Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn của altretamin bằng phương pháp đun chảy

TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015

NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN CỦA ALTRETAMIN
BẰNG PHƢƠNG PHÁP ĐUN CHẢY
Vũ Bình Dương và CS*
TÓM TẮT
Mục tiêu: điều chế hệ phân tán rắn (HPTR) chứa altretamin (AT) bằng phƣơng pháp đun
chảy sử dụng chất mang PEG nhằm cải thiện độ tan của dƣợc chất. Phương pháp: bào chế
HPTR bằng phƣơng pháp đun chảy. Đánh giá một số đặc tính của HPTR gồm độ tan, tỷ lệ hòa
tan, phân tích nhiệt vi sai, nhiễu xạ tia X. Kết quả: đã khảo sát và lựa chọn đƣợc chất mang
PEG 6.000 với tỷ lệ 1:1, bổ sung thêm 0,5% chất làm tăng độ tan Tween 80. Với hệ chất mang
nhƣ vậy, độ tan của AT đã tăng gấp 3,28 lần so với nguyên liệu ban đầu. Tốc độ giải phóng
dƣợc chất cải thiện đáng kể sau 5 phút đạt 45,51% và sau 60 phút đạt 62,05% so với 3,28% và
17,09% của nguyên liệu AT. Kết luận: đã bào chế đƣợc HPTR của AT chế bằng phƣơng pháp
đun chảy với chất mang PEG 6.000 có khả năng cải thiện độ tan của dƣợc chất.
* Từ khóa: Altretamin; Hệ phân tán rắn; Đun chảy.

Study on Preparing of Altretamine Solid Dispersion System by
Melting Method
Summary
Objective: Prepare solid dispersion system containing altretamine by melting method using
PEG as carrier to improve the solubility of the drug. Methods: Prepare solid dispersion system
using melting method; evaluate several charateristics of solid dispersion system including
solubility in 100 gr of water, solubility test, dispersibility, differential scanning calorimetering,
X-ray diffraction. Results: PEG 6000 at the ratio of 1:1 as a carrier, supplemented with 0.5%
tween 80 has been evaluated and selected. With the selected carrier system, the solubility of
altretamine increased 3.28 folds compared with original material. Drug releasing rate was
significantly improved after 5 minutes, reached 45.51% and after 60 minutes reached 62.05%
compared with 3.28% and 17.09% of raw altretamine. Conclusion: Solid dispersion system of
AT which was successfully prepared by melting method using PEG 6000 as carrier significantly
improve the solubility of drug.

* Key words: Altretamine; Solid dispersion system; Melting method.

ĐẶT VẤN ĐỀ

trong điều trị ung thƣ buồng trứng, ung thƣ

Altretamin là thuốc điều trị ung thƣ đã
đƣợc nghiên cứu, thử nghiệm lâm sàng
thành công và đƣa vào sử dụng hiệu quả

vú và ung thƣ phổi. Đặc biệt, AT đƣợc sử
dụng điều trị ung thƣ buồng trứng tiến
triển sau khi phƣơng pháp trị liệu đầu tiên

* Học viện Quân y
Người phản hồi (Corresponding): Vũ Bình Dương ()
Ngày nhận bài: 06/03/2015; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 25/04/2015
Ngày bài báo được đăng: 04/05/2015

5


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015

thất bại [1, 4]. Hiện nay, dƣợc chất này
đang đƣợc sử dụng phổ biến trong điều
trị ung thƣ với các biệt dƣợc nhƣ hexalen
(US Bioscience - Mỹ), hexastat (Pháp),
hexinawwas (Tây Ban Nha), AT (Mỹ) [2, 6].
Tuy nhiên, AT là dƣợc chất có độ tan, tính

thấm kém và hầu nhƣ không tan trong
nƣớc (độ tan trong nƣớc ở 250C là 40 50 mg/lít). Điều này ảnh hƣởng nhiều đến
khả năng hòa tan và hấp thu của thuốc.
HPTR là hệ trong đó có một hay nhiều
dƣợc chất đƣợc phân tán hoặc hòa tan
trong một hoặc hỗn hợp chất mang
(carriers) trơ về mặt tác dụng dƣợc lý,
đƣợc bào chế bằng phƣơng pháp thích
hợp [7]. HPRT có ƣu điểm làm tăng độ tan
của dƣợc chất, vì làm tăng diện tích tiếp
xúc bề mặt giữa dƣợc chất với môi trƣờng
hòa tan sau khi chất mang đƣợc hòa tan.
Do đó, làm tăng tốc độ, mức độ giải phóng
và hòa tan dƣợc chất, giúp cải thiện sinh
khả dụng của thuốc một cách đáng kể.
Học viện Quân y đã xây dựng đƣợc
quy trình tổng hợp AT, sản phẩm thu
đƣợc đạt tiêu chuẩn Dƣợc điển Mỹ 34 [3].
Để sản phẩm có thể đƣợc sử dụng trong
điều trị, cần nghiên cứu nhằm cải thiện
độ tan và tính thấm của nguyên liệu AT.
Vì vậy, chúng tôi đặt vấn đề: Nghiên cứu
bào chế HPTR chứa AT bằng phương
pháp đun chảy.
NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ
PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
1. Nguyên liệu và thiết bị.
* Nguyên liệu:
Altretamin đạt tiêu chuẩn USP 34 do
Trung tâm Nghiên cứu Ứng dụng Sản

xuất thuốc, Học viện Quân y cung cấp,
PEG 4.000 (Trung Quốc, đạt tiêu chuẩn

6

DĐVN IV), PEG 6.000 (Trung Quốc, đạt
tiêu chuẩn DĐVN IV) và các hóa chất
khác đều đạt tiêu chuẩn dƣợc dụng hoặc
phân tích.
* Thiết bị nghiên cứu:
Máy thử tỷ lệ hòa tan (Logan UDT-804-8,
Mỹ), máy quang phổ UV Vis (Shimadzu
1800, Nhật Bản), bể rung siêu âm (Elma
S100/H, Đức), bể đun cách thủy (Memmert
WNB-14, Đức), tủ sấy chân không (Labtech
LVO 2040, Hàn Quốc), máy quang phổ
hồng ngoại (Shimadzu IR Affinity 1, Nhật
Bản), máy phân tích nhiệt vi sai (Mettler
Toledo, Thụy Sỹ), máy đo nhiễu xạ tia X
(Brucker D8 Advance, Đức), máy đo pH
(Mettler Toledo, Thụy Sỹ) và các thiết bị,
dụng cụ khác đạt tiêu chuẩn phòng thí
nghiệm.
2. Phƣơng pháp nghiên cứu.
* Phương pháp bào chế HPTR:
Bào chế HPTR của AT bằng phƣơng
pháp đun chảy [5]. Cân PFG với tỷ lệ
khác nhau cho vào cốc sứ, đun cách thủy
cho chảy lỏng hoàn toàn, thêm AT vào,
vừa đun vừa khuấy ở nhiệt độ khoảng

700C cho đến khi tan hết, thu đƣợc dung
dịch trong suốt. Làm nguội nhanh hỗn hợp
trên bằng nƣớc đá, đồng thời khuấy liên
tục cho tới khi hỗn hợp đông đặc. Để cho
hệ ổn định trong bình hút ẩm khoảng 24
giờ. Nghiền mịn, rây qua rây số 315. Bảo
quản trong lọ thủy tinh, nút kín.
Sử dụng chất mang PEG 4.000 và PEG
6.000 với tỷ lệ khác nhau. Ngoài ra, tiến
hành khảo sát các chất làm tăng độ tan.
* Điều chế hỗn hợp vật lý:
Nghiền mịn riêng AT và PEG. Trộn đều
AT với chất PEG thành khối bột kép theo


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015

nguyên tắc đồng lƣợng. Rây hỗn hợp qua
rây số 315 để hỗn hợp đồng nhất. Để hỗn
hợp ổn định trong bình hút ẩm khoảng 24
giờ. Bảo quản trong lọ thủy tinh, nút kín.
* Phương pháp đánh giá một số tính
chất của HPTR:
- Đánh giá độ tan:
Cho một lƣợng dƣ AT hoặc HPTR
chứa AT trong bình nón 250 ml nút mài
có 100 ml đệm phosphat 7,4, lắc siêu âm
trong 24 giờ, sau đó để ổn định trong 48
giờ, lọc qua màng lọc 0,45 μm, pha loãng
bằng đệm phosphat 7,4. Đo độ hấp thụ

bằng máy quang phổ UV-Vis ở bƣớc
sóng 227 nm. So sánh với độ hấp thụ của
dung dịch AT chuẩn. Xác định độ tan của
AT nguyên liệu và AT trong HPTR.
- Đánh giá tỷ lệ hòa tan:
Sử dụng thiết bị cánh khuấy; mẫu thử
tƣơng đƣơng với 100 mg AT đƣợc
nghiền mịn, rắc đều lên trên bề mặt môi
trƣờng hòa tan; tốc độ khuấy 50
vòng/phút; môi trƣờng thử: 900 ml dung
dịch đệm phosphat pH 7,4; nhiệt độ 37 ±
0,50C [6].
Sau khoảng thời gian thử (10, 20, 30,
40, 50, 60 phút), hút 10 ml dịch hòa tan
và bổ sung 10 ml dung dịch đệm
phosphat pH 7,4 mới, lọc dịch hòa tan
qua màng lọc 0,45 µm. Đo độ hấp thụ
bằng máy quang phổ UV Vis ở bƣớc
sóng 227 nm, so sánh với độ hấp thụ của
dung dịch AT chuẩn.
- Phổ X-ray:
Nghiền mịn mẫu phân tích và đƣa vào
thiết bị để nhận tia X với các điều kiện
nhƣ sau: góc quét từ 5 - 500; tốc độ quét
0,020/0,5 giây; nhiệt độ 250C; thời gian
quét 29,5 phút.

- Nhiệt vi sai (DSC):
Nghiền mịn mẫu nghiên cứu đƣa vào
thiết bị phân tích nhiệt. Gia nhiệt liên tục để

thu đƣợc các tín hiệu nhiệt trong điều kiện:
tốc độ gia nhiệt 50C/phút; thời gian 60 phút;
khoảng nhiệt độ phân tích 20 - 3500C.
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN
1. Khảo sát lựa chọn các loại chất
mang khác nhau cho HPTR.
Bào chế HPTR của AT với các chất
mang PEG 4.000 và PEG 6.000 ở tỷ lệ
dƣợc chất/chất mang là 1:5.
Bảng 1: Tỷ lệ hòa tan của AT trong
HPTR và hỗn hợp vật lý (HHVL) với các
chất mang khác nhau.
Tû lÖ hßa tan cña AT (%)
Thêi
gian
(phút)

Chất mang/HPTR
Nguyªn
liÖu

PEG 4.000

PEG 6.000

HPTR
(CT1)

HHVL
(CT2)

HPTR
(CT3)

HHVL
(CT4)

5

2,33

8,68

3,81

18,74

4,11

10

3,93

10,69

7,58

27,98

8,83

20

6,79

19,21

9,67

41,19

9,67

30

9,76

24,37

12,88

46,85

12,13

40

12,40

28,11

14,19

51,78

13,69

50

14,63

30,00

16,42

53,80

16,48

60

17,09

30,94

19,09

55,28

19,81

Khi chế tạo HPTR với chất mang là
PEG 4.000, PEG 6.000 bằng phƣơng
pháp đun chảy đã cải thiện đƣợc tỷ lệ
hòa tan của AT so với nguyên liệu và
HHVL. Sau 60 phút, lƣợng dƣợc chất
hòa tan trong HPTR với PEG 4.000 đạt
30,94%, với PEG 6.000 đạt 55,28%
so với 17,09% của nguyên liệu, 19,09 %

7


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015

(HHVL với PEG 4.000) và 19,81% (HHVL
với PEG 6.000). Trong hai chất mang
đƣợc sử dụng bào chế HPTR của AT
bằng phƣơng pháp đun chảy, PEG 6.000
có mức độ cải thiện về độ tan cũng nhƣ
tỷ lệ hòa tan của AT tốt hơn so với PEG
4.000. Vì vậy, nghiên cứu này chọn PEG

6.000 làm chất mang để điều chế HPTR
của AT.
2. Kết quả khảo sát lựa chọn tỷ lệ
chất mang trong HPTR.
Tiến hành bào chế HPTR của AT với
chất PEG 6.000 ở tỷ lệ khác nhau lần
lƣợt là: 1:1; 1:3; 1:5; 1:7; 1:10. Tiến hành

đo tỷ lệ hòa tan của các mẫu.

Bảng 2: Tỷ lệ hòa tan của AT trong HTPR chứa tỷ lệ chất mang PEG 6.000 khác nhau.
Tû lÖ hßa tan cña AT (%)
Thêi gian
(phút)

Nguyªn liÖu
(phút)

Tỷ lệ PEG 6.000/ HPTR
1:1 (CT5)

1:3 (CT6)

1:5 (CT3)

1:7 (CT7)

1:10 (CT8)

5

2,33

17,19

18,34

18,74

21,30

41,46

10

3,93

27,47

28,75

27,98

33,37

47,58

20

6,79

37,08

38,90

41,19

44,83

53,84

30

9,76

42,98

44,90

46,85

51,64

58,71

40

12,40

47,19

49,15

51,78

55,82

59,85

50

14,63

50,48

52,11

53,80

58,58

61,64

60

17,09

53,85

55,69

55,28

60,40

62,45

HPTR của AT đƣợc chế tạo với chất

mang PEG 6.000 ở tất cả các tỷ lệ đều
làm tăng độ tan và tỷ lệ hòa tan của AT
so với nguyên liệu ban đầu. Khi tăng tỷ lệ
chất mang PEG 6.000 trong HPTR, độ
tan và tỷ lệ hòa tan đều tăng. Sau 60
phút, tỷ lệ AT hòa tan đều tăng gấp từ 3,1
- 3,7 lần so với nguyên liệu ban đầu. Tỷ lệ
PEG 6.000 càng cao, khả năng hòa tan
dƣợc chất càng tăng. Tuy nhiên, khi tăng
tỷ lệ chất mang từ 1:1 lên 1:3, 1:5 và 1:7,
mức độ cải thiện độ hòa tan không thay
đổi nhiều. Trong khi đó, nếu tỷ lệ chất
mang sử dụng càng lớn sẽ gây khó khăn

8

trong quá trình bào chế các dạng thuốc từ
HPTR (viên nén, viên nang). Vì vậy, chọn
PEG 6.000 với tỷ lệ 1:1 dùng để bào chế
HPTR chứa AT.
3. Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của
các chất làm tăng độ tan.
Tiến hành bào chế HPTR của AT với
PEG 6.000 ở tỷ lệ 1:1, bổ sung thêm các
chất làm tăng độ tan, Tween 80 và
natrilauryl sulfat với tỷ lệ khác nhau. Kết
quả xác định tỷ lệ hòa tan của AT của các
công thức đƣợc trình bày trong bảng 3 và
bảng 4.

TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015

Bảng 3: Ảnh hƣởng của tỷ lệ Tween 80 tới khả năng độ hòa AT.
Tû lÖ hßa tan (%)
Thêi gian
(phút)

Tỷ lệ Tween 80 trong HPTR (%)
Nguyªn liÖu
0 (CT5)

0,2 (CT9)

0,5 (CT10)

1,0 (CT11)

2,0 (CT12)

5

2,33

17,19

38,51

45,51

47,53

49,97

10

3,93

27,47

47,28

56,8

59,58

61,94

20

6,79

37,08

55,96

58,74

60,76

62,81

30

9,67

42,98

57,05

60,25

61,18

63,3

40

12,40

47,19

59,16

60,67

61,69

63,79

50

14,63

50,48

59,66

61,85

62,70

63,97

60

17,09

53,85

61,01

62,05

63,12

64,27

Bảng 4: Ảnh hƣởng của tỷ lệ natri laurylsulfat tới tỷ lệ hòa tan AT.
Tû lÖ AT hßa tan (%)

Thêi gian
(phút)

Tỷ lệ natrilauryl sulfat trong HPTR (%)
Nguyªn liÖu
0 (CT5)

0,2 (CT13)

0,5 (CT14)

1,0 (CT15)

2,0 (CT16)

5

2,33

17,19

39,31

45,53

50,28

50,60

10

3,93

27,47

47,47

54,04

56,31

52,36

20

6,79

37,08

51,10

56,17

57,98

54,59

30

9,67

42,98

54,73

57,18

59,00

55,79

40

12,40

47,19

57,49

58,41

60,69

57,13

50

14,63

50,48

58,88

59,38

61,42

60,67

60

17,09

53,85

60,38

60,76

62,56

62,96

Khi sử dụng Tween 80 để làm tăng độ
tan, tỷ lệ hòa tan của AT đƣợc cải thiện
đáng kể so với nguyên liệu và HPTR
không có chất làm tăng độ tan (CT5). Sau
5 phút, AT hòa tan xấp xỉ 50% và sau 20
phút, AT hòa tan gần nhƣ bão hòa. Nhƣ
vậy, có thể thấy: Tween 80 với tỷ lệ 0,5 1,0% đã cải thiện đƣợc tỷ lệ hòa tan của

AT trong HPTR. Natrilauryl sulfat cũng
làm tăng độ hòa tan của AT trong HPTR.
Với nồng độ sử dụng từ 0,5 - 1,0%, sau
5 phút tỷ lệ hòa tan dƣợc chất đã đạt
45,53% và 50,28%, gấp khoảng 2 lần so
với mẫu HPTR không có natrilauryl sulfat
và gấp khoảng 22 - 25 lần so với nguyên
liệu ban đầu (bảng 4). Nhƣ vậy, có thể thấy:

9


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015

chất làm tăng độ tan đã làm cải thiện
đáng kể tỷ lệ hòa tan cũng nhƣ tốc độ
hòa tan của AT trong HPTR. Tuy nhiên,
việc sử dụng các chất diện hoạt quá
nhiều có thể gây ra tƣơng kỵ hoặc kích
ứng đƣờng tiêu hóa. Vì vậy, nồng độ chất
diện hoạt sử dụng càng thấp mà vẫn cải
thiện đƣợc độ tan thì càng tốt. Chúng tôi
lựa chọn Tween hoặc natrilauryl sulfat với
tỷ lệ 0,5% để điều chế HPTR nhằm cải
thiện độ tan cũng nhƣ tốc tỷ lệ hòa tan
của AT. Tuy nhiên, natrilaurylsulphat là

chất diện hoạt ion hóa có khả năng gây
kích ứng cao và dễ xảy ra tƣơng kỵ hơn,

nên lựa chọn Tween 80 với nồng độ 0,5%
làm chất tăng độ tan cho AT trong HPTR.
4. Đánh giá một số tính chất của
HPTR.
* Xác định độ tan và tỷ lệ hòa tan:
Tiến hành kiểm tra độ tan, tỷ lệ hòa tan
của HPTR bào chế so sánh với nguyên
liệu và HHVL (có thành phần tƣơng tự
nhƣ HPTR).

mg/l

b

a

Hình 1: Độ tan của AT (a) và tỷ lệ hòa tan (b) của AT trong các mẫu.
Trong HPTR, độ tan cũng nhƣ tỷ lệ hòa tan của AT đƣợc cải thiện so với nguyên
liệu và HHVL. Cụ thể, độ tan của AT trong HPTR đã tăng từ 36,52 mg/l (nguyên
liệu) lên 123,6 mg/l (tăng khoảng 3,28 lần). Sau 60 phút, AT đƣợc giải phóng và
hòa tan trong HPTR đạt 62,05% so với 17,09% của nguyên liệu và 19,81% của
HHVL. Nhƣ vậy, HPTR đã cải thiện cả độ tan và tỷ lệ hòa tan của AT.
* Kết quả phân tích phổ X-ray:
Tiến hành đo phổ X-ray bằng máy đo phổ nhiễu xạ tia X đối với mẫu nguyên liệu
AT, mẫu nguyên liệu PEG 6.000, mẫu HPTR với chất mang PEG 6.000 tỷ lệ 1:1.
10


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015
Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - Sample Altretamin nguyen lieu

Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - Sample PEG6000 nguyen leiu

90 0

2000
1900
1800

80 0

a

b

1700
1600

70 0

1500
1400
60 0

1300

Lin (Cps)

Lin (Cps)

1200
50 0

40 0

1100
1000
900
800
700

30 0

600
500
20 0

400
300
200

10 0

100
0
0

10
11

20

30

20

30

40

40

2-Theta - Scale

2-Theta - Scale

File: Toan PT mau PEG6000 nguyen lieu.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 10.000 ° - End: 49.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 1. s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 14 s - 2-Theta: 10.000 ° - Theta: 5.

F ile : T oa n P T m a u A ltr eta m in ng u ye n lie u.ra w - T y p e: 2T h/T h loc k ed - S ta rt: 1 0.0 00 ° - En d : 4 9 .9 9 0 ° - S tep : 0.0 30 ° - Ste p ti m e : 1 . s - T e m p .: 2 5 °C ( R oo m ) - T im e S tar te d : 1 6 s - 2- T he ta: 1 0.0 00 ° - T he ta: 5 .

Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - Sample Altretamin PEG6000 (HPTR dun chay)
1500

1400

d

1300

c

1200

1100

1000

Lin (Cps)

900

800

700

600

500

400

300

200

100

0
10

20

30

40

2-Theta - Scale
File: Toan PT mau Altretamin-PEG6000 (HPTR dun chay).raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 10.000 ° - End: 49.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 1. s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 10 s - 2-Theta: 10.

Hình 2: Phổ X ray các mẫu.
a: Mẫu AT nguyên liệu; b: PEG 6.000; c: HPTR, d: Chồng phổ các mẫu.
Trên phổ AT nguyên liệu, xuất hiện các pic nhọn ở vị trí đặc trƣng của AT. Chứng tỏ
AT nguyên liệu tồn tại ở dạng kết tinh. Cƣờng độ các pic mẫu HPTR giảm so với
nguyên liệu, một số pic bị thay đổi và có sự chuyển dịch. Điều này chứng tỏ: AT trong
HPTR đã chuyển dạng từ kết tinh sang dạng vô định hình.
* Kết quả phân tích nhiệt vi sai (DSC):
Figure:

Experiment:Mau PEG6000-nguyen lieu

Crucible:Al 100 µl

03/10/2015 Procedure: Troom-350C (Zone 2)

DSC131

Atmosphere:Air
Mass (mg): 10.27

HeatFlow/mW

25
Exo

Figure:

Experiment:Mau Altretamin-nguyen lieu

Crucible:Al 100 µl

03/10/2015 Procedure: Troom-350C (Zone 2)

DSC131

Atmosphere:Air
Mass (mg): 10.16

HeatFlow/mW
10

Exo

20
5

15

a

10

b

0

5
-5

0
-10

-5
-10

-15

-15
-20

-20

Peak :180.9022 °C
Onset Point :178.1569 °C
Enthalpy /J/g : 102.5973 (Endothermic effect)

-25

-25
Peak :36.0131 °C
Onset Point :! °C
Enthalpy /J/g : 20.9157 (Endothermic effect)

-30

-30

-35

-35

-40
-40

-45
50

100

150

200

250

300

Furnace temperature /°C

50

100

150

200

250

300

Furnace temperature /°C

11


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015
Figure:

Experiment:Mau HPTR Altretamin-PEG6000 dun chay

Crucible:Al 100 µl

03/09/2015 Procedure: Troom-350C (Zone 2)

DSC131

Atmosphere:Air
Mass (mg): 11.07

HeatFlow/mW
25

Exo
20

PEG 6000

15
10

c

5
0
-5

HPTR

-10
-15
-20

Peak :65.7731 °C
Onset Point :61.5395 °C
Enthalpy /J/g : 119.1408 (Endothermic effect)

-25

Altretamin

-30

d

-35
50

100

150

200

250

300

Furnace temperature /°C

Hình 3: Phổ nhiệt vi sai của các mẫu.
A: PEG 6.000; b: Mẫu AT nguyên liệu; c: HPTR; d: Chồng phổ các mẫu.
Sự chuyển pha trong mẫu nguyên liệu AT diễn ra rất nhanh cho pic nhọn trong
khoảng hẹp. Nhiệt độ chuyển pha khoảng 175 - 1780C, tƣơng ứng với khoảng nhiệt độ
nóng chảy của AT. Trong khi mẫu HPTR không thấy chuyển pha ở khoảng nhiệt độ
này, mà lại xuất hiện pic chuyển pha ở nhiệt độ 61 - 700C, gần tƣơng đƣơng với
khoảng chuyển pha của PEG 6.000. Điều này chứng tỏ, có sự tƣơng tác giữa AT và
chất mang nên đã làm chuyển dịch giản đồ nhiệt chuyển pha của hệ. Hay nói cách
khác, dạng kết tinh của AT lúc đầu chuyển sang dạng vô định hình trong HPTR đã cải
thiện đƣợc độ tan của AT.
KẾT LUẬN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Đã nghiên cứu điều chế đƣợc HPTR
chứa AT bằng phƣơng pháp đun chảy khi
sử dụng chất mang là PEG 6.000. Kết
quả khảo sát lựa chọn thành phần chất
mang và chất làm tăng độ tan của dƣợc
chất trong HPTR cho thấy: HPTR chứa
chất mang PEG 6.000 với tỷ lệ 1:1 (so với
AT) và bổ sung 0,5% Tween 80, độ tan
của AT đã tăng gấp 3,28 lần so với
nguyên liệu ban đầu. Tốc độ giải phóng
AT cải thiện đáng kể sau 5 phút đạt
45,51% và sau 60 phút 62,05% so với
3,28% và 17,09% của nguyên liệu AT.
Nhƣ vậy, có thể sử dụng HPTR của AT
điều chế bằng phƣơng pháp đun chảy với
chất mang PEG 6.000 dùng trong bào
chế các dạng thuốc chứa AT, góp phần
nâng cao hiệu quả điều trị của AT.

1. Đỗ Trung Đàm. Thuốc chữa ung thƣ.
NXB Y học. 1995, tr.137-138.
2. Nguyễn Bá Đức. Hóa chất điều trị ung
thƣ. NXB Y học. 2003, tr.130-137.

12

3. Vũ Bình Dương, Phan Đình Châu. Tối ƣu
hóa quy trình tổng hợp thuốc điều trị ung thƣ
altretamin bằng phần mềm tin học. Tạp chí Y Dƣợc học Quân sự. 2014, 12 (39), tr.3-10.

4. Trịnh Văn Quang. Bách khoa toàn thƣ.
Ung thƣ học. NXB Y học. 2002, tr.69-70.
5. Goodman and Gilman’s. The Pharmacological
th
basis of Therapeutics. 2001, 10 ed. MC.
6. Ahire B R, Rane B R, Bakliwal S R, Pawar
S P. Solubility enhancement of poorly water
soluble drug by solid dispersion techniques.
Int J Pharm Tech Res. 2010, 2 (3), pp.2007-2015.
7. Anshu S, Jain C P. Solid dispersion: a
promising technique to enhance solubility of
poorly water soluble drug. International Journal
of Drug Delivery. 2011, 3, pp.149-170.