Biểu hiện của đột biến gen P53 trong carcinôm tế bào gan ở bệnh nhân Việt Nam

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011

Nghiên cứu Y học

BIỂU HIỆN CỦA ĐỘT BIẾN GEN P53 TRONG CARCINÔM TẾ BÀO GAN
Ở BỆNH NHÂN VIỆT NAM
Lê Minh Huy*, Hứa Thị Ngọc Hà*, Nguyễn Thúy Oanh**

TÓM TẮT
Mục tiêu nghiên cứu: Đánh giá biểu hiện của đột biến gen p53 qua nhuộm hóa mô miễn dịch và mối tương
quan của nó với các đặc điểm giải phẫu bệnh khác trong cacinôm tế bào gan.
Đối tượng và Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang, được tiến hành trên 313 trường
hợp HCC được phẫu thuật tại bệnh viện Đại học Y dược Tp Hồ Chí Minh từ 4/2004 đến 4/2010. Các dữ kiện về
p53 và đặc điểm giải phẫu bệnh của HCC được ghi nhận. Sử dụng phần mềm SPSS để lưu trữ và xử lý thống
kê.
Kết quả: 313 trường hợp HCC được tiến hành nghiên cứu. Tuổi trung bình là 55. 100% p53 âm tính và
dương tính rải rác <10% với mô gan lành xung quanh khối ung thư. 26,5% (83/313) trường hợp HCC có p53
biểu hiện dương tính trên tế bào gan ung thư, với p53 dương tính nhẹ (+) (10-30%) chiếm tỉ lệ 17,9% (56/313),
p53 dương tính mức độ vừa (++) (31-50%) chiếm tỉ lệ 6,1% (18/313), p53 dương tính mức độ mạnh (+++) chiếm
tỉ lệ 2,6% (8/313). Có mối liên quan giữa biểu hiện của p53 trong khối u với độ mô học, tình trạng xâm lấn mạch
máu, hoại tử u, mức độ phân bào, tình trạng thấm nhập tế bào viêm trong u.
Kết luận: p53 dương tính hơn 10% chỉ xảy ra trên vùng gan ung thư, chiếm tỉ lệ 26,5%. Tỉ lệ đột biến p53
trên HCC ở Việt Nam nằm ở vùng dịch tễ có đột biến p53 trung bình. Có mối liên quan giữa biểu hiện của p53
trong khối u với độ mô học, tình trạng xâm lấn mạch máu, hoại tử u, mức độ phân bào, tình trạng thấm nhập tế
bào viêm trong u.
Từ khóa: HCC, AFP, p53, độ mô học, xâm nhập mạch máu, họai tử u

ABSTRACT
P53 EXPRESSION IN VIETNAM PATIENTS WITH HEPATOCELLULAR CARCINOMA
Le Minh Huy, Hua Thi Ngoc Ha, Nguyen Thuy Oanh
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 1 - 2011: 81 - 89

Objectives: To study the immunohistochemical expression of p53 and its correlation with tumor
charcteristics of hepatocellular carcinomas.
Subjects and Methods: A cross-sectional study was conducted from Apr 2004 to Apr 2010 on 313 HCC
patients at the University Medical Center. p53 expression and pathological features were recorded. SPSS
software was used to store and analyze data.
Results: There were 313 HCC patients with the mean age of 55. p53 overexpression was detected in 26,5%
of all HCCs, whereas 100% non-neoplastic livers tissue were immunonegative or <10% p53-immunopositive. 1+
for p53 expression was detected in 19,9% (56/313), 2+ for p53 expression was detected in 6,1% (18/313), 3+ for
p53 expression was detected in 2,6% (8/313). p53 expression were significant associates of histologic grade,
microvascular invasion, tumor necrosis, mitotic activity, inflammatory cell infiltrate in tumor .
Conclusions: p53 overexpression was detected in 26,5% of all HCCs. P53 mutations in Vietnam with HCC

* Bộ môn Giải phẫu bệnh – Đại học Y Dược TPHCM
** Bộ Môn Ngọai Tổng Quát– Đại học Y Dược TPHCM
Tác giả liên lạc: ThS Lê Minh Huy, ĐT: 0908888702,
Email:

Chuyên Đề Ngoại Khoa

81


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011

was moderate region. p53 expression were significant associates of histologic grade, microvascular invasion,
tumor necrosis, mitotic activity, inflammatory cell infiltrate in tumor .
Keywords: HCC, AFP, histologic grade, microvascular invasion, tumor necrosis, p53.

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư gan nguyên phát là loại ung thư
thường gặp, gây tử vong cao. Theo số liệu ghi
nhận ung thư quần thể năm 2004, ở Tp Hồ Chí
Minh trong 10 loại ung thư thường gặp nhất thì
ung thư gan đứng hàng thứ nhất ở nam (xuất độ
38,2 trường hợp trên 100.000 dân mỗi năm) và
đứng hàng thứ 6 ở nữ (xuất độ 8,3 trường hợp
trên 100.000 dân mỗi năm), ở Hà Nội trong 10
loại ung thư thường gặp nhất thì ung thư gan
đứng hàng thứ 3 ở nam và hàng thứ 7 ở nữ(19,20).
Theo nghiên cứu của Cơ quan nghiên cứu ung
thư thế giới (IARC) ung thư gan đứng hàng thứ
5 ở nam. Theo Parkin và cộng sự (2002) thì ung
thư gan đứng hàng thứ 8 trên thế giới và hàng
thứ 7 ở các nước đang phát triển.Trong ung thư
gan nguyên phát, carcinôm tế bào gan chiếm tỉ
lệ chủ yếu, có thể từ 80-90% theo các nghiên cứu
khác nhau trên thế giới.
Trước đây, các bệnh nhân carcinôm tế bào
gan được đánh giá tiên lượng dựa vào nhiều
yếu tố khác nhau qua hệ thống phân giai đoạn
TNM và hệ thống phân độ mô học. Những
nghiên cứu mới gần đây về sinh học ung thư đã
cho thấy nhiều yếu tố bệnh học, sinh học khác có
liên quan đến tiên lượng của carcinôm tế bào
gan. Các đặc điểm hình thái học của khối u, gồm
cả đặc điểm đại thể và vi thể có liên quan rõ rệt
với sự tái phát và thời gian sống thêm của bệnh
nhân. Cùng với sự phát hiện các yếu tố bệnh học

có thể dùng để tiên lượng, các dấu ấn sinh học
cũng sử dụng trong việc đánh giá khả năng sự
tái phát và thời gian sống thêm của bệnh nhân.
Rất nhiều yếu tố sinh học cho thấy có liên quan
với carcinôm tế bào gan, có thể dùng để tiên
lượng như c-erbB-2, uPA, PAI-I, VEGF, CDKN2,
p53, H-ras, mdm-2, TGF, EGFR, bFGF, MMP-2,
ICAM-1 (7,15,22,28),… Mặc dầu có rất nhiều yếu
tố được nghiên cứu sử dụng để tiên lượng,
nhưng chưa có yếu tố hình thái cũng như sinh
học nào được sử dụng thường qui.

82

Hiện nay, ở nước ta có nhiều nghiên cứu về
các dấu chứng sinh học dựa trên hóa mô miễn
dịch trên ung thư đường tiêu hóa, ung thư vú,
ung thư hạch,... Theo nghiên cứu ở bệnh viện
108 của Hoàng Kim Ngân và Trịnh Tuấn Dũng
năm 2007 thì tỉ lệ dương tính với kháng nguyên
của p53 ở ung thư đại trực tràng là 54,55%(8).
Theo nghiên cứu của chúng tôi trong carcinôm
ống tuyến vú xâm lấn, biểu hiện của protein p53
trên mô ung thư là 27,5% và của Ki67 là 62%.
Theo nghiên cứu của tác giả Văn Tần và cộng
sự, tỉ lệ dương tính của p53 trong 96 trường hợp
HCC được tiến hành nhuộm ở Singapore là
54%(25). Đến nay vẫn chưa có công trình nghiên
cứu nào được thực hiện hoàn toàn trong nước về
sự biểu hiện của các dấu chứng hóa mô miễn

dịch nào trên carcinôm tế bào gan. Chưa có công
trình nghiên cứu nào dựa trên sự phối hợp
nhiều yếu tố có giá trị tiên lượng khác nhau như
nghiên cứu này, vừa gồm các yếu tố kinh điển
vừa có các yếu tố hóa mô miễn dịch, sinh học
phân tử, vừa đánh giá tình trạng chủ mô gan. Vì
vậy, nghiên cứu sự biểu hiện của các dấu chứng
sinh học trên hóa mô miễn dịch ở các bệnh nhân
carcinôm tế bào gan kết hợp với các yếu tố tiên
lượng kinh điển để đánh giá các dấu chứng có ý
nghĩa áp dụng vào thực tiễn là hết sức cần thiết
và bức xúc hiện nay. Nghiên cứu này nhằm đáp
ứng nhu cầu điều trị và tiên lượng cho bệnh
nhân ung thư tế bào gan ở Việt Nam.
Chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm
mục đích đánh giá biểu hiện của đột biến gen
p53 và ý nghĩa của nó trong mối tương quan với
các đặc điểm giải phẫu bệnh giải phẫu bệnh
khác trong carcinôm tế bào gan.

ĐỐI TƯỢNG- PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
313 trường hợp carcinôm tế bào gan được
phẫu thuật tại bệnh viên Đại học Y Dược Tp
HCM và tiến hành nghiên cứu đặc điểm giải

Chuyên Đề Ngoại Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011

phẫu bệnh tại bộ môn Giải phẫu bệnh đại học Y
Dược Tp HCM từ tháng 4/2004 đến 4/2010.

Phương pháp nghiên cứu
Tất cả 313 trường hợp carcinôm tế bào gan
đều ghi nhận nồng độ AFP. Các bệnh phẩm
được cắt lọc, xử lý mô, nhuộm thường quy với
HE, reticulin. Các trường hợp nghiên cứu sẽ
được tiến hành thu lập dữ liệu về tuổi, giới, và
các đặc điểm giải phẫu bệnh sau:
+ Xâm lấn mạch máu vi thể: có hay không.
Xâm lấn mạch máu vi thể được đánh giá cả trên
vi thể, khác với xâm lấn mạch máu đại thể được
quan sát trên các xét nghiệm hình ảnh học hay
đại thể.
+ Độ mô học theo WHO: biệt hóa rõ (với
hình dạng và kích thước nhân gần giống tế bào
gan bình thường, hạt nhân không rõ, nhiễm sắc
chất còn phân bố đều), biệt hóa vừa (nhân lớn
hơn, dị dạng hơn nhưng chưa dị dạng như mức
độ nặng, hạt nhân rõ, nhiễm sắc chất kết cụm),
biệt hóa kém (nhân lớn, dị dạng nhiều, hạt nhân
lớn), không biệt hóa (nhân dị dạng nhiie62u,
nhân quái, đa nhân).
+ Loại mô học: loại đặc, loại bè, loại giả
tuyến, loại sợi mảnh, các loại khác (mô tả trên
phần tổng quan). Nếu nhiều loại phối hợp trên
một khối u thì tính theo loại chiếm ưu thế nhất.
+ Kích thước u: tính kích thước trung bình,
tính tỉ lệ u có kích thước nhỏ hơn 20mm (ung

thư giai đoạn sớm) và lớn hơn 20mm.
+ Tình trạng viêm và xơ hóa chủ mô gan.
Sử dụng phần mềm SPSS để lưu trữ và xử lý
thống kê.

KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu
Trong 313 truờng hợp carcinôm tế bào gan
có độ tuổi trung bình là 54,82+/-12,981. Tuổi
lớn nhất là 84 tuổi, tuổi nhỏ nhất là 11 tuổi. Độ
tuổi thường gặp nhất là thập niên 50. Tỉ lệ
nam/nữ là 3,4/1.

Chuyên Đề Ngoại Khoa

Nghiên cứu Y học

Biểu hiện của p53 trong chủ mô
Nghiên cứu biểu hiện của dấu ấn p53 trong
khối u và chủ mô xung quanh trong 313 trường
hợp HCC, kết quả cho thấy 100% p53 âm tính và
dương tính rải rác <10% với mô gan lành xung
quanh khối ung thư, kể cả những trường hợp
viêm gan, xơ gan, thậm chí nghịch sản tế bào
gan cũng cho kết quả p53 âm tính.
Trong một nghiên cứu lớn tại Brazil về viêm
gan và ung thư gan, tác giả Alves và cộng sự so
sánh biểu hiện của p53 trên tế bào của mô gan
ung thư với biểu hiện p53 trên mô gan lành, trên
tế bào của mô xơ gan, trên trên tế bào của mô

gan nghịch sản. Các tác giả này đã tiến hành
nhuộm hóa mô miễn dịch với các kháng thể đơn
dòng DO-07 (Dako, USA), DO-01 (Santa Cruz,
USA), 1801 (Bio-gennex, USA) để khảo sát biểu
hiện của p53. Qua nghiên cứu, nhóm nghiên cứu
không thấy sự khác biệt trong kết quả khi
nhuộm với DO-07 và DO-01. Tuy nhiên, kháng
thể 1801 thì kém nhạy hơn và cho kết quả không
ổn định. Kết quả nghiên cứu của tác giả Alves và
cộng sự cũng cho thấy có sự khác biệt rõ rệt giữa
biểu hiện của p53 trên mô gan ung thư và mô
gan không ung thư, kể cả vùng tế bào gan
nghịch sản. Biểu hiện của p53 trên mô gan ung
thư trong nghiên cứu của tác giả này là 35,2%
(19/54). P53 âm tính trên mô gan lành bên cạnh
mô ung thư trong tất cả các trường hợp HCC,
p53 cũng cả âm tính trên các mẫu mô xơ gan và
trên các mẫu mô có nghịch sản tế bào gan(1).
Nghiên cứu của tác giả Youn và cộng sự đánh
giá biểu hiện của p53 trên khối u và ở mô xung
quanh cho thấy không có trường hợp nào có p53
dương tính ở mô gan không u xung quanh khối
ung thư, ngược lại có đến 45% (9/20) trường hợp
có p53 dương tính trên khối u(33). Nghiên cứu
của tác giả Wee và cộng sự tại Singapore trên 46
bệnh nhân HCC cũng không có trường hợp nào
có p53 dương tính trên mô gan không u, kể cả
các trường hợp viêm gan B, C hay có biểu hiện
với AFP trên hóa mô miễn dịch(32). Nghiên cứu
của Guo và cộng sự đánh giá sự biểu hiện của

p53 trên HCC dựa trên các kỹ thuật RT-PCR,

83


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011

Western blotting, hóa mô miễn dịch. Theo
nghiên cứu của Guo và cộng sự, tỉ lệ biểu hiện
của p53 trên mô gan không u kế cận là 2,63%,
thấp hơn nhiều so với biểu hiện của p53 trên mô
u với tỉ lệ 48,75%(9). Các nghiên cứu khác cũng
cho thấy không có biểu hiện dương tính p53 trên
mô gan bình thường(6,23).
Sự khác biệt rõ ràng giữa biểu hiện của p53
trên mô gan ung thư và mô gan không ung thư
có ý nghĩa rất lớn trong chẩn đoán giải phẫu
bệnh. Nghiên cứu của chúng tôi một lần nữa
khẳng định chắc chắn thêm sự khác biệt đó.
Như vậy trong một số trường hợp khó chẩn
đoán giữa HCC với nghịch sản tế bào gan, p53 là
một công cụ góp phần giúp bác sĩ giải phẫu
bệnh ra quyết định. P53 âm tính không giúp ta
loại trừ các trường hợp HCC, nhưng nếu p53
dương tính thì giúp ta hướng về chẩn đoán
HCC hơn.

- Biểu hiện của p53 trong khối u

Trong 313 trường hợp HCC, biểu hiện của
dấu ấn p53 trên tế bào gan ung thư chiếm tỉ lệ
26,5% (83/313). Tỉ lệ p53 âm tính khá cao (73,5%)
với 230 trường hợp.
Theo y văn, tỉ lệ dương tính của p53 trong
HCC thay đổi rất rộng, từ 0% đến 75%(3,31). Theo
tác giả Hollstein và cộng sự tiến hành trên các
bệnh nhân HCC ở Thái Lan, đột biến p53 có
trong 15% trường hợp HCC, thấp hơn so với các
nghiên cứu khác trong khu vực Đông Nam Á và
thấp hơn nhiều so với các nghiên cứu ở Trung
Quốc, Châu Phi(10). Nghiên cứu phổ đột biến gen
p53 trên HCC, các tác giả Nhật Bản đã tiến hành
giải trình tự gen và thực hiện PCR-SSCP trên 169
mẫu HCC, kết quả có 29% trường hợp có đột
biến gen p53 (21). Một nghiên cứu khác trên 84
trường hợp HCC và xơ gan của tác giả Alves và
cộng sự, tỉ lệ biểu hiện của p53 trên mô gan ung
thư là 35,2% (19/54)(1). Vài nghiên cứu về đột
biến p53 trên HCC cho thấy tỉ lệ đột biến p53
thấp hơn hay tương đương với tỉ lệ biểu hiện
của p53 trên bệnh nhân HCC trong nghiên cứu
của chúng tôi được công bố trong các nghiên
cứu của Akere và cộng sự (12,2%)(1), Laurent-

84

Puig và cộng sự (15%)(14), Boix-Ferroro và cộng
sự (22%)(3), Mise và cộng sự (22,5%)(18), Raedle và
cộng sự (22,7%)(24), Guo và cộng sự (26,25%)(9),

Shiota và cộng sự (32%)(28). Một số nghiên cứu
khác lại cho kết quả p53 dương tính cao hơn
nghiên cứu này, với tỉ lệ p53 dương tính từ 31%
đến 45%(4,6). Nghiên cứu của tác giả Wee và cộng
sự tại Singapore trên 46 bệnh nhân HCC cho
thấy tỉ lệ biểu hiện của p53 trên HCC là 35%,
không có trường hợp nào có p53 dương tính
trên mô gan không u, kể cả các trường hợp viêm
gan B, C hay có biểu hiện với AFP trên hóa mô
miễn dịch. Trong đó, tỉ lệ dương tính của p53
trên các trường hợp HCC biệt hóa kém hay
không biệt hóa (G3,4) là 42%, cao hơn tỉ lệ
dương tính của p53 trên các trường hợp HCC
biệt hóa rõ hay biệt hóa vừa (G1,2) là 20%(32).
Nghiên cứu của tác giả Qin và cộng sự trên 47
bệnh nhân HCC cho thấy 38,3% trường hợp có
biểu hiện dương tính p53 trên mô u(23). Trong
nghiên cứu của tác giả Jeng và cộng sự trên 79
bệnh nhân HCC, p53 dương tính trong 69,6%(12).
Sự khác biệt này được các nhà nghiên cứu lý
giải là do sự khác nhau trong tiêu chuẩn xác
định p53 dương tính được sử dụng trong nghiên
cứu, loại kháng thể chống p53 sử dụng trong
nghiên cứu, sự khác biệt về yếu tố dịch tễ và sự
khác biệt trong cơ chế bệnh sinh của HCC ở các
vùng địa lý khác nhau (ví dụ tỉ lệ phơi nhiễm
aflatoxin), cỡ mẫu nghiên cứu, loại mô học, giai
đoạn ung thư(10,17,21,30). Nghiên cứu của tác giả
Hollstein và cộng sự ở Thái Lan, đột biến p53 ở
HCC thấp hơn so với các nghiên cứu khác trong

khu vực Đông Nam Á và thấp hơn nhiều so với
các nghiên cứu ở Trung Quốc, Châu Phi. Nghiên
cứu của tác giả này cũng cho thấy tỉ lệ phơi
nhiễm aflatoxin ở bệnh nhân HCC Thái Lan
thấp, cơ chế sinh ung của HCC từ phơi nhiễm
aflatoxin đóng vai trò không đáng kể(10). Việt
Nam có nhiều điểm khá tương đồng với Thái
Lan ở tập quán ăn uống, cả 2 cộng đồng người
đều là vùng có thức ăn chính từ gạo, trong khi
đó Trung Quốc, Châu Phi và một số khu vực
khác có thức ăn hàng ngày là các sản phẩm từ
các loại đậu tương. Các nghiên cứu về nồng độ

Chuyên Đề Ngoại Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011
aflatoxin-B1 trong thực phẩm đã cho thấy nồng
độ trung bình của aflatoxin-B1 trong hơn một
nửa số thực phẩm từ đậu >1000 μg/kg. Ngược
lại, nồng độ trung bình của aflatoxin-B1 trong
các thực phẩm từ gạo chỉ ở mức khoảng 10
μg/kg và chỉ có trong khoảng 2% số thực phẩm
được khảo sát. Như vậy, nồng độ trung bình của
aflatoxin-B1 trong các thực phẩm từ đậu cao hơn
nhiều so với các thực phẩm từ gạo.
Với kết quả nghiên cứu này, so sánh tỉ lệ
dương tính của p53 trong HCC với các nghiên
cứu ở các vùng khác trên thế giới, chúng tôi
nhận thấy tỉ lệ đột biến p53 trên HCC ở Việt

Nam nằm ở vùng dịch tễ có đột biến p53 trung
bình.

- Mức độ biểu hiện của p53 trong khối u
Các trường hợp HCC có biểu hiện p53
dương tính trong nghiên cứu này được chia
thành các mức độ biểu hiện theo kiểu bán định
lượng, với p53 dương tính nhẹ (10-30%) chiếm tỉ
lệ 17,9% (56/313), p53 dương tính mức độ vừa
(31-50%) chiếm tỉ lệ 6,1% (18/313), p53 dương
tính mức độ mạnh chiếm tỉ lệ 2,6% (8/313). p53
âm tính và dương tính dưới 10% chiếm tỉ lệ
73,5%. p53 dương tính nhẹ (10-30%) chiếm tỉ lệ
cao nhất. p53 âm tính và dương tính dưới 10%
chiếm tỉ lệ 73,5%.
Bảng 1: Mức độ biểu hiện của p53 trong khối u
Số trường hợp (n) Tần suất (%)
âm tính (<10%)
230
73,5%
10-30% dương tính
56
17,9%
31-50% dương tính
19
6,1%
>50% dương tính
8
2,6%
Tổng cộng

313
100%

Tác giả Ng IO và cộng sự trong nghiên cứu
về biểu hiện và điểm đột biến của p53 trên bệnh
nhân HCC tại Hồng Kông cho thấy tỉ lệ biểu
hiện p53 trong khối u là 23,1%, thấp hơn nhiều
so với một số nghiên cứu khác ở Trung Quốc đại
lục(21). Trong nghiên cứu của tác giả Jeng và cộng
sự trên 79 bệnh nhân HCC, trong 55 trường hợp
có biểu hiện dương tính p53 có 15/79 trường hợp
dương tính nhẹ chiếm tỉ lệ 18,9% , 15/79 trường
hợp dương tính vừa chiếm tỉ lệ 18,9%, p53

Chuyên Đề Ngoại Khoa

Nghiên cứu Y học

dương tính mức độ mạnh chiếm tỉ lệ 31,6%(12).
Kết quả nghiên cứu của tác giả Qin và cộng sự
cũng không có sự khác biệt nhiều, 17% (8/47)
trường hợp HCC có biểu hiện dương tính nhẹ,
10,6% trường hợp dương tính vừa, 10,6% trường
hợp dương tính mạnh, p53 âm tính trong 61,7%
trường hợp(23). Trong một nghiên cứu khác tại
Trung Quốc đại lục tiến hành trên 184 trường
hợp HCC, tỉ lệ p53 dương tính chiếm 51,5%,
trong đó 86% các trường hợp là dương tính từ
vừa đến mạnh. Kết quả nghiên cứu này cũng
cho thấy p53 có mối liên quan với kích thước u,

độ mô học, xâm lấn mạch máu, nồng độ AFP(11).

- Mối liên quan giữa các đặc điểm giải
phẫu bệnh và biểu hiện của p53 trong
carcinôm tế bào gan
+ Tương quan p53 và độ mô học
Bảng 2: Tương quan p53 và độ mô học theo WHO
Độ mô học theo WHO
Biệt Biệt hóa Biệt hóa Không
hóa rõ
vừa
kém
biệt hóa
Âm tính
15,2% 67,8%
13,9%
(<10%)
(35/230) (156/230) (32/230)
Dương
12,5%
tính
(5/40)
(>10%)
Tổng
12,8%
cộng (40/313)

25,7%
(54/210)

34,7%
(17/49)

67,1%
15,7%
(210/313) (49/313)

3,0%
(7/230)

Tổng
cộng
73,5%
(230/31
3)

50,0%
(7/14)

26,5%
(83/313)

4,5%
(14/313)

313

Có mối liên quan giữa biểu hiện của p53
trong khối u và độ mô học với p=0,000 (χ,
p<0,05). HCC biệt hóa càng kém, tỉ lệ p53 dương

tính càng cao. Tần suất biểu hiện dương tính của
đột biến gen p53 thấp nhất ớ HCC biệt hóa rõ
với 12,5% cao dần với biệt hóa vừa (25,7%), biệt
hóa kém (34,7%) và cao nhất với HCC không
biệt hóa (50%).
Nghiên cứu này cũng cho kết quả tương tự
nghiên cứu của tác giả Koskias và cộng sự. Tác
giả Koskias và cộng sự nghiên cứu biểu hiện của
p53, Ki-67 trên các trường hợp HCC viêm gan,
nghịch sản tế bào gan tại Hy Lạp cũng cho thấy
có mối liên quan giữa biểu hiện của p53 trong
khối u và độ mô học. Trong nghiên cứu của tác
giả này, không có trường hợp HCC biệt hóa rõ

85


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011

nào có p53 dương tính trên 10%, 41% trường
hợp biệt hóa vừa có biểu hiện p53 dương tính,
74% trường hợp biệt hóa kém có biểu hiện p53
dương tính, tất cả các trường hợp (100%) HCC
không biệt hóa có biểu hiện p53 dương tính.
Trong mô u, p53 có tỉ lệ biểu hiện cao và có mối
liên quan với độ mô học (p<0,0001). Biểu hiện
dương tính của p53 trong HCC cao dần từ các
trường hợp HCC biệt hóa rõ đến biệt hóa kém(13).

Theo nghiên cứu của tác giả Tanaka và cộng sự,
tỉ lệ p53 dương tính trong HCC tăng dần từ các
trường hợp HCC biệt hóa rõ đến biệt hóa kém,
trong đó 0% trường hợp HCC biệt hóa rõ có biểu
hiện p53 dương tính, 17% trường hợp HCC biệt
hóa vừa có biểu hiện p53 dương tính, 31%
trường hợp HCC biệt hóa kém có biểu hiện p53
dương tính, 60% trường hợp HCC không biệt
hóa có biểu hiện p53 dương tính (30). Điều này
cũng được chứng minh qua nghiên cứu của tác
giả Mise và cộng sự, trong đó 6,9% HCC biệt
hóa rõ có p53 biểu hiện dương tính, 29,5% HCC
biệt hóa vừa có p53 biểu hiện dương tính, 75%
HCC biệt hóa kém có p53 biểu hiện dương
tính(18). Tác giả Atta và cộng sự trong một nghiên
cứu đánh giá giá trị của kháng thể chống p53
trong huyết thanh trên các bệnh nhân HCC ở Ai
cập đã chứng minh có mối liên quan giữa p53 và
một số đặc điểm giải phẫu bệnh như số lượng u,
kích thước u, AFP, chức năng của chủ mô gan.
Nghiên cứu của nhóm tác giả này cũng cho thấy
p53 có ý nghĩa trong tiên lượng HCC, các trường
hợp HCC có tỉ lệ p53 dương tính cao có thời gian
sống ngắn hơn các trường hợp có có tỉ lệ p53
dương tính thấp hay âm tính(2). Tác giả Oda và
cộng sự qua nghiên cứu phổ đột biến gen p53
trên 169 mẫu HCC cho thấy đột biến gen p53 có
liên quan với độ mô học và tình trạng bệnh lý
của chủ mô gan cũng như với loại virus viêm
gan mắc phải. Trong nghiên cứu của các tác giả

này, đột biến p53 thường gặp ở HCC biệt hóa
kém (54%) hơn các trường hợp HCC biệt hóa
vừa, biệt hóa rõ (21%)(21). Theo nghiên cứu của
tác giả Stroescu và cộng sự, p53 có tỉ lệ biểu hiện
ở các trường hợp HCC biệt hóa kém cao hơn các
trường hợp HCC biệt hóa rõ hay biệt hóa vừa

86

(85,7% so với 42,1%)(29). Tác giả Qin và cộng sự
nghiên cứu mối liên quan giữa các đặc điểm giải
phẫu bệnh, biểu hiện p53, PCNA với thời gian
sống tổng cộng và thời gian sống không bệnh
của bệnh nhân sau phẫu thuật. kết quả nghiên
cứu đã chứng minh biểu hiện p53 cũng như kích
thước u, xâm lấn mạch máu được chứng minh là
các yếu tố tiên lượng cho các bệnh nhân HCC
sau điều trị phẫu thuật qua nghiên cứu này.
Phân tích đơn biến cho thấy các yếu tố như kích
thước u, xâm lấn mạch máu, biểu hiện p53 là các
yếu tố tiên lượng độc lập của HCC. Trong phân
tích đa biến, các tác giả này nhận thấy p53 là yếu
tố có ý nghĩa nhất với thời gian sống thêm của
bệnh nhân HCC sau điều trị phẫu thuật, các yếu
tố như xâm lấn mạch máu, kích thước u cũng
liên quan đến thời gian sống thêm của bệnh
nhân HCC nhưng với hệ số tương quan thấp
hơn(12). Một số nghiên cứu của các tác giả khác
cũng chứng minh p53 có liên quan với độ mô
học(1,9,12). Tuy nhiên, một số nghiên cứu lại không

thấy có mối tương quan giữa biểu hiện của p53
và độ mô học(32).

+ Tương quan p53 và hiện tượng xâm nhập
mạch máu
Trong 313 trường hợp được khảo sát biểu
hiện p53 trong HCC, có 121/230 trường hợp p53
âm tính không có biểu hiện xâm lấn mạch máu
(52,6%), 52/83 trường hợp p53 dương tính có
biểu hiện xâm lấn mạch máu (62,7%). Có mối
liên quan giữa biểu hiện của p53 trong khối u
và xâm lấn mạch máu với p=0,047 (χ, p<0,05).
Kết quả nghiên cứu này cũng tương tự với
nhiều nghiên cứu khác trên thế giới. Nghiên
cứu của tác giả Youn và cộng sự về mối liên
quan giữa biểu hiện của p53 trong khối u với
các đặc điểm giải phẫu bệnh của HCC cho
thấy có mối liên quan giữa biểu hiện của p53
với kích thước u (14% p53 dương tính trong
các trường hợp u có kích thước nhỏ hơn 5cm
so với 67% dương tính trong các trường hợp u
có kích thước lớn hơn 5cm; p=0,03), độ mô học
(p=0,01), xâm nhập mạch máu (p<0,01). Trong
nghiên cứu của tác giả Youn, p53 có mối liên

Chuyên Đề Ngoại Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011
quan mạnh với xâm nhập mạch máu và độ

biệt hóa kém của khối u. Điều này có thể giải
thích cho lý do các trường hợp HCC có xâm
lấn mạch máu và độ biệt hóa kém có thời gian
sống ngắn hơn và tái phát sớm hơn các trường
hợp khác(33). Theo nghiên cứu của tác giả
Saffroy và cộng sự, 85,7% các trường hợp HCC
có xâm lấn mạch máu có p53 dương tính,
trong khi đó chỉ có 14,3% trường hợp HCC
không có xâm lấn mạch máu có biểu hiện p53
dương tính (p<0,01)(26). Nghiên cứu của tác giả
Jeng và cộng sự cũng cho thấy p53 có mối liên
quan mạnh với xâm nhập mạch máu, 80% các
trường hợp HCC có xâm lấn mạch máu có p53
dương tính, trong khi đó chỉ có 50% trường
hợp HCC không có xâm lấn mạch máu có biểu
hiện p53 dương tính (p<0,007)(12). Trong nghiên
cứu của tác giả Sheen và cộng sự, p53 dương
tính trong 78,1% trường hợp HCC có xâm lấn
mạch máu so với 40% p53 dương tính trong
các trường hợp HCC không có xâm lấn mạch
máu (p<0,008)(14). Điều này cũng thể hiện qua
nghiên cứu của tác giả Mise và cộng sự, p53
dương tính trong 37,9% trường hợp HCC có
xâm lấn mạch máu so với 13,7% p53 dương
tính trong các trường hợp HCC không có xâm
lấn mạch máu (p<0,01)(18). Tuy nhiên, theo
nghiên cứu của tác giả Wee và cộng sự lại
không thấy có mối tương quan giữa biểu hiện
của p53 và xâm lấn mạch máu(32).

+ Tương quan p53 và hoại tử u
Trong nghiên cứu này, 66/83 (79,5%)
trường hợp HCC có hoại tử biểu hiện p53
dương tính, 17/83 (20,5%) trường hợp HCC
không có hoại tử u biểu hiện p53 dương tính,
chỉ có 63,5% (146/230) trường hợp HCC có
hoại tử biểu hiện p53 âm tính. HCC có hoại tử
chiếm tỉ lệ cao trong nhóm HCC biểu hiện P53
dương tính và thấp hơn trong nhóm HCC biểu
hiện p53 âm tính. Có sự tương quan giữa p53
và hoại tử u với p=0,015 (χ, p<0,05).
Một số nghiên cứu cho thấy p53 mức độ
biểu hiện và tỉ lệ dương tính cao trong các
trường hợp HCC giai đoạn trễ(18). Nghiên cứu

Chuyên Đề Ngoại Khoa

Nghiên cứu Y học

trong y văn cũng nhận thấy p53 có tương quan
với kích thước khối u, p53 thường có biểu hiện
dương tính cao trong các trường hợp HCC có
kích thước khối u lớn(12). HCC có kích thước
lớn, giai đoạn trễ thường có hoại tử u kèm theo
do sự phát triển quá nhanh của khối u và máu
nuôi cung cấp cho khối u không đầy đủ. Sự
tương quan của biểu hiện p53 và hoại tử u
trong nghiên cứu này cho thấy có thể tiên
lượng tương đối khả năng ác tính của một
HCC nếu có hoại tử u tự nhiên kèm theo.

+ Tương quan p53 và phân bào
Qua nghiên cứu 313 trường hợp HCC,
46/83 (54,4%) trường hợp biểu hiện p53 dương
tính, 37/83 (44,6%) trường hợp p53 dương tính
số lượng phân bào trên 10 quang trường
phóng đại 400 lần nhỏ hơn 10 có p53 dương
tính. Ngược lại, có đến 72,6% (167/230) trường
hợp HCC có số lượng phân bào trên 10 quang
trường phóng đại 400 lần nhỏ hơn 10 có p53
âm tính. Có mối liên quan giữa biểu hiện của
p53 trong khối u và hiện tượng phân bào với
p=0,000 (χ, p<0,05).
p53 và phân bào là hai yếu tố tiên lượng
độc lập của HCC, đều ảnh hưởng đến thời
gian sống và tái phát của khối u. Theo một số
nghiên cứu, mặc dù vẫn nhận thấy p53 và
phân bào là các yếu tố tiên lượng của HCC và
có sự khác biệt về mật độ phân bào trong
nhóm biểu hiện của p53 nhưng các nghiên cứu
này không tìm thấy mối liên quan giữa p53 và
phân bào(12,12). Nghiên cứu này cho kết quả
khác biệt với các nghiên cứu khác. Trong
nghiên cứu này, chúng tôi nhận thấy có mối
liên quan thuận giữa biểu hiện của p53 trong
khối u và hiện tượng phân bào.

+ Tương quan giữa p53 và tình trạng viêm
trong u
Bảng 3: Tương quan p53 và tình trạng viêm trong

mô u

âm tính
(<10%)

Không
viêm
33,5%
(77/230)

Viêm
Viêm
trung
Viêm
Tổng
nhẹ
bình
nặng
cộng
41,3%
20,9%
4,3%
73,5%
(95/230) (48/230) (10/230) (230/313)

87


Nghiên cứu Y học
Không

Viêm
viêm
nhẹ
10-30%
33,9%
41,1%
dương tính
(19/56)
(23/56)
31-50%
21,1%
31,6%
dương tính
(4/19)
(6/19)
>50% dương 25,0%
62,5%
tính
(2/8)
(5/8)
Tổng cộng
32,6%
41,2%
(102/313) (129/313)

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011
Viêm
trung
Viêm
bình

nặng
19,6%
5,4%
(11/56) (3/56)
21,1% 26,3%
(4/19)
(5/19)
0,0%
12,5%
(0/8)
(1/8)
20,1%
6,1%
(63/313) (19/313)

Tổng
cộng
17,9%
(56/313)
6,1%
(19/313)
2,6%
(8/313)

1.

2.

3.

313

Nhìn chung, mức độ thấm nhập tế bào viêm
trong mô u càng cao tỉ lệ biểu hiện của p53 trên
mô u càng thấp. Sự khác biệt trong biểu hiện của
p53 trong khối u theo tình trạng viêm có ý nghĩa
thống kê với p=0,029 (χ, p<0,05). Kết quả nghiên
cứu này phù hợp với nhận định của y văn về ý
nghĩa của đặc điểm thấm nhập tế bào viêm
trong mô u.
Trong các loại ung thư, sự hiện diện của
limphô trong mô u rất có ý nghĩa vì thường có
tiên lượng tốt hơn. Sự thấm nhậm limphô bào
trong mô u được nhiều tác giả xem là hình ảnh
đại diện cho mối quan hệ giữa mô chủ-mô u,
một phản ứng của cơ thể chống lại ung thư. Tỉ lệ
bệnh nhân sống 5 năm sau điều trị bằng phẫu
thuật ở những trường hợp HCC có thấm nhập
limphô bào trong u có tỉ lệ 9,1% cao hơn không
có thấm nhập limphô bào trong u (33). Tuy
nhiên, không thấy y văn nào nghiên cứu mối
quan hệ giữa biểu hiện p53 và tình trạng thấm
nhập tế bào viêm trong u.

KẾT LUẬN
p53 dương tính hơn 10% chỉ xảy ra trên
vùng gan ung thư, chiếm tỉ lệ 26,5%. Tỉ lệ đột
biến p53 trên HCC ở Việt Nam nằm ở vùng dịch
tễ có đột biến p53 trung bình.
Có mối liên quan giữa biểu hiện của p53

trong khối u với độ mô học, tình trạng xâm lấn,
có hoại tử u, mức độ phân bào, tình trạng thấm
nhập tế bào viêm trong u. Tỉ lệ p53 dương tính tỉ
lệ thuận với độ biệt hóa, có xâm lấn mạch máu,
có hoại tử u, mức độ phân bào cao, hoại tử u. Tỉ
lệ p53 dương tính tỉ lệ nghịch với tình trạng
thấm nhập tế bào viêm trong u.

88

TÀI LIỆU THAM KHẢO

4.

5.
6.

Akere A, Otegbayo J. Evaluation of the pattern and
prognostic implications of anti-p53 in hepatocellular
carcinoma. Singapore Med J. 2007 Jan;48(1):41-4.
Alves VAF, Nita ME, Carrilho FJ, et al. “p53 immunostaining
pattern in Brazilian patients with hepatocellular carcinoma”.
Rev Inst Med trop S Paulo 2004, 46(1):1-12.
Atta MM, el-Masry SA, Abdel-Hameed M, Baiomy HA,
Ramadan NE. “Value of serum anti-p53 antibodies as a
prognostic factor in Egyptian patients with hepatocellular
carcinoma”. Clin Biochem, 2008, 41(14-15):1131-9.
Boix-Ferrero J, et al. “Absence of p53 gene mutations in
hepatocarcinomas from a Mediterranean area of Spain. A
study of 129 archival tumour samples”. Virchow Arch, 1999,

434(6): 497-501.
Bourdon J.C., Fernandes K., et al, “P53 isoforms can regulate
p53 transcriptional activity”. Genes. Dev. 2005, 19, 2122-2137.
Derrico A, Grigioni WF, Fiorentino M, Baccarini P, Grazi GL,
Mancini AM. Overexpression of p53 protein and Ki 67
proliferative index in hepatocellular carcinoma: an
immunohistochemical study on 109 Italian patients.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

Pathol

Int. 1994;44:682-687.
Dutta U, Kench J, Byth K, Khan MH, Lin R, Liddle C, Farrell

G. “Hepatocellular proliferation and development of
hepatocellular carcinoma: A case-control study in chronic
hepatitis”. Human Pathology 1998, 29(11):1279-1284.
Đặng Vạn Phước, Võ Hội Trung Trực, Hồ Tấn Phát, “Đánh
giá sơ bộ kết quả 1 năm điều trị và theo dõi của phương pháp
thuyên tắc dầu qua động mạchtre6n bệnh nhân ung thư tế
bào gan nguyên phát”. Kỷ yếu các công trình nghiên cứu khoa
học, hội nghị khoa học tiêu hóa toàn quốc lần 7, 2001, tr 63-69.
Furihata T, Sawada T, Kita J, Iso Y, Kato M, Rokkaku K,
Shimoda M, Kubota K. “Serum alpha-fetoprotein level per
tumor volume reflects prognosis in patients with
hepatocellular carcinoma after curative hepatectomy”.
Hepatogastroenterology. 2008 Sep-Oct;55(86-87):1705-9.
Guo C, Liu QG, Zhang L, Song T, Yang X. “ Expression and
clinical significance of p53, JunB and KAI1/CD82 in human
hepatocellular carcinoma”. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2009,
8(4): 389-396.
Hollstein MC, Wild CP, Bleicher F, et al. “p53 Mutations and
aflatoxin B1 exposure in hepatocellular carcinoma patients
from Thailand”. Int J Cancer. 1993;53:51-55.
Hsu HC, Sheu JC, Lin YH, et al. “Prognostic histologic
features of resected small hepatocellular carcinoma (HCC) in
Taiwan: a comparison with resected large HCC”. Cancer.
1985;56:672-680.
Jeng K.S, Sheen I.S, Chen B.F, Wu J.Y, Is the p53 Gene
Mutation of Prognostic Value in Hepatocellular Carcinoma
After Resection? Arch Surg. 2000;135:1329-1333.
Koskinas J, Petraki K, Kavantzas N, Rapti I, Kountouras D,
Hadziyannis S. “Hepatic expression of the proliferative
marker Ki-67 and p53 protein in HBV pr HCV cirrhosis in

relation to dydplastic liver cell changes and hepatocellular
carcinoma”. J Viral Hepat 2005, 12(6):635-41.
Laurent-Puig P, Flejou JF, Fabre M, et al. Overexpression of
p53: a rare event in a large series of white patients with
hepatocellular carcinoma. Hepatology. 1992;16:1171-1175.

Chuyên Đề Ngoại Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011
16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

Lauwers Y.G., et al, Prognostic histologic indicators of
curatively resected hepatocellular carcinoma, American Journal
of surgical Pathology, 2002, 26(1): 25-34.
Lunn RM, Zhang YJ, Wang LY, Chen CJ, Lee PH, Lee CS, Tsai
WY. “p53 mutations, chronic hepatitis B virus infection, and
aflatoxin exposure in hepatocellular carcinoma in Taiwan”.
Cancer Res, 1997, 57:3471-3477.
Mise K, Tashiro S, Yogita S, Wada D, Harada M, Fukuda Y,
Miyake H, Ishikawa M, Izumi K, Sano N. “Assessment of the
biological malignancy of hepatocellular carcinoma:
Relationship to clinicopathological factors and prognosis”.
Clinical Cancer Res 1998, 4: 1475-1482.
Nguyễn Bá Đức và cs (2005). “Tình hình ung thư ở Việt Nam
giai đoạn 2001-2004 qua ghi nhận ung thư tại một số vùng địa
lý”. Tạp chí Ung thư học, trang 9-17.
Nguyễn Chấn Hùng, Lê Hoàng Minh, Phạm Xuân Dũng,
Đặng Huy Quốc Thịnh (2008). “Giải quyết gánh nặng ung
thư cho thành phố Hồ Chí Minh”. Tạp chí Y học Thành phố Hồ
Chí Minh, số đặc biệt chuyên đề ung bướu học, tập 12 (4), trang ivii.
Ng I.O., Lai E.C., Fan S.T., et al: Prognostic significance of
pathologic features of hepatocelluler carcinoma: a
multivariate analysis of 278 patients. Cancer 1995; 76: 24432448.
Oda T, Tsuda H, Scarpa A, Sakamoto M, Hirohashi S. “ p53
gene mutation spectrum in hepatocellular carcinoma”. Cancer
Research 1992, 52:6358-6364.
Qin LX, et al, p53 immunohistochemical scoring: an
independent prognostic marker for patients after
hepatocellular carcinoma resection, World J Gastroenterol, 2001,
8(3): 459-463.
Qin HX, Nan KJ, Yang G, Jing Z, Ruan ZP, Li CL, Xu R, Guo

H, Sui CG, Wei YC, Expression and clinical significance of
Tap73alpha, p53, PCNA and apoptosis in hepatocellular
carcinoma. World J Gastroenterol, 2005, 11(18): 2709-2713.
Quách Thanh Hưng, Ngô Văn Vinh, Huỳnh Hùng, La Chí
Hải, Nguyễn Cao Cương, Văn Tần, ‘Khảo sát sự tương quan

Chuyên Đề Ngoại Khoa

26.

27.

28.

29.

30.

31.

32.

33.

34.

Nghiên cứu Y học

giữa nhiễm viêm gan virus B,C và sự đột biến của gene ức
chế ung thư p53 trong ung thư tế bào gan ở Việt Nam’, Y học

Tp. Hồ Chí Minh (2004), tập 8, trang 56-62.
Raedle J, Oremek G, Truschnowitsch M, et al, “Clinical
evaluation of autoantibodies to p53 protein in patients with
chronic liver disease and hepatocellular carcinoma”. Eur J
Cancer; 1998; 34:1198-203
Saffroy R, Lelong JC, Azoulay D, et al. « Clinical significance
of circulating anti-p53 antibodies in European patients with
hepatocellular carcinoma”. Br J Cancer 1999; 79:604-10
Sheen IS, Jeng KS, Wu JY Is p53 gene mutation an indicatior
of the biological behaviors of recurrence of hepatocellular
carcinoma?, World J Gastroenterol 2003, 9(6):1202-1207.
Shiota G, Kishimoto Y, Suyama A, et al; “Prognostic
significance of serum anti-p53 in patients with hepatocellular
carcinoma”. J Hepatol 1997; 27: 661-8.
Stroescu C, Dragnea A, Ivanov B, Pechianu C, Herlea V,
Sgarbura O,Popescu A, Popescu I. “Expression of p53, Bcl-2,
VEGF, Ki-67 and PCNA and Prognostic significance in
hepatocellular carcinoma”. J Gastrointestin Liver Dis 2008, 17
(4): 411-417.
Tanaka S, Toh Y, Adachi E, Matsumata T, Mori R, Sugimachi
K. Tumor progression in hepatocellular carcinoma may be
mediated by p53 mutation. Cancer Res. 1993;53:2884-2887.
Teramoto T, et al. « p53 gene abnormalities are closely related
to hepatoviral infections and occur at a late stage of
hepatocarcinogenesis”. Cancer Res, 1994, 54(1):231-5.
Wee A, Teh M, Raju GC. “p53 expression in hepatocellular
carcinoma in a population in Singapore with endemic
hepatitis B virus infection”. J Clin Pathol 1995, 48:236-238.
Youn KH, Chung YH, Yang SH, Song BC, Hong IR, Kim JA,
Lee YS, Suh DJ, Yu ES, Lee YJ, Lee SG. “Correlation of p53

mutations and microvascular invasions of hepatocellular
carcinoma: A possible factor of poor prognosis following
surgical resection”. Korean J Hepatol 1999, 5(2): 124-135.

89