Đánh giá tồn lưu ác tính ở bệnh nhân bạch cầu cấp sau điều trị tấn công bằng dấu ấn miễn dịch tế bào

Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011

ĐÁNH GIÁ TỒN LƯU ÁC TÍNH Ở BỆNH NHÂN BẠCH CẦU CẤP
SAU ĐIỀU TRỊ TẤN CÔNG BẰNG DẤU ẤN MIỄN DỊCH TẾ BÀO
Nguyễn Phương Liên*, Nguyễn Tấn Bỉnh**

TÓMTẮT
Mục tiêu nghiên cứu: Theo dõi mức độ tồn lưu ác tính ở các bệnh nhân mắc các bệnh bạch cầu cấp sau
hóa trị thông qua việc xác định sự tồn tại những kiểu hình DAMD bất thường trên tế bào non ác tính.
Phương pháp nghiên cứu: Mô tả thực nghiệm lâm sàng tiến cứu. Sử dụng các kháng thể đơn dòng có
gắn huỳnh quang và phương pháp nhuộm 4-5 màu, phân tích bằng hệ thống máy FACS Canto II trên phần
mềm Diva. Tiến hành nghiên cứu trên những bệnh nhân được chẩn đoán bạch cầu cấp và điều trị theo các
phác đồ tại bệnh viện Truyền Máu Huyết Học từ tháng 4/2010 đến tháng 11/2010.
Kết quả: Dựa vào 4 mức độ TBTLAT, đa số bệnh nhân BCC dòng lymphô nằm trong nhóm nguy cơ
trung bình (≥0,1% - <1% tế bào tủy, 48,8%) và nguy cơ thấp (≥0,01% - <0,1% tế bào tủy, 41,9%), có 3
bệnh nhân tái phát sớm sau 4-6 tháng theo dõi; đa số bệnh nhân BCC dòng tủy thuộc nhóm nguy cơ trung
bình (68,8%). 2 kiểu hình DAMD bất thường gặp nhiều nhất là sự xuất hiện KN khác dòng và các KN
không đồng bộ.
Kết luận: Kỹ thuật DAMD giúp phân biệt rõ tế bào non ác tính và tế bào non bình thường trong tủy
xương đang tái hoạt hóa sau hóa trị liệu mà bằng hình thái chúng ta không thể phân biệt được. Việc đánh giá
mật độ TBTLAT trên bệnh nhân BCC bằng kỹ thuật DAMD cho chúng ta tiên lượng sớm kết quả điều trị
dựa vào 4 mức độ nguy cơ.
Từ khóa: kiểu hình DAMD bất thường, tế bào tồn lưu ác tính, bệnh BCC, kháng thể đơn dòng gắn
huỳnh quang, tế bào bạch cầu non.
Viết tắt: DAMD: dấu ấn miễn dịch, BCC: bạch cầu cấp, TBTLAT: tế bào tồn lưu ác tính, KN: kháng
nguyên.

ABSTRACT
ABBERANT IMMUNOPHENOTYPES FOR OBSERVING MINIMAL RESIDUAL DISEASE IN

ACUTE LEUKEMIAS
Nguyen Phuong Lien, Nguyen Tan Binh
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 1 - 2011: 314 - 318
Objective: 4 different risk categories of minimal residual disease (MRD) in acute leukemias mainly rely
on the immunophenotypic aberrancies or leukemia-associated phenotypes (LAP) observed at diagnosing and
following time point.
Method: Cohort - descriptive research. From April to December 2010, we used many fluorescence
monoclonal antibodies and 4-5 immunostaining combinations to analyse 59 samples after induction
treatment on FACS Canto II with Diva software at Blood Transfusion and Hematology Hospital.
Results: Based on 4 MRD levels, of 43 patients with B-ALL: 48,8% at the low risk (≥0,01%–<0,1%
cells), 41,9% at the intermediate risk (≥0,1%–<1% cells) and 3 pateints relapsed after 4 follow-up months; of
16 pateints with AML: 68.8% at intermediate risk. Common LAPs are cross-lineage and asynchronous
antigen expressions.
* Bệnh viện Truyền Máu Huyết Học, TP. HCM
Tác giả liên lạc: ThS.BS. Nguyễn Phương Liên,

314

ĐT: 0903.333.994,

Email:

Chuyên Đề Nội Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011

Nghiên cứu Y học

Conclusion: Flow cytometry can distinguish the malignant from regeneration of the normal blasts in

bone marrow samples which morphology can’t detect. Using immunophenotypical investigation, 4 levels of
MRD after induction therapy provide early prognostic assessment.
Keywords: minimal residual disease, leukemia-associated phenotypes, acute leukemia, immunostaining
combinations, MRD levels.
ABR: MRD: minimal residual disease, ALL: acute lymphononic leukemia, AML: acute myeloid
leukemia, LAP: leukemia-associated phenotypes
trị tấn công, chấp nhận thực hiện xét nghiệm
ĐẶTVẤN ĐỀ
DAMD lần 2 để theo dõi TBTLAT.
Đáp ứng sớm với điều trị là một yếu tố tiên
Tiêu chuẩn loại trừ
lượng quan trọng đối với bệnh BCC. Phân tích
Bệnh nhân mắc các bệnh khác: bạch cầu
hình thái học của tủy xương sau điều trị rất
mạn dòng lymphô hoặc dòng tủy, các bệnh
cần thiết để xác định nhóm bệnh nhân không
tăng sinh dòng lymphô hoặc lymphoma, các
đạt lui bệnh hoàn toàn và có tiên lượng rất
bệnh
tăng sinh tủy hoặc loạn sinh tủy, các
xấu. Tuy nhiên, trong số những người đang lui
bệnh nhân BCC không lui bệnh hoàn toàn sau
bệnh hoàn toàn vẫn có một tần suất tái phát
điều trị tấn công, hoặc bệnh nhân không đồng
cao không thể tiên lượng bằng hình thái, vì thế
ý
tham gia xét nghiệm.
cần phải có một phương pháp khác cho phép
phát hiện TBTLAT ở mức độ thấp hơn. Nhiều
nghiên cứu đã chứng minh đánh giá sớm mẫu

tủy sau điều trị bằng kỹ thuật DAMDTB có thể
xác định 4 mức độ TBTLAT(4,11).
Chúng tôi sử dụng bộ những kháng thể
đơn dòng có gắn huỳnh quang đang được sử
dụng tại bệnh viện Truyền Máu Huyết Học,
thành phố Hồ Chí Minh để theo dõi TBTLAT
trên mẫu tủy đầu tiên lui bệnh hoàn toàn sau
giai đoạn tấn công của bệnh nhân mắc bệnh
BCC dòng lymphô B và BCC dòng tủy với mục
đích đánh giá và tiên lượng sớm kết quả điều
trị.

ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Thiết kế nghiên cứu
Mô tả kết quả lâm sàng tiến cứu.

Dân số nghiên cứu
Những bệnh nhân mắc bệnh BCC tại bệnh
viện TMHH, TP. HCM.

Tiêu chuẩn chọn bệnh
Là bệnh nhân được chẩn đoán mắc bệnh
BCC dòng lymphô B hoặc BCC dòng tủy, có
ghi nhận những kiểu hình DAMD bất thường
lúc chẩn đoán, đã lui bệnh hoàn toàn sau điều

Chuyên Đề Nội Khoa

Kỹ thuật
Sử dụng những mẫu tủy hút được giữ

chống đông (bằng ACD, Heparin hoặc EDTA)
đem nhuộm với các kháng thể đơn dòng gắn
huỳnh quang khoảng 10 phút, ở nhiệt độ
phòng, trong bóng tối. Sau đó, loại bỏ hồng
cầu bằng dung dịch amonium chloride và cố
định mẫu bằng paraformaldehyde 1% trước
khi được rửa sạch. Một số trường hợp cần
thiết, mẫu tủy tiếp tục được làm tăng tính
thấm bề mặt để nhuộm với các kháng thể đơn
dòng trong nhân hoặc trong tế bào chất (như
TdT, cyCD79a, MPO, cyCD3). Cuối cùng mẫu
tủy sẽ được thu thập bằng hệ thống máy FACS
CantoII và được phân tích trên phần mềm
FACSDiva verson 2.1 của hãng Becton
Dickinson (Mỹ). Các mẫu tủy trước và sau
điều trị đều được nhuộm với cùng một bộ
thuốc thử (gồm 21 CD kết hợp 4-5 màu huỳnh
quang): CD19-FITC, CD19-PE, CD22-PE,
CD20-Per.CP, CD34-APC, CD34-FITC, TdTFITC, CD10-PE, CD45-Per.CP, CD45-PE.Cy5,
CD3-FITC, CD5-FITC, CD7-FITC, HLA.DRFITC, CD14-FITC, CD4-PE, CD33-PE, CD13PE, CD13-APC, CD2-PE, CD56-APC, CD8APC, CD15-APC, CD36-APC, CD117-PE.

315


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011

Nghiên cứu Y học
KẾTQUẢ
Bảng 1: Đặc điểm của các mẫu tủy
Thông số

Số lượng bệnh nhân (n)
Số lượng nam/ số lượng nữ
Tuổi trung bình
(dãy)
<15 tuổi
>15 tuổi

B-ALL
43
19/24

AML
16
9/7

TỔNG
59
28/31

5,65 ±5,35
(1 – 29)
41
2

30,19 ±18,52
(2 – 62)
5
11

12,31 ± 15,18

(1 – 62)
46
13

Tỉ lệ trung bình tế bào non sau tấn
công lui bệnh (%)

4,3 ± 2,98
(0,8 – 12)

4,26 ± 1,7
(2,4 – 8,4)

4,3 ± 2,67
(0,8 – 12)

Tỉ lệ trung bình tế bào non với LAP+
lúc chẩn đoán (%)

42,06 ± 14,78
(12 – 89)

31,,64 ± 10,45
(10 – 47)

39,23 ± 14,43
(10 – 89)

Tỉ lệ trung bình tế bào non với LAP+
sau tấn công (%)

0,174 ± 0,195
(0,01 – 0,779)

0,22 ± 0,25
(0,006 – 0,970)

0,186 ± 0,209
(0,001 – 0,970)

Thời gian theo dõi bệnh nhân
(tháng)
Tỉ lệ sống không bệnh sau 4 tháng(%)
Số bệnh nhân tái phát
Số bệnh nhân tử vong
Tỉ lệ trung bình tế bào lymphô B tái
hoạt hóa (%)

3,9 ±1,55
(1 – 6)
88,89% (n=27)
3
0

3,56 ± 1,63
(1 – 6)
100% (n=10)
0
0

3,81 ± 1,57
(1 – 6)
91,89% (n=37)
3
0

2,08 ± 1,77
(0,043 – 9,07)

1,634 ± 0,763
(0,68 – 3,95)

1,95 ± 1,567
(0,043 – 9,07)

Tỉ lệ trung bình tế bào dòng tủy tái hoạt
hoá (%)

2,12 ± 1,55
(0,345 – 7,44)

2,419 ± 1,28
(0,8 – 5,838)

2,2 ± 1,48
(0,345 – 7,44)

Ghi chú: B-ALL: BCC dòng lymphô B, AML: BCC dòng tủy, LAP+: dương tính với kiểu hình DAMD bất thường liên
quan đến bệnh BCC.

Bảng 2: Các chiến lược phân tích TBTLAT:
B-ALL
(n=43)
40
29
0
0
2

Chiến lược xác định các kiểu hình
(1, 7)
DAMD bất thường
Sự xuất hiện KN Khác dòng
Sự xuất hiện các KN không đồng bộ
Mất một KN đặc hiệu của dòng
Sự tăng cao bất thường của một KN
Chiến lược CD45– Æ yếu

AML
(n=16)
13
14
0
0
0

Ghi chú: B-ALL: BCC dòng lymphô B, AML; BCC dòng
tủy, KN: kháng nguyên.

Bảng 3: Phân nhóm yếu tố nguy cơ theo tỉ lệ

TBTLAT:
Nhóm nguy cơ(4,11)
< 0,01%
≥0,01% - <0,1%
≥0,1% - <1%

B-ALL
n=43 (%)
4
(9,3)
21 (48,8)

AML
n=16 (%)
2
(12,5)
3
(18,8)

18

11

(68,8)

0

0

≥1%

(41,9)
0

0

Bảng 4: Mô tả đặc điểm 3 ca tái phát
Đặc điểm
Thời gian tái phát (tháng)
Tuổi

316

Ca 1
4
7

Ca 2
5
1

Ca 3
6
9

Tỉ lệ blast dương tính với LAP
38
lúc chẩn đoán (%)
Tỉ lệ blast dương tính với LAP 0,05
sau tấn công (%)

Tỉ lệ tế bào non sau điều trị (%) 0,8
Tỉ lệ trung bình tế bào lymphô B 0,45
tái hoạt hóa (%)
Tỉ lệ trung bình tế bào dòng tủy 0,3
tái hoạt hoá (%)

42

23

0,17

0,35

6,5
3,9

5
2,215

2,43

2,435

BÀN LUẬN
BCC dòng lymphô B
Trong nghiên cứu của chúng tôi có tổng
cộng 43 bệnh nhân BCC dòng lympho B, 95,35%
là trẻ em dưới 15 tuổi, và tuổi trung bình là 5,5
tuổi, được điều trị bằng phác đồ FRALLE 2000

và còn lại là 2 bệnh nhân (5,65%) từ 15-29 tuổi,
được điều trị bằng phác đồ CALGB. Sau giai
đoạn tấn công, tất cả đều lui bệnh bằng hình thái
học (số lượng tế bào non <5% tế bào tủy)(3). Kết
quả này phù hợp với y văn, bệnh BCC dòng
lympho B thường gặp ở trẻ em hơn người lớn(5).

Chuyên Đề Nội Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011
Bằng kỹ thuật DAMD, chúng tôi ghi nhận tỉ
lệ trung bình tế bào non trong tủy xương sau tấn
công lui bệnh là 4,3 ± 2,98% tế bào tủy (từ 0,8 –
12%). Trong đó, tỉ lệ trung bình tế bào non
dương tính với những kiểu hình DAMD bất
thường, chính là mật độ TBTLAT, là 0,01 ±
0,779% (từ 0,174 – 0,195%). Như vậy không phải
toàn bộ tế bào non trong tủy xương sau hoá trị
liệu đều là những tế bào ác tính còn sót lại, đa
phần chúng là các tế bào non bình thường tăng
sinh vì sự tái hoạt hóa của tủy sau dùng các
thuốc chống ung thư (6). Chúng tôi ghi nhận có
hai quần thể tế bào non tái sinh được thấy nhiều
nhất thuộc dòng lympho B (2,08 ± 1,77%, từ
0,043 – 9,07% tế bào tủy) và dòng tủy (2,12 ±
1,55%, từ 0,345 – 7,44%). Bằng hình thái học
chúng ta không thể đánh giá được tỉ lệ chính xác
của các quần thể tế bào non như trên.
Lập lại các chiến lược xác định các kiểu hình

DAMD bất thường vào lúc chẩn đoán, chúng tôi
nhận thấy những TBTLAT quan sát được sau
điều trị lui bệnh thường mang các kiểu hình liên
quan đến sự xuất hiện các KN khác dòng (93%)
hoặc sự xuất hiện các KN không đồng bộ
(67,44%), hoàn toàn không ghi nhận được các
kiểu hình liên quan đến chiến lược tăng cao bất
thường của một KN hay mất đi một KN đặc
hiệu của dòng. Việc sử dụng kết hợp 4-5 màu
giúp dễ dàng nhận định các kiểu hình DAMD
bất thường liên quan đến sự xuất hiện của các
KN khác dòng và KN không đồng bộ(8,9).
Dựa vào 4 mức độ nguy cơ, chúng tôi ghi
nhận 48,8% bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ
thấp (≥0,01% - <0,1%) và 41,9% bệnh nhân
thuộc nhóm nguy cơ trung bình (≥0,1% - <1%),
chỉ có 9,3% bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ rất
thấp (<0,01%) tương đương với TLTBAT âm
tính (4). Các nhà khoa học trên thế giới cũng đã
chứng minh rằng vào giai đoạn lui bệnh hoàn
toàn dựa vào hình thái học, bệnh nhân BCC
vẫn còn tồn lưu khoảng 1010 tế bào ác tính
trong tủy xương (3). Trong 27 bệnh nhân đã trải
qua ít nhất 4 tháng theo dõi, có 3 bệnh nhân bị
tái phát sớm gồm: 2 bệnh nhân thuộc nhóm

Chuyên Đề Nội Khoa

Nghiên cứu Y học

nguy cơ trung bình, và 1 bệnh nhân thuộc
nhóm nguy cơ thấp, không phụ thuộc các yếu
tố: tuổi, giới, tỉ lệ tế bào non trong tủy sau tấn
công, tỉ lệ tế bào tái hoạt hóa,…

BCC dòng tủy
Số lượng bệnh nhân tham gia nghiên cứu
đánh giá TBTLAT của nhóm BCC dòng tủy gồm
16 bệnh nhân, trong đó 68,75% là bệnh nhân > 15
tuổi, tuổi trung bình là 30,2, đã đạt được lui
bệnh hoàn toàn về hình thái sau điều trị bằng
phác đồ tấn công 7 ngày Daunorubicin và 3
ngày cytosine arabinoside (ARA-C). Tương tự
các thống kê khác, nhóm bệnh BCC dòng tủy
thường gặp ở những bệnh nhân lớn tuổi hơn(10).
Bằng kỹ thuật DAMD, chúng tôi xác định
được tỉ lệ trung bình tế bào non trong tủy xương
sau tấn công lui bệnh là 4,26 ± 1,7% (2,4 – 8,4%);
tỉ lệ trung bình TBTLAT sau hóa trị là 0,22 ±
0,25% (0,006 – 0,970%). Hầu hết TBTLAT quan
sát được sau điều trị lui bệnh thường mang các
kiểu hình liên quan đến sự xuất hiện các KN
khác dòng (81,25%) hoặc sự xuất hiện các KN
không đồng bộ (87,5%), hoàn toàn không ghi
nhận được các kiểu hình liên quan đến chiến
lược tăng cao bất thường của một KN hay mất
đi một KN đặc hiệu của dòng. Kết quả này cũng
được ghi nhận trong nhiều nghiên cứu khác(2).
Sau điều trị tấn công, ở bệnh nhân BCC
dòng tủy cũng nhận thấy tình trạng tái hoạt hóa

của tế bào non dòng lympho B (1,634 ± 0,763% tế
bào tủy) và dòng tủy (2,419 ± 1,28%). Điều này
khiến việc phân biệt tế bào non ác tính và tế bào
non bình thường trở nên phức tạp, đòi hỏi phải
bổ sung những kết hợp 4-5 màu huỳnh quang(1).
Dựa vào 4 mức độ nguy cơ, chúng tôi ghi
nhận gần 70% bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ
trung bình (≥0,1% - <1%), 18% bệnh nhân thuộc
nhóm nguy cơ thấp (≥0,01% - <0,1%) và 12%
bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ rất thấp
(<0,01%). Tuy nhiên, không ghi nhận hiện tượng
tái phát sớm (trong đó có 10 bệnh nhân đã được
theo dõi trên 4 tháng). Chúng tôi không thể đưa
ra so sánh hay phân tích sâu hơn do số lượng
mẫu chưa nhiều và thời gian theo dõi ngắn.

317


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011

KẾT LUẬN
Kỹ thuật DAMD cho phép phân tích khách
quan tình hình tủy tăng sinh sau hoá trị, đồng
thời là công cụ giúp phân biệt rõ tế bào non ác
tính và tế bào non bình thường của tủy tái hoạt
hóa (mà bằng hình thái học chúng ta không thể
phân biệt được).

Việc đánh giá mật độ TBTLAT dựa vào
DAMD giúp tiên lượng sớm kết quả điều trị của
các bệnh nhân BCC theo 4 nhóm nguy cơ. Anh
hưởng của các mức độ nguy cơ thấy rõ nhất là
trong nhóm bệnh BCC dòng lymphô B. Tuy
nhiên, cần có những nghiên cứu lớn hơn với thời
gian đủ dài để khẳng định chắc chắn giá trị của
việc đánh giá TBTLAT bằng DAMD.
Qua nghiên cứu này chúng tôi cũng thống
nhất với các tác giả nước ngoài rằng trong
tương lai cần bổ sung thêm tiêu chuẩn lui bệnh
bằng DAMD trong định nghĩa về lui bệnh
hoàn toàn.
Để chọn được những kiểu DAMD bất
thường có độ đặc hiệu cao, nhóm nghiên cứu đã
thực hiện kiểm tra đối chứng trên một số mẫu
máu và mẫu tủy bình thường. Do đó, các kiểu
hình DAMD bất thường sử dụng trong nghiên
này là những kiểu hình với độ nhạy cao, có thể
giúp tìm ra những tế bào bạch cầu ác tính còn
sót lại ở những mẫu tủy sau điều trị.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

TÀILIỆU THAM KHẢO
1.

2.

318

Al-Mawali A, Gillis D, Hissaria P, Lewis I. (2008) Incidence,
sensitivity, and specificity of leukemia-associated phenotypes
in acute myeloid leukemia using specific five-color
multiparameter flow cytometry. Am J Clin Pathol; 129 (6),
pp.934-945.
Al-Mawali A, Gillis D, Lewis I. (2009) The role of
multiparameter flow cytometry for detection of minimal

11.

residual disease in acute myeloid leukemia. Am J Clin Pathol;
131 (1), pp.16-26.
Campana D, Coustan-Smith E. (1999) Detection of minimal
residual disease in acute leukemia by flow cytometry.
Cytometry; 38 (4), pp.139-152.

Coustan-Smith E, Sancho J, Behm FG, Hancock ML, Razzouk
BI, Ribeiro RC, Rivera GK, Rubnitz JE, Sandlund JT, Pui CH,
Campana D. (2002) Prognostic importance of measuring early
clearance of leukemic cells by flow cytometry in childhood
acute lymphoblastic leukemia. Blood; 100 (1), pp.52-58.
Dongen Jv, Szczepánski T, Adriaansen H. (2002)
Immunophenobiology of leukemia. Leukemia, 7th edition;
Saunders, Philadelphia, USA, pp.85-130.
6ochem Ev, Wiegers Y, Beemd Rvd, Hhlen K, Dongen Jv,
Hooijkaas H. (2000) Regeneration pattern of precursor-B-cells
in bone marrow of acute lymphoblastic leukemia patients
depends on the type of preceding chemotherapy. Leukemia;
14 (4), pp.688-695.
Lucio P, Gaipa G, van Lochem EG, van Wering ER, PorwitMacDonald A, Faria T, Bjorklund E, Biondi A, van den
Beemd MW, Baars E, Vidriales B, Parreira A, van Dongen JJ,
San Miguel JF, Orfao A. (2001) BIOMED-I concerted action
report: flow cytometric immunophenotyping of precursor BALL with standardized triple-stainings. BIOMED-1
Concerted Action Investigation of Minimal Residual Disease
in Acute Leukemia: International Standardization and
Clinical Evaluation. Leukemia; 15 (8), pp.1185-1192.
Lucio P, Parreira A, van den Beemd MW, van Lochem EG,
van Wering ER, Baars E, Porwit-MacDonald A, Bjorklund E,
Gaipa G, Biondi A, Orfao A, Janossy G, van Dongen JJ, San
Miguel JF. (1999) Flow cytometric analysis of normal B cell
differentiation: a frame of reference for the detection of
minimal residual disease in precursor-B-ALL. Leukemia; 13
(3), pp.419-427.
Nagler A, Condiotti R, Rabinowitz R, Schlesinger M, Nguyen
M, Terstappen LW. (1999) Detection of minimal residual
disease (MRD) after bone marrow transplantation (BMT) by

multi-parameter flow cytometry (MPFC). Med Oncol; 16 (3),
pp.177-187.
Rohatiner A, Lister TA. (2002) Acute myeloid leukemia.
Leukemia, 7th edition; Saunder, Pennnsylvania, USA, pp.485518.
San Miguel JF, Vidriales MB, Lopez-Berges C, DiazMediavilla J, Gutierrez N, Canizo C, Ramos F, Calmuntia MJ,
Perez JJ, Gonzalez M, Orfao A. (2001) Early
immunophenotypical evaluation of minimal residual disease
in acute myeloid leukemia identifies different patient risk
groups and may contribute to postinduction treatment
stratification. Blood; 98 (6), pp.1746-1751.

Chuyên Đề Nội Khoa