Nghiên cứu bào chế pellet mesalazin phóng thích tại đại tràng

Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET MESALAZIN PHÓNG THÍCH
TẠI ĐẠI TRÀNG
Lê Hữu Nguyên*, Lê Minh Quân*, Lê Tuấn Tú*, Lê Thị Thu Vân*, Lê Hậu*

TÓM TẮT
Mục tiêu: nghiên cứu bào chế vi hạt mesalazin sử dụng lớp bao polyme chức năng phóng thích tại đại tràng,
vi hạt sau bao phim có tốc độ phóng thích hoạt chất đạt theo tiêu chuẩn “độ hòa tan” - chuyên luận “viên nén
mesalazin phóng thích trì hoãn” - USP 36.
Phương pháp: Xây dựng quy trình điều chế vi hạt nhân mesalazin bằng phương pháp ép đùn – tạo cầu.
Khảo sát quy trình bao vi hạt sử dụng dịch bao chức năng Eudragit® S 100 với các tỷ lệ tăng trọng thực tế lớp bao
khác nhau trên thiết bị bao hạt tầng sôi. Tiến hành đánh giá độ hòa tan vi hạt sau bao phim bằng phương pháp và
tiêu chuẩn được xây dựng theo chuyên luận “viên nén mesalazin phóng thích trì hoãn” - USP 36.
Kết quả: Với công thức có tỷ lệ tải hoạt chất 65%, cỡ lưới ép đùn 0,8 mm, thời gian vê 12 phút và tốc độ vê
800 vòng/phút, hiệu suất quy trình điều chế vi hạt nhân mesalazin đạt trên 94%, tỉ lệ phân đoạn 0,6 – 0,8 mm đạt
trên 90%, vi hạt có hình thái và các chỉ tiêu cơ lý phù hợp cho quy trình bao trên thiết bị tầng sôi. Vi hạt sau bao
phim (tỷ lệ tăng trọng thực tế lớp bao 25 – 35%) có tốc độ phóng thích trong các môi trường pH 1,2 và pH 6,0 đạt
dưới 1% sau 180 phút; môi trường pH 7,2 đạt trên 80% sau 90 phút.
Kết luận: Đã nghiên cứu bào chế thành công vi hạt mesalazin phóng thích tại đại tràng ở quy mô phòng thí
nghiệm (cỡ lô 1 kg) đạt các yêu cầu theo tiêu chuẩn kỹ thuật đề ra. Quy trình điều chế có khả năng áp dụng ở quy
mô pilot và quy mô công nghiệp.
Từ khóa: vi hạt, ép đùn – tạo cầu, mesalazin, đại tràng, bao hạt tần sôi.

ABSTRACT
PREPARATION OF MESALAZIN PELLET FOR COLON DELIVERY
Le Nguyen Huu, Le Minh Quan, Le Tuan Tu, Le Thi Thu Van, Le Hau
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement of Vol. 20 - No 2 - 2016: 226 - 232
Objectives: The aim of this study was to develop and evaluate the formula/manufacturing process of

mesalazin pellet coated with pH-dependent polymer for colon delivery. The dissolution profile of coated
pellets must be complied with the “dissolution” specification - “mesalazin delayed – release tablets”
monograph - USP 36.
Method: Extrusion/spheronization technique was applied to prepare the mesalazin core pellets. Fluidbed coating equipment (Wurster - chamber) was then used for pellet coating process with different %
polymer weigh gains. Dissolution tests were carried out by the “mesalazin delayed - release tablets”
monograph – USP 36, conducted in media simulating pH conditions at various locations in gastro –
intestinal tract (pH 1.2, pH 6.0, and pH 7.2).
Results: The final formulation featured 65 wt% mesalazin (all dry basis) and 33% water amount (w/w %
dry mass). The core pellet manufacturing process with spheronization speed 800 rpm and spheronization
residence time 12 minutes showed the best outcomes in manufacturing yield (>94%), 0,6 – 0,8 mm pellet size
distribution (> 90%) and pellet characterization for fluid - bed coating. The mesalazin pellet coated with Eudragit®
*Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
Tác giả liên lạc: DS. Lê Hữu Nguyên
ĐT: 0938.475090

226

Email:

Chuyên Đề Dược


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016

Nghiên cứu Y học

S 100 (25 - 35% weight gain) were all complied with the delayed - release specification – USP 36 (less than 1%
drug releases in pH 1.0 and pH 6.0 after 180 minutes, not less than 80% drug releases in pH 7.0 after 90
minutes), conducted by the chosen dissolution testing method (apparatus I).
Conclusion: Formulation and manufacturing process of mesalazin pellet for colon delivery in labo scale (1

kg) were successfully demonstrated and proved to be capable of upgrading for pilot and industrial scale. The
dissolution test results of coated pellets conform to the “dissolution” specification - “mesalazin delayed – release
tablets” monograph - USP 36.
Keywords: pellet, extrusion/spheronization, mesalazin, colon delivery, fluid-bed coating.
thành hỗn hợp bột đồng nhất; Thêm tá dược
MỞ ĐẦU
dính lỏng và trộn ướt trong 5 phút để thu được
Hệ trị liệu phóng thích dược chất tại vị trí
khối bột ướt; Đùn khối bột ướt qua lưới 0,8 mm
mục tiêu giúp vận chuyển một cách chọn lọc các
bằng máy ép đùn (Caleva Extruder 20) với tốc
tác nhân trị liệu đến đích tác động, giúp nâng
độ 25 vòng/phút; Vê một lượng cốm có khối
cao hiệu quả trị liệu, đặc biệt trong điều trị các
lượng 250 g với thiết bị vê hạt (Caleva
bệnh mang tính cục bộ tại đại tràng. Mesalazin
Spheronizer 250) trong thời gian 12 phút ở tốc độ
có cơ chế tác động tại chỗ, hấp thu kém tại đại
800 vòng/phút. Cỡ lưới ép đùn, thời gian và tốc
tràng, ít gây tác động toàn thân nên là lựa chọn
độ vê hạt được thiết kế thay đổi trong giai đoạn
hàng đầu trong điều trị các bệnh viêm đại tràng
khảo sát các thông số quy trình; Vi hạt thu được
ở mức độ nhẹ và vừa. Tuy nhiên, mesalazin
được sấy ở 40 oC đến độ ẩm không quá 2%.
dùng đường uống dạng phóng thích tức thời
Bao phim vi hạt mesalazin
được hấp thu phần lớn ở đoạn đầu ruột non, chỉ
Thành phần và phương pháp pha chế dịch
một phần nhỏ dược chất còn nguyên vẹn đến

bao chức năng Eudragit® S 100: theo hướng dẫn
được vị trí mục tiêu(2).
của nhà sản xuất.
Đề tài “Nghiên cứu bào chế pellet mesalazin
phóng thích tại đại tràng” được thực hiện nhằm
mục tiêu bào chế vi hạt mesalazin phóng thích
tại đại tràng có tốc độ phóng thích hoạt chất đạt
đạt theo tiêu chuẩn “độ hòa tan” - chuyên luận
“viên nén mesalazin phóng thích trì hoãn” - USP
36, giúp nâng cao hiệu quả điều trị dược chất.

Khảo sát quy trình bao màng polyme chức
năng (cỡ lô 1 kg): phân đoạn kích thước vi hạt 0,5
– 1,0 mm và 0,6 – 0,8 mm; tỷ lệ tăng trọng thực
tế lớp bao 20 – 50%, thiết bị tầng sôi FBC - 5
(phương pháp phun từ dưới lên).

ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU

Hiệu suất điều chế vi hạt được tính theo
công thức(1):

Đối tượng
Mesalazin được sản xuất bởi IPCA (Ấn Độ),
Eudragit® S 100 sản xuất bởi EVONIK (Đức), các
tá dược cellulose vi tinh thể PH 101, PVP K30,
triethyl citrat, talc, NH4OH đều đạt tiêu USP36.

Điều chế vi hạt nhân mesalazin
Nghiên cứu xây dựng công thức và quy trình

điều chế vi hạt nhân mesalazin được thực hiện
bằng phương pháp ép đùn - tạo cầu, cỡ lô 1 kg ,
quy trình điều chế gồm các giai đoạn: Trộn khô
mesalazin và các tá dược trong 4 phút để tạo

Chuyên Đề Dược

Hiệu suất điều chế vi hạt:

H 

m
M

Trong đó H: hiệu suất điều chế (%); m: khối
lượng vi hạt thu được (g); M: khối lượng nguyên
liệu ban đầu (g).

Định lượng mesalazin trong vi hạt
Hàm lượng mesalazin được xác định bằng
phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC),
cột C18 (250 x 4,6 mm, 5 µm), detector tử ngoại
(bước sóng 240 nm), thể tích tiêm: 10 µl, tốc độ
dòng: 1,5 ml/phút, chương trình gradient. Kết

227


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016

Nghiên cứu Y học

quả thẩm định quy trình đạt tính tương thích hệ
thống, tính tuyến tính, độ chính xác, độ đúng và
tính đặc hiệu.

Thử nghiệm độ giải phóng hoạt chất
Thử nghiệm được thực hiện bằng thiết bị thử
độ hòa tan sử dụng giỏ quay. Hoạt chất
mesalazin phóng thích được định lượng bằng
phương pháp đo quang phổ tử ngoại. Mẫu thử
được cho vào 500 mL môi trường HCl 0,1 N (pH
1.0), thử nghiệm với tốc độ giỏ quay 100
vòng/phút trong 120 phút. Thay môi trường HCl
0,1 N bằng 900 mL dung dịch đệm phosphat pH
6.0, tiếp tục thử nghiệm với tốc độ giỏ quay 100
vòng/phút trong 60 phút. Rút 50 mL môi trường
thử nghiệm, thêm 50 mL dung dịch NaOH 1,67
M, điều chỉnh môi trường thử nghiệm đến pH
7,2 (đệm phosphat) và tiếp tục thử nghiệm với
tốc độ giỏ quay 50 vòng/phút trong 90 phút tiếp
theo. Dịch hòa tan lọc qua giấy lọc CA 0,45 µm ;
đo độ hấp thu dung dịch chuẩn và dung dịch
thử ở bước sóng 302 nm đối với môi trường thử
nghiệm pH 1,0 và ở bước sóng 330 nm đối với
các môi trường thử nghiệm còn lại.

Đánh giá hình thái học vi hạt
Hình thái học của vi hạt được đánh giá bằng
hình ảnh được chụp dưới kính hiển vi điện tử

quét (SEM).
Độ cầu được đánh giá bằng cảm quan:
(-) : tiểu phân hình trụ rìa tròn, hình quả tạ,
chưa thành hình cầu
(+) : một số tiểu phân hình chùy, hình elip
bên cạnh các tiểu phân hình cầu
(++): tiểu phân hình cầu chiếm đa số.

Các chỉ tiêu cơ lý khác được thực hiện theo
hướng dẫn của USP34.
KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Nghiên cứu ảnh hưởng của hàm ẩm và tỷ lệ
tải hoạt chất
Nghiên cứu tiến hành trên 9 công thức với tỷ
lệ hoạt chất 55% - 65% - 75% ứng với 3 mức hàm
ẩm 60%-63% - 66% để đánh giá ảnh hưởng của
hàm ẩm đến tính chất vi hạt trong quá trình điều
chế (Bảng 1).

Bảng 1:Thành phần công thức khảo sát và khả năng tạo vi hạt
Công thức
A1
A2
A3
B1
B2
B3
C1
C2
C3

MSZ
(%)
55
65
75
55
65
75
55
65
75

Cellulose vi
tinh thể (%)
43
33
23
43
33
23
43
33
23

PVP
(%)
2
2
2

2
2
2
2
2
2

Tỷ lệ nước/bột khô Bột dính trục
(%)
khi đùn

Kết quả cho thấy các công thức có tỷ lệ hoạt
chất 75% không tạo được vi hạt: tỷ lệ hàm ẩm
cao (66%), hạt bị vê thành những khối lớn; tỷ lệ
hàm ẩm thấp (60%), hạt bị vỡ vụn; tỷ lệ hàm ẩm
phù hợp (63%), hạt thu được có hình thái không
đạt yêu cầu.Với nhóm công thức có tỷ lệ hàm ẩm
cao (66%), lượng nước tự do trong khối bột tăng,
các tiểu phân dễ liên kết lại với nhau làm bột
dính trục khi đùn và vi hạt kết tụ sau khi vê.
Với vi hạt nhân MSZ điều chế từ các công

228

60

63

66

+
+
+
+

Tạo vi hạt

Hạt kết tụ

+
+
+
+
+
+
-

+
+
+
+

thức có tỷ lệ hoạt chất 55% và 65%, tỷ lệ phân
đoạn 0,5 – 1,0 mm có hình thái đạt yêu cầu, lưu
tính tốt – rất tốt, độ mài mòn thấp, phù hợp cho
quá trình bao trên thiết bị tầng sôi (Bảng 2).
Các công thức nhóm A với tỷ lệ nước/bột
khô thấp, tỷ lệ phân đoạn kích thước hạt dưới 0,5
mm tăng, tỷ lệ phân đoạn 0,5 – 1,0 mm giảm. Các
công thức nhóm C có tỷ lệ nước/bột khô cao làm

tăng tỷ lệ phân đoạn kích thước hạt trên 1,0 mm,
làm giảm hiệu suất tổng cộng của quá trình điều

Chuyên Đề Dược


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016
chế. Các công thức nhóm B không có hiện tượng
bột dính trục khi đùn và vi hạt kết tụ, đồng thời
cho tỷ lệ phân đoạn 0,5 – 1,0 mm cao nhất, chọn

Nghiên cứu Y học

công thức B2 (tỷ lệ tải hoạt chất 65%) để tiếp tục
khảo sát các thông số của quy trình điều chế vi
hạt nhân MSZ (Bảng 3).

Bảng 2: Các chỉ tiêu cơ lý vi hạt nhân MSZ các nhóm công thức có tỷ lệ tải hoạt chất 55% và 65%
Công thức Tốc độ chảy (g/s) Tỷ trọng khối (g/ml) Tỷ số Hausner
A1
11,2
0,59
1,06
A2
9,4
0,60
1,11
B1
11,9
0,58

1,02
B2
11,0
0,58
1,08
C1
10,2
0,61
1,12
C2
10,4
0,59
1,14

Bảng 3: Phân bố kích thước của vi hạt nhân
MSZ thuộc các nhóm công thức có tỷ lệ tải hoạt
chất 55% và 65%
Công
thức
A1
A2
B1
B2
C1
C2

Phân bố cỡ hạt (%)
< 0,5 mm 0,5 – 1,0 mm > 1,0 mm
10,23
72,52

17,25
12,15
71,75
16,10
2,12
79,15
18,73
3,92
78,65
17,43
0,45
60,43
30,12
0,49
50,34
47,17

Hiệu suất
(%)
95,97
96,79
93,05
94,51
96,61
95,74

Nghiên cứu ảnh hưởng các thông số quy
trình ép đùn – tạo cầu
Tiến hành khảo sát đồng thời ba thông số: cỡ
lưới ép đùn, tốc độ và thời gian vê hạt ở các mức

khác nhau trên cùng công thức B2 (Bảng 4).

Lưu tính
Rất tốt
Tốt
Rất tốt
Rất tốt
Tốt
Tốt

Độ mài mòn (%)
0,12
0,15
0,10
0,13
0,11
0,12

Độ ẩm (%)
2,34
2,11
2,55
2,31
2,55
2,38

Bảng 4: Các lô khảo sát thông số quy trình điều chế
Lô
B4
B5

B6
B7
B8
B9
B10
B11

Cỡ lưới ép
đùn (mm)

0,8

1,0

Tốc độ vê hạt
(vòng/phút)
800
800
1000
1000
800
800
1000
1000

Thời gian vê hạt
(phút)
8
12
8

12
8
12
8
12

Tiến hành kiểm tra các chỉ tiêu cơ lý vi hạt
điều chế từ các lô B4 – B11. Kết quả cho thấy vi
hạt đạt các tính chất cơ lý thích hợp cho quy
trình bao trên thiết bị tầng sôi (Bảng 5).

Bảng 5: Chỉ tiêu cơ lý vi hạt các lô B4 – B11
Lô
B4
B5
B6
B7
B8
B9
B10
B11

Tốc độ chảy (g/s) Tỷ trọng khối (g/ml) Tỷ số Hausner
10,1
0,63
1,05
11,3
0,64
1,02
10,5

0,64
1,07
10,9
0,65
1,08
11,5
0,59
1,10
10,2
0,58
1,03
10,6
0,60
1,07
11,4
0,61
1,05

Trong quá trình vê hạt với tốc độ vê 800
vòng/phút, khi tăng thời gian vê, hình thái vi hạt
có xu hướng cầu hơn, tỷ lệ phân đoạn 0,5 – 1,0
mm và 0,6 – 0,8 mm thu được từ các lô khảo sát
gần như không đổi trong khi tỷ lệ phân đoạn hạt
mịn có xu hướng tăng. Trong quá trình ép đùn
sử dụng cỡ lưới 0,8 mm, vi hạt tạo thành có kích
thước giảm và tỷ trọng tăng so với khi sử dụng
cỡ lưới 1,0 mm.

Chuyên Đề Dược

Lưu tính
Rất tốt
Rất tốt
Rất tốt
Rất tốt
Rất tốt
Rất tốt
Rất tốt
Rất tốt

Độ mài mòn (%)
0,15
0,11
0,28
0,31
0,12
0,21
0,25
0,27

Độ ẩm (%)
2,14
2,63
2,21
2,54
2,57
2,68
2,16
2,56

Bảng 6. Phân bố kích thước hạt các lô B4 – B7
Lô
B4
B5
B6
B7

Phân bố cỡ hạt (%)
Hiệu
Độ
< 0,6 mm 0,6 – 0,8 mm > 0,8 mm suất (%) cầu
0,55
89,85
9,60
94,43
+
3,72
91,07
5,21
95,47
++
12,81
82,33
4,86
94,93
+
19,27
76,98
3,75
95,84

++

Với tốc độ vê hạt 1000 vòng/phút, thời gian
vê càng tăng, tỷ lệ phân đoạn 0,5 – 1,0 mm và 0,6

229


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016

– 0,8 mm thu được từ các lô khảo sát càng giảm
do sự tăng cao của tỷ lệ phân đoạn hạt mịn. Hiện
tượng này lặp lại không phụ thuộc vào cỡ lưới
ép đùn.

tiểu phân, vi hạt tạo thành chủ yếu ở phân đoạn
kích thước nhỏ. Nếu lượng nước tự do trong
khối ẩm cao làm tăng lực kết dính giữa các tiểu
phân, khối bột dễ dính trục khi ép đùn làm giảm
hiệu suất của quá trình điều chế, đồng thời các vi
hạt dễ kết tụ khi vê hạt dẫn đến sự tăng tỷ lệ vi
hạt ở phân đoạn kích thước lớn.

Bảng 7: Phân bố kích thước hạt các lô B8 – B11
Lô
B8
B9
B10

B11

Phân bố cỡ hạt (%)
Hiệu
Độ cầu
0,5 – 1,0
< 0,5 mm
> 1,0 mm suất (%)
mm
3,45
78,47
18,08
97,43
+
5,72
79,07
15,21
96,47
++
4,81
90,33
22,86
94,86
++
9,77
83,48
27,75
95,75
++

Trong quá trình vê hạt, các sợi cốm ẩm hình
trụ được vê dần thành dạng hình cầu dưới tác
dụng của lực ma sát giữa các vi hạt với đĩa vê,
với thành máy vê và với các vi hạt khác. Thời
gian vê hạt tăng, lượng nước tự do bay hơi nhiều
(do tác dụng của lực ma sát và khí nén) làm khô
và mài mòn bề mặt vi hạt, làm tăng tỷ lệ phân
đoạn hạt mịn.

Qua nghiên cứu cho thấy hàm ẩm và tỷ lệ
hoạt chất ảnh hưởng đến hiệu suất điều chế và
phân bố kích thước vi hạt. Hàm ẩm quy định
lượng nước trong công thức, tỷ lệ hoạt chất/tá
dược tạo cầu giới hạn khả năng hút nước của
khối bột khô, từ đó tạo lượng nước tự do trong
khối bột ẩm. Nếu lượng nước tự do thấp, sự bay
hơi nước do lực ma sát và lực thổi khí nén trong
quá trình vê hạt làm giảm lực kết dính giữa các

(a)

Kết quả hình ảnh dưới kính hiển vi điện tử
quét của nguyên liệu, vi hạt và bề mặt vi hạt
MSZ (tỷ lệ tải hoạt chất 65%) được lần lượt trình
bày trong các Hình 1.

(b)

(c)

Hình 1: Hình ảnh dưới kính hiển vi điện tử quét của nguyên liệu MSZ (a), vi hạt MSZ (b) và bề mặt vi hạt MSZ (c)
cầu) đạt trên 90%, đồng thời vi hạt vẫn đạt hình
Qua hình ảnh dưới kính hiển vi điện tử quét,
thái dạng cầu đặc trưng.(5) Nguyên liệu
nguyên liệu MSZ có dạng tinh thể hình kim, kích
mesalazin sử dụng trong đề tài có dạng tinh thể
thước trung bình khoảng 38 µm trong khi hình
hình kim, kích thước trung bình 38 µm, qua
thái của vi hạt nhân MSZ có dạng cầu. Do tỷ lệ
khảo sát thực nghiệm, tỉ lệ tải hoạt chất 65% đã
tải hoạt chất cao (65%), hình thái các tinh thể
đạt gần tới hạn đối với khả năng giữ được hình
MSZ trên bề mặt vi hạt có thể được quan sát rõ.
thái dạng cầu của vi hạt.
Kích thước và hình thái hoạt chất là thông số
trọng yếu quyết định khả năng tải hoạt chất và
hình thái của vi hạt. Trong một nghiên cứu, Di
Preto và cộng sự (2010) đã dùng máy nghiền bi
phá vỡ cấu trúc tinh thể hình kim, giảm kích
thước của nguyên liệu mesalazin từ 20 µm
xuống dưới 1 µm, tỷ lệ tải hoạt chất của vi hạt
MSZ (điều chế bằng phương pháp ép đùn – tạo

230

Các kết quả cho thấy, vi hạt điều chế từ lô B5
và B10 có tỷ lệ phân đoạn 0,5 – 1,0 mm và 0,6 –
0,8 mm lần lượt đạt 91,07% và 90,33%, hiệu suất
điều chế lần lượt đạt 95,47% và 94,86%, các chỉ
tiêu hình thái, cơ lý phù hợp cho nghiên cứu tiếp

theo (Bảng 6, Bảng 7).

Chuyên Đề Dược


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016

trường pH 6,0: f2 = 84) chứng tỏ sự thay đổi các
thông số trong quy trình điều chế được khảo sát
không ảnh hưởng đến độ hòa tan của vi hạt
nhân MSZ (Hình 2a).

Khảo sát quy trình bao vi hạt trên thiết bị
tầng sôi
Tiến hành bao vi hạt nhân MSZ bằng dịch
bao chức năng Eudragit® S 100, các tỷ lệ tăng
trọng thực tế lớp bao 20%, 30%, 40%, 50% tương
ứng với các lô B14, B15, B16, B17 có kích thước vi
hạt 0,5 – 1,0 mm; các tỷ lệ tăng trọng thực tế lớp
bao 20%, 25%, 30%, 35% tương ứng với các lô
B18, B19, B20, B21 có kích thước vi hạt 0,6 – 0,8
mm. Công thức dịch bao chức năng và thông số
quy trình bao vi hạt MSZ lô B22 được trình bày
trong Bảng 8 và Bảng 9.

Bảng 8: Công thức dịch bao chức năng Eudragit® S
100
Nguyên liệu
®
Eudragit S 100

NH4OH 1N
Triethyl citrat
Talc
Nước cất
Tổng

% (kl/kl)
10,00
6,98
5,00
5,00
73,02
100,00

Bảng 9: Thông số quy trình bao vi hạt MSZ –
phương pháp phun từ dưới lên

Trong thử nghiệm độ giải phóng hoạt chất,
vi hạt nhân MSZ hòa tan rất nhanh ở các môi
trường pH 1,0 và pH 7,2; nhưng độ hòa tan giảm
rõ rệt ở môi trường pH 6,0. Điều này có thể giải
thích do MSZ có hai pKa: pKa1 = 2,30; pKa2 =
5,69 nên độ tan tăng ở pH < 2,0 và pH > 5,5; giảm
từ pH 2,0 đến pH 5,5. (4) Tốc độ giải phóng hoạt
chất của vi hạt nhân MSZ điều chế từ lô B12 và
B13 là tương đương nhau ở cả ba môi trường thử
nghiệm (môi trường pH 1,0 và pH 7,2: tỷ lệ giải
phóng hoạt chất đạt trên 85% sau 15 phút; môi

(a)

Nghiên cứu Y học

Thông số quy trình
Tốc độ gió vào (%)
o
Nhiệt độ khí vào ( C)
Đường kính súng phun (mm)
Đường kính ống dẫn dịch bao (mm)
Áp suất khí nén (bar)
Tốc độ phun dịch (gam/phút)
o
Nhiệt độ xử lý nhiệt ( C)
Thời gian xử lý nhiệt (h)

(b)

Giá trị
66
1,0
4
0,5 – 0,8
9
o
40 C
2

(c)

Hình 2: Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của vi hạt MSZ trong các môi trường thử nghiệm

Khả năng trì hoãn sự phóng thích hoạt chất
trong môi trường pH 1,0 và pH 6,0 của công thức
B14 - B17 (tương ứng với các tỷ lệ tăng trọng
thực tế lớp bao 20 – 50%) không đạt, trong khi
công thức B19 – B21 (tương ứng với các tỷ lệ tăng
trọng thực tế lớp bao 25 – 35%) đạt yêu cầu tiêu
chuẩn kỹ thuật dự kiến đối với dạng bào chế vi
hạt mesalazin phóng thích tại đại tràng (phóng
thích dưới 1% ở môi trường pH 1,0 và dưới 1% ở
môi trường pH 6,0 so với hàm lượng 250 mg
mesalazin) (Hình 2b và Hình 2c).

Chuyên Đề Dược

Tỷ lệ tăng trọng thực tế lớp bao có ý nghĩa
xác định điểm kết thúc quy trình, tính tỷ lệ hao
hụt dịch bao, kiểm soát thông số và đánh giá
hiệu năng quy trình bao cốm/ hạt tầng sôi.(3) Từ
kết quả thử nghiệm độ hòa tan, tỷ lệ tăng trọng
thực tế 25% tạo lớp bao đạt tiêu chuẩn đề ra đối
với khối vi hạt có dải phân bố kích thước 0,6 – 0,8
mm, không đạt tiêu chuẩn đề ra đối với khối vi
hạt có dải phân bố kích thước 0,5 – 1,0 mm.
Nguyên nhân có thể do sự không đồng đều của
độ dày lớp bao chức năng đối với khối vi hạt có

231


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016

dải phân bố kích thước rộng. Với dải phân bố
kích thước 0,5 – 1,0 mm, tỷ lệ tăng trọng thực tế
50% không tạo được lớp bao đạt tiêu chuẩn thử
nghiệm, chứng tỏ dải phân bố kích thước vi hạt
là thông số trọng yếu, cần được kiểm soát chặt
chẽ trong quy trình bao hạt tầng sôi.

(a)

Kết quả hình ảnh thực tế, hình ảnh dưới kính
hiển vi điện tử quét của vi hạt và bề mặt vi hạt
sau bao phim (tỷ lệ tăng trọng thực tế 30%) được
lần lượt trình bày trong Hình 3.

(b)

(c)

Hình 3: Hình ảnh dưới kính hiển vi điện tử quét của (a) vi hạt MSZ, (b) bề mặt vi hạt MSZ và (c) mặt cắt ngang
một vi hạt sau bao phim
phóng thích trì hoãn” - USP 36. Quy trình điều
Qua hình ảnh dưới kính hiển vi điện tử quét,
chế có khả năng áp dụng ở quy mô pilot và quy
các vi hạt sau bao phim có hình cầu, bề mặt trơn
mô công nghiệp.
nhẵn, lớp màng bao polyme được hình thành
một cách liên tục, bề dày khoảng 52 µm. Từ kết

quả khảo sát quy trình bao vi hạt trên thiết bị
tầng sôi theo phương pháp phun từ trên xuống,
nhận thấy các thông số: phân đoạn vi hạt nhân
kích thước 0,6 – 0,8 mm, tỷ lệ tăng trọng thực tế
lớp bao 25 - 35% phù hợp cho quy trình sản xuất
vi hạt MSZ phóng thích tại đại tràng.

KẾT LUẬN
Đã nghiên cứu bào chế thành công vi hạt
mesalazin phóng thích tại đại tràng ở quy mô
phòng thí nghiệm đạt các yêu cầu theo tiêu
chuẩn kỹ thuật đề ra. Với công thức có tỷ lệ tải
hoạt chất 65%, hiệu suất quy trình điều chế vi
hạt nhân mesalazin đạt trên 94%, tỉ lệ phân đoạn
0,6 – 0,8 mm đạt trên 90%, vi hạt có hình thái và
các chỉ tiêu cơ lý phù hợp cho quy trình bao trên
thiết bị tầng sôi. Vi hạt sau bao phim với tỷ lệ
tăng trọng thực tế lớp bao 25 – 35%, có tốc độ
phóng thích hoạt chất đạt theo tiêu chuẩn “độ
hòa tan” - chuyên luận “viên nén mesalazin

232

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

2.

3.

4.

5.

Akhgari A, Abbaspour MR, Moradkhanizadeh M. (2013),
“Combination of Pectin and Eudargit RS and Eudragit RL in
the Matrix of Pellets Prepared by Extrusion - Spheronization
for Possible Colonic Delivery of 5-Amino Salicylic Acid”,
Jundishapur J Nat Pharm Prod., 8(2), pp. 86 – 92.
Badhana et al. (2013), “Colon specific drug delivery of
mesalamine using eudragit S100 - coated chitosan
microspheres for the treatment of ulcerative colitis”,
International Current Pharmaceutical Journal, 2(3), pp. 42 – 48.
Dewettinck K and Huyghebaert A (1998), “Top-Spray
Fluidized Bed Coating: Effect of Process Variables on Coating
Efficiency”, LWT - Food Science and Technology, 31(6), pp. 568 –
575.
French DL, Mauger JW (1993), "Evaluation of the
physicochemical properties and dissolution characteristics of
mesalamine: relevance to controlled intestinal drug delivery",
Pharm Res., 10(9), pp. 1285 – 1289.
Pretoro GD, Zema L, Palugan L, Wilson DI, Rough SL,
Gazzaniga A (2012), “Optimisation and scale-up of a highlyloaded 5-ASA multi-particulate dosage form using a factorial
approach”, European Journal of Pharmaceutical Sciences, 4(5), pp.
158 – 165.

Ngày nhận bài báo:

30/10/2015

Ngày phản biện nhận xét bài báo:

20/11/2015

Ngày bài báo được đăng:

20/02/2016

Chuyên Đề Dược