nhiễm sắc thể
thường vượt quá khả năng phát hiện cho
phép của kỹ thuật di truyền tế bào thường
quy. Vào những năm của thập niên 70, sự ra
đời của kỹ thuật FISH, kỹ thuật di truyền tế
bào phân tử, là sự kết hợp của phương pháp
di truyền học tế bào và sinh học phân tử, giúp
chẩn đoán các hội chứng vi mất đoạn (cryptic
genomic imbalances). Vào những năm 90, sự
ra đời của kỹ thuật lai phân tử ADN trên hệ
thống vi lưới hay Array-CGH đã đánh dấu
bước tiến mới trong ngành di truyền học y

khoa, với sự phát hiện đa dạng về bản sao
(CNV) trong bộ gen người và nhiều hội
chứng di truyền mới được xác định dựa trên
sự đa dạng về số lượng bản sao (mất hay
nhân bản sao). Tất cả các hội chứng di truyền
này được gọi Genomic Disorders hay các
bệnh lý di truyền do bất thường CNV trong
bộ gen. Ưu điểm của kỹ thuật Array-CGH là
cho phép sự sàng lọc các bất thường trên toàn
bộ gen mà các kỹ thuật di truyền tế bào
thường qui thường hạn chế và là một kỹ
thuật có độ phân giải cao. Tuy nhiên, hạn chế
của kỹ thuật Array-CGH là không phát hiện
được các trường hợp đa bội thể, các bất
thường cấu trúc cân bằng và một số trường
hợp thể khảm...Sự phát triển của di truyền
học lâm sàng góp phần không ít trong việc
xác định các hội chứng di truyền mới, từ đó
xuất phát từ nhu cầu cần thiết của di truyền

Nghiên cứu Y học

học lâm sàng kết hợp với kỹ thuật ArrayCGH trong chẩn đoán nguyên nhân, song
song bên cạnh số lượng ngày càng tăng các
hội chứng di truyền đòi hỏi một kỹ thuật
chuyên biệt đễ hỗ trợ chẩn đoán với ước tính
hiện tại hơn 2.500 hội chứng. Hiện tại việc
chẩn đoán di truyền ở Việt Nam chủ yếu dựa
vào các kỹ thuật di truyền học thường qui,
chủ yếu là nhiễm sắc thể đồ cũng như áp

dụng kỹ thuật Array-CGH chưa được phổ
biến, đo đó việc chẩn đoán nguyên nhân các
trường hợp thiểu năng trí tuệ, chậm phát
triển tâm thần vận động cũng như đa di tật
bẩm sinh hay các bệnh lý di truyền chuyện
biệt do vi mất đoạn vi hay nhân đoạn còn
nhiều hạn chế và bỏ xót việc tầm soát khi
nhiễm sắc thể đồ âm tính, gây khó khăn trong
định hướng chẩn đoán, điều trị, tiên lượng
cũng như hỗ trợ lâu dài cho bệnh nhân. Tất cả
các hội chứng di truyền thường gặp như vi
mất đoạn 16p11.2, Di Georges, vi mất
đoạn/nhân đoạn 15q11.2, Charcot Marie
Tooth, hội chứng Sotos trong các dẫn chứng
minh họa trong phần kết quả.. đều được chẩn
đoán dựa trên kỹ thuật Array-CGH khi mà
nhiễm sắc thể đồ cho kết quả âm tính. Sau
cùng, nhằm mục đích nâng cao khả năng
chẩn đoán sớm các bệnh lý về di truyền và
quan trọng hơn là tầm soát trong những gia
đình, dân số có nguy cơ cao, khi mà nhiễm
sắc thể đồ thường quy có nhiều hạn chế, thiết
nghĩ ứng dụng Array-CGH sẽ đóng góp vai
trò thiết yếu trong chẩn đoán và giải đáp câu
hỏi lớn cho các nhà lâm sàng, khi mà nguyên
nhân di truyền cũng chiếm một tỷ lệ đáng lưu
ý trong dân số chậm phát triển trí tuệ, đặc
biệt có tiền căn gia đình và/hoặc đa dị tật bẩm
sinh cũng như sự đa dạng về kiểu hình kết
hợp với các yếu tố biến đổi gây khó khăn cho

chẩn đoán xác định. Đặc biệt nhất là khi gánh
nặng chi phí xã hội và gia đình cho một
trường hợp thiếu năng trí tuệ sẽ cao gấp
nhiều lần chi phí chẩn đoán di truyền, tầm
soát sớm các trường hợp có nguy cơ cao, đặc

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch năm 2016

121


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016

biệt là lĩnh vực tầm soát trước sinh và tham
vấn di truyền bằng một kỹ thuật chuyện biệt,
độ phân giải và độ nhạy cao hơn hẳn di
truyền tế bào thường quy như Array-CGH là
thật sự cần thiết.

10.

KẾT LUẬN
Array-CGH là một xét nghiệm di truyền
chuyên biệt giúp chẩn đoán các vi đột biến
nhiễm sắc thể thường gặp trên bệnh nhân chậm
phát triển trí tuệ, chậm phát triển tâm thần vận
động, đa dị tật bẩm sinh có nguyên nhân di
truyền và cũng là một kỹ thuật góp phần hỗ trợ

và giúp khẳng định chẩn đoán cho các xét
nghiệm di truyền thường quy. Do vậy việc ứng
dụng Array-CGH trong chẩn đoán thường quy
các bệnh lý về di truyền là thật sự cần thiết và
đặc biệt trên bệnh nhân có nghi ngờ khiếm
khuyết về di truyền và đa dị tật bẩm sinh khi đã
loại trừ tất các nguyên nhân, bệnh lý lâm sàng
gây chậm phát triển và đa dị tật bẩm sinh.

11.

12.

13.

14.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

2.
3.
4.

5.

6.

7.

8.

9.

122

Badano JL, Katsanis N. (2002) Beyond Mendel : an evolving
view of human genetic disease transmission. Nat. Rev. Genet.;
3 : 779-789.
Birouk N. (2009) Charcot-Marie-Tooth disease. Presse Med.
Feb; 38(2): 200-9.
Bokhoven vH. (2011) Genetic and Epigenetic Networks in
Intellectual Disabilities. Annu. Rev.Genet.; 45 : 81-104.
Burnside RD, Pasion R, Mikhail FM, Carroll AJ, Robin NH,
Youngs EL, Gadi IK, Keitges E, Jaswaney VL, Papenhausen
PR, Potluri VR, Risheg H, Rush B, Smith JL, Schwartz S,
Tepperberg
JH,
Butler
MG.
(2011)
Microdeletion/microduplication of proximal 15q11.2 between
BP1 and BP2: a susceptibility region for neurological
dysfunction including developmental and language delay.
Hum. Genet. ; 130(4) : 517-28.
Burnside RD. (2015) 22q11.21 Deletion Syndromes: A Review
of Proximal, Central, and Distal Deletions and Their
Associated Features. Cytogenet. Genome. Res.; 146(2): 89-99.
Chung L, Wang X, Zhu L, Towers AJ, Cao X, Kim IH, Jiang
YH. (2015) Parental origin impairment of synaptic functions

and behaviors in cytoplasmic FMRP interacting protein 1
(Cyfip1) deficient mice. Brain. Res. ; 1629: 340-50.
Cox DM, Butler MG. The 15q11.2 BP1-BP2 microdeletion
syndrome: a review. Int. J. Mol. Sci. 2015 Feb 13; 16(2) : 406882.
Duyzend MH, Eichler EE. Genotype-First Analysis of the
16p11.2 Deletion Defines a New-type of “Autisme”. Biol.
Psychiatry. 2015 May 1; 77(9) : 769-71.
Fedorenko E, Morgan A, Murray E, Cardinaux A, Mei C,
Tager-Flusberg H, Fisher SE, Kanwisher N. (2016) A highly

15.

16.

17.

18.

19.

20.

penetrant form of childhood apraxia of speech due to
deletion of 16p11.2. Eur. J. Med. Genet. ; 24(2) : 302-6.
Hanson E, Bernier R, Porche K, Jackson FI, Goin-Kochel RP,
Snyder LG, Snow AV, Wallace AS, Campe KL, Zhang Y,
Chen Q, D'Angelo D, Moreno-De-Luca A, Orr PT, Boomer
KB, Evans DW, Kanne S, Berry L, Miller FK, Olson J, Sherr E,
Martin CL, Ledbetter DH, Spiro JE, Chung WK; (2015)
Simons Variation in Individuals Project Consortium. The

cognitive and behavioral phenotype of the 16p11.2 deletion
in a clinically ascertained population. Biol. Psychiatry. ; 77(9) :
785-93.
Hashemi B, Bassett A, Chitayat D, Chong K, Feldman M,
Flanagan J, Goobie S, Kawamura A, Lowther C, Prasad C,
Siu V, So J, Tung S, Speevak M, Stavropoulos DJ, Carter MT.
(2015) Deletion of 15q11.2(BP1-BP2) region: further evidence
for lack of phenotypic specificity in a pediatric population.
Am. J. Med. Genet. A. ; 167A(9) : 2098-102.
Kaminsky EB, Kaul V, Paschall J et al. (2011) An evidencebased approach to establish the functional and clinical
significance of copy number variants in intellectual disability
and developmental disabilities. Genet. Med. 13 : 777-784.
Kılıç E, Utine GE, Boduroğlu K. (2013) A case of Sotos
syndrome with 5q35 microdeletion and novel clinical
findings. Turk. J. Pediatr. ; 55(2) : 207-9.
Lupo V, García-García F, Sancho P, Tello C, García-Romero
M, Villarreal L, Alberti A, Sivera R, Dopazo J, PascualPascual SI, Márquez-Infante C, Casasnovas C, Sevilla T,
Espinós C. (2016) Assessment of Targeted Next-Generation
Sequencing as a Tool for the Diagnosis of Charcot-MarieTooth Disease and Hereditary Motor Neuropathy. J. Mol.
Diagn. . pii: S1525-1578(15)00261-5.
McClelland J, Burgess B, Crock P, Goel H. (2016) Sotos
syndrome: An unusual presentation with intrauterine
growth restriction, generalized lymphedema, and intention
tremor. Am. J. Med. Genet. Part A 9999A: 1–6.
Michaelovsky E, Frisch A, Carmel M, Patya M, Zarchi O,
Green T, Basel-Vanagaite L, Weizman A, Gothelf D. (2012)
Genotype-phenotype correlation in 22q11.2 deletion
syndrome. BMC. Med. Genet. ; 13: 122. doi: 10.1186/1471-235013-122.
Ogilvie CM, Ahn JW, Mann K, Roberts RG, Flinter F. A novel
deletion in proximal 22q associated with cardiac septal

defects and microcephaly: a case report. Mol. Cytogenet. 2009
Feb 24; 2 : 9. doi: 10.1186/1755-8166-2-9.
Poirsier C, Besseau-Ayasse J, Schluth-Bolard C, Toutain J,
Missirian C, Le Caignec C, Bazin A, de Blois MC, Kuentz P,
Catty M, Choiset A, Plessis G, Basinko A, Letard P, Flori E,
Jimenez M, Valduga M, Landais E, Lallaoui H, Cartault F,
Lespinasse J, Martin-Coignard D, Callier P, Pebrel-Richard C,
Portnoi MF, Busa T, Receveur A, Amblard F, Yardin C,
Harbuz R, Prieur F, Le Meur N, Pipiras E, Kleinfinger P,
Vialard F, Doco-Fenzy M. (2015) A French multicenter study
of over 700 patients with 22q11 deletions diagnosed using
FISH or aCGH. Eur. J. Hum. Genet. . doi:
10.1038/ejhg.2015.219.
Raca G, Baas BS, Kirmani S, Laffin JJ, Jackson AC, Strand EA,
Jakielski KJ, Shriberg LD. (2013) Childhood Apraxia of
Speech (CAS) in two patients with 16p11.2 microdeletion
syndrome. Eur. J. Hum. Genet. ; 21(4) : 455-9.
Rosenfeld JA, Kim KH, Angle B, Troxell R, Gorski JL,
Westemeyer M, Frydman M, Senturias Y, Earl D, Torchia B,

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch năm 2016


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016

21.

22.

23.

24.

Schultz RA, Ellison JW, Tsuchiya K, Zimmerman S, Smolarek
TA, Ballif BC, Shaffer LG. (2013) Further Evidence of
Contrasting Phenotypes Caused by Reciprocal Deletions and
Duplications: Duplication of NSD1 Causes Growth
Retardation and Microcephaly. Mol. Syndromol. ; 3(6) : 247-54.
Sheth K, Moss J, Hyland S, Stinton C, Cole T, Oliver C. The
behavioral characteristics of Sotos syndrome. Am. J. Med.
Genet A. 2015 Dec; 167(12) : 2945-56.
Shinawi M, Liu P, Kang SHL, Shen J, Belmont JW, Scott DA,
Probst FJ, Craigen WJ, Graham BH, Pursley A, Clark G, Lee J,
Proud M, Stocco A, Rodriguez DL, Kozel BA, Sparagana S,
Roeder ER, McGrew SG, Kurczynski TW, Allison LJ, Amato
S, Savage S, Patel A, Stankiewicz P, Beaudet al, Cheung SW,
Lupski JR. (2010) Recurrent reciprocal 16p11.2
rearrangements associated with global developmental delay,
behavioural problems, dysmorphism, epilepsy, and
abnormal head size. J. Med. Genet. ; 47(5) : 332-41.
Shogren KA, Turnbull HR. (2010) Public policy and
outcomes for persons with intellectual disability: extending
and expanding the public policy framework of AAIDD's 11th
Edition of Intellectual Disability: Definition, Classification
and Systems of Support. Intellect. Dev. Disabil. ; 48(5) : 375386.
Vanlerberghe C, Petit F, Malan V, Vincent-Delorme C,
Bouquillon S, Boute O, Holder-Espinasse M, Delobel B,
Duban B, Vallee L, Cuisset JM, Lemaitre MP, Vantyghem

25.

Nghiên cứu Y học

MC, Pigeyre M, Lanco-Dosen S, Plessis G, Gerard M,
Decamp M, Mathieu M, Morin G, Jedraszak G, Bilan F,
Gilbert-Dussardier B, Fauvert D, Roume J, Cormier-Daire V,
Caumes R, Puechberty J, Genevieve D, Sarda P, Pinson L,
Blanchet P, Lemeur N, Sheth F, Manouvrier-Hanu S,
Andrieux J. (2015) 15q11.2 microdeletion (BP1-BP2) and
developmental delay, behaviour issues, epilepsy and
congenital heart disease: a series of 52 patients. Eur. J .Med.
Genet. ; 58(3) : 140-7.
Zufferey F, Sherr EH, Beckmann ND, Hanson E, Maillard
AM, Hippolyte L, Macé A, Ferrari C, Kutalik Z, Andrieux J,
Aylward E, Barker M, Bernier R, Bouquillon S, Conus P,
Delobel B, Faucett WA, Goin-Kochel RP, Grant E, Harewood
L, Hunter JV, Lebon S, Ledbetter DH, Martin CL, Männik K,
Martinet D, Mukherjee P, Ramocki MB, Spence SJ, Steinman
KJ, Tjernagel J, Spiro JE, Reymond A, Beckmann JS, Chung
WK, Jacquemont S, Simons VIP Consortium 16p11.2
European Consortium. (2012) A 600 kb deletion syndrome at
16p11.2 leads to energy imbalance and neuropsychiatric
disorders. J. Med. Genet. ; 49: 660-668.

Ngày nhận bài báo:

13/03/2016

Ngày phản biện nhận xét bài báo:

28/03/2016

Ngày bài báo được đăng:

15/04/2016

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch năm 2016

123