Rối loạn sinh tủy thể thiếu máu dai dẳng (RA): Báo cáo một trường hợp điều trị bằng decitabine

Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011

RỐI LOẠN SINH TỦY THỂ THIẾU MÁU DAI DẲNG (RA):
BÁO CÁO MỘT TRƯỜNG HỢP ĐIỀU TRỊ BẰNG DECITABINE
Nguyễn Trường Sơn*, Nguyễn Tự*

TÓM TẮT
Hội chứng rối loạn sinh tủy là một nhóm các rối loạn về máu đặc điểm bởi sự suy giảm tế bào máu (thiếu
máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu) cùng với bất thường về biệt hóa tế bào. Trước đây tại Bệnh viện Chợ Rẫy, chỉ
điều trị chủ yếu bằng truyền khối hồng cầu lắng, tiểu cầu và sử dụng thuốc kích thích tạo máu. Decitabine là một
dạng pyrimidine nucleoside của cytidine có tác dụng ức chế mạnh DNA methylation giúp biết hóa tế bào và tỏ ra
có hiệu quả ở bệnh nhân ở các thể khác nhau của hội chứng rối loạn sinh tủy. Chúng tôi báo cáo một trường hợp
rối loạn sinh tủy thể thiếu máu dai dẳng được điều trị bắng decitabine tại Khoa Huyết học lâm sàng Bệnh viện
Chợ Rẫy.
Từ khóa: Hội chứng rối loạn sinh tủy, thiếu máu dai dẳng.

ABSTRACT
MYELODYSPLASTIC SYNDROME, REPORT A CASE TREATMENT WITH DECITABINE
Nguyen Truong Son, Nguyen Tu
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 4 - 2011: 254 - 258
Myelodysplastic syndrome is a group of blood disorders characterized by chronic cytopenias (anemia,
neutropenias, thrombocytopenia) accompanied by abnormal cellular maturation. In Cho Ray Hospital,
transfusion with packed red cell and platelet and the use of erythropoiesis – stimulating agent were the only
therapy available. Decitabine is one of pyrimidine nucleoside analog of cytidine that strongly inhibits DNA
methylation. This agent is capable of including cell differentiation and has been shown to be clinically effective in
patients with various forms of MDS. We reported a case with refractory anemia was treatment with decitabine at
clinical hematology ward of Cho Ray hospital.
Key words: Myelodysplastic syndrome, refractory anemia (RA).
sinh tủy chiếm tỷ lệ 4,5% trong các bệnh máu

ĐẶT VẤN ĐỀ
thường gặp của Viện Huyết học –Truyền Máu
Hội
chứng
rối
loạn
sinh
tủy
và Bệnh viện Bạch Mai trong 3 năm 1997- 1999(3).
(Myelodysplastic Syndrome) là một nhóm rối
Tại Bệnh viện Chợ Rẫy, thống kê trong
loạn tế bào gốc đơn dòng không đồng nhất đặc
năm 2010 hội chứng rối loạn sinh tủy chiếm tỷ
trưng bởi sự tạo máu không hiệu quả kết hợp
lệ 2,1% các bệnh về máu điều trị tại khoa
với những rối loạn về hình thái của một hoặc
Huyết học lâm sàng.
nhiều dòng tế bào và xu hướng chuyển thành
Bệnh biểu hiện bằng các triệu chứng như
bạch cầu cấp(5). Bệnh gặp chủ yếu ở người lớn
thiếu máu, nhiễm khuẩn, xuất huyết, do suy
tuổi, trung bình là 60 tuổi, theo thống kê ở Mỹ
giảm một hoặc nhiều dòng tế bào máu như
tỷ lệ mắc bệnh là 10-100/1 triệu dân. Ở Việt Nam
hồng cầu, bạch cầu, tiều cầu. Hầu hết tử vong
chưa có thống kê đầy đủ nhưng theo tác giả
do biến chứng của giảm tế bào máu hoặc
Trần Thị Minh Hương thì hội chứng rối loạn
chuyển thành bạch cầu cấp(5).
*Bệnh viện Chợ Rẫy

Tác giả liên lạc: BSCK I Nguyễn Tự

254

ĐT: 0903634653

Email:

Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011
Chẩn đoán xác định dựa trên hình ảnh:
Giảm tế bào máu, bất thường về hình thái phối
hợp với xét nghiệm di truyền tế bào. Hình ảnh
thường gặp trong tủy và máu là nguyên hồng
cầu khổng lồ, bất đồng đều giữa nhân và
nguyên sinh chất, bạch cầu đa nhân giảm hạt và
giảm phân đoạn, bạch cầu dạng Pelger - Huet,
mẫu tiểu cầu nhỏ, giảm phân thùy. Tủy đồ tăng
sinh tế bào nhưng có từ 10-20% giảm sinh, blast
trong tủy < 20%(6).
Ngày nay, nhóm bệnh này đã được nghiên
cứu khá rộng rãi từ cơ chế bệnh sinh đến biểu
hiện lâm sàng, cân lâm sàng, chỉ số tiên lượng,
phân chia nhóm nguy cơ và đã xây dựng được
chiến lược điều trị tùy theo tuổi, nồng độ
erythropoietine và nhóm nguy cơ. Việc điều trị
còn gặp nhiều khó khăn nhưng các thử nghiệm
lâm sàng bằng các thuốc mới đã cho kết quả rất

khả quan tuy chỉ giúp kéo dài đời sống và cải
thiện chất lượng sống cho bệnh nhân(7).
Tại Bệnh viện Chợ Rẫy điều trị hội chứng rối
loạn sinh tủy ở nhóm nguy cơ thấp hoặc trung
gian -1 cũng chỉ sử dụng các chế phẩm máu,
kháng sinh chống nhiễm khuẩn, thuốc kích
thích tạo máu, hóa trị liệu chỉ sử dụng cho
nhóm nguy cơ trung gian -2 và nguy cơ cao
bằng các thuốc cổ điển như Cytarabine
Arabinoside và Daunorubicine vì vậy kết quả
vẫn còn hạn chế.
Các thuốc mới hiện nay thuộc nhóm ức chế
DNA methyltransferase như Azacytidine,
Decitabine hiện nay được sử dụng rộng rãi trên
thế giới tỏ ra có hiệu quả ở nhóm bệnh lý này
nhất là khi được chẩn đoán và điều trị sớm khi
còn ở nhóm nguy cơ thấp.

BỆNH ÁN LÂM SÀNG
Bệnh nhân nữ sinh năm 1961, vào viện ngày
14/04/2011, lý do vào viện: chóng mặt.

Bệnh sử
Cách nhập viện 4 tuần bệnh nhân bị sốt ớn
lạnh kèm đau đầu nhiều, có uống thuốc hạ sốt
bằng paracetamol sau đó hết sốt nhưng xây
xẩm chóng mặt ngày càng tăng dần kèm theo

Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học

Nghiên cứu Y học

mỏi mệt, hồi hộp đánh trống ngực khi làm
việc nhiều, bệnh nhân không điều trị gì, cách
nhập viện 1 tuần người nhà thấy da xanh xao
nên đi thử máu thì phát hiện thiếu máu nên
xin khám và nhập viện.

Tiền căn
Mổ viêm ruột thừa năm 2009, không tiếp
xúc với hóa chất, không uống thuốc bắc hoặc
thuốc nam.

Tình trạng lúc nhập viện
Bệnh nhân than đau đầu và chóng mặt,
nhiều nhất là khi thay đổi tư thế hoặc khi đi lại.

Khám lâm sang
Tổng trạng trung bình, không sốt, da xanh,
niêm nhợt, kết mạc mắt vàng nhẹ, không xuất
huyết tự phát nhưng có bầm máu chỗ tiêm
chích, tim phổi bình thường, gan lách hạch
không to.

Xét nghiệm cận lâm sàng
- Huyết đồ: Hb 70 g/l, Hct 21%, MCV 95 Fl,
MCH 32 Pg, BC 4,2 G/l, bạch cầu đa nhân trung
tính 42%, tiểu cầu 20 G/l.
- Phết máu ngoại biên: Hồng cầu đẳng sắc,
to nhỏ không đều, hình dạng bình thường, hiện

diện hồng cầu nhân ở máu ngoại vi, bạch cầu đa
nhân kích thước bình thường, bào tương giảm
hạt azurophile, nhân có hình dạng bất thường,
tiểu cầu to nhỏ không đều, hiện diện 1 số tiểu
cầu khổng lồ.
- Tủy đồ: Có trung bình tế bào.
Dòng hồng cầu nhân tăng sinh, ưu thế giai
đoạn đầu dòng, bất đồng đều giữa nhân và
nguyên sinh chất, hiện diện nguyên hồng cầu
khổng lồ nhiều nhân đang phân bào và có
nhiều thùy.
Dòng bạch cầu hạt giảm sinh, cấu trúc
không bình thường, nguyên sinh chất giảm hạt,
nhân nhiều thùy, nhân đang phân chia,
leukoblast 3% tế bào tủy.
Dòng mẫu tiểu cầu: Kích thước nhỏ ít phân
thùy hoặc gia tăng phân thùy bất thường.

255


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011

- Nhuộm Perls: Dương tính < 15% hồng cầu
nhân trong tủy.

Chẩn đoán
Rối loạn sinh tủy (Myelodysplastic

Syndrome) thể thiếu máu dai dẳng (Refractory
Anemia) theo phân loại của WHO.
- Xét nghiệm dấu ấn tế bào: Blast đa dòng:
4,5%.

- Điều trị đặc hiệu: Ngày 27/4/2011 xét
nghiệm huyết đồ vẫn không cải thiện (Hb 62g/l,
BC 6,2G/l, TC 17G/l) nên quyết định dùng thuốc
ức chế DNA methyltransferase (Decitabine) với
liều 20mg/m2 da truyền qua bơm điện trong 1
giờ mỗi ngày trong 5 ngày liên tục kết hợp GCSF tùy theo số lượng bạch cầu.

Kết quả điều trị

Erythropoietin: 16,4, Vitamin B12, Ferritin:
1372 (6-180 mg%).

Chỉ số Trước
điều trị
SLHC 1,94T/l
Hb
62g/l
BC
6,2 G/L
BCĐN
61%
TC
17G/L
Erythro++
poietin

G-CSF
+

Bilirubin TP: 3,90 mg% (TT: 1,10 mg%. GT:
2,8 mg%).

Xét nghiệm huyết tủy đồ sau chu kỳ điều trị
thứ 3.

Screening test: (-), LDH: 1474, Anti ds DNA
(-), Hb niệu (-).

Huyết đồ: Hồng cầu đẳng sắc, đẳng bào, Hb
126g/L, HC 3,76 T/L, BC 6,78 G/L, N 67,8%, TC
243 G/L.

Quần thể Myeloid: 65%, Erythroid: 10%,
Mono 5,5%, Lymphô 14%.
- Xét nghiệm Karyotype: Bình thường.
- Xét nghiệm sinh hóa:
Fe++/Serum: 41,23 mg% (12,5-25 mg%).

Xếp loại nguy cơ
Trung gian -1 (INT-1) theo IPSS
(International Prognostic Scoring System).
Với chẩn đoán và xếp loại nguy cơ như trên
bệnh nhân được điều trị theo các bước:
- Điều trị hỗ trợ: Truyền khối hồng cầu lắng
(HCL) và khối tiểu cầu đậm đặc (TC), kiểm tra
huyết đồ mỗi ngày nếu không cải thiện thì tiếp

tục truyền bổ sung. Từ 14/4 đến 26/4 truyền tổng
cộng 8 khối HCL và 21 khối TC.
- Thuốc kích thích tăng trưởng:
Erythropoietine 10.000 đơn vị mỗi 3 ngày.
Ngày 18/4/2011 bệnh nhân sốt cao, lạnh run
liên tục trong ngày, dùng thuốc hạ sốt và chống
dị ứng vì nghi do phản ứng truyền máu nhưng
vẫn không giảm sốt, xét nghiệm CRP và
Procalcitonin tăng rất cao nên quyết định dùng
kháng sinh phối hợp (imipenem và
levofloxacin) sau 3 ngày bệnh nhân hết sốt và
tiếp tục duy trì thêm 4 ngày thì chuyến sang
uống.

256

Chu
kỳ 1
2,94
97
15,3
82
76

Chu
kỳ 2
3,52
124
6,1
77

450

Chu
kỳ 3
3,74
126
5,8
72
337

Chu Sau 2 tuần
kỳ 4 của CK 4
4,07
3,74
128
119
3,57
2,47
41
24,2
365
381

+

Tủy đồ:
Giàu tế bào, dòng hồng cầu nhân tăng sinh
tốt, công thức bình thường.
Dòng bạch cầu hạt bình thường về tỷ lệ các
giai đoạn và hình thái tế bào.

Dòng mẫu tiểu cầu bình thường.

BÀN LUẬN
Theo y văn đối với giai đoạn sớm của hội
chứng rối loạn sinh tủy (chỉ số nguy cơ thấp) thì
các thuốc kích thích tăng trưởng như
erythropoietine và G-CSF không có tác dụng
kéo dài và bền vững nên bệnh nhân cần phải
truyền máu và tiểu cầu liên tục dẫn đến hậu quả
là xuất hiện các biến chứng của truyền máu
nhiều lần làm cho tình trạng bệnh lý xấu hơn(4).
Hiện nay, hội chứng này chưa có phác đồ
điều trị chuẩn mà dựa trên các chỉ số như tuổi,
chỉ số nguy cơ, nồng độ erythropoietine trong
máu và các biến đổi về di truyền mà có các chiến
lược điều trị khác nhau(5).

Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011
Decitabine (5-aza-z- deoxycytidine) là 1 dạng
pyrimidine nucleotide của cytidin có tác dụng
ức chế mạnh DNA methyltransferase giúp biệt
hóa tế bào theo hướng bình thường, lâm sàng đã
cho thấy có hiệu quả ở nhiều thể khác nhau của
bệnh nhân rối loạn sinh tủy bao gồm cả những
bệnh nhân tái phát hoặc đã điều trị trước đó
nhưng không đáp ứng.
Decitabine đã được cơ quan dược phẩm Hoa

Kỳ chấp thuận cho sử dụng để điều trị tất cả các
thể khác nhau và các nhóm tiên lượng khác
nhau của hội chứng rối loạn sinh tủy(2).
Có 2 phác đồ được đề xuất(7).
Decitabine: 15mg/m2 da truyền tĩnh mạch
trong 4 giờ x 3 lần mỗi ngày x 3 ngày mỗi 6 tuần
x 4 chu kỳ.
Decitabine: 20 mg/m2 da truyền tĩnh mạch
trong 1 giờ mỗi ngày x 5 ngày mỗi 4 tuần x 4
chu kỳ.
So sánh một số kết quả nghiên cứu của
Decitabine(1).
Nghiên Số Phác đồ
cứu BN Decitabine
ID03

95

5 ngày

ADOPT 99

5 ngày

D-007

89

3 ngày

EORTIC
119
06011

3 ngày

Đáp ứng
Thời
Số
theo IWG
gian đáp
chu kỳ
2000 criteria
ứng
34% CR
Sau 3
7
chu kỳ
69% OR
17% CR
Sau 2
5
chu kỳ
51% OR
9% CR
Sau 2
3
chu kỳ
30% OR
13% CR

Sau 3-4
4
tháng
34% OR

Bệnh nhân của chúng tôi đã có 1 diễn biến
khá nhanh với khởi phát bằng triệu chứng
thiếu máu là chủ yếu và ngày càng nặng buộc
phải truyền máu thường xuyên để duy trì khả
năng chuyển tải oxy đồng thời tình trạng
giảm tiểu cầu với mức độ nặng phải truyền
tiểu cầu liên tục mỗi ngày để đề phòng nguy
cơ xuất huyết não gây ảnh hưởng đến tính
mạng, biến chứng nhiễm khuẩn cũng đã xảy
ra mặc dù không rõ ổ nhiễm nhưng dựa trên
các chỉ số CRP và procalcitonin tăng cao,
chúng tôi đã sử dụng kháng sinh kịp thời
tránh các biến chứng nặng hơn.

Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học

Nghiên cứu Y học

Sử dụng yếu tố tăng trưởng đã và truyền
máu không đem lại kết quả như mong đợi vì
vậy chúng tôi đã quyết định sử dụng Decitabine
là thuốc ức chế DNA methyltransferase theo
như hướng dẫn điều trị của NCCN 2011 và chọn
phác đồ 5 ngày vì để thuận tiện cho việc tiêm
truyền và theo dõi cũng như theo khuyến cáo

của các đồng nghiệp ở nước ngoài, những người
đã có nhiều kinh nghiệm.
Sau 4 đợt điều trị chúng tôi ghi nhận kết quả
như sau:
- Kể từ khi dùng thuốc Decitabine thì bệnh
nhân không cần phải truyền máu, tiểu cầu và
erythropoietine.
- Thời gian đáp ứng là sau 2 chu kỳ theo
tiêu chuẩn IWG 2000 với mức độ đáp ứng
hoàn toàn (CR).
- Các chỉ số hồng cầu và tiểu cầu luôn ổn
định ở mức cao trong suốt 4 chu kỳ điều trị mà
không cần dùng erythropoietine hoặc truyền
khối hồng cầu, tiểu cầu.
- Số lượng bạch cầu và bạch cầu đa nhân sau
mỗi đợt điều trị thường suy giảm và hồi phục
sau khi sử dụng G-CSF chỉ với 1 liều duy nhất.
- Xét nghiệm tủy đồ sau chu kỳ 3 cho thấy
trở lại trạng thái bình thường về số lượng và
chất lượng, tỷ lệ blast là <1%.
Như vậy đánh giá chung của bệnh nhân này
là đã đáp ứng tốt với Decitabine, tuy chỉ với 1
trường hợp lần đầu tiên sử dụng nhưng đã hứa
hẹn nhiều kết quả tốt hơn cho những bệnh nhân
khác mà trong tương lai chúng tôi sẽ có dịp áp
dụng so với các biện pháp điều trị đã thực hiện
trước đây.

KẾT LUẬN
Với kết quả như trên, đánh giá chung của

bệnh nhân này là đã đáp ứng tốt với Decitabine,
tuy chỉ với 1 trường hợp lần đầu tiên sử dụng
nhưng đã hứa hẹn nhiều kết quả tốt hơn cho
những bệnh nhân khác mà trong tương lai
chúng tôi sẽ có dịp áp dụng so với các biện
pháp điều trị đã thực hiện trước đây.

257


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

2.
3.

258

Blum W (2010) “How much? How frequent? How long? A
clinical guide to New therapies in Myelodysplastic Syndromes”,
Hematology 2010, American society of Hematology education
program book.
Estey EH, Schrier SL (2011). Tretment of intermediate-1 or low
risk myelodysplastic syndromes, March 23, 2011.
Nguyễn Ngọc Dũng, Trần Thị Mỹ Dung, Nguyễn Anh Trí
(2010) “Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm

huyết học của bệnh nhân hội chứng rối loạn sinh tủy thể RMCD
tại Viện Huyết học Truyền máu Trung ương “Kỷ yếu công trình
NCKH chuyên ngành HH-TM.Tap chi Y học Việt Nam, tập 373.
Pp 24-30.

4.

5.

6.

7.

Schiffer CA (2006) “Clinical Issues in the Management of
Patients with Myelodysplasia”, Hematology 2006, American
society of hematology education program book, Pp 201-207.
Shenoy A, battiwalla M and Young NS (2010), Myelodysplastic
Syndromes. In: Griffin Rodgeres, Neal Young. The Bethesda
Handbook of Clinical Hematology, second Edition. Pp 80-87.
Lippincott Williams & Wilkins. Philadenphia.
Turgeon ML (2005). Myelodysplastic Syndromes.In: Clinical
Hematology Theory and Proceduers, Fourth Edition.Pp 321-333.
Lippncott Williams & Wilkins. Philadenphia.
White P and Walker PR (2007) In: Roland T.Skeel, Handbook of
Cancer chemotherapy, Seventh Edition. Pp 523-531. Lippincott
Williams & Wilkins. Philadenphia.

Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học