Luận án Tiến sĩ Y học: Bệnh wilson ở trẻ em Việt Nam đặc điểm lâm sàng, sinh hóa, điều trị, tầm soát và di truyền học phân tửc

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

HOÀNG LÊ PHÚC

BỆNH WILSON Ở TRẺ EM VIỆT NAM
ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, SINH HÓA,
ĐIỀU TRỊ, TẦM SOÁT VÀ
DI TRUYỀN HỌC PHÂN TỬ

Chuyên ngành: Nhi khoa
Mã số: 62720135
TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2017


Công trình được hoàn thành tại:
Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS TRẦN DIỆP TUẤN (HDC)
PGS.TS PHẠM LÊ AN (HDP)
Phản biện 1: GS.TS. NGUYỄN GIA KHÁNH
Trường đại học Y Hà Nội
Phản biện 2: PGS.TS. ĐỖ THỊ THANH THỦY
Đại học Y Dược TP. HCM

Phản biện 3: PGS.TS. PHAN HÙNG VIỆT
Trường đại học Y Dược Huế
Luận án được bảo vệ tại Hội đồng chấm luận án cấp Trường
Họp tại Đại học Y Dược TP.HCM
số 217 Hồng Bàng – Quận 5 – TP.HCM.
Vào lúc 8g30 ngày 16 tháng 6 năm 2017.
Có thể tìm hiểu luận án tại:
- Thư viện Quốc gia Việt Nam
- Thư viện Khoa học Tổng hợp TP.HCM
- Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM


1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh Wilson được đặt tên theo họ của bác sĩ Samuel Alexander
Kinnier Wilson (Wilson SAK), là người phát hiện bệnh đầu tiên năm 1912
[140]. Đây là bệnh rối loạn chuyển hóa đồng, di truyền tính lặn và gien gây
bệnh, ATP7B, nằm trên nhiễm sắc thể 13. Gien bị đột biến làm sản phẩm
protein của nó, enzym ATP7B, bị thay đổi hoặc mất chức năng, vì vậy đồng
không thể thải ra ngoài qua mật mà bị tích tụ ở gan, sau đó lắng đọng ở các cơ
quan khác, thường nhất là não, mắt và hồng cầu, gây ra các biểu hiện bệnh
tương ứng.
Bệnh Wilson được xếp vào nhóm bệnh hiếm gặp, tính trên toàn cầu độ
lưu hành bệnh là 12-29/ triệu dân và tần suất mắc bệnh mới là 1: 30.000 với tỷ
lệ người lành mang gien bệnh là 1:100 [50]. Mặc dù hiếm nhưng bệnh Wilson
lại là bệnh gan chuyển hóa di truyền thường gặp nhất. Trong một thời gian dài
sau khi được Wilson phát hiện, các bệnh nhân này đều tử vong hoặc tàn tật
[50],[104]. Mãi cho tới khi Walshe tìm ra D-Penicillamine, rồi Trientine thì

bệnh Wilson lại là bệnh gan chuyển hóa có thể điều trị, thậm chí khi xơ gan
đã ở giai đoạn trễ [15]. Phát hiện này cùng với sự kiện ba nhóm nghiên cứu
độc lập cùng tìm ra gien gây bệnh ATP7B vào năm 1993 [22],[126],[144] đã
làm các nhà khoa học rất lạc quan, cho rằng trong một thời gian ngắn sẽ có
phương pháp phát hiện sớm và điều trị hiệu quả căn bệnh này. Thế nhưng,
trong hơn 20 năm nay người ta dần dần nhận ra thật sự mình còn biết quá ít về
căn bệnh tưởng chừng như đơn giản nhưng thật sự rất phức tạp này.
Tính phức tạp của nó thể hiện đầu tiên ở tính đa dạng lâm sàng. Bệnh
có thể biểu hiện ở nhiều cơ quan khác nhau như gan, thần kinh, thận, mắt,
hồng cầu, xương khớp, thậm chí ở tim. Thêm vào đó, ngay cả hai biểu hiện


2

chính và đặc trưng của bệnh là gan và thần kinh cũng biểu hiện lâm sàng rất
đa dạng. Có thể nói bệnh Wilson có thể biểu hiện giống bất kỳ bệnh gan do
những nguyên nhân khác nên trước một trường hợp bệnh gan không rõ
nguyên nhân chúng ta cần nghĩ đến bệnh này trong chẩn đoán phân biệt. Điều
này cũng đúng với biểu hiện thần kinh của bệnh. Hơn nữa, đáp ứng điều trị
của bệnh đối với các loại thuốc thải đồng và cạnh tranh hấp thu đồng cũng rất
khác nhau. Điều đặc biệt nguy hiểm là đã có báo cáo nếu ngưng điều trị thải
đồng thì bệnh nhân có thể vào thể tối cấp, tử vong nếu không được ghép gan.
Chi phí điều trị cho các trường hợp phát hiện bệnh trễ rất cao và thời gian hồi
phục thường lâu làm người ta hướng nguồn lực đến việc tìm cách chẩn đoán
bệnh sớm. Chẩn đoán sớm còn giúp chúng ta quản lý được thể bệnh Wilson
tối cấp vì nó có thể xuất hiện ở bất kỳ nhóm tuổi nào. Ba đặc trưng của bệnh
là nồng độ ceruloplasmin trong máu giảm, nồng độ đồng trong nước tiểu 24
giờ cao và vòng Kayser Fleisher có thể giúp chẩn đoán bệnh sớm hơn rất
nhiều mà không cần bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng rõ ràng như những
trường hợp đến quá trễ. Rủi thay, lại một lần nữa, ba đặc trưng này đều xuất

hiện rất thay đổi trong tiến trình bệnh nên không thể đơn độc giúp chẩn đoán
xác định hay loại trừ hoàn toàn được bệnh Wilson.
Sinh học phân tử có giá trị giúp chẩn đoán sớm các bệnh di truyền.
Nhưng đối với bệnh Wilson áp dụng khái niệm này không đơn giản. Cho tới
thời điểm 2013 đã có gần 500 đột biến phân tử gien ATP7B đã được công bố
[58]. Phần lớn các đột biến này xảy ra lẻ tẻ, ít có tính lặp lại. Hơn nữa, khảo
sát sự phân bố các đột biến này lại cho thấy có sự khác biệt rất đáng kể theo
vùng miền, quốc gia và chủng tộc. Tính đa dạng trong đột biến phân tử tạo
nên sự đa dạng trong kiểu gien, đặc biệt kiểu gien dị hợp tử kép chiếm đa số
làm chúng ta rất khó xác định vai trò cũng như tính ngoại hiện của từng đột
biến trong cơ chế bệnh sinh. Vì vậy việc xác định rõ ràng mối liên quan kiểu


3

gien-kiểu hình đòi hỏi phải có cỡ mẫu lớn, trong bối cảnh bệnh hiếm gặp nên
cần có tính toàn cầu, chuẩn hóa tiêu chuẩn chẩn đoán và phân loại kiểu hình
để có thể quy nạp và tìm ra mối liên quan. Điều này cũng có nghĩa là việc
nghiên cứu phân loại lâm sàng, chẩn đoán, điều trị, tầm soát, phân tích đột
biến phân tử của từng địa phương là rất cần thiết cho việc xử trí hiệu quả hơn
căn bệnh này.
Mặc dù y văn cho thấy bệnh Wilson đã được phát hiện ở Việt Nam từ
thập niên 60 của thế kỷ trước, nhưng cho đến nay vẫn chưa có báo cáo nào tại
nước ta đánh giá toàn diện bệnh lý này từ lâm sàng đến sinh học phân tử ở trẻ
em. Chúng tôi thực hiện nghiên cứu xác định các đặc điểm lâm sàng, sinh
hóa, đột biến, đáp ứng điều trị và tầm soát bệnh Wilson ở trẻ em Việt Nam để
góp phần phát hiện và điều trị hiệu quả và sớm bệnh lý này.


4

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1. Mô tả đặc điểm dân số học, thể lâm sàng và cận lâm sàng bệnh Wilson
theo phân loại Leipzig 2003.

2. Xác định đặc điểm đột biến phân tử gien ATP7B.
3. Chứng minh bước đầu mối liên quan kiểu gien-kiểu hình
4. Mô tả kết quả tầm soát bệnh Wilson cho cha, mẹ, anh, chị, em ruột của
bệnh nhi bệnh Wilson bằng lâm sàng, sinh hóa và phân tích đột biến phân
tử gien ATP7B.

5. Xác định tỷ lệ đáp ứng lâm sàng, sinh hóa chức năng gan và biến cố bất lợi
của các thuốc D-Penicillamine, Trientine và kẽm.


5

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1. 1. LỊCH SỬ
Tháng ba năm 1912, Samuel A Kinnier Wilson [140]
(Hình 1.1) đã mô tả một bệnh sau này mang tên ông
trên tạp chí Brain. Bài báo này dài 213 trang, chiếm
toàn bộ nội dung số tạp chí đó (Hình 1.2), lấy tiêu đề là
“Progressive

lenticular

degeneration:

a

familial

nervous disease associated with cirrhosis of the liver”
Hình 1.1.
S A Kinnier Wilson
“Nguồn: Wilson,
SAK. Brain, 1912”
[140]

(“thoái hóa nhân đậu tiến triển: một bệnh thần kinh có
tính gia đình đi kèm với xơ gan”). Wilson đã mô tả 4
trường hợp mà ông đã gặp và tự mình nghiên cứu (3
trường hợp lúc còn sống, 1 trường hợp sau tử vong), 2

trường hợp từ bệnh án của bệnh viện quốc gia Queen Square, Luân Đôn và 6
trường hợp được Ormerod mô tả trước đó vào năm 1890 trong báo cáo bệnh
viện St. Batolomew. Thật ra trước SAK Wilson đã có vài tác giả mô tả các
trường hợp có biểu hiện giống bệnh này (von Frerichs 1861, Võlsch 1911,
Westphal 1883; Strũmpell 1898, Homén 1890; Homén 1892) nhưng đã không
thấy được mối liên hệ với gan hoặc lại cho là do nguyên nhân khác.
Từ điểm mốc có tính đột phá này cho đến nay y học đã có nhiều tiến bộ
trong việc tìm hiểu cơ chế bệnh sinh, biểu hiện lâm sàng, sinh hóa, điều trị, di
truyền, sinh học phân tử (Bảng 1.1). Hiện nay người ta đã phát hiện gần 500
đột biến gien ATB7B [26],[57] và đang nỗ lực xác định mối tương quan giữa
kiểu gien và kiểu hình của bệnh.

6

Hình 1.2. Trang bìa tạp chí Brain tháng Ba năm 1912 đánh dấu
sự phát hiện bệnh Wilson
“Nguồn: Wilson, SAK. Brain, 1912” [140]


7

Bảng 1.1. Các cột mốc của quá trình nghiên cứu bệnh Wilson
trong y khoa [133]
Năm Sự phát triển
1902 Kayser mô tả vòng sắc tố ở giác mạc
1912 Wilson mô tả các dấu hiệu lâm sàng thần kinh trên tạp chí Brain
1913 Rumpel nhận ra đồng tích tụ quá mức trong gan các bệnh nhân Wilson
tử vong
1921 Hall giả định đây là bệnh di truyền tính lặn
1934 Gerlach và Rohrschneider chứng minh đồng lắng đọng quá mức ở
vòng sắc tố ở giác mạc
1948 Cumings chứng minh đồng tích tụ quá mức ở gan và não của bệnh
nhân Wilson và đề xuất điều trị bằng Dimercaprol (BAL)
1952 Bearn, Kunkel, Scheinberg và Gitlin cùng báo cáo độc lập nhau về sự
thiếu hụt các protein gắn kết đồng và caeruloplasmin
1955 Walshe đề nghị dùng penicillamine để điều trị
1961 Schouwink cho thấy muối kẽm có thể ức chế sự hấp thu đồng từ ruột
và có thể có giá trị dược liệu
1969 Walshe báo cáo triethylene tetramine 2HCl (Trientine) là chất thải
đồng có giá trị, có thể điều trị thay thế penicillamine
1982 Starzl và cộng sự báo cáo ca ghép gan đầu tiên cho bệnh nhân Wilson
1984 Walshe mô tả khả năng của tetrathiomolybdate huy động đồng từ gan

và cải thiện hình ảnh mô học
1993 Ba nhóm nghiên cứu hoạt động độc lập cùng báo cáo đã định danh
được gien bệnh Wilson, một loại ATPase type P (ATPase 7B) nằm
trên nhiễm sắc thể 13q14 kiểm soát sự chuyển động của đồng qua
màng tế bào


8

1.2. DỊCH TỄ HỌC
Bệnh Wilson là bệnh hiếm gặp. Các số liệu đáng tin cậy về độ lưu hành
bệnh rất phân tán và thay đổi theo thời gian [111]. Ở hầu hết các nước châu
Âu, độ lưu hành bệnh lúc sinh là 12-18 phần triệu ca sinh. Ở Nhật, là quốc gia
có xu hướng kết hôn cùng dòng máu, theo Saito, 1981 là 33 phần triệu dân
[105]. Costa Rica có tỷ lệ rất cao: 60 phần triệu dân [53]. Tỷ lệ ở Hoa Kỳ
khoảng 1/50,000 dân. Tuy nhiên cần lưu ý rằng vì tỷ lệ tử vong của bệnh cao
nên độ lưu hành của bệnh tại các thời điểm sau sinh sẽ thấp hơn tỷ lệ lúc sinh
rất nhiều [98], chẳng hạn như ở Ireland, độ lưu hành bệnh trong số bệnh được
điều trị vì bệnh Wilson năm 1986 là 3.6 phần triệu dân trong khi tỷ lệ này lúc
sinh là 17 phần triệu ca sinh [102].
Tần suất người lành mang gien bệnh cũng thay đổi theo quốc gia và dao
động từ 1/90-1/500 [47].
1.3. BỆNH SINH
1.3.1. Chuyển hóa đồng trong cơ thể người
Đồng là yếu tố vi lượng thiết yếu đóng vai trò cofactor catalytic quan
trọng cho rất nhiều protein cần cho hoạt động chức năng của tế bào bình
thường. Thiếu đồng sẽ gây ra nhiều triệu chứng, điển hình là bệnh Menkel,
bệnh di truyền lặn liên kết nhiễm sắc thể giới tính X do đột biến gien ATP7A
[85].
Đồng trong thức ăn hàng ngày sẽ được hấp thu nguyên phát ở ruột non.

Từ tế bào ruột đồng được đưa vào tĩnh mạch cửa nhờ sự hỗ trợ của protein
bệnh Menkel ATP7A. Trong tĩnh mạch cửa, đồng gắn kết với albumin,
transcuprein và histidine. Từ huyết tương tĩnh mạch cửa nó nhanh chóng được
nội bào hóa vào tế bào gan. Tại gan lượng đồng dư không cần cho các hoạt
động chuyển hóa sẽ được bài tiết ra mật xuống ruột. Phần đồng không hấp thu


9

tại ruột non sẽ được thải qua phân cùng với lượng đồng thải qua mật này.
Phần đồng chuyển ngược từ gan vào hệ tuần hoàn sẽ được gắn kết với
albumin hoặc ceruloplasmin (Hình 1.3) [11], [118].

Hình 1.3. Chuyển hóa đồng trong cơ thể người
“Nguồn: Hollwich F. Taschenatlas der Augenheilkunde. 3rd ed.
Stuttgart: Thieme, 1987“ [118]
1.3.2. Sự cân bằng chuyển hóa đồng ở tế bào gan - Vai trò của gien
ATP7B và metallochaperones
Bài tiết đồng qua mật bị giảm là cơ chế bệnh sinh căn bản của sự tích tụ
đồng trong cơ thể và đây chính là điểm mấu chốt của bệnh Wilson. Sự giảm
thải đồng qua mật và giảm khả năng gắn kết đồng vào ceruloplasmin là hậu
quả trực tiếp của sự biến đổi hoặc mất chức năng của enzym ATP7B. Enzym
ATP7B là protein nội bào, định vị chủ yếu ở trans-Golgi [109] của tế bào gan.


10

Vị trí độc đáo trong tế bào này giúp cho ATP7B thực hiện được đồng thời 2
chức năng: có thể đi đến các bào quan khác như lysosome hoặc endosome (sự
tái phân bố ATP7B) để thải đồng ra ngoài gan vào mật và tham gia vào quá

trình gắn kết đồng vào peptid ceruloplasmin mới tổng hợp (Hình 1.4)

Hình 1.4. Điều hoà chuyển hoá đồng tại tế bào gan
“Nguồn: Ala A. & Schilsky M. L., 2004” [11]
Ở người bình thường, khi có tình trạng tăng đồng, khả năng tái phân bố
này sẽ giúp loại bớt đồng ra khỏi cơ thể [47] còn khi lượng đồng trong gan ít
đi thì từ vị trí ở trans-Golgi ATP7B sẽ giúp đồng tham gia vào quá trình tổng
hợp ceruloplasmin rồi vào máu [9],[108].
Để nghiên cứu thực nghiệm bệnh Wilson, người ta chọn chuột LEC là
loại chuột đã bị mất ATPase có chức năng vận chuyển đồng. Trong các
nghiên cứu ở chuột này, cho người ta thấy rằng sự thải các cơ chất ra mật của


11

lysosome (tiêu thể) hoàn toàn còn nguyên vẹn nhưng đồng không thải ra mật
được do ATPase đã không thể tái phân bố đến tiêu thể [116]. Đồng cũng
không gắn được vào peptid ceruloplasmin làm cho sản phẩm này kém ổn định
trong hệ tuần hoàn gây ra giảm nồng độ trong máu, điều mà hơn 50 năm trước
đây đã được ghi nhận [110].
Vì vậy chính vị trí tại bộ Golgi giúp cho ATP7B hoàn thành được các
chức năng của mình và đây chính là điểm mấu chốt của cân bằng chuyển hóa
đồng trong tế bào gan [141]. Các thông tin thu được từ nghiên cứu các thể đột
biến ATP7B ở người bệnh Wilson đã củng cố thêm cho luận điểm này (Hình
1.4).
Gần đây Tsivkovskii và cộng sự đã cho thấy ATP7B của đột biến
thường gặp nhất H1069Q đã định vị sai vị trí tại mạng lưới nội tương thô
[130], thay vì phải ở bộ Golgi (Hình 1.5). Sản phẩm của các loại đột biến
khác cũng nằm lan tỏa trong bào tương hoặc thiếu khả năng tái phân bố khi có
tình trạng tăng đồng [59],[89].

1.3.3. Đột biến gien ATP7B
Gien ATP7B dài 80kb, có 21 exon nằm trên nhiễm sắc thể 13 mã hóa
một protein có chiều dài 1465 acid amin là một loại enzym ATPase type P
vận chuyển đồng trong tế bào [38] (Hình 1.6). Theo cơ sở dữ liệu của Dian
Cox [26] năm 2014 số đột biến gien ATB7P đã vượt quá 500, được mô tả ở
châu Âu, Hoa Kỳ, châu Á (Nhật Bản, Hàn Quốc, Đài loan, Trung Quốc).
Phần lớn các đột biến này chỉ xảy ra ở vài bệnh nhân gốc và các thành viên
trong gia đình của họ. Chỉ có đột biến H1069Q có thể gặp đến 40% ở Bắc Âu
[47], [141]. Đột biến này cũng phổ biến ở Đông và Trung Âu, Châu Mỹ còn ở
châu Á đột biến A778L có thể chiếm tới 14-49% nhưng lại không tìm thấy ở
châu Âu [31],[90]. Vì vậy kiểu gien của người bệnh Wilson phần lớn là dị
hợp tử kép, làm cho việc xác định đột biến rất tốn thời gian và khó khăn. Nếu


12

chỉ tầm soát các đột biến thường gặp tỷ lệ phát hiện đột biến khoảng 30%.
Nếu giải trình tự trực tiếp cả 21 exon thì có thể phát hiện 70%-80% bệnh nhân
có

đột

biến[38]

Hình 1.5. Các quá trình trong tế bào của enzym ATP7B bình thường và bị đột biến:
ATP7B được phiên mã trong nhân. ARN thông tin dịch mã sang protein trong mạng
lưới nội tương. Protein được tạo ra được đưa đến bộ Golgi và trans-Golgi và định vị
ở đó. Một số protein có thể di chuyển qua lại giữa trans-Golgi và các bào quan
endosome hoặc lysosome để thải ra mật. Dạng đột biến ATP7B, H1069Q được dịch
mã trong mạng lưới nội tương thô nhưng không được đưa tới bộ Golgi. Các dạng

đột biến khác có thể định vị tại các ngăn khác nhau của tế bào nhưng không thể tái
phân bố để đáp ứng với sự tăng đồng trong tế bào

“Nguồn: Ala A. & Schilsky M. L., 2004” [11]


13

Hình 1.6. Cấu trúc gien ATP7B và sản phẩm protein của nó, enzym ATP7B

“Nguồn: Ferenci P, 2005” [38]
1.3.4. Tổn thương tế bào các cơ quan do đồng [67],[68], [141]
Trong giai đoạn sớm của bệnh, đồng được phân bố đều khắp bào tương
tế bào gan dưới dạng gắn với metallothionein. Khi bệnh tiến triển đồng tích tụ
tại tiêu thể. Lượng đồng tích tụ này tạo ra các gốc tự do làm tổn thương tế bào
qua con đường stress oxy hóa. Hơn nữa ceruloplasmin trong máu giảm làm
giảm khả năng kết nối đồng với nó trong huyết thanh. Vì vậy khi bị tích tụ
trong gan quá nhiều lượng đồng phóng thích vào máu sẽ không nối với
ceruloplasmin mà nối với albumin hoặc acid amin. Lượng đồng kết nối với
các chất này sẽ tăng thải qua nước tiểu (nồng độ đồng trong nước tiểu 24 giờ
tăng) và sẽ lắng đọng ở các cơ quan như não, thận, giác mạc, cơ, xương và
khớp.
Trong bệnh Wilson sắt cũng tích tụ ở gan giống như đồng. Điều này do
ceruloplasmin là một dạng feroxidase nên khi bị giảm nó sẽ không chuyển sắt


14

(II) thành sắt (III). Vì vậy một phần tổn thương gan trong bệnh Wilson có thể
do tích tụ sắt gây ra.

1.3.5. Quá tải đồng và biểu hiện lâm sàng
Deiss và các tác giả khác [29] đã đề nghị hệ thống phân loại giai đoạn
để lý giải tính đa dạng của các biểu hiện bệnh Wilson. Gồm 5 giai đoạn như
sau
Giai đoạn I: đặc trưng bởi sự tích tụ đồng ngày một nhiều hơn xảy ra ở
bào tương tế bào gan. Quá trình này tiếp diễn cho đến khi các vị trí kết nối
đồng trong gan được bão hòa. Giai đoạn này không có triệu chứng và thường
xảy ra trước 3 tuổi.
Giai đoạn II: đồng ở trong tế bào gan được tái phân bố từ bào tương
đến lysosome và đồng thời sẽ phóng thích ra khỏi gan. Nếu sự phóng thích
này xảy ra một cách từ từ, bệnh nhân vẫn không có triệu chứng. Nếu tái phân
bố nhanh, gan sẽ hoại tử và bệnh nhân bắt đầu có triệu chứng của bệnh gan.
Ngoài ra, nếu đồng phóng thích vào máu nhanh thì có thể gây thiếu máu tán
huyết. Giai đoạn này thường đi kèm với suy gan tối cấp, cần phải ghép gan.
Tuy nhiên nếu bệnh nhân qua khỏi giai đoạn II mà không có biểu hiện lâm
sàng thì họ vẫn không có triệu chứng.
Giai đoạn III: đồng tiếp tục tích tụ ở lysosome và quá trình sợi hóa hoặc
xơ hóa với nhiều mức độ khác nhau sẽ xảy ra. Ở giai đoạn này, sự tích tụ
đồng cũng xảy ra ở các mô khác như não, giác mạc, thận hay hệ xương. Bệnh
nhân vẫn còn không có triệu chứng trong vài năm nếu sự lắng đọng đồng ở
não diễn ra từ từ.
Giai đoạn IV: đặc trưng bởi bệnh lý hệ thần kinh trung ương. Nếu tích
tụ đồng diễn ra nhanh thì bệnh gan, bệnh thần kinh hoặc cả 2 sẽ trở nên rõ


15

ràng trong thời gian ngắn. Bệnh nhận tử vong do suy gan mạn hoặc tàn tật nếu
không được điều trị đặc hiệu.
Giai đoạn V: diễn ra khi điều trị thải đồng qua nước tiểu được bắt đầu

trước khi bệnh nhân tử vong do suy gan hoặc tổn thương não không hồi phục,
đặc trưng bởi giảm tích tụ đồng dần dần ở mô, sửa chữa các tổn thương mô
học và cải thiện dần tình trạng lâm sàng của bệnh nhân.
1.4. BIỂU HIỆN LÂM SÀNG
Các biểu hiện lâm sàng của bệnh thường liên quan đến gan hoặc hệ
thần kinh (Bảng 1.2).
Các triệu chứng rất thay đổi, khác nhau và trên lâm sàng bệnh hiếm khi
biểu hiện trước 5 tuổi trừ khi có bệnh gian phát xảy ra như viêm gan siêu vi,
viêm gan do thuốc. Tuy nhiên đã có báo cáo phát hiện lâm sàng ở trẻ 2 tuổi.
Hầu hết các biểu hiện đều liên quan đến sự lắng đọng đồng tại cơ quan đặc
hiệu. Theo Scheinberg và Sternlied [111] triệu chứng khởi đầu bằng biểu hiện
bệnh gan là 42%, thần kinh 34%, tâm thần 10%, huyết học hoặc nội tiết 12%
và thận là 1%. Khoảng 25% số bệnh nhân trong nghiên cứu này có biểu hiện
lâm sàng ở từ 2 cơ quan trở lên. Trong 50 trường hợp do Walshe báo cáo, có
31 trường hợp biểu hiện gan và 17 trường hợp có triệu chứng thần kinh. Ở trẻ
em thường biểu hiện gan có trước và xảy ra nhiều năm trước khi có biểu hiện
thần kinh. Biểu hiện thần kinh thường bắt đầu sau tuổi dậy thì còn biểu hiện ở
gan thường xảy ra trước thời điểm này [104].
1.4.1. Biểu hiện ở gan
Lâm sàng bệnh Wilson tại gan rất đa dạng [11],[104],[113]. Bệnh có
thể biểu hiện dưới dạng viêm gan cấp tự giới hạn, hồi phục hoàn toàn khiến
bệnh nhân được chẩn đoán nhầm là viêm gan siêu vi. Nhưng sau nhiều tháng
hoặc nhiều năm sẽ xuất hiện bệnh gan trở lại.


16

Bảng 1.2. Các biểu hiện lâm sàng của bệnh Wilson [103]
Gan










Gan to đơn thuần không triệu chứng
Lách to
Tăng enzym gan AST, ALT kéo dài
Gan nhiễm mỡ
Viêm gan cấp
Viêm gan giả tự miễn
Xơ gan (còn bù hoặc mất bù)
Suy gan tối cấp

Thần kinh












Rối loạn vận động (run, cử động không tự ý)
Chảy nước bọt, khó nói
Loạn trương lực cơ co cứng
Liệt dạng hành não
Các cơn động kinh (seizures)
Nhức đầu dạng migraine
Khó ngủ (insomnia)
Trầm cảm
Các chứng loạn thần kinh
Thay đổi nhân cách
Chứng loạn tâm thần

Cơ quan khác







Tiểu axit amin, sỏi thận
Loãng xương sớm, viêm khớp
Bệnh cơ tim, rối loạn nhịp tim
Viêm tụy
Nhược cận giáp
Rối loạn kinh nguyệt, vô sinh, sảy thai liên tiếp


17

Các bệnh nhi, đặc biệt là trẻ nhỏ, có thể nhập viện bằng biểu hiện suy
gan tối cấp như vàng da, giảm albumin máu, rối loạn đông máu, cổ chướng,
hôn mê gan và thường kèm tán huyết.
Nếu không có tiền sử gia đình bị bệnh gan hoặc thần kinh, hoặc chưa
được chẩn đoán Wilson từ trước thì rất khó phân biệt bệnh Wilson tối cấp với
suy gan tối cấp do các nguyên nhân khác. Với bệnh cảnh này tiên lượng rất
xấu, chỉ có thể ghép gan mới có thể cứu sống. Theo một báo cáo loạt ca của
Schilsky [113], 16 trên 21 bệnh nhân dạng này là nữ. Quan sát này cũng được
thấy bởi một số tác giả khác và được giả thiết rằng do khác biệt về hormon
giới tính.
Trẻ lớn và trẻ vị thành niên có thể biểu hiện bằng bệnh cảnh suy gan
mạn và xơ gan với cổ chướng, phù, hạ albumin máu và biểu hiện tăng áp cửa.
Có thể có vàng da.
Người trẻ có thể đến khám vì bệnh cảnh lâm sàng và mô học tương tự
viêm gan mạn. Các triệu chứng và dấu hiệu có thể chỉ đơn thuần là tăng
enzym gan phát hiện tình cờ hoặc là các dấu hiệu của biến chứng tăng áp cửa
hay suy gan. Ở những bệnh nhi này rối loạn chức năng thần kinh và vòng
Kayser- Fleischer có thể không có và ceruloplasmin/ máu có thể bình thường
làm cho chẩn đoán rất khó khăn.
Do biểu hiện lâm sàng ở gan cùa bệnh quá đa dạng nên ở trẻ em đứng
trước một bệnh gan dù biểu hiện ở bất cứ dạng gì mà chưa rõ nguyên nhân
chúng ta cần chú ý tìm bệnh Wilson [103].
1.4.2. Biểu hiện thần kinh
Khi Wilson mô tả bệnh là thoái hóa gan-nhân đậu ông ta cho rằng tổn
thương thần kinh chỉ giới hạn ở hạch đáy, đặc biệt vùng bèo sẫm [140] nhưng
giờ đây người ta nhận thấy tổn thương bệnh lý ở hệ thần kinh có thể lan rộng


18

hơn và phổ bệnh cũng nhiều hơn tương ứng (Bảng 1.2). Biểu hiện thần kinh
có thể bắt đầu rất sớm từ 6 tuổi nhưng thường gặp nhất là khởi đầu vào thập
niên thứ hai hoặc ba và thường đi kèm vòng Kayser-Fleischer. Khởi bệnh của
thể thần kinh thường từ từ, và nặng dần nếu không được điều trị. Tổn thương
thần kinh giới hạn hầu như hoàn toàn ở hệ thần kinh vận động và không có
tổn thương hệ thần kinh cảm giác. Các biểu hiện sớm thường gặp là run chi,
mất khả năng phối hợp, loạn trương lực cơ và khó khăn khi thực hiện các cử
động tinh tế như viết chữ, mặc quần áo. Sau đó các biểu hiện khác như gương
mặt vô cảm, chảy nước dãi, cứng đơ, và thay đổi dáng đi trở nên rõ hơn. Điều
đáng thương là trí tuệ không bị giảm sút nên bệnh nhân cảm thấy rất thất
vọng, dễ có bất thường tâm lý thậm chí tâm thần. Ở người lớn hơn rất dễ chẩn
đoán nhầm với các rối loạn tâm thần kinh đơn thuần hoặc bệnh thần kinh như
xơ cứng rải rác hoặc rối loạn hạch đáy não. Ở trẻ em biểu hiện tâm thần kinh
sớm nhất có thể là sa sút học lực.

Hình 1.7. Hình ảnh MRI điển hình của bệnh nhi Wilson người Việt 14 tuổi
Chẩn đoán hình ảnh có vai trò trong xác định sự lan tỏa của tổn thương
bệnh và có thể có các hình ảnh điển hình có giá trị hướng đến bệnh. Cộng
hưởng từ có thể phát hiện các bất thường được thấy trên chụp cắt lớp điện
toán và tỏ ra đặc hiệu hơn. Tăng tín hiệu được thấy ở vùng hạch đáy và teo


19

gần như toàn bộ chất xám và chất trắng. Cộng hưởng từ còn phát hiện các tổn
thương trong thể nhân đậu, nhân răng, chất đen và thùy nhộng tiểu não.

1.4.3. Vòng Kayser-Fleischer
Vòng Kayser-Fleischer, do lắng đọng
đồng ở màng Descemet giác mạc, là một dấu

hiệu lâm sàng thường gặp và có giá trị chẩn
đoán bệnh Wilson thể thần kinh. Vòng có
màu sắc thay đổi tùy thuộc một phần vào
màu của mống mắt vì vậy được mô tả như
phần loạn sắc tố màu nâu vàng, xanh nâu,

Hình 1.8. Vòng Kayser-Fleischer
ở bé trai người Việt 14 tuổi

vàng xanh hay màu đồng ở vùng viền của giác mạc. Khi được nhìn thấy bằng
mắt thường nó có thể trông giống như dải sắc tố màu vàng hơi nâu gần vùng
viền. Tuy nhiên đa số trường hợp cần phải có đèn khe và người có kinh
nghiệm mới phát hiện được nó. Vòng Kayser-Fleischer hầu như hiện diện ở
bệnh nhân có biểu hiện thần kinh nhưng cũng không tuyệt đối vì có khoảng
5% bệnh nhân thể thần kinh không có vòng này. Nó chỉ hiện diện trong 1982% bệnh nhân thể gan mật [11],[123]. Ngoài ra vòng Kayser- Fleischer còn
có thể có trong một số bệnh lý ứ mật mạn tính hoặc ứ mật trong gan mạn ở trẻ
nhỏ (Bảng 1.3)

1.5. CHẨN ĐOÁN
Về mặt lịch sử, bệnh Wilson được nhận ra đầu tiên hoàn toàn bằng lâm
sàng khi bệnh nhân có triệu chứng thần kinh điển hình và xơ gan, và sau đó
nhờ phát hiện ra vòng Kayser- Fleischer. Nhưng ở giai đoạn này bệnh đã quá
trễ, bệnh nhân thường tử vong hoặc tàn tật suốt đời. Mãi cho đến khi biết


20

được ceruloplasmin huyết thanh giảm trong 95% bệnh Wilson người ta mới
thật sự nghĩ đến việc chẩn đoán bệnh sớm/ tầm soát để cứu sống bệnh nhân
hoặc điều trị phục hồi. Nhưng sau đó chẳng bao lâu người ta sớm nhận ra một

mình ceruloplasmin không thể chẩn đoán xác định được bệnh vì có tới 20%
người dị hợp tử (người lành mang gien bệnh) có ceruloplasmin thấp.
Một số bệnh gan nặng hoặc các tình trạng mất protein như hội chứng
thận hư, Kwashiokor cũng làm ceruloplamin thấp. Ở một bệnh lý hiếm gặp
khác, bệnh không có ceruloplasmin (aceruloplamin) bệnh nhân hoàn toàn
không có chất này trong huyết thanh nhưng lại không bị tích tụ đồng. Ngược
lại tới 45% bệnh nhân Wilson thể gan có ceruloplamin ở giới hạn thấp của
người bình thường. Hơn nữa, vì ceruloplasmin là một loại protein pha cấp nên
có thể tăng trong các tình trạng viêm, đặc biệt viêm gan nặng. Vì vậy
ceruloplasmin thấp không đủ để chẩn đoán bệnh và cao thì cũng không thể
loại trừ bệnh [39],[65],[74],[123],[124](Bảng 1.3)
Sự thải đồng trong nước tiểu tăng đáng kể trong bệnh Wilson nhưng giá
trị chẩn đoán của nó lại giới hạn. Định lượng đồng trong nước tiểu 24 giờ có
thể không chính xác do quá trình lưu giữ nước tiểu trong ngày, đặc biệt ở trẻ
em và bé gái hoặc do nhiễm đồng từ nguồn khác. Chỉ số này có thể thấp ở
bệnh nhân tiền triệu chứng nhưng sẽ tăng cao >1600mcg/24 giờ sau khi dùng
2 liều D-Penicillamine 500mg cách nhau 12 giờ. Mặc khác đồng có thể thải ra
nước tiểu rất nhiều trong bất kỳ bệnh lý nào gây hoại tử tế bào gan nặng
(Bảng 1.3).
Đồng trong mô gan tăng trong 82% bệnh nhân Wilson và thường vượt quá
250mcg/g mô gan khô (bình thường < 50mcg/g mô gan khô). Nếu không có
các bất thường sinh hóa khác chẩn đoán xác định Wilson không thể chỉ dựa
vào chỉ số này. Các tình trạng ứ mật mạn tính, trẻ sơ sinh, trẻ nhỏ và ngộ độc
đồng ngoại sinh đều có thể có đồng trong mô gan > 250mcg/g mô gan


21

Bảng 1.3. Các xét nghiệm và dấu hiệu lâm sàng thường qui trong chẩn đoán
bệnh Wilson [38]

Xét nghiệm

Kết quả

Âm tính giả

Dương tính giả

Ceruloplasmin Giảm
huyết thanh

- Bình thường ở bệnh nhân
có viêm gan nặng
- Cao giả tạo nếu đo bằng
phương pháp miễn dịch

Thấp trong:
- Kém hấp thu
- Bệnh không có
ceruloplasmin/ máu
(aceruloplasminemia)
- Suy gan
- Người dị hợp tử

Đồng/ nước
tiểu 24giờ

>100 mcg

Bình thường nếu

- Hứng không đủ
- Trẻ không có biểu hiện
gan

- Hoại tử gan nhiều
- Nhiễm đồng ngoại sinh

Đồng tự do/
huyết thanh

<10
mcg/dL

Bình thường nếu đo
ceruloplasmin bằng phương
pháp miễn dịch

Đồng/ gan

>250
mcg/g
mô gan
khô

Sinh thiết vào mô gan ít
- Các tình trạng ứ mật
đồng do đồng phân bố
-Viêm gan do rượu
không đều trong gan ở bệnh
nhân

- Có bệnh đang hoạt động
- Có nốt tái sinh

Vòng KayserFleischer

Hiện diện

- 40% bệnh nhân có biểu
hiện gan không có vòng
này
- Hầu hết bệnh nhân tiền
triệu chứng không có vòng
này

Xơ gan ứ mật nguyên phát

khô. Mặt khác do đồng phân bố trong mô không hoàn toàn đồng nhất nên nếu
chỉ số này bình thường cũng không loại trừ được bệnh (Bảng 1.4).
Vì vậy để chẩn đoán bệnh Wilson cần phải dựa vào nhiều yếu tố
[38],[42],[71],[84],[101],[113],[123],[124]. Hiệp hội Nghiên cứu các bệnh về
gan Hoa Kỳ và hội Wilson quốc tế đã đưa ra lưu đồ chẩn đoán bệnh [103] dựa


22

trên sự phối hợp các dấu hiệu lâm sàng và xét nghiệm sinh hóa (Sơ đồ 1.1).
Tuy nhiên sơ đồ này chưa kể đến vai trò của phân tích đột biến phân tử. Vào
năm 2003 Ferenci đã đề nghị thang điểm sau này mang tên ông (Bảng 1.4) để
đánh giá một cách hệ thống các dấu hiệu lâm sàng và xét nghiệm hiện có để
chẩn đoán bệnh [31],[39]. Nếu với những dấu hiệu lâm sàng và kết quả sinh

hóa thường qui (Bảng 1.4) mà đã đủ 4 điểm hoặc hơn thì không cần làm thêm
các xét nghiệm khác. Các xét nghiệm cần thủ thuật xâm lấn được dành cho
những trường hợp ít điểm hơn và phân tích đột biến có giá trị chẩn đoán xác
định và đặc biệt có ý nghĩa cho tầm bệnh soát nhân tiền triệu chứng
[10],[25] [43],[76],[81],[99],[105],[128],[131].
1.6. PHÂN LOẠI KIỂU HÌNH
Cũng như những bệnh di truyền tính lặn khác, người ta rất quan tâm
đến tính ngoại hiện của bệnh Wilson để tiên đoán được bệnh cảnh lâm sàng
và đáp ứng điều trị. Rủi thay, biểu hiện lâm sàng của bệnh Wilson quá đa
dạng và tính ở thời điểm năm 2001 đã có hơn 200 đột biến khác nhau của gien
ATP7B được công bố, làm cho việc xác định mối liên quan kiểu gien kiểu
hình càng thêm khó khăn [141]. Vào trung tuần tháng Tư năm 2001, dưới sự
hỗ trợ của Hiệp hội Nghiên cứu các bệnh về gan Châu Âu, một nhóm các
chuyên gia về gan và bệnh Wilson đã họp ở Leipzig, Đức và đưa ra tiêu chuẩn
chẩn đoán cũng như phân loại kiểu hình bệnh Wilson [39].
Phân loại Leipzig 2003
Gồm 2 nhóm chính là biểu hiện gan, biểu hiện thần kinh và phân loại khác
 Biểu hiện gan:
Cần phải loại trừ các biểu hiện thần kinh bằng thăm khám lâm sàng
thần kinh thật chi tiết và kỹ lưỡng vào thời điểm chẩn đoán
o H1: Bệnh Wilson thể gan cấp


23

Vàng da cấp tính trên một người hoàn hoàn khỏe mạnh trước đó, có
thể do bệnh giống viêm gan hoặc do bệnh tán huyết Coomb hồng
cầu âm tính hoặc do phối hợp cả hai. Có thể chuyển nặng thành suy
gan tối cấp cần ghép gan cấp cứu.
o H2: Bệnh Wilson thể gan mạn tính

Bất kỳ loại bệnh gan mạn tính nào, có hoặc không có triệu chứng.
Có thể dẫn đến hoặc thậm chí biểu hiện như xơ gan mất bù. Chẩn
đoán dựa trên tiêu chuẩn sinh hóa và/hoặc bằng chứng hình ảnh học
hoặc giải phẫu bệnh từ mẫu sinh thiết gan
 Biểu hiện thần kinh
Bệnh nhân có biểu hiện thần kinh và/hoặc tâm thần lúc chẩn đoán
o N1: đi kèm bệnh gan có triệu chứng
Thường thì bệnh nhân có xơ gan lúc được chẩn đoán bệnh Wilson
thể thần kinh. Bệnh gan mạn tính có thể xuất hiện nhiều năm trước
khi có biểu hiện thần kinh hoặc xảy ra trong quá trình chẩn đoán
nguyên nhân cho bệnh nhân có triệu chứng thần kinh
o N2: không đi kèm bệnh gan có triệu chứng
Xác định không có bệnh gan đáng kể (sợi hóa/thoái hóa mỡ có thể
hiện biện bất kỳ lúc nào) cần bằng chứng trên sinh thiết gan
o NX: sự hiện diện hay không hiện diện bệnh gan không được khảo
sát
 O: phân loại khác