Khảo sát biến cố bất lợi của ticagrelor ở bệnh nhân mắc hội chứng mạch vành cấp thông qua chương trình giám sát an toàn hậu mãi

TẠP CHÍ DƯỢC HỌC
ISSN 0866 - 7861
11/2018 (Số 511 NĂM 58)

PHARMACEUTICAL JOURNAL
ISSN 0866 - 7861
11/2018 (No 511 Vol. 58)

MỤC LỤC

CONTENTS

NGHIÊN CỨU - KỸ THUẬT

RESEARCH - TECHNIQUES

●● NGUYỄN VĨNH NAM, LƯƠNG ANH TÙNG,
NGUYỄN HOÀNG ANH, PHẠM NGUYỄN VINH,
ĐỖ QUANG HUÂN, PHẠM ĐỨC ĐẠT, LÊ CAO
PHƯƠNG DUY, PHẠM MẠNH HÙNG, HÀ MAI
HƯƠNG, NGUYỄN THỊ THU PHƯỢNG, BÙI THỊ
THU QUỲNH, LƯU CÔNG THỊNH, ÂU DƯƠNG
NGỌC TRÂN: Khảo sát biến cố bất lợi của
ticagrelor ở bệnh nhân mắc hội chứng mạch vành
cấp thông qua chương trình giám sát an toàn
hậu mãi
●● LÊ MINH TRÍ, HUỲNH NAM HẢI, THÁI KHẮC
MINH: Sàng lọc các chất có hoạt tính ức chế enzym
arginase 2 bằng phương pháp in silico
●● NGUYỄN THỊ THỦY, CAO THỊ THU HUYỀN,

NGUYỄN BẢO NGỌC, DƯƠNG VĂN QUANG,
VŨ ĐÌNH HÒA, NGUYỄN HOÀNG ANH,
NGUYỄN VIẾT NHUNG: Biến cố trên thận
và trên thính giác trong điều trị lao đa kháng
ghi nhận qua hoạt động giám sát tích cực
tại Việt Nam
●● KIM NGỌC SƠN, TRƯƠNG VĂN ĐẠT, NGUYỄN
TIẾN HUY, NGUYỄN THỤY VIỆT PHƯƠNG:
Dự đoán hoạt tính kháng hemozoin của các chất từ
thư viện VICB và MMV Malaria Box bằng phương
pháp in silico
●● PHẠM VĂN KIỀN, ĐOÀN CAO SƠN, PHẠM THỊ
MINH TÂM, TRẦN VIỆT HÙNG: Ứng dụng DNA
barcoding trong định danh ba kích (Radix morinda
officinalis How.) ở Việt Nam
●● NGUYỄN THỊ PHƯƠNG THẢO, ĐỖ THỊ HÀ, LÊ
THỊ LOAN, VŨ THỊ DIỆP, VŨ VĂN ĐIỀN, VŨ MẠNH
HÙNG: Nghiên cứu tiêu chuẩn hóa bài thuốc Testin
CT3 dựa trên các chỉ tiêu định tính và định lượng
một số chất đặc trưng bằng phương pháp TLC và
HPLC
●● BÙI THÀNH DƯƠNG, NGUYỄN THỊ THANH
DUYÊN, ĐỖ THỊ THANH THỌ: Khảo sát ảnh hưởng
của tá dược tới độ hòa tan của viên nén albendazol
●● THÁI THỊ CẨM, HUỲNH KỲ, VĂN QUỐC GIANG,
HUỲNH NGỌC THỤY: Nghiên cứu thực vật học và
đa dạng di truyền của cây hồng quân (Flacourtia
rukam Zoll. et Mor.) tại Việt Nam
●● HOÀNG KIM DUNG, HÀ MINH HIỂN: Nghiên cứu
xây dựng quy trình xác định tạp chất liên quan của

mupirocin trong kem thuốc bằng phương pháp
HPLC
●● NGUYỄN THỊ HOÀI, ĐOÀN THỊ HƯỜNG, PHẠM
THANH KỲ: Nghiên cứu đặc điểm thực vật của cây
thạch tùng đuôi ngựa (Huperzia phlegmaria (L.)
Rothm.)

3

●● NGUYỄN VĨNH NAM, LƯƠNG ANH TÙNG,
NGUYỄN HOÀNG ANH, PHẠM NGUYỄN VINH,
ĐỖ QUANG HUÂN, PHẠM ĐỨC ĐẠT, LÊ CAO
PHƯƠNG DUY, PHẠM MẠNH HÙNG, HÀ MAI
HƯƠNG, NGUYỄN THỊ THU PHƯỢNG, BÙI THỊ
THU QUỲNH, LƯU CÔNG THỊNH, ÂU DƯƠNG
NGỌC TRÂN: Investigation of adverse events of
ticagrelor in patients with coronary sympdrome by
a post-authorisation safety surveillance for positive
benefit-risk balance

3

7

●● LÊ MINH TRÍ, HUỲNH NAM HẢI, THÁI KHẮC
MINH: Screening for arginase 2 enzyme inhibitors
by in silico modellings

7

11

●● NGUYỄN THỊ THỦY, CAO THỊ THU HUYỀN,
NGUYỄN BẢO NGỌC, DƯƠNG VĂN QUANG,
VŨ ĐÌNH HÒA, NGUYỄN HOÀNG ANH, NGUYỄN
VIẾT NHUNG: Intensive observation of adverse
events associated with ototoxity and nephrotoxicity
of the injectable anti-tuberculosis drugs for extensive
drug-resistance tuberculosis (MDR-TB) in Vietnam

11

15

●● KIM NGỌC SƠN, TRƯƠNG VĂN ĐẠT, NGUYỄN
TIẾN HUY, NGUYỄN THỤY VIỆT PHƯƠNG:
Prediction of the resistant activity against hemozoine
of the agents in VICB library and MMV Malaria Box
by in silico model

15

18

●● PHẠM VĂN KIỀN, ĐOÀN CAO SƠN, PHẠM
THỊ MINH TÂM, TRẦN VIỆT HÙNG: Genetic
identification of Vietnamese Morinda officinalis
How. by DNA barcoding

18

23

●● NGUYỄN THỊ PHƯƠNG THẢO, ĐỖ THỊ HÀ, LÊ
THỊ LOAN, VŨ THỊ DIỆP, VŨ VĂN ĐIỀN, VŨ MẠNH
HÙNG: Study on standard specification of the
compound herbal remedy Testin CT3: Qualitative
and quantitative analysis of some charateristic
compounds by TLC and HPLC

23

27

●● BÙI THÀNH DƯƠNG, NGUYỄN THỊ THANH
DUYÊN, ĐỖ THỊ THANH THỌ: Influence of the
tablet excipients on the drug release of albendazole

27

31

●● THÁI THỊ CẨM, HUỲNH KỲ, VĂN QUỐC GIANG,
HUỲNH NGỌC THỤY: Study on the botany and
genetic diversity of the plant Flacourtia rukam Zoll.
et Mor. native to Vietnam

31

37

●● HOÀNG KIM DUNG, HÀ MINH HIỂN:
Development
of
an
HPLC
procedure
for determination of the impure in mupirocin
creams

37

●● NGUYỄN THỊ HOÀI, ĐOÀN THỊ HƯỜNG, PHẠM
THANH KỲ: Botanical characterization of the club
moss Huperzia phlegmaria (L.) Rothm.)

40

40


l Mục lục
●● PHẠM THỊ THU HƯỜNG, ĐỖ CHÂU MINH VĨNH
THỌ: Simultaneous determination of propylparaben,
butylparaben and triclosan as preservative agents
in cosmetics by HPLC/PDA

43

●● BÙI DUY TÌNH, HỒ CẢNH HẬU, NGUYỄN TUẤN

QUANG, NGUYỄN XUÂN NHIỆM, HOÀNG
VIỆT DŨNG: Inhibitivity on NO production of two
kaempferol glycosides from the aerial parts of
Psychotria asiatica (L.)

47

●● PHẠM THỊ THANH THẢO, NGUYỄN ĐỨC TUẤN:
Quantitative determination of sofosbuvir in its
preparations by UV-VIS spectrophotometry, HPLC
and CE

51

●● NGUYỄN THỊ NGỌC CHI, VÕ VĂN LẸO: Some
phytochemical constituents of the ethylacetate
fractions from the aerial parts of Bidens pilosa (L.)

57

●● TRẦN THANH TÂM, NGUYỄN ĐỨC HẠNH, HUỲNH
TRẦN QUỐC DŨNG, NGUYỄN ĐỨC TUẤN:
HPLC quantification of pinoresinol diglucoside in
the solid extracts of Eucommia ulmoides Oliv.,
Eucommiaceae

60

65

●● NGUYỄN THỊ THUẬN, ĐOÀN THANH HIẾU, PHAN
THỊ PHƯƠNG DUNG: Synthesis and bioactivity
of some 2-methylquinazolin-4(3H)-on bearing
derivatives of N-hydroxybenzamid

65

68

●● LÊ MINH TRÍ, ĐINH VĂN TOÀN,THÁI KHẮC MINH:
Virtual screening of substances having enzymic
inhibitive activity on phosphodiesterase 9 (PDE9)
for use in treatment of Alzheimer’s disease

68

●● ĐỒNG THỊ HOÀNG YẾN, NGUYỄN THỊ DUNG, TẠ
MẠNH HÙNG: Quantitative determination of plasma
lornoxicam by UPLC-MS/MS

73

●● NGUYỄN MẠNH THẮNG, NGUYỄN CÔNG
KHẨN, TRƯƠNG TUYẾT MAI, NGUYỄN THU
HẰNG, NGUYỄN THỊ THÚY QUỲNH: Study on
botanic characterization of Euphorbia hirta L.
(Euphorbiaceae) grown in Binh Duong province

77

●● NGÔ SỸ THỊNH, NGUYỄN THỊ BÍCH THU,
NGUYỄN XUÂN NHIỆM, NGUYỄN THẾ CƯỜNG:
Study on the botanical morphology, anatomic
miscroscopy and preliminary phytochemestry of
Fissistigma pallens (Fin. & Gagnep.) Merr.

82

●● PHAN THỊ MỸ HOÀNG, VÕ THỊ THU HIỀN:
Simultaneous determination of epirubicine and
methylparaben in injectable lyophilized preparations
- Epirubicin 50 mg by HPLC

86

●● PHẠM THỊ THU HƯỜNG, ĐỖ CHÂU MINH VĨNH
THỌ: Xây dựng quy trình phân tích đồng thời
các chất bảo quản propylparaben, butylparaben,
triclosan trong mỹ phẩm bằng phương pháp HPLC/
PDA

43

●● BÙI DUY TÌNH, HỒ CẢNH HẬU, NGUYỄN TUẤN
QUANG, NGUYỄN XUÂN NHIỆM, HOÀNG VIỆT
DŨNG: Tác dụng ức chế sản sinh NO in vitro của
hai hợp chất kaempferol glycosid phân lập từ phần
trên mặt đất của cây bồ giác (Psychotria asiatica L.)

47

●● PHẠM THỊ THANH THẢO, NGUYỄN ĐỨC TUẤN:
Định lượng sofosbuvir trong chế phẩm bằng
phương pháp quang phổ UV-VIS, HPLC và CE

51

●● NGUYỄN THỊ NGỌC CHI, VÕ VĂN LẸO: Khảo
sát, phân lập thành phần hóa học phân đoạn ethyl
acetat của phần trên mặt đất cây quỷ châm thảo
(Bidens pilosa L.)
●● TRẦN THANH TÂM, NGUYỄN ĐỨC HẠNH,
HUỲNH TRẦN QUỐC DŨNG, NGUYỄN ĐỨC
TUẤN: Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng
pinoresinol diglucosid trong cao khô đỗ trọng bằng
phương pháp HPLC
●● NGUYỄN THỊ THUẬN, ĐOÀN THANH HIẾU, PHAN
THỊ PHƯƠNG DUNG: Tổng hợp và thử hoạt tính
sinh học của một số dẫn chất N-hydroxybenzamid
mới mang khung 2-methylquinazolin-4(3H)-on
●● LÊ MINH TRÍ, ĐINH VĂN TOÀN, THÁI KHẮC
MINH: Sàng lọc ảo các chất có khả năng ức chế
phosphodiesterase 9 ứng dụng trong điều trị
Alzheimer

57

60

●● ĐỒNG THỊ HOÀNG YẾN, NGUYỄN THỊ DUNG, TẠ

MẠNH HÙNG: Nghiên cứu định lượng lornoxicam
trong huyết tương bằng phương pháp sắc ký lỏng
khối phổ

73

●● NGUYỄN MẠNH THẮNG, NGUYỄN CÔNG KHẨN,
TRƯƠNG TUYẾT MAI, NGUYỄN THU HẰNG,
NGUYỄN THỊ THÚY QUỲNH: Nghiên cứu đặc điểm
thực vật của cây cỏ sữa lá lớn tại tỉnh Bình Dương

77

●● NGÔ SỸ THỊNH, NGUYỄN THỊ BÍCH THU,
NGUYỄN XUÂN NHIỆM, NGUYỄN THẾ CƯỜNG:
Nghiên cứu đặc điểm hình thái, đặc điểm vi học và
khảo sát sơ bộ thành phần hóa học loài cách thư tái
(Fissistigma pallens (Fin. & Gagnep.) Merr.)
●● PHAN THỊ MỸ HOÀNG, VÕ THỊ THU HIỀN: Nghiên
cứu xây dựng và thẩm định phương pháp phân tích
đồng thời methylparaben, epirubicin trong thuốc
tiêm đông khô epirubicin 50 mg bằng sắc ký lỏng
hiệu năng cao

2

82

86

TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 11/2018 (SỐ 511 NĂM 58)


l Nghiên cứu - Kỹ thuật

Khảo sát biến cố bất lợi của ticagrelor
ở bệnh nhân mắc hội chứng mạch vành cấp
thông qua chương trình giám sát an toàn hậu mãi
Nguyễn Vĩnh Nam1, Lương Anh Tùng2, Nguyễn Hoàng Anh2*
Phạm Nguyễn Vinh3 , Đỗ Quang Huân4, Phạm Đức Đạt5, Lê Cao Phương Duy6
Phạm Mạnh Hùng7, Hà Mai Hương8, Nguyễn Thị Thu Phượng9
Bùi Thị Thu Quỳnh9, Lưu Công Thịnh9, Âu Dương Ngọc Trân9

BM. Quản lý và Kinh tế Dược, Trường ĐH Dược Hà Nội
Trung tâm DI & ADR Quốc gia, Trường ĐH Dược Hà Nội
3
BV. Tim Tâm Đức, 4 Viện Tim TP. Hồ Chí Minh
5
BV. Nhân Dân 115, 6 BV. Nguyễn Tri Phương
7
Viện Tim mạch Việt Nam – BV. Bạch Mai, 8 BV. Tim Hà Nội
9
Văn phòng đại diện Astra Zeneca tại Việt Nam
* E-mail:
1

2

Summary

To ensure the positive benefit-risk balance of ticagrelor in clinical practice, a post-authorisation safety surveillance
was implemented. The tolerability and safety of ticagrelor in real-life settings were evaluated on a cohort of 608
patients with acute coronary syndrome during the one year’s period. A total of 397 AEs were detected, and
30.1 % of the ticagrelor users were found likely disposed to the incidence of adverse events (AE). The possibility of
adverse drug reactions (ADRs) rated at 24.4 %. Amongst, only one AE led to hospitalization but without persistent
complications. Compared with the period previous to this surveillance, the number of ADR reports increased by
15 times. However, this study recorded a rate of dyspnea quite lower than that previously reported as evidences
and data from the WHO global database of individual case safety reports (Vigibase). Maybe, this raised concerns
about the ignorance of the risks explainable by baseline diseases of patients. In conclusion, ticagrelor caused
no significant ADRs to Vietnamese patients with acute coronary disease within the year of this study. Besides,
post-authorisation safety surveillances would be worthy of encouraging in Vietnam to provide additional information
to national adverse events database for continous evaluation of drug benefit – risk balance in clinical practice.
Keywords: Ticagrelor, post marketing surveillance, safety, pharmacovigilance.

Đặt vấn đề

Liệu pháp kháng tiểu cầu kép (phối hợp aspirin với
một thuốc ức chế thụ thể P2Y12) được chứng minh
đóng vai trò quan trọng trong việc làm giảm các biến
cố thiếu máu cục bộ và tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân mắc
hội chứng mạch vành cấp. Trong các thuốc ức chế thụ
thể P2Y12 hiện nay, ticagrelor được nhiều hướng dẫn
điều trị khuyến cáo do tác dụng ức chế P2Y12 nhanh,
mạnh và ổn định [1]. Bên cạnh lợi ích điều trị, một số dẫn
chứng cũng cho thấy ticagrelor có thể liên quan sự xuất
hiện một số phản ứng có hại (ADR) như xuất huyết,
khó thở, rối loạn nhịp tim, tăng creatinin và tăng acid
uric huyết thanh [2,3]. Sự xuất hiện của các ADR này có
thể gây hại trực tiếp cho sức khoẻ bệnh nhân, làm giảm
tuân thủ và hiệu quả điều trị của thuốc.

Để đánh giá toàn diện cân bằng lợi ích - nguy cơ của
một thuốc, bên cạnh dữ liệu khai thác từ thử nghiệm
lâm sàng pha 3, cần bổ sung dữ liệu thu thập trong
thực hành lâm sàng. Tại Việt Nam, sau khi ticagrelor
được cấp số đăng ký lưu hành vào năm 2013, một
chương trình giám sát hậu mãi theo dõi tính an toàn và
độ dung nạp của ticagrelor đã được triển khai tại 7 bệnh
viện (Viện Tim mạch Việt Nam - Bệnh viện Bạch Mai,
TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 11/2018 (SỐ 511 NĂM 58)

BV. Tim Hà Nội, Viện Tim thành phố Hồ Chí Minh, BV.
Nhân Dân 115, BV. Nhân Dân Gia Định, BV. Tim Tâm
Đức và BV. Nguyễn Tri Phương) từ tháng 5/2013 đến
tháng 11/2017. Sử dụng dữ liệu từ chương trình giám
sát này, nghiên cứu của chúng tôi được thực hiện với
02 mục tiêu: 1) Khảo sát các biến cố bất lợi (AE) của
ticagrelor được ghi nhận trong điều trị bệnh nhân hội
chứng mạch vành cấp; 2) Bước đầu phân tích hiệu quả
của chương trình giám sát an toàn hậu mãi trong việc
phát hiện các vấn đề an toàn của ticagrelor.

Đối tượng và phương pháp

Đối tượng nghiên cứu
Bệnh nhân được chọn vào chương trình theo dõi
khi đáp ứng tất cả các tiêu chí sau: Được chẩn đoán
mắc hội chứng mạch vành cấp; bắt đầu điều trị ticagrelor
với liều nạp 180 mg, hoặc đang điều trị duy trì 90 mg
2 lần/ngày kết hợp aspirin liều duy trì 75 mg - 150 mg tại
một trong các bệnh viện tham gia chương trình; và chấp

thuận tham gia chương trình.
Phương pháp nghiên cứu
Thiết kế nghiên cứu: Thiết kế nghiên cứu đoàn hệ,
tiến cứu, không đối chứng.
3


l Nghiên cứu - Kỹ thuật
Thời gian nghiên cứu: Chương trình theo dõi bắt
đầu thu dung bệnh nhân từ tháng 5/2015 đến hết tháng
11/2016, theo dõi và ghi nhận AE bắt đầu từ tháng
5/2015 đến hết tháng 11/2017.
Nguồn dữ liệu và phương pháp thu thập dữ liệu:
Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn vào đoàn hệ nghiên cứu sẽ
được theo dõi tối đa trong 12 tháng. Trong thời gian
theo dõi, bác sĩ điều trị sẽ trực tiếp thu thập thông tin
cho nghiên cứu theo mẫu phiếu được thiết kế sẵn mỗi
03 tháng tại các lần khám thường quy. Mỗi bệnh nhân
có tối đa 05 lần được thu thập dữ liệu.
Tại lần khám đầu tiên, các thông tin về nhân khẩu
học, chẩn đoán, bệnh mắc kèm, thuốc dùng đồng thời,
tiền sử y khoa liên quan và yếu tố nguy cơ khác sẽ
được thu thập. Tại các lần khám theo dõi, thông tin về
sự xuất hiện AE bao gồm tần suất, mức độ nặng, mối
quan hệ nhân quả với ticagrelor theo ý kiến của bác
sĩ điều trị, cách thức xử trí và kết cục do AE gây ra sẽ
được thu thập. Để đảm bảo thông tin thu thập được
đầy đủ, chính xác và bổ sung kịp thời các thông tin bỏ
sót, dữ liệu sẽ được tổng hợp hàng tuần tại các bệnh
viện tham gia chương trình. Các thông tin này sau đó

sẽ được cập nhật vào cơ sở dữ liệu của chương trình.
Để phân tích hiệu quả của chương trình giám sát
tích cực, thông tin về AE của ticagrelor sẽ được trích
xuất từ cơ sở dữ liệu báo cáo ADR của Trung tâm DI &
ADR Quốc gia và cơ sở dữ liệu về ADR của Tổ chức Y
tế Thế giới (Vigibase).
Phân tích thống kê: Chỉ tiêu nghiên cứu: Tỷ lệ bệnh
nhân gặp AE, tổng số AE và số ADR liên quan đến
ticagrelor ghi nhận được, tỷ lệ AE dẫn tới nhập viện/tai
biến không phục hồi. Ngoài ra, các phân tích dưới nhóm
được thực hiện nhằm xác định tần suất xuất huyết và
khó thở là 02 ADR quan trọng của ticagrelor [2]. Số lượng
báo cáo ADR gửi tới trung tâm DI & ADR sẽ được
so sánh giữa hai giai đoạn: 1) Từ khi ticagrelor được
cấp phép lưu hành (tháng 7/2013) đến trước khi bắt
đầu chương trình giám sát an toàn (tháng 5/2015) và
2) từ khi bắt đầu chương trình giám sát an toàn (tháng
6/2015) đến khi kết thúc (tháng 11/2017). Bên cạnh đó,
tần suất xuất hiện của các ADR phổ biến do ticagrelor
trong cơ sở dữ liệu của Trung tâm DI & ADR quốc gia
sẽ được so sánh với các tần suất tương ứng trong cơ
sở dữ liệu Vigibase của Tổ chức Y tế Thế giới. Dữ liệu
được nhập bằng phần mềm Microsoft Excel 2013 và xử
lý bằng phần mềm R phiên bản 3.5.1.
Đề cương nghiên cứu được thông qua bởi Hội đồng
Đạo đức/Hội đồng Khoa học của các đơn vị tham gia
chương trình này.

Kết quả nghiên cứu
Đặc điểm bệnh nhân tham gia chương trình

Bảng 1. Đặc điểm bệnh nhân tham gia chương trình
Tổng số bệnh nhân tham gia chương trình (số lượng)
608
Tuổi (trung bình, ± độ lệch chuẩn)
64,4 (±11,7)
Giới (số lượng, %)
Nam
413 (67,9)
Nữ
195 (32,1)
Đặc điểm sử dụng ticagrelor tại thời điểm thu dung (số lượng, %)

4

Mới sử dụng ticagrelor
Đã sử dụng ticagrelor trước đó
Không có thông tin
Bệnh và các yếu tố nguy cơ tim mạch (số lượng, %)
Tiền sử bệnh mạch vành
Tiền sử nhồi máu cơ tim
Tiền sử đột quỵ
Suy tim
Rối loạn nhịp tim
Tăng huyết áp
Bệnh mạch máu ngoại biên
Bệnh và yếu tố nguy cơ khác (số lượng, %)
Đái tháo đường
Rối loạn lipid máu
Hen phế quản
Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD)

Bệnh gan
Bệnh thận
Thiếu máu
Hút thuốc
Tiền sử phẫu thuật
Thuốc dùng đồng thời (số lượng, %)*
Thuốc điều chỉnh rối loạn lipid máu
Thuốc chẹn beta
Thuốc điều trị loét dạ dày và trào ngược dạ dày - thực quản
Thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II, đơn thành phần
Thuốc ức chế men chuyển

488 (80,3)
90 (14,8)
30 (4,9)
124
97
19
147
12
454
14

(20,4)
(16,0)
(3,1)
(24,2)
(2,0)
(74,7)
(2,3)

196
457
2
10
2
62
5
274
0

(32,2)
(75,2)
(0,3)
(1,6)
(0,3)
(10,2)
(0,8)
(45,1)
(0,0)

596
535
514
385
336

(98,0)
(88,0)
(84,5)

(63,3)
(55,3)

*: Các thuốc được phân loại theo Bậc 3 của Hệ thống phân loại WHOATC. Không bao gồm aspirin do luôn được phối hợp với ticagrelor trong
liệu pháp kháng tiểu cầu kép

Tổng số 608 bệnh nhân đã được đưa vào chương
trình giám sát với độ tuổi trung bình là 64,4, trong đó
67,9% là nam giới, 80,3% mới được sử dụng ticagrelor
tại thời điểm thu dung. Về bệnh và các yếu tố nguy cơ
tim mạch, các yếu tố phổ biến bao gồm tăng huyết áp
(74,7%), suy tim (24,2%) và tiền sử bệnh mạch vành
(20,4%). Về các yếu tố nguy cơ phổ biến khác bao gồm
rối loạn lipid máu (75,2%), hút thuốc (45,1%) và đái tháo
đường (32,2%). Ngoài aspirin, thuốc dùng đồng thời
phổ biến bao gồm thuốc điều chỉnh lipid máu (98,0%),
thuốc chẹn beta (88,0%), thuốc điều trị loét dạ dày tá
tràng (84,5%), thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II
(63,3%) và thuốc ức chế men chuyển (55,3%).
Thông tin chung về AE

Bảng 2. Thông tin chung về AE ghi nhận được trong chương trình
Số bệnh nhân tham gia chương trình
Số bệnh nhân ghi nhận được AE (số lượng, tỷ lệ)
Tổng số lượt khám thực hiện trong chương trình
Số lượt khám trung bình trên mỗi bệnh nhân
Số lượt khám ghi nhận được AE (số lượng, tỷ lệ)
Số lượng AE ghi nhận được, trong đó
AE có thể liên quan đến thuốc nghiên cứu (số lượng, tỷ lệ)
AE dẫn tới ngừng/thay đổi phác đồ (số lượng, tỷ lệ)

AE dẫn tới nhập viện/can thiệp y khoa (số lượng, tỷ lệ)
AE không hồi phục/để lại di chứng vĩnh viễn (số lượng, tỷ lệ)
Số lượng AE trung bình/bệnh nhân

608
183 (30,1)
2284
3,76
246 (10,8)
397
97 (24,4)
56 (14,1)
1 (0,3)
0
0,65

TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 11/2018 (SỐ 511 NĂM 58)


l Nghiên cứu - Kỹ thuật
Có 2284 lượt khám đã được thực hiện trong chương
trình, trong đó có 246 lượt khám ghi nhận xuất hiện AE
(10,8%). Số lượng bệnh nhân gặp AE trong chương trình
là 183 người (30,1%). Trong tổng số 397 AE ghi nhận
được trong chương trình, tỷ lệ AE có thể liên quan đến
thuốc nghiên cứu chiếm 24,4%. Liên quan đến kết cục
do AE gây ra, tỷ lệ AE dẫn tới ngừng/thay đổi phác đồ
nghiên cứu chiếm 14,1%. Các AE nghiêm trọng (dẫn tới
nhập viện hoặc can thiệp y khoa) chiếm tỷ lệ thấp (0,3%).
Không có AE nào dẫn tới kết cục không phục hồi và để

lại di chứng vĩnh viễn. Số lượng AE trung bình trên mỗi
bệnh nhân ghi nhận trong chương trình này là 0,65.
Thông tin về các AE xuất hiện phổ biến
Bảng 3. Thông tin về các AE xuất hiện phổ biến

Tăng creatinin huyết thanh
(số lượng, tỷ lệ)
Xuất huyết (số lượng, tỷ lệ)
Tăng acid uric huyết thanh
(số lượng, tỷ lệ)
Rối loạn nhịp tim (số lượng, tỷ lệ)
Khó thở (số lượng, tỷ lệ)
Khác (số lượng, tỷ lệ)

Tổng số bệnh nhân Số AE ghi
(n = 608)
nhận được
86

(14,1)

118

66

(10,9)

178

46

(7,6)

53

20
19
6

(3,3)
(3,1)
(1,0)

21
21
6

Các AE được ghi nhận phổ biến trong chương trình

theo dõi bao gồm tăng creatinin (14,1% bệnh nhân gặp,
ghi nhận được 118 lần trong tổng số các lượt khám
thực hiện trong chương trình) và xuất huyết (10,9%
bệnh nhân gặp, ghi nhận 178 lần). Các AE ghi nhận ít
hơn là tăng acid uric (7,6% bệnh nhân gặp, ghi nhận 53
lần), rối loạn nhịp tim (3,3% bệnh nhân gặp, ghi nhận 21
lần) và khó thở (3,1% bệnh nhân gặp, ghi nhận 21 lần).
Các AE khác (khó ngủ, mệt, ho khan) xuất hiện không
đáng kể (1,0% bệnh nhân gặp phải).
Bước đầu phân tích hiệu quả của chương trình
So sánh số lượng báo cáo ADR của ticagrelor trong

cơ sở dữ liệu Cảnh giác dược của Trung tâm DI & ADR
Quốc gia trước và sau khi triển khai chương trình theo
dõi an toàn và so sánh với cơ sở dữ liệu Vigibase của
Tổ chức Y tế Thế giới với các ADR xuất hiện phổ biến
được trình bày trong bảng 4.
Kết quả cho thấy số lượng báo cáo ADR tại Việt Nam
của ticagrelor tăng hơn 15 lần sau khi triển khai chương
trình. So sánh mô hình báo cáo tại Việt Nam và trên Thế
giới, nhìn chung tỷ lệ báo cáo các ADR khá tương đồng.
Các ADR được báo cáo nhiều nhất ở cả hai cơ sở dữ liệu
là xuất huyết và khó thở. Tại Việt Nam, tỷ lệ báo cáo xuất
huyết rất cao (98 trên tổng số 131 báo cáo), tuy nhiên, tỷ
lệ báo cáo khó thở (báo cáo 17 lần trên tổng số 131 báo
cáo) còn thấp so với tại cơ sở dữ liệu Vigibase (báo cáo
2329 lần trên tổng số 3282 báo cáo).

Bảng 4. So sánh báo cáo ADR liên quan đến ticagrelor trước và sau khi triển khai chương trình tại Việt Nam và cơ sở dữ liệu Vigibase
Cơ sở dữ liệu Trung tâm DI & ADR Quốc gia
Tổng số báo cáo
Xuất huyết
Khó thở
Tăng cretinin máu
Rối loạn nhịp tim
Tăng acid uric máu

Trước khi triển khai chương trình (7/2013-5/2015) Sau khi triển khai chương trình (6/2015-11/2017)
8
122
3
95

0
17
0
11
1
3
0
3

Bàn luận

Mặc dù hiệu quả điều trị đã được chứng minh
vượt trội trong các thử nghiệm lâm sàng như PLATO,
PEGASUS-TIMI, các biến cố bất lợi đặc thù của
ticagrelor đòi hỏi cần có nghiên cứu hậu mãi bổ
sung để tiếp tục đánh giá cân bằng lợi ích - nguy cơ
của thuốc trong thực hành lâm sàng. Trên thế giới, các
nghiên cứu như vậy đã được triển khai như đoàn hệ hồi
cứu của Hansson tại Thuỵ Điển đánh giá nguy cơ gây
biến chứng xuất huyết của ticagrelor trong phẫu thuật
bắc cầu chủ mạch vành [4]. Tại Hàn Quốc, một giám
sát hậu mãi trên 3402 người bệnh để đánh giá an toàn
và hiệu quả thực tế của ticagrelor theo phương pháp đoàn
hệ tiến cứu cũng đã được triển khai vào năm 2012 [5].
Trong bối cảnh đó, việc triển khai nghiên cứu tương tự
tại Việt Nam là thực sự cần thiết.
Kết quả từ chương trình theo dõi này cho thấy có
tới gần một phần ba bệnh nhân (30,1%) gặp AE trong
tối đa 01 năm theo dõi. Trong tổng số 397 AE quan sát
được, có tới gần một phần tư số AE được nghiên cứu

viên nhận định có thể liên quan đến thuốc nghiên cứu
(24,4%) và xấp xỉ 15% dẫn tới tạm ngừng sử dụng
TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 11/2018 (SỐ 511 NĂM 58)

Cơ sở dữ liệu Vigibase
(7/2013-11/2017)
11852
3282
2329
29
352
13

ticagrelor. Trong 2 năm theo dõi của chương trình, chỉ
có một trường hợp nhập viện do xuất huyết tiêu hóa
và đã được xử trí kịp thời. Như vậy, theo kết quả của
chương trình, mặc dù tỷ lệ xuất hiện AE tương đối cao
nhưng nhìn chung thuốc không gây ra các vấn đề an
toàn nghiêm trọng, như tử vong hoặc các biến chứng
không phục hồi được, khi sử dụng trên thực tế quần thể
bệnh nhân bệnh mạch vành cấp tại Việt Nam.
Trong số các AE quan sát được trong chương trình
theo dõi này, xuất huyết là AE có tần suất xuất hiện cao
(10,9%). Xuất huyết cũng là biến cố bất lợi định trước
liên quan đến tác dụng dược lý của thuốc có số lượng
ADR ghi nhận cao nhất (95 trong tổng số 122 báo cáo).
Tuy nhiên, tỷ lệ bệnh nhân xuất huyết ghi nhận tại Việt
Nam vẫn thấp hơn so với ghi nhận trong nghiên cứu
PLATO (16,1%). Bên cạnh đó, đa số các trường hợp
xuất huyết quan sát được đều ở mức độ nhẹ, trong khi

ở nghiên cứu PLATO, tỷ lệ xuất huyết nghiêm trọng là
11,6% [2]. Có một số nguyên nhân giải thích cho thực tế
này. Thứ nhất, theo dõi an toàn trong nghiên cứu thử
nghiệm lâm sàng (nghiên cứu PLATO) thường chặt
chẽ và phát hiện triệt để các vấn đề an toàn hơn so
với các nghiên cứu quan sát [6]. Thứ hai, do xuất huyết
5


l Nghiên cứu - Kỹ thuật
là yếu tố nguy cơ đã biết của ticagrelor, trên thực tế, thầy
thuốc có thể tránh điều trị cho các bệnh nhân có nguy
cơ xuất huyết cao [7]. Cụ thể, trong chương trình này,
tỷ lệ bệnh nhân dùng đồng thời thuốc có nguy cơ gây
xuất huyết như thuốc chống đông đường uống, NSAID
và corticosteroid (0,2%, 1,0% và 1,5% theo thứ tự) rất
thấp. Ngoài ra, một số yếu tố khác cũng có thể liên quan
đến nguy cơ xuất huyết của bệnh nhân, ví dụ tuổi cao,
sử dụng PPI hoặc có tiền sử loét. Để có thể đánh giá tác
động của xuất huyết và các yếu tố ảnh hưởng làm tăng
nguy cơ xuất hiện xuất huyết trên người bệnh sử dụng
ticagrelor, cần triển khai thêm các phân tích sâu hơn.
Chương trình này ghi nhận tỷ lệ bệnh nhân gặp khó
thở tương đối thấp (3,1%). Mặc dù không trực tiếp đe
dọa tính mạng, khó thở được chứng minh là AE ảnh
hưởng mạnh nhất tới tuân thủ điều trị của bệnh nhân sử
dụng ticagrelor [8, 9]. Theo nghiên cứu của Bergmeijer,
hơn một nửa số trường hợp xin ngừng và chuyển phác
đồ khi khởi trị ticagrelor là do nguyên nhân khó thở [9].
Trong khi ở nghiên cứu PLATO, tỷ lệ bệnh nhân gặp

khó thở khi sử dụng ticagrelor là 13,8%, tỷ lệ tương ứng
ở chương trình này chỉ bằng khoảng một phần tư [2].
Đặc biệt, phân tích dưới nhóm của chúng tôi ở các bệnh
nhân có nguy cơ cao xuất hiện khó thở như bệnh nhân
mắc kèm COPD hoặc hen phế quản cho thấy không
ghi nhận trường hợp khó thở nào. Điều này gợi ý rằng
các trường hợp khó thở có thể không được ghi nhận
trong trường hợp thầy thuốc suy luận AE gây ra bởi yếu
tố nguy cơ khác. Đối với trường hợp của ticagrelor khi
bệnh nhân thường có bệnh nền về tim mạch và hô hấp,
các yếu tố nguy cơ này lại càng lưu hành phổ biến.
Đối với các AE còn lại (tăng creatinin, tăng acid
uric và rối loạn nhịp tim), mặc dù tỷ lệ xuất hiện trong
chương trình có thể tương đối cao (tăng creatinin, tăng
acid uric), chương trình theo dõi của chúng tôi cho thấy
các mức tăng ghi nhận không đáng kể và thường không
được nhận định có thể liên quan đến thuốc nghiên cứu.
Điều này tương tự như kết quả của nghiên cứu PLATO
và PEGASUS-TIMI khi các phân tích hồi quy cho kết
quả AE do ticagrelor gây ra không khác biệt có ý nghĩa
so với clopidogrel (nghiên cứu PLATO) hoặc placebo
(nghiên cứu PEGASUS-TIMI) [2, 3]. Cần lưu ý rằng một
trong những hạn chế của chương trình này là ghi nhận
tất cả các trường hợp bất thường về kết quả xét nghiệm
mà không xác định ngưỡng tăng có ý nghĩa lâm sàng.
Do đó, các thống kê liên quan đến bất thường xét
nghiệm có thể ít có ý nghĩa và có xu hướng cao hơn
so với thực tế.
Về hiệu quả của chương trình theo dõi tích cực, kết
quả so sánh trước và sau khi triển khai chương trình

cho thấy, mặc dù hai khoảng thời gian theo dõi không
khác biệt đáng kể, số lượng báo cáo ADR gửi tới Trung
tâm DI & ADR Quốc gia đã gia tăng hơn 15 lần (từ 8
báo cáo lên 122 báo cáo). Điều này cho thấy hiệu quả
rõ rệt của một giám sát an toàn hậu mãi trong việc phát
hiện các ADR của thuốc khi sử dụng trên thực tế. Đặc
biệt, tỷ lệ báo cáo cao các ADR đã được chứng minh
của ticagrelor như xuất huyết (95 báo cáo) và khó thở
(17 báo cáo) trong các thử nghiệm lâm sàng then
chốt của thuốc (PLATO, PEGASUS-TIMI) cho thấy
6

các chương trình có tính tập trung, hướng vào các
ADR quan trọng và cần được theo dõi. Khi so sánh dữ
liệu báo cáo an toàn của Việt Nam với cơ sở dữ liệu
Vigibase của Tổ chức Y tế Thế giới, kết quả cho thấy
mô hình báo cáo khá tương đồng. Tuy nhiên, tỷ lệ báo
cáo khó thở ở Việt Nam còn thấp. Do đó, cần tiếp tục
bổ sung các nghiên cứu phân tích nguyên nhân và tác
động của thực trạng này lên tuân thủ điều trị của người
bệnh.
Nhìn chung, nghiên cứu này có một số ưu điểm.
Thứ nhất, đây là nghiên cứu lấy dữ liệu từ một giám
sát an toàn hậu mãi trên quy mô rộng đầu tiên được
thực hiện tại Việt Nam (thu dung 608 người bệnh trên 7
bệnh viện ở Việt Nam). Năng lực chuyên môn của thầy
thuốc tại các bệnh viện nghiên cứu đã giúp hạn chế
việc thu thập dữ liệu thiếu do kiến thức của nghiên cứu
viên. Thứ hai, giám sát được thiết kế đoàn hệ, tiến cứu
với số lần thu thập thông tin dựa trên các lần tái khám

trong chương trình lớn (5 lần trong 1 năm), tương tự
như trong thử nghiệm lâm sàng PLATO sẽ giúp hạn chế
sai số nhớ lại của bệnh nhân. Thứ ba, theo dõi mang
tính quan sát, không can thiệp sẽ giúp mô tả thực tế
hơn tình hình theo dõi an toàn trong thực hành, qua
đó phát hiện các vấn đề dẫn tới báo cáo không đầy
đủ ADR của thuốc. Tuy nhiên, do không can thiệp vào
thực hành của thầy thuốc, một hạn chế quan trọng của
chương trình là có thể có số lượng AE thấp hơn so với
thực tế do bác sĩ điều trị thông qua suy luận chủ quan
của mình có thể bỏ qua các vấn đề an toàn khi có thể
giải thích bằng nguyên nhân khác.

Kết luận

Trong điều trị thực tế bệnh nhân bệnh mạch vành
cấp tại Việt Nam, ticagrelor nhìn chung không gây ra
những vấn đề an toàn nghiêm trọng. Các ADR quan
trọng của thuốc bao gồm xuất huyết và khó thở, cần tiếp
tục được theo dõi và phân tích. Bên cạnh đó, các giám
sát an toàn hậu mãi cần được khuyến khích triển khai bổ
sung cho nguồn báo cáo tự nguyện từ nhân viên y tế để
cung cấp dữ liệu đánh giá liên tục cân bằng lợi ích - nguy
cơ của thuốc trong thực hành lâm sàng tại Việt Nam.

Tài liệu tham khảo

1. Tan Q., Jiang X., Huang S., Zhang T., Chen L., Xie
S., et al. (2017), “The clinical efficacy and safety evaluation
of ticagrelor for acute coronary syndrome in general ACS

patients and diabetic patients: A systematic review and metaanalysis”, Plos One, 12, doi:10.1371/journal.pone.0177872.
2. Wallentin L., Becker R. C., Budaj A., Cannon C. P.,
Emanuelsson H., Held C., et al. (2009), “Ticagrelor versus
clopidogrel in patients with acute coronary syndromes”,
New England J. of Medicine, 361, 1045-57, doi:10.1056/
nejmoa0904327.
3. Bonaca M. P., Bhatt D. L., Cohen M., Steg P. G., Storey
R. F., Jensen E. C., et al. (2015), “Long-term use of ticagrelor
in patients with prior myocardial infarction”, New England J. of
Medicine, 372, 1791-800.
4. Hansson E. C., Jidéus L., Åberg B., Bjursten H., Dreifaldt
M., Holmgren A., et al. (2015), “Coronary artery bypass
grafting-related bleeding complications in patients treated with
ticagrelor or clopidogrel: a nationwide study”, European Heart
J., 37, 189-197, doi:10.1093/eurheartj/ehv38.

TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 11/2018 (SỐ 511 NĂM 58)


l Nghiên cứu - Kỹ thuật
5. A Post Marketing Surveillance to Evaluate the Safety
and Efficacy of Brilinta - Full Text View. Search of: Spain - List
Results - ClinicalTrialsgov. />NCT01611272 (accessed September 17, 2018).
6. Becker R. C., Bassand J. P., Budaj A., Wojdyla D. M.,
James S. K., Cornel J. H., et al. (2011), “Bleeding complications
with the P2Y12 receptor antagonists clopidogrel and ticagrelor
in the PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial”,
European Heart J., 32, 2933-2944, doi:10.1093/eurheartj/
ehr422.
7. Alfredsson J., Neely B., Neely M. L., et al. (2017),

“Predicting the risk of bleeding during dual antiplatelet therapy
after acute coronary syndromes”, Heart, 103, 1168-1176,
doi:10.1136/heartjnl-2016-310090.
8. Parodi G., Storey R. F. (2014), “Dyspnoea management
in acute coronary syndrome patients treated with ticagrelor”,
European Heart Journal: Acute Cardiovascular Care, 4, 555560, doi:10.1177/2048872614554108.
9. Bergmeijer T. O., Janssen P. W., Oevelen M. V., Rooijen
D. V., et al. (2017), “Incidence and causes for early ticagrelor
discontinuation: A “Real-World” dutch registry experience”,
Cardiology, 138, 164-168, doi:10.1159/000475705.

(Ngày nhận bài: 01/10/2018 - Ngày phản biện: 05/10/2018 - Ngày duyệt đăng: 02/11/2018)

Sàng lọc các chất có hoạt tính ức chế enzym arginase 2
bằng phương pháp in silico
Lê Minh Trí, Huỳnh Nam Hải, Thái Khắc Minh*

BM. Hóa Dược, Khoa Dược, ĐH. Y Dược Tp. Hồ Chí Minh
*E-mail:

Summary

In view that Arginase 2, as a binuclear manganese metallo enzyme that catalyzes hydrolysis of L-arginine to urea and
L-ornithine, consequently any increase in arginase activity certainly leads to a variety of diseases including atherosclerosis,
pulmonary hypertension, erectile dysfunction, and so, inhibiting arginase is an effective way to treat these diseases,…
as in silico models, namely binary QSAR, 3D-pharmacophore and molecular docking modellings were developed for the
detection of novel arginase inhibitors. Docking results demonstrated the important role of hydrogen bond donor groups such
as hydroxyl, amino and carboxyl group toward Asp124, His126, Asp234 in ARG-1 and Asp143, His120, Asp253 in ARG-2.
The 3D-pharmacophore models were created based on arginase 2 inhibitors each possessed of 2 hydrophobic centers, 2

hydrogen bond donor and one hydrogen bond receptors with the sensitivity, the specificity and prediction ability were 0.88;
0.93; 0.91, respectively. Finally, in silico models were applied to screen 295,232 structures from 4 database: ZINC, Drug
bank, TCM and Natural products to indentify 6 compounds practically considerable as potential arginase 2 inhibitors.
Keywords: Arginase 2, in silico, binary QSAR, 3D-Pharmacophore, molecular docking.

Đặt vấn đề

Arginase 2 (ARG-2) là một metalloenzym với 2 nhân
Mn2+ có vai trò xúc tác phản ứng thủy phân L-arginin
thành L-ornithin và urea. ARG-2 có liên quan đến nhiều
bệnh bao gồm xơ vữa động mạch, tăng huyết áp phổi,
rối loạn chức năng cương dương, hen suyễn, chữa lành
các tổn thương, đa xơ cứng, cũng như một số bệnh
nhiệt đới như sốt rét và leishmaniasis [2]. Việc phát triển
những chất tăng cường hay những chất ức chế chọn lọc
ARG-2 sẽ giúp làm rõ vai trò của enzym trong cơ chế
gây bệnh và ứng dụng trong điều trị. Tuy nhiên, tìm kiếm
một chất ức chế mới là một quá trình lâu dài và tốn kém.
Chính vì vậy, việc xây dựng các mô hình sàng lọc ảo, để
ứng dụng trong sàng lọc số lượng lớn các chất có sẵn
trong ngân hàng dữ liệu, định hướng thiết kế và tổng hợp
nhằm mục đích rút ngắn thời gian, công sức và chi phí
để tìm ra những chất ức chế ARG-2 là rất cần thiết. Các
mô hình này cho phép tìm kiếm nhanh chóng các cấu
trúc có khả năng gắn kết cao vào đích tác động từ một
ngân hàng dữ liệu lớn của rất nhiều hợp chất hóa học
[10,12]
. Hiện nay, nhiều hợp chất đã được chứng minh có
hoạt tính ức chế enzym ARG-2 in vitro và mô hình thử
nghiệm trên động vật. Những hợp chất này sẽ được sử

dụng để xây dựng mô hình sàng lọc ảo các chất ức chế
TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 11/2018 (SỐ 511 NĂM 58)

ARG-2 bằng phương pháp thiết kế thuốc dựa vào phối
tử. Mô hình này được ứng dụng để sàng lọc trên cơ sở
dữ liệu các thuốc đang được sử dụng trên lâm sàng cũng
như các hợp chất mới được tổng hợp hoặc phân lập từ
tự nhiên. Dựa vào các chất sàng lọc được từ mô hình
có thể tìm ra các khung cấu trúc mới có hoạt tính ức chế
ARG-2, góp phần làm đa dạng hóa các chất khởi nguồn
để nghiên cứu tối ưu hóa cấu trúc [10-13].

Phương pháp nghiên cứu

Cơ sở dữ liệu: Tập cơ sở dữ liệu gồm 465 chất có
hoạt tính ức chế ARG-2 được thu thập từ các bằng phát
minh hoặc bài báo trên các tạp chí có uy tín [1-10], sau đó
sẽ được xử lý bằng phần mềm MOE 2008.10 và cập
nhật vào cơ sở dữ liệu.
Xây dựng mô hình 3D-Pharmacophore
Tập xây dựng gồm 10 chất có hoạt tính ức chế
ARG-2 mạnh từ cơ sở dữ liệu được chọn lọc để xây
dựng mô hình 3D Pharmacophore dựa vào công cụ
“Pharmacophore Elucidation” trong MOE 2008.10
bằng cách sử dụng các cấu dạng vừa tìm được để tạo
ra các truy vấn pharmacophore có sự chồng phủ tốt
với hầu hết các phân tử hợp chất trong tập xây dựng.
Quá trình gồm 4 bước: i) Vẽ cấu trúc 3D của các chất
7