Liệt miễn dịch trong hội chứng đáp ứng toàn thân (Tổng quan)

TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015

LIỆT MIỄN DỊCH TRONG HỘI CHỨNG
ĐÁP ỨNG VIÊM TOÀN THÂN (TỔNG QUAN)
Đồng Sĩ Sằng ; Bùi Đức Phú*
Nguyễn Ngọc Minh*; Nguyễn Đặng Dũng
TĨM TẮT
Khái niệm hội chứng đáp ứng viêm tồn thân (SIRS) dùng để mô tả đáp ứng sinh lý bệnh lý
phức tạp đối với một tác động nhƣ nhiễm trùng, chấn thƣơng, bỏng, viêm tụy hoặc nhiều tổn
thƣơng khác. Đáp ứng viêm toàn thân gồm 2 pha: sau pha đáp ứng tiền viêm quá mức qua trung
gian cytokine (cytokine storm) là pha chống viêm với biểu hiện giảm miễn dịch (MD) (hypoimmune
state) hay liệt MD (immunoparalysis) làm tăng nguy cơ nhiễm trùng và tử vong. Nhiều cơ chế chịu
trách nhiệm cho ức chế MD này, bao gồm tăng sản xuất các cytokine chống viêm nhƣ IL-10, mất tế
bào MD do apoptosis, tăng tế bào lympho T điều hòa và tế bào ức chế có nguồn gốc từ tủy xƣơng
và tình trạng “kiệt quệ” tế bào. Các xét nghiệm cytokine, biểu hiện HLA-DR ở tế bào mono và tiết
TNF-α máu tồn phần ex vivo là những xét nghiệm có triển vọng để ƣớc tính tình trạng rối loạn
chức năng MD tƣơng đối ở BN SIRS hoặc nhiễm khuẩn huyết (NKH - sepsis). Nhiều bằng chứng
gợi ý rằng liệt MD có thể phục hồi với những tác dụng có lợi trên kết quả lâm sàng. Những thử
nghiệm lâm sàng hiện nay sử dụng một số thuốc điều biến hoặc kích thích MD để làm tăng đáp ứng
MD của BN. Những hiểu biết về sinh lý bệnh của SIRS và NKH cũng nhƣ cơ chế gây liệt MD sẽ cần
thiết để nhận diện sớm các pha MD bằng tham số lâm sàng và cận lâm sàng. Do vậy, cần ƣu tiên
phát triển các phác đồ theo dõi và điều biến MD trong chiến lƣợc cải thiện các hậu quả do SIRS và
NKH gây ra ở BN ngƣời lớn và trẻ em có bệnh lý nặng.
* Từ khóa: Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân; Nhiễm khuẩn huyết; Liệt miễn dịch.

Immunoparalysis in the Systemic Inflammatory Response
Syndrome (Review)
Summary
The concept of systemic inflammatory response syndrome (SIRS) is used to describe a
complex pathophysiologic response to an insult such as infection, trauma, burn, pancreatitis,
and a variety of other injuries. The systemic inflammatory response is composed of 2 phases: a

cytokine-mediated excessive pro-inflammatory response phase (cytokine storm) is followed by
an anti-inflammatory response with hypoimmune state or “immunoparalysis” that increases the
risk of infection and death. Many mechanisms are responsible for the immunoparalysis including
increased production of anti-inflammatory cytokines such as interleukin-10, apoptotic depletion
* Bệnh viện Trung ương Huế
** Học viện Quân y
Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Đặng Dũng ()
Ngày nhận bài: 08/04/2015; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 14/04/2015
Ngày bài báo được đăng: 04/05/2015

173


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015
of immune cells, increased T regulatory cells and myeloid-derived suppressor cells, and cellular
exhaustion. Measurement of serum cytokines, expression of HLA-DR on monocytes and ex vivo
TNF-α secretion in whole blood are promising tests for estimating relative immune dysfunction
in patients with SIRS or sepsis. There is evidence suggested that immunoparalysis can be
reversible with beneficial effects on clinical outcomes. Currently, clinical trials use some
immunomodulatory or immunostimulating agents to boost patient’s immune response. Insight of
pathophysiology of SIRS and sepsis as well as immumoparalysis- induced mechanisms will be
neccessary to early identify phases of immune response using clinical and laboratory
parameters. Accordingly, development of immune monitoring and modulationprotocols should
be a priority in strategy of improving the outcomes from SIRS and sepsis in critically ill adult and
children.
* Key words: Systemic inflammatory response syndrome; Sepsis; Immunoparalysis.

ĐẶT VẤN ĐỀ
Khái niệm của hội chứng đáp ứng
viêm toàn thân (SIRS: systemic

inflammatory response syndrome) dùng
để mô tả đáp ứng sinh lý bệnh phức tạp
đối với một tác động (insult) nhƣ nhiễm
trùng, chấn thƣơng, bỏng, viêm tụy hoặc
nhiều tổn thƣơng khác đƣợc ghi nhận
chính thức từ năm 1991 do Hội Bác sỹ
Lồng ngực Hoa Kỳ và Hội Y khoa chăm
sóc tích cực (The American College of
Chest Physicians and The Society of
Critical Care Medicine) đƣa ra. Hội nghị
này đã thống nhất nhiều khái niệm nhƣ
SIRS, NKH, NKH nặng (severe sepsis),
sốc nhiễm khuẩn (septic shock) và hội
chứng suy đa tạng (MODS: multiple organ
dysfunction syndrome) (bảng 1) [0, 0].
Chấn thƣơng, đại phẫu và NKH
thƣờng đi kèm với tình trạng ức chế MD
(immunosuppression) nặng hậu quả từ
phản ứng quá mức đối với stress và viêm
lan tràn. Sau pha đáp ứng tiền viêm quá
mức qua trung gian cytokine (cytokine
storm) là pha chống viêm với biểu hiện
tình trạng giảm MD (hypoimmune state)
hay liệt MD.

174

Mục đích của bài báo này nhằm: Giới
thiệu về tình trạng liệt MD trong SIRS và
NKH, các phương pháp chẩn đoán và

những nghiên cứu hiện nay nhằm phục hồi
tình trạng liệt MD.
HỘI CHỨNG ĐÁP ỨNG
VIÊM TỒN THÂN
1. Vai trị MD trong đáp ứng viêm.
* Mơ hình nguy hiểm của đáp ứng MD
(danger model of immune response):
Bất kỳ nguyên nhân nào gây ra stress
hoặc tổn thƣơng mô đều là những tín hiệu
nguy hiểm đối với hệ MD. Các tín hiệu
nguy hiểm đƣợc gọi là phân tử DAMPs
(danger-associated molecular patterns)
bao gồm PAMP (pathogen-associated
molecular-pattern) và DAMP (damageassociated molecular-pattern) hay alarnin.
Các đáp ứng MD tự nhiên và thích ứng
đƣợc DAMPs khởi đầu và điều hòa qua
thụ thể nhận diện phân tử trên (PRR:
pattern-recognition receptors). Viêm là đáp
ứng đầu tiên đối với DAMPs và sự hoạt
hóa các tế bào MD là điều kiện tiên quyết
để khởi phát đáp ứng viêm. Đáp ứng viêm
đạt đỉnh vào ngày thứ hai và kéo dài
khoảng 1 tuần sau phẫu thuật. Tuy nhiên,
đáp ứng MD kéo dài hơn.


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015

* Con đường chung của đáp ứng viêm:
Mặc dù có nhiều tác nhân cảm ứng viêm khác nhau, qua nhiều con đƣờng đặc hiệu

khác nhau nhƣng đáp ứng cuối cùng giống nhau liên quan đến cả hai con đƣờng viêm thể
dịch và tế bào. Các kích thích này sẽ hoạt hóa phần lớn qua NF-κB, nhiều yếu tố phiên mã
khác nhƣ AP-1 (activated protein-1) và hệ thống điều hòa gen dẫn đến tăng biểu hiện các
chất trung gian tiền viêm.
2. Các giai đoạn tiến triển của đáp ứng viêm.
Đối với bệnh sinh của đáp ứng viêm, trên cơ sở đề nghị của Bone (mơ hình tiến
triển 3 giai đoạn), đáp ứng viêm đƣợc chia làm 4 giai đoạn (bảng 1).
Bảng 1: Các giai đoạn đáp ứng viêm.
GIAI ĐOẠN

ĐẶC ĐIỂM

BIỂU HIỆN

1

Đáp ứng viêm tại chỗ

Sƣng, nóng, đỏ, đau

2

Đáp ứng viêm pha cấp
(các chất trung gian viêm vào máu)

3
4

Viêm toàn thân nặng (SIRS)

- Xét nghiệm: đáp ứng viêm có thể phát hiện
bằng xét nghiệm
- Lâm sàng: “Tiêu chuẩn SIRS”
Rối loạn nặng cân bằng nội mơi

Đáp ứng tồn thân q mức,
ức chế MD có tính hệ thống

MODS

(* Nguồn: theo Faist E (2008))
3. Hội chứng đáp ứng viêm tồn thân.
Định nghĩa chính thức của SIRS là đáp ứng viêm toàn thân đối với nhiều tác động
lâm sàng nặng, với biểu hiện có ít nhất 2 trong 4 tiêu chuẩn: 1) Tăng hoặc hạ thân
nhiệt; 2) Nhịp nhanh; 3) Thở nhanh hoặc tăng thơng khí; 4) Tăng hoặc giảm bạch cầu
(bảng 2).
Quan niệm SIRS đƣợc các nhà lâm sàng và nghiên cứu chấp nhận rộng rãi. Thuật
ngữ “MODS” đƣợc thay cho MOF (multiple organ failure) để nhấn mạnh khả năng hồi
phục và bản chất động của hội chứng này.
Để đơn giản hóa, SIRS đƣợc phân thành hai loại: đáp ứng viêm tồn thân khơng do
nhiễm trùng nhƣ bỏng, chấn thƣơng, phẫu thuật, viêm tụy… gọi là SIRS và đáp ứng viêm
toàn thân do nhiễm trùng gọi là NKH. Mặc dù do nhiều bệnh lý khác nhau, nhƣng cơ chế
gây ra SIRS lại giống nhau. SIRS đại diện cho đáp ứng của cơ thể đối với một biến cố
kích thích hơn là hậu quả trực tiếp của biến cố đó. SIRS và NKH có nhiều đặc điểm
chung. Cả hai khởi phát sản xuất các chất trung gian viêm giống nhau dẫn đến MODS và
cuối cùng có thể tử vong.

175

TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015

Bảng 2: Định nghĩa thống nhất về bệnh cảnh lâm sàng dẫn đến suy tạng.
1. Nhiễm trùng (infection): đáp ứng viêm đối với sự hiện diện của vi sinh vật hoặc vi sinh vật xâm
nhập vào mô vật chủ (thƣờng vô khuẩn)
2. Vãng khuẩn huyết (bacteremia): vi khuẩn hiện diện sống trong máu
3. SIRS: khi có ít nhất 2 trong các biểu hiện sau:
0

0

- Thân nhiệt > 38 C hoặc < 36 C
- Mạch > 90 lần/phút
- Nhịp thở > 20 lần/phút hoặc PaCO2 < 32 mmHg
9

9

- BC > 12 x 10 /l; < 4 x 10 /l hoặc > 10% các dạng chƣa trƣởng thành
4. NKH (sepsis): SIRS gây ra do nhiễm trùng (nghi ngờ hoặc xác định)
5. NKH nặng (severe sepsis): NKH đi kèm với suy ít nhất 1 tạng hoặc giảm tƣới máu
6. Sốc nhiễm khuẩn (septic shock): nhiễm khuẩn nặng đi kèm với hạ huyết áp mà không đáp ứng
với bù dịch đầy đủ
7. MODS: tổn thƣơng ≥ 2 hệ thống tạng ở BN bệnh lý cấp tính mà cân bằng nội mơi khơng thể duy
trì nếu không can thiệp điều trị

(* Nguồn: theo Bone RC (1992), Robertson CM (2006))
Trong hầu hết trƣờng hợp, đáp ứng viêm này gồm 2 pha (mơ hình SIRS - CARS cổ
điển (sơ đồ 1)): pha đầu là pha tiền viêm chiếm ƣu thế (trong 36 giờ đầu) đƣợc hệ MD
điều hòa tự nhiên với biểu hiện SIRS. Trong vài ngày tiếp theo, pha chống viêm chiếm

ƣu thế đƣợc hệ MD thích ứng điều hòa với biểu hiện ức chế MD làm cho bệnh nhân
dễ bị nhiễm trùng. Cả SIRS và nhiễm trùng sau hội chứng đáp ứng chống viêm bù
(CARS) đều có thể dẫn đến MODS.
Với những chiến lƣợc điều trị NKH hiện nay, tỷ lệ tử vong do SIRS khởi phát sớm
đã giảm có ý nghĩa nhờ can thiệp trƣớc khi BN phát triển sốc nhiễm khuẩn. Tuy nhiên,
còn một số rất lớn BN vẫn phải nằm hồi sức có rối loạn chức năng tạng có thể kiểm
sốt đƣợc nhƣng thƣờng không phù hợp với tiêu chuẩn của MODS muộn. Diễn biến
lâm sàng có đặc trƣng dị hóa protein tiếp diễn với tình trạng dinh dƣỡng kém, khó lành
vết thƣơng, ức chế MD và nhiễm trùng tái phát. Do đó, Gentile và CS đề nghị gọi đây
là “hội chứng dị hóa ức chế MD viêm dai dẳng” (PICS: persistent inflammationimmunosuppression catabolism syndrome) để thay thế cho MODS xảy ra muộn ở
những BN nằm hồi sức cấp cứu ngoại khoa khó hồi phục.
Diễn biến của pha đáp ứng tiền viêm sớm (SIRS) do viêm quá mức (cytokine storm)
và đáp ứng chống viêm muộn (CARS) là pha giảm MD hay liệt MD do kết quả xấu sau
chấn thƣơng nặng và NKH (sơ đồ 2). Gần đây, ngƣời ta nhận thấy việc sản xuất
cytokine tiền viêm và chống viêm xảy ra đồng thời. Mặc dù vậy, việc xem xét đáp ứng
viêm dƣới 2 pha có lẽ là cách giải thích đơn giản hóa của một bệnh lý phức tạp, nhƣng
đây là cách giải thích hợp lý về biến đổi chức năng của hệ MD trong quá trình NKH.

176


Tiền viêm

TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015

MODS sớm

Chống viêm

Bình thƣờng

Sơ đồ 1: Sự tiến triển NHIỄM
của đáp
ứng viêm.
TRÙNG

MODS muộn

(Đáp ứng viêm gồm hai pha: pha đầu biểu hiện đáp ứng tiền viêm (SIRS) chiếm ưu thế
chủ yếu do đại thực bào và 2 cytokine TNF-α và IL-6, pha tiền viêm có thể dẫn đến MODS
sớm. Pha thứ hai (từ 4 -9 ngày) biểu hiện chủ yếu là đáp ứng chống viêm (CARS) do Th2
và các cytokine IL4, IL-10 và TGF-β. Pha chống viêm biểu hiện hiện ức chế MD và cũng
có thể dẫn đến MODS muộn)
(* Nguồn: theo Ravat F (2011))
THAY ĐỔI MD TRONG HéI CHỨNG ĐÁP ỨNG VIªM TỒN THÂN
Từ lâu, ngƣời ta nhận thấy chấn thƣơng có thể gây ra ức chế MD. Sự hoạt hóa
mạnh của đáp ứng hệ thống bình thƣờng xảy ra sau chấn thƣơng có thể dẫn đến tình
trạng liệt MD.
Hầu hết những trƣờng hợp có viêm q mức, ví dụ sốc nhiễm khuẩn, tỷ lệ biến
chứng cấp tính và tử vong không phải do hậu quả của nhiễm trùng lan tràn mà do đáp
ứng MD có tính hệ thống (SIRS) đối với nhiễm trùng đó. Trong thời gian ngắn (khoảng
24 giờ tiếp theo), các cơ chế bù chiếm ƣu thế và dập tắt đáp ứng viêm của hệ MD, thể
hiện cảm ứng của cytokine chống viêm (CARS) [0].
Cần phục hồi cân bằng MD thích hợp giữa đáp ứng tiền viêm và chống viêm từ
những bệnh lý nặng (sơ đồ 3). Đáp ứng MD tự nhiên chống viêm bù dai dẳng sau NKH
hoặc chấn thƣơng dẫn đến liệt MD (bảng 3) làm cho BN dễ bị nhiễm trùng bệnh viện
và tử vong.

177

TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015

1. Hệ MD và đáp ứng viêm.
* Hệ MD tự nhiên:
Tế bào mono và ĐTB của hệ MD tự nhiên đóng vai trị quyết định của đáp ứng MD
cấp tính. Vai trị của nó bao gồm nhận diện và thực bào bệnh nguyên, trình diện kháng
nguyên (qua phân tử MHC lớp II nhƣ HLA-DR) để hoạt hóa đáp ứng MD thích ứng và
tiết các chất trung gian (ví dụ TNF-α) điều biến toàn bộ đáp ứng MD. Tế bào mono
trong liệt MD giảm biểu hiện HLA-DR và giảm khả năng sản xuất TNF-α.
ĐTB là một quần thể tế bào đa dạng, đƣợc chia thành 3 nhóm có chức năng khác
nhau. Sau phẫu thuật hoặc chấn thƣơng, các quần thể ĐTB rất động (dynamic). Đầu
tiên ĐTB hoạt hóa cổ điển và ĐTB điều hịa có thể tham gia lần lƣợt vào SIRS và
CARS; sau đó các ĐTB lành vết thƣơng (wound-healing) sẽ tham gia vào giải quyết
tình trạng viêm và sửa chữa mơ.
Bảng 3: Các kiểu hình MD chung sau NKH.
KIỂU HÌNH MD

BÌNH THƢỜNG

CARS

ỨC CHẾ MD NẶNG

Biểu hiện HLA-DR tế bào mono

> 95%

30 - 95%

< 30%

Sản xuất TNF-α ex vivo sau kích
thích LPS của máu toàn phần

+++

++

+

IL-10 huyết tƣơng

±

+

++

Số lƣợng lympho

+++

++

+

+

++

+++

CÁC THAM SỐ

Tỷ lệ % Treg

Tăng viêm

“Cơn bão cytokine”

Hằng định nội môi MD

Giảm viêm

Nguy cơ thấp
NT thứ phát

“Kiệt quệ” tế bào:
Nguy cơ cao NT
thứ phát
Rối loạn chức năng MD
Thời gian (ngày)
Sơ đồ 2: Đáp ứng MD trong NKH.

178


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015

Mặc dù cả hai quá trình tiền viêm và chống viêm được hoạt hóa đồng thời trong q
trình khởi phát NKH nhưng trong vài ngày đầu, đáp ứng tiền viêm quá mức thường
chiếm ưu thế bệnh cảnh lâm sàng. Pha tiền viêm quá mức này được gọi là “cơn bão
cytokine” với biểu hiện tăng cao TNF-α, IL-1β và IL-6. Loại bỏ nhanh chóng cả hai loại
tế bào MD tự nhiên và thích ứng qua apoptosis làm giảm đáp ứng. (A) Ở giai đoạn này,
BN có thể trải qua một đáp ứng chống viêm có kiểm sốt, làm cho bệnh nhân trở về
hằng định nội môi MD. Một cách khác là BN có thể trải qua đáp ứng chống viêm khơng
kiểm sốt được và đi vào pha giảm viêm nhưng vẫn hồi phục (B) hoặc tử vong. Thời
gian kéo dài của pha giảm viêm này có thể dẫn đến “kiệt quệ” tế bào. Đây là một kiểu
hình tế bào được chỉ ra do tổn thương chức năng cũng như tăng biểu hiện PD-1 và
giảm biểu hiện IL-7R trên tế bào lympho T. Trong pha này, BN không thể phát triển đáp
ứng MD thích hợp dẫn đến tái hoạt hóa virut và nhiễm trùng thứ phát thường do vi
khuẩn không độc lực hoặc nhiễm trùng cơ hội, hay gặp viêm phổi liên quan đến thở
máy.
(* Nguồn: theo Boomer J S và CS (2014))

Khởỉ phát
NKH

Chống viêm

Chống viêm

Hằng định nội môi

Tiền viêm

Tiền viêm

Liệt MD

Sơ đồ 3: Động học đáp ứng viêm đối với NKH.
(Nguồn: theo Muszynski JA và CS (2011))
179


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015

* Hệ MD thích ứng:
Mặc dù số đo liệt MD phản ánh chủ
yếu đáp ứng MD tự nhiên, nhƣng hệ MD
tự nhiên và thích ứng khơng hoạt động
độc lập. Tiếp theo đáp ứng MD tự nhiên,
các thành phần MD thích ứng đáp ứng
tham gia vào cân bằng tiền viêm và
chống viêm của BN.
Các tế bào lympho T và B của hệ MD
thích ứng đáp ứng đặc hiệu với kháng
nguyên. Tuy nhiên, các tế bào lympho
TCD4 “ngây thơ” có thể biệt hóa thành
nhiều tế bào dƣới nhóm, tùy vào mơi
trƣờng cytokine. Những tế bào này bao
gồm các tế bào lympho T hỗ trợ (Th1, Th2),
Treg (lympho T điều hịa) và Th17.
Khi có cytokine tiền viêm, tế bào T
“ngây thơ” biệt hóa thành Th1. Các tế bào
này sản xuất cytokine tiền viêm nhƣ
interferon (IFN-γ) và làm kéo dài đáp ứng
viêm. Trái lại, các tế bào T “ngây thơ”
chuyển hƣớng thành Th2 khi đƣợc hoạt

hóa trong mơi trƣờng chống viêm. Các tế
bào này sản xuất cytokine chống viêm
bao gồm IL-10 và TGF-β, những cytokine
này có tác dụng ức chế đáp ứng viêm.
Tế bào Treg có tác dụng chống viêm
mạnh qua tƣơng tác trực tiếp với tế bào
MD khác, sản xuất nhiều IL-10 và TGF - β.
Treg đƣợc cho là tế bào ức chế mạnh hệ
MD tự nhiên và thích ứng, đóng vai trị
trung tâm trong bệnh sinh ức chế MD sau
tổn thƣơng phẫu thuật và chấn thƣơng;
Th17 tạo ra đáp ứng tiền viêm mạnh [0].
Đáp ứng Th1 liên quan đến tính MD tế
bào và hoạt hóa ĐTB. ĐTB là tế bào đóng
vai trị chính trong hiệu quả hoạt hóa tính
MD. Đáp ứng Th2 liên quan đến MD thể
dịch và ức chế ĐTB. V vậy, đáp ứng Th2
đƣợc cho là có tính ức chế MD.
Nhiều nghiên cứu gợi ý tổn thƣơng
phẫu thuật hoặc bỏng cảm ứng rõ rệt
180

chuyển dịch cân bằng Th1/Th2 về phía Th2
và ức chế các chức năng thực hiện tế bào
T có thể định nghĩa là một tình trạng đề
kháng chống bệnh sinh bị tổn thƣơng và
tăng tính nhạy cảm với biến chứng nhiễm
trùng và NKH.
2. Ức chế MD trong hội chứng đáp
ứng viêm toàn thân.

Y văn đã đề cập nhiều đến tình trạng
ức chế MD trong SIRS và NKH. Khi đáp
ứng của cơ thể đối với stress hoặc tổn
thƣơng (điển hình là sốc nhiễm khuẩn),
cơ thể phát triển cơ chế bù để ngăn ngừa
viêm toàn thân. Đáp ứng chống viêm này
là một cơ chế hằng định nội môi xảy ra ở
tất cả BN. Cơ chế này bảo vệ cơ thể
chống lại tình trạng viêm q mức đe dọa
tính mạng trong nhiều giờ đầu của hội
chứng viêm này, nhƣng nó sẽ có hại nếu
đáp ứng chống viêm này kéo dài dai dẳng
vì hầu nhƣ tất cả chức năng MD đều bị
tổn thƣơng do tất cả các loại tế bào MD
(bạch cầu, mono, ĐTB và lympho) đều bị
tổn thƣơng, cả hai tính MD tự nhiên và
thích ứng đều bị ức chế, dẫn đến hậu quả
BN dễ nhiễm trùng và tử vong [0].
LIỆT MD TRONG HỘI CHỨNG ĐÁP
ỨNG VIÊM TOÀN THÂN
1. Khái niệm liệt MD.
Cả hai thuật ngữ “ức chế MD”
(immunosuppression) và “liệt
MD”
(immunoparalysis) đƣợc dùng để mơ tả
“t nh trạng cơ thể mất tồn bộ khả năng
khởi phát bất kỳ loại đáp ứng MD nào”, ví
dụ chống nhiễm trùng hoặc loại bỏ mảnh
ghép đồng loại (allograft). Tuy nhiên,
thuật ngữ “liệt MD có tính hệ thống”

(systemic immunoparalysis) có thể là
cách mơ tả tốt hơn về hiện tƣợng này.


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015

Do ức chế MD khơng có triệu chứng lâm
sàng, việc chẩn đốn sớm cần có tham số
cận lâm sàng. Hai tham số thƣờng đƣợc
sử dụng để theo dõi tình trạng liệt MD ex
vivo qua xét nghiệm máu toàn phần,
biểu hiện HLA-DR của tế bào mono máu
ngoại vi < 30% và khả năng tiết TNF-α
< 200 pg/ml của tế bào mô nô khi đáp
ứng với kích thích nội độc tố vi khuẩn
(LPS: lipopolysaccharide).

Tình trạng ức chế MD này bao gồm các
cơ chế sau:

2. Các xét nghiệm theo dõi liệt MD.

- Giải phóng nhiều chất trung gian
(mediator), bao gồm cortisol, epinephrine,
norepinephrine, IL-10, yếu tố tăng trƣởng
chuyển dạng (TGF)-β, thụ thể TNF hòa
tan và yếu tố đối kháng thụ thể IL-1.

Các xét nghiệm đáp ứng tế bào (sản
xuất cytokine, tăng sinh tế bào, biểu hiện

dấu ấn bề mặt) với thách thức kháng
nguyên hoặc dƣợc lý in vitro, phản ánh
tình trạng chức năng in vivo. Nhiều
nghiệm pháp khác đƣợc phát triển trong
thập niên vừa qua để đánh giá t nh trạng
liệt MD. Tuy nhiên, các phƣơng pháp này
không phải lúc nào cũng phù hợp cho
theo dõi thƣờng quy.
3. Các cơ chế gây liệt MD.
Các cơ chế gây liệt MD bao gồm tác
dụng của IL-10 và lipopolysaccharide (LPS).
Đầu tiên, chấn thƣơng và đại phẫu dẫn
đến liệt MD ngắn hạn do giải phóng IL-10
tồn thân đáp ứng với stress. Sự hiện
diện đồng thời của yếu tố thứ hai nhƣ
LPS với giải phóng IL-10 dẫn đến chuyển
đổi từ liệt MD ngắn hạn sang liệt MD
dài hạn, làm tăng nguy cơ nhiễm trùng.
Tổn thƣơng mơ có thể làm tăng t nh trạng
liệt MD. Hơn nữa, sự hoạt hóa tế bào trình
diện kháng ngun do tế bào apoptosis.
Corticoid có thể đóng một vai trị quan
trọng trong phát triển hoặc duy trì liệt MD.
Tính đa h nh của ADN trong các gen liên
quan đến MD chịu trách nhiệm cho phát
triển liệt MD.

* Đối với hệ MD tự nhiên:
- Tổn thƣơng chức năng bạch cầu: hóa
ứng động, thực bào và hoạt tính diệt khuẩn.

- Bất hoạt tế bào mono và ĐTB (mất
khả năng sản xuất cytokine viêm, giảm
khả năng tr nh diện kháng nguyên do
giảm biểu hiện HLA-DR trên bề mặt tế
bào mono).

- Quần thể tế bào tủy xƣơng đáp ứng
nhanh chóng trong viêm và ức chế MD
dai dẳng.
Ở BN chấn thƣơng nặng và NKH, viêm
và ức chế MD diễn ra đồng thời trong một
giai đoạn kéo dài. Sau tác động đầu tiên, tế
bào hạt từ tủy xƣơng đƣợc phóng thích
vào máu và tăng sinh nhanh chóng để đáp
ứng với tình trạng viêm.
Quá trình sinh tủy khẩn cấp này dẫn
đến xuất hiện nhanh chóng tế bào ức chế
có nguồn gốc dịng tủy (MDSC: myeloidderived suppressor cells) ở tủy xƣơng, cơ
quan lympho thứ cấp, thậm chí ở trong
những hệ thống lƣới nội mơ. MDSC góp
phần vào kiểm sốt MD, chống lại nhiễm
trùng thứ phát, nhƣng hiện diện của
chúng ở vật chủ NKH có thể có hại do
thúc đẩy ức chế MD và viêm dai dẳng.
Đồng thời, quần thể MDSC nhân lên
trong NKH có thể giải thích một số tình
trạng ức chế MD ở BN PISC. MDSC cũng
đóng một vai trị trong ức chế tế bào T,
một phần thơng qua nitrosyl hóa thụ thể
tế bào T và loại bỏ arginine nội bào, thúc

đẩy sản xuất tế bào Treg.
181


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015

* Đối với hệ MD thích ứng:
Một số cơ chế chính gây liệt MD bao gồm:
- Mất tế bào MD do apoptosis:
Trong vòng 24 giờ đầu NKH ở ngƣời,
số lƣợng tế bào lympho giảm rõ rệt do thu
hút tế bào lympho từ máu ngoại vi đến
các vị trí viêm/nhiễm trùng mất tế bào
lympho do apoptosis trong máu. Tế bào
MD chết do apoptosis bao gồm tế bào T
CD4, tế bào B, tế bào NK và tế bào tua
(dendritic cells).
- Mất khả năng đáp ứng tế bào lympho T:
+ Các cytokine chống viêm nhƣ IL-10
đƣợc tế bào Treg và Th2 sản xuất có tác
dụng ức chế đáp ứng Th1, làm mạnh
thêm môi trƣờng chống viêm [0].
+ Giảm tính đáp ứng của tế bào
lympho: không thể tăng sinh hoặc tiết
cytokine đáp ứng với các kháng nguyên
nhắc lại.
+ Sau khi thực bào tế bào apoptosis,
các tế bào trình diện kháng ngun kích
thích chủ yếu Th0 chuyển hƣớng Th2 và
gây ức chế mạnh đối với tính MD tế bào,

làm cho BN mất khả năng loại bỏ nhiễm
trùng cơ hội. Sự hiện diện tế bào apoptosis
dƣờng nhƣ thúc đẩy tính dung nạp của tế
bào lympho đối với bệnh nguyên, đây là
cơ chế mất khả năng đáp ứng của tế bào
lympho (anergy).
- Tăng sinh tế bào Treg:
+ Tăng tỷ lệ tế bào T điều hòa (Treg) là
những tế bào sản xuất IL-10 và TGF-β,
gây mất khả năng đáp ứng MD của tế
bào lympho.
+ Các tế bào T điều hòa tăng biểu hiện
thụ thể bề mặt (PD-1 [Programmed death
1 protein], CTLA-4…) gây ức chế chức
năng tế bào T, dẫn đến tính khơng đáp
182

ứng tế bào, giảm tiết cytokine của tế bào
T hoặc apoptosis tế bào T.
- Tình trạng “kiệt quệ” tế bào (cellular
exhaustion):
“Kiệt quệ” tế bào T là sự mất dần dần
chức năng tế bào T với sự hiện diện
nhiều tải lƣợng kháng nguyên. Điều này
có thể dẫn đến mất tế bào T. PD-1 gắn
vào phối tử của nó trên tế bào T kiệt quệ
dẫn đến sản xuất IL-10, giảm tính đáp
ứng chức năng và/hoặc apoptosis. Sự
“kiệt quệ” tế bào T đƣợc cho là một cơ
chế bổ sung cho tình trạng ức chế MD

trong NKH.
CÁC NGHIÊN CỨU VÀ
ĐIỀU TRỊ LIỆT MD
Các nghiên cứu trong nƣớc phần lớn
tập trung vào dấu ấn viêm nhƣ biến đổi
protein phản ứng C, cytokine, bạch cầu
và một số biến chứng liên quan đến SIRS
và MODS trong bệnh lý viêm và NKH.
Trái lại, các nghiên cứu trên thế giới đi
sâu vào cơ chế liệt MD và can thiệp điều
trị để cải thiện biến chứng liên quan đến
liệt MD trong SIRS và NKH.
1. Một số nghiên cứu liên quan đến
viêm và liệt MD.
* Một số nghiên cứu trong nước liên
quan đến viêm và suy tạng:
- Nguyễn Trọng Hiếu (2009) nghiên
cứu 100 BN viêm tụy cấp cho thấy IL-6
huyết thanh tăng cao nhất ngay trong
ngày đầu, giảm dần ở những ngày sau
[0]. Theo Trƣơng Ngọc Hải (2010), những
BN suy đa tạng có sự khác nhau rất lớn
về nồng độ cytokine. TNF-α, IL-6, IL-8 và
IL-10 ở BN suy đa tạng tăng cao hơn
giá trị b nh thƣờng, nhƣng khơng có khác
biệt giữa nhóm BN sống và tử vong [0].


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015

Phan Thị Ngọc Thảo (2012) nghiên cứu
trên 123 BN NKH ghi nhận ở thời điểm
24 giờ sau khi vào hồi sức cấp cứu, IL-6
huyết tƣơng ≥ 97,6 pg/ml và IL-10 ≥ 7,1
pg/ml có khả năng tiên lƣợng tử vong ở
BN NKH nặng [0]. Theo Hoàng Văn Quang
(2009), tỷ lệ tử vong trong sốc nhiễm
khuẩn có suy đa tạng là 55,4%. Mức độ
tổn thƣơng tạng càng nặng và số tạng suy
càng nhiều thì tỷ lệ tử vong càng cao [0].
- Hồ Thị Thiên Nga (2007) ghi nhận số
lƣợng bạch cầu trung tính (x 109/l) tăng
cao đáng kể so với trƣớc mổ ở cả hai
nhóm tim bẩm sinh (11,5 ± 4,8 so với
3,7 ± 1,4) và mắc phải (11 ± 3,5 so với
4 ± 1,4) với p < 0,01. Số lƣợng lympho
(x 109/l) sau mổ ở nhóm tim bẩm sinh
(3,2 ± 1,8) và mắc phải (2,1 ± 2,6) giảm
so với trƣớc mổ (4,3 ± 2,0 và 2,5 ± 0,9)
với p < 0,01. Số lƣợng bạch cầu theo dõi
đến ngày 3 cho thấy bạch cầu trung tính
tăng ngay sau mổ và giảm dần từ ngày
thứ 2 nhƣng vẫn còn cao hơn trƣớc mổ.
Số lƣợng lympho giảm và giữ ở mức thấp
tới ngày 3 sau mổ. Biến chứng sau mổ:
0,4% nhiễm trùng sau mổ và 3,6% viêm
xƣơng ức. Tỷ lệ tử vong 2% [0].
- Đồng Sĩ Sằng (2014) nghiên cứu
trên 144 BN tứ chứng Fallot đƣợc phẫu
thuật sửa chữa tồn phần có và khơng

sử dụng glucocorticoid dự phòng trƣớc mổ.
Kết quả cho thấy sau mổ, glucocorticoid có
xu hƣớng làm giảm đáp ứng cytokine tiền
viêm IL-6 ở nhóm sử dụng glucocorticoid
so với nhóm khơng sử dụng glucocorticoid
(264,61 ± 690,78 so với 1.195,02 ±
2.261,99 pg/ml p > 0,05); trong khi đó,
tác dụng tăng đáp ứng cytokine chống
viêm IL-10 có ý nghĩa thống kê so với
trƣớc phẫu thuật (31,74 ± 31,93 so với
2,74 ± 4,12 pg/ml; p < 0,001) ở nhóm sử

dụng glucocorticoid. Số lƣợng bạch cầu ít
thay đổi sau mổ (ngày mổ: N1). Sau đó,
cả hai loại bạch cầu và bạch cầu trung
tính tăng rất cao vào ngày thứ hai (N2) và
N3 sau mổ, giảm dần đến N7 sau mổ.
Trái lại, số lƣợng lympho giảm nặng vào
N1 và N2, bắt đầu tăng trở lại vào N3,
nhƣng vẫn cịn thấp kéo dài đến N7 sau
mổ. Glucocorticoid có tác dụng cải thiện
SIRS sau mổ, bao gồm giảm có ý nghĩa
thống kê số ngày sốt hoặc hạ nhiệt (1,82
± 1,10 so với 3,33 ± 3,11 ngày; p < 0,01)
và giảm điểm SIRS (2,63 ± 0,78 so với
3,31 ± 0,47; p < 0,01). Đồng thời, biểu
hiện SIRS hầu nhƣ thấp hơn trong 7 ngày
hậu phẫu ở nhóm sử dụng glucocorticoid.
Glucocorticoid cải thiện có ý nghĩa thống
kê mức độ suy tạng (điểm MODS: 2,87 ±

1,76 so với 4,63 ± 3,98; p < 0,05), có
khuynh hƣớng làm giảm tỷ lệ tử vong
(1,6% so với 11,1%; p > 0,05) nhƣng chƣa
thấy tăng tỷ lệ nhiễm trùng ở nhóm sử
dụng glucocorticoid (30,2% so với 25,9%;
p > 0,05) [0].
* Một số nghiên cứu trên thế giới về
viêm và liệt MD:
- Franke và CS (2002) đã chứng minh
phẫu thuật tim gây ra đáp ứng MD hai
pha: pha thứ nhất (ngày 1 sau mổ) hình
nhƣ đại diện cho phản ứng tiền viêm và
chống viêm của hệ MD tự nhiên, các đáp
ứng này trở về mức trƣớc mổ vào ngày 3
sau mổ. Pha thứ hai (ngày 5 sau mổ) có
thể đại diện cho đáp ứng MD thích ứng
và đặc trƣng bởi phản ứng chống viêm.
Điều này giải thích tại sao SIRS xảy ra
ngay sau mổ tim, trong khi đó nhiễm trùng
lại xảy ra muộn hơn.
- Franke và CS (2006) thấy vào ngày
thứ nhất sau mổ, chức năng của hệ MD
183


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015

đặc hiệu nhất là lympho T bị ức chế nặng.
Kết quả phù hợp với giả thuyết chuyển
hƣớng Th1/Th2 đƣợc gây ra chủ yếu do

biến đổi chức năng của Th1.
- Nierhaus và CS (2003) ghi nhận
rhGM-CSF (GM-CSF tái tổ hợp) điều hòa
tăng biểu hiện HLA-DR trên tế bào mono
ở BN NKH có suy đa tạng. Hơn nữa, với
tăng đồng thời đáp ứng TNF-α máu tồn
phần ex vivo, tăng điều hịa này là dấu ấn
hoạt hóa tế bào mono cùng với phục hồi
chức năng.
- Hall và CS (2011) nghiên cứu trẻ em
bị MODS do NKH đƣợc điều trị bằng GMCSF và theo dõi đáp ứng TNF-α ex vivo.
Kết quả cho thấy tƣơng tự ở ngƣời trƣởng
thành, liệt MD là một yếu tố nguy cơ (có
khả năng phục hồi) đối với phát triển
nhiễm trùng bệnh viện ở trẻ em bị MODS.
Đáp ứng TNF-α ex vivo là một dấu ấn sinh
học có tính hứa hẹn để theo dõi liệt MD.
- Cornell và CS (2012) đã chứng minh
nghiệm pháp máu tồn phần có thể phân
loại BN liệt MD hay có đủ khả năng MD
vào ngày thứ nhất sau mổ, từ đó có thể
nhận ra BN có nguy cơ nhiễm trùng hậu
phẫu.
- Leentjen và CS (2012) ghi nhận GMCSF có khuynh hƣớng tƣơng tự nhƣ kết
quả của IFN-γ, nhƣng khơng đạt đƣợc
khác biệt có ý nghĩa thống kê so với
nhóm chứng. Trái lại, IFN-γ phục hồi một
phần liệt MD in vivo ở ngƣời. Những kết
quả này gợi ý IFN-γ là một phƣơng pháp
điều trị có triển vọng để phục hồi liệt MD

do NKH gây ra.
2. Điều trị phục hồi tình trạng liệt MD.
Các đơn vị hồi sức cấp cứu hiện đại
dễ nhận diện và điều trị sớm SIRS. Do
đó, nhiều BN phục hồi sau NKH hoặc nếu
184

phải tác động phẫu thuật chỉ phải nằm hồi
sức cấp cứu kéo dài và gặp biến chứng.
Điều quan trọng là các nghiên cứu phát
hiện những cơ chế dẫn đến ức chế MD
kéo dài và đang t m kiếm những liệu pháp
mới để ngăn ngừa tình trạng ức chế MD
kéo dài hoặc phục hồi chức năng MD.
Các thuốc điều biến MD có tác dụng
ức chế hoặc kích thích MD hoặc có tác
dụng ở các mức khác nhau. Nhiều
phƣơng pháp đƣợc thử nghiệm trong 20
năm qua bao gồm steroid, kháng thể
kháng nội độc tố hoặc kháng cytokine,
các chất đối kháng thụ thể cytokine và
nhiều thuốc khác có tác dụng điều biến
MD (NSAID, opioid, statin…). Tuy nhiên,
trong chừng mực nào đó, nghiên cứu
theo chiều hƣớng này đã không thành
công hoặc thất bại.
Những hiểu biết về mối liên quan giữa
nhiễm trùng và thay đổi của hệ MD đã lý
giải tại sao các nghiên cứu chống viêm ở
bệnh nhân NKH không thành công. Nếu

đáp ứng tiền viêm chiếm ƣu thế, phƣơng
pháp chống viêm có thể có lợi, trái lại,
nếu giảm đáp ứng viêm hoặc liệt MD nổi
trội, khi đó các liệu pháp kích thích MD.
Các liệu pháp MD nhắm đích tƣơng lai
đối với NKH bao gồm chất kích thích MD,
ty lạp thể…
Liệt MD đƣợc chứng minh có thể phục
hồi dƣới ảnh hƣởng của G-CSF hoặc IFN-γ.
Tuy nhiên, G-CSF có thể là một con dao
hai lƣỡi: mặc dù chức năng đề kháng của
vật chủ tăng nhƣng có thể làm tổn thƣơng
mô do viêm nặng hơn. Trái lại, điều trị IFNγ ở BN NKH nếu đƣợc lựa chọn cẩn thận
có thể là một chiến lƣợc điều trị hữu ích.
Một số cytokine khác đang đƣợc quan tâm
nhƣ IL-15, IL-17, là những cytokine kích
thích MD.


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015

Sử dụng chất chống oxy hóa nhắm
đích ty lạp thể, ví dụ MitoQ, mang lại kết
quả làm giảm rối loạn chức năng gan
thận cấp. MitoQ cũng làm giảm đáp ứng
cytokine tiền viêm và gia tăng đáp ứng
cytokine chống viêm ở mô hình nội mạch
của NKH (endothelial model of sepsis).
Những phát hiện này gợi ý việc sử dụng
chất chống oxy hóa nhắm đích ty lạp thể

nhƣ MitoQ có thể có lợi trong NKH.
KẾT LUẬN
Đáp ứng MD trong SIRS và NKH có hai
pha, sau pha khởi đầu tiền viêm quá mức
là pha chống viêm mạnh và kéo dài gây
liệt MD. Liệt MD trong bệnh lý nặng là một
vấn đề đang đƣợc quan tâm nghiên cứu.
Những hiểu biết về rối loạn chức năng
MD trong SIRS và NKH cung cấp nhiều
cơ hội để cải thiện tỷ lệ biến chứng và tử
vong do nằm hồi sức kéo dài và nhiễm
trùng thứ phát. Các xét nghiệm về
cytokine, biểu hiện HLA-DR, tiết TNF-α
máu toàn phần ex vivo đã mang lại những
triển vọng đầy hứa hẹn để nhận biết tình
trạng rối loạn chức năng MD tƣơng đối ở
BN SIRS và NKH. Hiện nay, nhiều thuốc
hỗ trợ MD có tiềm năng đang đƣợc nghiên
cứu thử nghiệm lâm sàng sẽ mở ra nhiều
triển vọng mới cho điều trị liệt MD trong
bệnh lý nặng.

Rẫy. Y học TP. Hồ Chí Minh. 2010, 14 (2),
tr.363-367.
2. Nguyễn Trọng Hiếu. Nghiên cứu giá trị
của interleukin-6 và protein phản ứng C trong
đánh giá mức độ nặng nhẹ của viêm tụy cấp.
Tóm tắt Luận án Tiến sỹ Y học. Đại học Y Hà
Nội. 2009.
3. Hồ Thị Thiên Nga. Nghiên cứu một số

biến đổi tế bào máu và chỉ số đông máu trên
BN đƣợc phẫu thuật tim với tuần hoàn ngoài
cơ thể. Luận án Tiến sỹ Y học. Trƣờng Đại học
Y Hà Nội. 2007.
4. Hoàng Văn Quang. Nghiên cứu đặc
điểm lâm sàng của suy đa tạng và các yếu tố
tiên lƣợng tử vong ở BN sốc nhiễm khuẩn.
Y học Thực hành. 2009, 694 (12), tr.18-21.
5. Đồng Sĩ Sằng. Nghiên cứu biến đổi một
số cytokine và vai trò của glucocorticoid trong
pha đáp ứng viêm toàn thân ở BN tứ chứng
Fallot sau phẫu thuật sửa chữa toàn phần.
Luận án Tiến sỹ Y học. Học viện Quân y. Hà Nội.
2014.
6. Phạm Thị Ngọc Thảo. Nghiên cứu lâm
sàng, cận lâm sàng và giá trị tiên lƣợng của
một số cytokine trên BN nhiễm khuẩn huyết
nặng. Tóm tắt Luận án Tiến sỹ Y học. Đại học
Y Dƣợc Hồ Chí Minh. 2012.
7. Angus DC, Van der Poll T. Severe
Sepsis and Septic Shock. The New England
Journal of Medicine. 2013, 369, pp.840-851.
8. Aziz M, Jacob A, Yang W-L et al. Current
trends in inflammatory and immunomodulatory
mediators in sepsis. Journal of Leucocyte
Biology. 2012, 93, pp.1-14.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

9. Balk RA. Systemic inflammatory response

syndrome. Virulence. 2014, 5 (1), pp.20-26.

1. Trương Ngọc Hải. Khảo sát nồng độ
trong huyết tƣơng các cytokine (TNF-α, IL-1α,
IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10) ở BN suy đa tạng
tại Khoa Hồi sức Cấp cứu, Bệnh viện Chợ

10. Bone RC, Balk RA, Cerra FB et al.
Definitions for sepsis and organ failure and
guidelines for the use of innovative therapies
in sepsis. Chest. 1992, 101, pp.1644-1655.

185