Xây dựng quy trình định lượng đồng thời piracetam và cinnarizin trong chế phẩm bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao

Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018

XÂY DỰNG QUY TRÌNH ĐỊNH LƢỢNG ĐỒNG THỜI
PIRACETAM VÀ CINNARIZIN TRONG CHẾ PHẨM
BẰNG PHƢƠNG PHÁP SẮC KÝ LỎNG HIỆU NĂNG CAO
Lâm Hoàng Lệ Vân*, Phan Thanh Dũng*

TÓM TẮT
Mở đầu: Chế phẩm phối hợp piracetam v| cinnarizin có t{c động hưng trí v| cải thiện tuần hoàn
não đang được sử dụng khá phổ biến trong c{c trường hợp suy giảm trí nhớ ở người già, sa sút trí tuệ sau
đột quỵ, suy mạch máu não mạn tính hay rối loạn tiền đình...BP 2014, EP 8.0 v| DĐVN 4 chỉ có chuyên
luận định lượng riêng lẻ. Tham khảo một vài bài báo thế giới đã công bố thì quy trình định lượng còn phức
tạp v| c{c điều kiện sắc ký chưa tốt; ở Việt Nam chưa có công bố khoa học nào về định lượng đồng thời hai
hoạt chất trên.
Mục tiêu: Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng đồng thời piracetam và cinnarizin trong
chế phẩm v| trong môi trường thử độ hòa tan, góp phần ứng dụng xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho chế phẩm
nghiên cứu của công ty cổ phần Dược phẩm Boston Việt Nam bằng phương ph{p sắc ký lỏng hiệu năng cao
với đầu dò PDA.
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Đối tượng nghiên cứu là piracetam và cinnarizin trong
chế phẩm BosPhezam của công ty cổ phần Dược phẩm Boston Việt Nam. Phương ph{p nghiên cứu: Định
lượng đồng thời piracetam và cinnarizin trong chế phẩm và trong môi trường thử độ hòa tan bằng phương
pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao với đầu dò PDA.
Kết quả và bàn luận: Điều kiện sắc ký để định lượng đồng thời piracetam và cinnarizin là: Cột
Eclipse XDB C18 (250 × 4,6 mm; 5 µm), đầu dò PDA (bước sóng phát hiện 227 nm). Pha động: Acetonitril
- đệm phosphat 50 mM pH 4,5 (60:40), tốc độ dòng 0,8 ml/phút, thể tích tiêm mẫu 20 µl, nhiệt độ cột 45 oC.
Kết quả cho thấy rõ sự phân tách tốt và cải thiện tốt hình dạng của các pic: piracetam (tR=2,6 phút),
cinnarizin (tR=7,5 phút). Quy trình định lượng v| định lượng trong môi trường thử độ hòa tan đã được
thẩm định đạt yêu cầu về độ đặc hiệu, tính tuyến tính, độ đúng, độ chính xác (tính thích hợp hệ thống, độ
lặp lại v| độ chính x{c trung gian), độ thô. Ứng dụng quy trình trên để định lượng đồng thời piracetam và

cinnarizin trong chế phẩm BosPhezam ở 3 lô sàn xuất, h|m lượng của piracetam v| cinnarizin thu được lần
lượt đều nằm trong khoảng 95,0-105,0% và 90,0-110,0% so với h|m lượng nhãn; kết quả thử độ hòa tan
viên nang cho thấy không dưới 70% piracetam v| cinnarizin được hòa tan trong 45 phút.
Kết luận: Đã x}y dựng được quy trình định lượng đồng thời piracetam và cinnarizin trong chế
phẩm v| trong môi trường thử độ hòa tan bằng phương ph{p HPLC một cách hợp lý, nhanh chóng và kinh
tế. Góp phần xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho chế phẩm BosPhezam của công ty CPDP Boston Việt Nam.
Từ khóa: Piracetam; Cinnarizin; HPLC

*Khoa Dƣợc, Đại học Y Dƣợc Thành phố Hồ Chí Minh
Tác giả liên lạc: TS. Phan Thanh Dũng
ĐT: 0943957158

182

Email:

Chuyên Đề Dƣợc


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018

Nghiên cứu Y học

ABSTRACT
SIMULTANEOUS DETERMINATION OF PIRACETAM AND CINNARIZINE IN
PHARMACEUTICALS BY HIGH PERFORMANCE LIQID CHROMATOGRAPHY
Lam Hoang Le Van, Phan Thanh Dung
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement Vol. 22 - No 1- 2018: 182 - 188
Introduction: Binary mixture containing piracetam and cinnarizine, has neuroprotective properties
and improves neuroplasticity, is used widely to treat memory loss in the elderly, dementia after stroke,

chronic cerebrovascular disease, vestibular disorders< In British Pharmacopoeia 2014, European
Pharmacopoeia 8.0 and Vietnamese Pharmacopoeia IV, quantitation of these compounds were often
conducted separately, and complex in some articles published on international journals. In Viet Nam, there
have none publication which simultaneous assay piracetam and cinnarizine until now.
Objectives: This study aims to simultaneous assay these compounds in pharmaceuticals and in
solvent of its dissolution test by high performance liquid chromatography. After that, the method was
applied to conduct the In-house specification for preparation of Boston Vietnam Pharmaceutical JSC.
Materials and methods: Piracetam and cinnarizine in sample: BosPhezam of Boston Vietnam
Pharmaceutical JSC. Each tablet contains 400 mg piracetam and 25 mg cinnarizine.
Methods: simultaneous quantitation piracetam and cinnarizine in pharmaceuticals and in solvent of its
dissolution test by high performance liquid chromatography.
Results and discussion: The chromatography condition of simultaneous quantitation of piracetam
and cinnarizine: Eclipse XDB C18 column (250 × 4.6 mm, 5 µm), UV detection was 227 nm. Mobile phase
contains acetonitrile and phosphate buffer pH 4.5 (60:40, v/v), flow rate was adjusted to 0.8 ml/min and
column oven temperature was kept at 45 oC, injection volume was 20 µl and 30 µl in quantitation in
solvent of dissolution test. The results have shown good separation of two components: piracetam (tR= 2.6
min), cinnarizine (tR=7.5 min). The method was validated for specificity, linearity – range, precision,
accuracy and robustness.
Apply this study to quantitation components in BosPhezam in three production batches, the content of
piracetam and cinnarizine, respectively in the range 95.0-105.0% and 90.0-110.0% of the label amount,
quantitation of these compounds dissolved in 45 minute was not under 70% of the label amount.
Conclusion: The method was developed effectively for simultaneous determination of piracetam and
cinnarizine in pharmaceuticals and in solvent of its dissolution test and applied to conduct the
pharmaceutical standard of preparation of Boston Vietnam Pharmaceutical JSC.
Key words: Piracetam; Cinnarizin, HPLC

ĐẶT VẤN ĐỀ
Những bệnh lý liên quan đến suy giảm trí
nhớ ở ngƣời già, rối loạn tuần hoàn não, suy
mạch máu não mạn tính, xơ vữa động mạch,

sa sút trí tuệ sau đột quỵ, tổn thƣơng hệ tiền
đình (hội chứng Ménière), chứng đau nửa đầu
(Migraine) đang l| những bệnh lý kh{ phổ

Chuyên Đề Dƣợc

biến ở trên thế giới cũng nhƣ ở Việt
Nam(1,9).Sự phối hợp piracetam và cinnarizin
có t{c động hƣng trí v| cải thiện tuần hoàn
não đang đƣợc sử dụng khá phổ biến trong
c{c trƣờng hợp này(3)...BP 2014, EP 8.0 và
DĐVN 4 chỉ có chuyên luận định lƣợng riêng
lẻ(2,4,8). Tham khảo một vài bài báo thế giới đã

183


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018

công bố thì quy trình định lƣợng còn phức tạp
v| c{c điều kiện sắc ký chƣa tốt(5-7); ở Việt Nam
chƣa có công bố khoa học nào về định lƣợng
đồng thời hai hoạt chất trên. Vì vậy, mục tiêu
của đề tài là xây dựng quy trình định lƣợng
đồng thời piracetam và cinnarizin trong chế
phẩm v| trong môi trƣờng thử độ hòa tan, góp
phần ứng dụng xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho
chế phẩm nghiên cứu của công ty cổ phần

Dƣợc phẩm Boston Việt Nam bằng phƣơng
pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao với đầu dò PDA.

ĐỐI TƢỢNG-PHƢƠNGPHÁP NGHIÊNCỨU
Đối tƣợng nghiên cứu
Piracetam và cinnarizin trong chế phẩm
BosPhezam với h|m lƣợng: Piracetam 400 mg
v| cinnarizin 25 mg. Nơi sản xuất: Công ty cổ
phần Dƣợc phẩm Boston Việt Nam.
Chất chuẩn đối chiếu
Bảng 1: Danh mục chất chuẩn đối chiếu
Số kiểm
Hàm ượng tính trên
Nguồn gốc
soát
nguyên trạng (%)
PIR
Chuẩn làm
Piracetam
99,48
0040417
việc
Viện kiểm
QT
nghiệm
Cinnarizin
99,70
082060916
thuốc
Tp.HCM

Hoạt chất

Dung môi hóa chất
Acetonitril đạt tiêu chuẩn dùng cho sắc ký
lỏng (Merck); acid hydrocloric và acid
phosphoric đậm đặc đạt tiêu chuẩn phân tích
(Merck), triethylamin, kali dihydrophosphat
khan đạt tiêu chuẩn phân tích (Scharlau).
Trang thiết bị
Máy sắc ký lỏng hiệu năng caoHPLC
Shimadzu CBM 20 Alite với đầu dò PDA SPDM20A (Nhật); cân phân tích AX-200, độ chính
xác 0,1 mg (Nhật) và cân Sartorius CPA225D,
độ chính xác 0,01 mg (Đức); m{y đo pHScott
lab 850 (Mỹ); máy siêu âmVWR (Mỹ); M{y Độ
hòa tan Lanbindia DS 14000 (Ấn Độ); các dụng
cụ thủy tinh đạt yêu cầu chính xác dùng trong
phân tích.

184

Phƣơng pháp nghiên cứu
Dựa vào cấu trúc và tính chất hóa học của
hai chất cần phân tích thì piracetam có độ
phân cực cao còn cinnarizin có độ phân cực
thấp, đồng thời tham khảo các chuyên luận
của BP 2014, EP 8.0, DĐVN IV v| c{c t|i liệu
khác thì kỹ thuật sắc ký lỏng pha đảo với hệ
dung môi phân cực đƣợc lựa chọn cho quy
trình định lƣợng đồng thời piracetam (Pir.) và

cinnarizin (Cin.) trong chế phẩm phối hợp hai
thành phần. Hệ dung môi đƣợc lựa chọn gồm
acetonitril, dung dịch đệm phosphat 50 mM
pH 4,5 với tỉ lệ (60:40). Đầu dò PDA với bƣớc
sóng ph{t hiện 227 nm, ứng với bƣớc sóng hấp
thu cực đại của cinnarizin l| th|nh phần có
h|m lƣợng thấp nhất trong công thức. Dung
môi pha mẫu l| hỗn hợp acetonitril – nƣớc tỉ lệ
50:50.Tiến h|nh khảo s{t lựa chọn điều kiện
sắc ký sao cho các pic Pir. và Cin.có thời gian
lƣu hợp lý, các pic tách nhau hoàn toàn và có
tính đối xứng tốt (hệ số bất đối nằm trong
khoảng 0,8-1,2). Sau khi tìm đƣợc điều kiện
sắc ký thích hợp sẽ tiến hành thẩm định quy
trình phân tích và ứng dụng quy trình đã
đƣợc thẩm định vào việc định lƣợng v| định
lƣợng trong môi trƣờng thử độ hòa tan của
chế phẩm BosPhezam của công ty cổ phần
dƣợc phẩm Boston Việt Nam.
Chuẩn bị mẫu
- Dung môi pha mẫu (DMPM): Hỗn hợp
acetonitril– nƣớc (50:50).
- Chuẩn Cin. gốc: cân chính xác khoảng
23,5 mg chuẩn Cin. v|o bình định mức 50 ml,
thêm khoảng 20 ml DMPM, lắc đều, siêu âm
đuổi khí, thêm DMPM vừa đủ đến vạch, lắc
đều. Dung dịch này có nồng độ 470 µg/ml.
- Chuẩn hỗn hợp gốc: cân chính xác
khoảng 75 mg chuẩn Pir. cho v|o bình định
mức 100 ml, hút chính xác 10 ml dung dịch

chuẩn Cin. gốc vào bình trên và thêm khoảng
70 ml DMPM, lắc đều siêu }m đuổi khí, thêm
DMPM vừa đủ đến vạch, lắc đều. Dung dịch

Chuyên Đề Dƣợc


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018
này chứa nồng độ Pir. v| Cin. tƣơng ứng 750
µg/ml và 47,0 µg/ml.
- Chuẩn hỗn hợp: Hút chính xác 10 ml
chuẩn hỗn hợp gốc v|o bình định mức 25 ml,
thêm DMPM vừa đủ đến vạch, lắc đều. Lọc
qua màng lọc 0,45 µm, siêu }m đuổi khí. Hỗn
hợp này có nồng độ Pir. 300 µg/ml và Cin.
18,75 µg/ml.
- Mẫu thử: C}n 20 nang, x{c định khối
lƣợng trung bình bột thuốc trong nang, nghiền
thành bột mịn. Cân chính xác khoảng một
lƣợng thuốc bột tƣơng đƣơng với 75 mg Pir.
v|o bình định mức 100 ml. Thêm khoảng 70
ml DMPM, lắc và siêu âm khoảng 15 phút, đề
nguội, thêm DMPM vừa đủ đến vạch, lắc đều.
Lọc qua giấy lọc thô, loại bỏ 20 ml dịch lọc

Nghiên cứu Y học

đầu, hút chính xác 10 ml và pha loãng thành
25 ml với DMPM. Lọc qua màng lọc 0,45 µm,
siêu }m đuổi khí.

KẾT QUẢ
Khảo sát điều kiện sắc ký cho quy trình
phân tích
Trong quá trình thực nghiệm, các yếu tố
ảnh hƣởng đến khả năng t{ch cũng nhƣ tính
chất đối xứng của c{c pic đã đƣợc khảo sát
nhƣ: Th|nh phần dung môi hữu cơ trong pha
động, pH dung dịch đệm, sự có mặt của
triethylamin. Chúng tôi đã tìm ra đƣợc điều
kiện sắc ký thích hợp để tách hoàn toàn
piracetam và cinnarizin với thời gian phân
tích hợp lý v| c{c pic đều đối xứng.

(a)

(b)

(c)

(d)

Hình 1: Sắc ký đồ dung dịch mẫu chuẩn hỗn hợp (a) và mẫu thử (b), mẫu trắng (c) và mẫu placebo (d)
trƣờng hòa tan: 900 ml dung dịch HCl 0,1 N. Tốc
Điều kiện sắc ký: Cột: Eclipse XDB C18
độ quay: 100 vòng/phút. Thời gian: 45 phút.
(250
4,6 mm; 5 µm). Tốc độ dòng: 0,8
ml/phút. Bƣớc sóng phát hiện: 227 nm.
Thể tích tiêm: 20 µl. Nhiệt độ cột: 45 C.

Pha động: Acetonitril - đệm phosphat50 mM
pH 4,5 (60: 40).
o

Điều kiện hòa tan: Thiết bị: Giỏ quay. Môi

Chuyên Đề Dƣợc

Điều kiện sắc ký: Cột: Eclipse XDB C18 (250
4,6 mm; 5 µm). Tốc độ dòng: 0,8 ml/phút. Bƣớc
sóng phát hiện: 227 nm. Thể tích tiêm: 30 µl.
Nhiệt độ cột: 45oC. Pha động: Acetonitril - đệm
phosphat50 mM pH 4,5 (60:40).

185


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018

Nghiên cứu Y học

(a)

(b)

(c)

(d)

Hình 2: Sắc ký đồ dung dịch mẫu chuẩn hỗn hợp (a) và mẫu thử (b), mẫu trắng (c) và mẫu placebo (d)

trong môi trường thử độ hòa tan
Thẩm định quy trình phân tích
Quy trình đƣợc thẩm định theo hƣớng dẫn
của Asean về thẩm định quy trình phân tích
với các chỉ tiêu: Tính tƣơng thích hệ thống,
tính đặc hiệu, khoảng tuyết tính, độ đúng, độ
chính x{c v| độ thô. Kết quả thẩm định đƣợc
trình bày trong bảng 2

Kết quả thống kê cho thấy quy trình định
lƣợng đồng thời Pir. Và Cin. đạt tất cả các chỉ
tiêu thẩm định và cho phép áp dụng vào việc
định lƣợng chế phẩm viên nén chứa hai hoạt
chất này.

Bảng 2: Kết quả thẩm định quy trình định lượng đồng thời Pir. và Cin.
STT
1

2

3

4

5

186

Chỉ tiêu

Yêu cầu

Kết quả
Pir.: RSD= 0,15-1,20%, T= 1,01, N= 25671
Tính tương thích hệ
RSD các thông số  2%; 0,8 ≤ T ≤ 1,2; N  2000; Rs ≥ 2 Cin.: RSD= 0,04-0,75%, T= 0,84, N= 73030, RS=
thống
21,23
- Dung môi và tá dược không ảnh hưởng đến pic của
hoạt chất cần phân tích, Sắc k đồ củ mẫu thử cho
Tính đặc hiệu
các pic có thời gi n lưu tương ứng với các pic củ chất
Đạt
phân tích trên sắc k đồ củ mẫu chuẩn, các pic phải
tách nh u hoàn toàn và phải tinh khiết
Pir.:ŷ = 2924,3x
(r)Pir. = 0,9997
Khoảng tuyến tính
Hệ số tương qu n (r) ≥ 0,999
Cin.: ŷ = 64559,5x
(r)Cin.= 1,0000
Pir.: R= 99,03- 100,77%, RSD= 0,87%
Độ phục hồi (R) trong khoảng 98 – 102%.
Độ đúng
Cin.: R= 98,92
RSD  2%.
- 99,90%, RSD= 0,49%
- Độ lặp lại:
RSDPir.=0,34%

Độ chính xác
RSD (%)
2,0%.
RSDCin.=0,54%
- Độ lặp lại
RSD
≤
2,0%
và
độ
sai
khác
kết
quả định lượng giữa hai
- Độ chính xác trung gian:
- Độ chính xác trung
kiểm nghiệm viên ≤ 2,0%.
gian
RSDPir.=0,72%
RSDCin.=0,54%

Chuyên Đề Dƣợc


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018
STT

6

7

Chỉ tiêu

Yêu cầu

Nghiên cứu Y học
Kết quả
Độ sai khác kết quả định lượng trung bình giữa
h i người phân tích: 0,35%

Độ thô
- Tăng/ giảm 10% tốc
Tất cả các thông số đều có RSD ≤ 2,0%, hệ số
độ dòng, thành phần Các kết quả thu được từ sắc kí đồ mẫu chuẩn và mẫu bất đối 0,8 ≤ T ≤ 1,2; số đĩ l thuyết N  2000;
thử phải đạt tính tương thích hệ thống
dung môi hữu cơ tối đ
RS ≥ 2
10%, 0,25 giá trị pH
dung dịch đệm
Được đánh giá dựa trên sự tương qu n của khoảng
- Pir.: 240 – 360 μg/ml.
Khoảng xác định
tuyến tính, giá trị độ chính xác và độ đúng củ phương
- Cin.: 15 – 22,5 μg/ml.
pháp.

Ứng dụng quy trình trên 3 lô sản xuất
Bảng 3: Kết quả định lượng trên 3 lô sản xuất
(Viên nang BosPhezam)
Hàm ượng trung

bình Pir.(%)

Hàm ượng trung bình
Cin.(%)

Lô 1

99,05

101,91

Lô 2
Lô 3

101,11
99,40

98,44
99,69

Bảng 4: Kết quả định lượng trong môi trường
TĐHT trên 3 lô sản xuất (Viên nang BosPhezam)

Lô 1
Lô 2
Lô 3

Hàm ượng trung
bình Pir. (%)
99,41

97,58
98,41

Hàm ượng trung bình
Cin. (%)
96,57
95,12
93,83

H|m lƣợng Pir. và Cin. trên cả ba lô sản
xuất đều nằm trong khoảng tƣơng ứng 95,0105,0% và 90,0-110,0% so với h|m lƣợng ghi
trên nhãn; không dƣới 70% h|m lƣợng
piracetam và cinnarizin so với lƣợng ghi trên
nhãn đƣợc hòa tan sau 45 phút.

BÀNLUẬN
Để có đƣợc một kết quả phân tách tốt thì
việc lựa chọn điều kiện sắc ký (bao gồm: bản
chất pha tĩnh, th|nh phần và tỷ lệ pha động,
pH của pha động, tốc độ dòng, nhiệt độ cột,
bản chất của chất ph}n tích,<) l| hết sức cần
thiết trong quá trình xây dựng quy trình phân
tích, đặc biệt là phân tích các mẫu, thuốc đa
thành phần. Cột Eclipse XDB C18 với các
thông số kỹ thuật phù hợp với điều kiện sắc
ký đã lựa chọn thẩm định. Tỷ lệ thành phần
của pha động là hỗn hợp giữa nƣớc hoặc đệm
(phosphat) với dung môi hữu cơ (acetonitril)
đƣợc điều chỉnh sao cho đạt đƣợc sự phân
tách mong muốn và thời gian phân tách hợp

Chuyên Đề Dƣợc

lý, trong đó gia tăng lƣợng dung môi hữu cơ
giúp rút ngắn thời gian phân tích và ngƣợc lại.
Đối với các chất có khả năng ion hóa thì pH
của pha động có khả năng thay đổi dạng tồn
tại của chất phân tích. Cinnarizin là một base
yếu, kém phân cực, có pKa là 7,47, ở pH nhỏ
hơn (pKa – 2) hầu nhƣ sẽ chuyển về dạng ion
hóa làm giảm thời gian lƣu của các chất. Để
giảm độ nhớt, tiến hành ở nhiệt độ 45 oC thay
vì nhiệt độ phòng. Triethylamin đƣợc thêm
vào pha động nhằm khắc phục hiện tƣợng dƣ
thừa các nhóm silanol ảnh hƣởng đến hình
dạng pic và thời gian lƣu.

KẾT LUẬN
Đã x}y dựng đƣợc quy trình định lƣợng
đồng thời piracetam và cinnarizin trong chế
phẩm v| trong môi trƣờng thử độ hòa tan
bằng phƣơng ph{p HPLC với đầu dò PDA
một cách hợp lý, nhanh chóng và kinh tế.
Phƣơng ph{p đã đƣợc thẩm định chứng minh
có tính chọn lọc, cho kết quả đúng v| chính
xác, có thể áp dụng vào việc định lƣợng các
chế phẩm chứa đồng thời hai hoạt chất này.
Góp phần xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho chế
phẩm BosPhezam của công ty CPDP Boston
Việt Nam.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

2.
3.
4.
5.

American Heart Association (2015), “Heart Disease and
Stroke Statistics - 2016 Update A Report From the American
Heart Association”, Circulation, 38-60.
Bộ Y Tế (2009), Dƣợc Điển Việt Nam IV, Nhà Xuất Bản Y
Học, tr 494-495, 162-164
Bộ Y tế, Dƣợc thƣ Quốc gia Việt Nam
British pharmacopoeia (2014).
El-Adl SM, El-sadek ME, Hasan MH. (2016), "Exploring
Novel Isocractic HPLC Method for Quantitative
Determination of Cinnarizine and Piracetam in Their
Capsule Preparations", Journal of Applied Pharmacy, 8(3), 1-5

187


Nghiên cứu Y học
6.

7.

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018

El-Gindy A, Samy E, Ahmed M. (2004), "Spectrophotometric
and LC determination of two binary mixtures containing
antihistamins", Il Farmaco, 59(9), 713-722.
El-Houssini, Ola M., Nagwan H. Zawilla, and Mohammad
A. Mohammad. (2013), "Development and Validation of RpLc Method for the Determination of cinnarizine/piracetam
and cinnarizine/Heptaminol Acefyllinate in presence of
cinnarizine Reported Degradation products", Analytical
chemistry insights, 8, 99-106.

188

8.
9.

European Pharmacopoeia 8.0 (2014), pp. 1892-1893, 30453046.
Lempert T, and Hannelore N (2009), "Epidemiology of
vertigo, migraine and vestibular migraine", Journal of
neurology, 256(3), 333-338.

Ngày nhận bài báo:

18/10/2017

Ngày phản biện nhận xét bài báo:

01/11/2017

Ng|y b|i b{o được đăng:

15/03/2018

Chuyên Đề Dƣợc