Bài giảng bộ môn Dược lý học: Số phận thuốc trong cơ thể

SỐ PHẬN THUỐC TRONG CƠ THỂ

Thuốc được đưa vào cơ thể bằng nhiều đường. Sau khi hấp thu để 
tác dụng dược lý, thuốc được coi là vật lạ, cơ  thể  sẽ  tìm mọi cách để 
thải trừ. Sơ đồ  ( 1 ) cho thấy sự  vận chuyển của thuốc trong cơ thể từ 
lúc hấp thu đến khi bị thải trừ.
Huyết tương
Hấp thu
(uống, tiêm...)
Thuốc
          Tiêm
tĩnh mạch

Mô
Tích lũy

Thuốc ­ protein
Nơi tác dụng

Protein
+
Thuốc

Thuốc

Chất 
chuyển
hóa

Thuốc­receptor

Hoạt tính

Chuyển hóa
Chất chuyển 
hóa

Thải 
trừ
Thận

Nơi khác

Mật

Hình 1 : Sự vận chuyển của thuốc trong cơ thể
Trong quá trình hấp thụ, phân phối, chuyển hoá, tích luỹ  và thải 
trừ, thuốc phải vượt qua nhiều màng sinh học để  sang vị  trí mới. Có ba 
giai đoạn chính :
­  Hấp thu :  thuốc từ  nơi  tiếp nhận (  uống, tiêm  dưới da,  tiêm 
bắp... ) được chuyển vào đại tuần hoàn.

1


­ Phân phối : trong máu, thuốc kết hợp với protein ­ huyết tương :  
phần không kết hợp vào sẽ chuyển vào các mô, rồi gắn với receptor đặc 
hiệu để phát huy đặc tính.
­ Chuyển hoá và thải trừ  : thuốc được chuyển hoá, chất chuyển  
hoá sẽ thải trừ qua thận, qua mật hoặc qua các nơi khác.
Có nhiều cách để vượt qua màng sinh học.

1. VẬN CHUYỂN THUỐC QUA MÀNG SINH HỌC.
1.1. Khuếch tán thụ đông :
Màng bào tương có bản chất là lipoprotein, muốn khuếch tán qua 
màng, thuốc cần : 
­ Ít bị i on hoá.
­ Có nồng độ cao ở bề mặt màng.
­ Tan trong lipid, nước. Tỷ lệ tan lipid/ nước cao.
Với những thuốc có bản chất là một acid yếu ( acid barbituric, 
Aspirin ) và những chất có bản chất là một base yếu như  Strychnin,  
Quinin... thì sự khuếch tán qua màng phụ thuộc vào hằng số phân ly của 
thuốc   và   vào   pH   của   môi   trường   theo   phương   trình   của   Henderson­ 
Hasselbach.
+ Cho một acid.
pKa  =  pH + lg 
lg

N không ion hóa
N ion hóa
N không ion hóa
N ion hóa
N không ion hóa
N ion hóa

nồng độ phân tử
   nồng độ ion
=  pKa ­ pH ( màng )
= đối log ( pKa ­ pH )
tăng khi ( pKa ­ pH ) tăng

pKa không đổi. Vậy ( pKa  ­ pH ) tăng khi pH giảm. Vậy những  

thuốc có bản chất là acid yếu, hấp thu qua màng sinh học tăng, khi pH 
càng acid và ngược lại ( vì thuốc không ion hoá mới hấp thu qua màng ).
­   Vận  dụng   :   điều   trị   ngộ   độc   thuốc   ngủ,   nâng   pH   máu   bằng 
NaHCO3 12,5 %.
+Cho một base : 

2


pKa  =  pH + lg 

nồng độ ion hóa

nồng độ phân tử
Ngược lại với những thuốc có bản chất là acid, những thuốc có 
bản chất là base yếu tăng hấp thu qua màng khi ( pKa ­ pH ) giảm. ( pH  
tăng )
­ Vận dụng : Điều trị  ngộ  độc Morphin ( là 1 base yếu, đi từ  pH  
cao đến pH thấp ) dù dùng đường tiêm cũng phải rửa dạ dày. Chu kỳ máu  
ruột :
   dạ dày
Morphin    máu  
   ruột
1.2. Lọc :
Màng sinh học có những  ống dẫn. Những thuốc không tan trong 
lipid và tan được trong nước, có phân tử  lượng thấp ( < 100 ­ 200 ) sẽ 
chui qua  ống dẫn bằng áp lực thuỷ  tĩnh (áp lực lọc ). Đường kính của 
ống dẫn khác nhau tuỳ loại màng, hệ số lọc cao nhất là ở mao mạch tiểu 
cầu thận; ở màng mao mạch cơ thì hệ số đó thấp hơn 100 lần; ở màng tế 
bào, sức lọc càng kém hơn. Kết quả của lọc phụ  thuộc vào đường kính 

ống dẫn, số lượng  ống dẫn, vào các bậc thang thuỷ  tĩnh, điện hoá hoặc 
vào thẩm thấu  ở  hai bên màng sinh học, những bậc thang này tạo điều 
kiện để thuốc di chuyển từ bên này sang bên kia màng.
1.3. Vận chuyển tích cực :
  Hình thức này được thực hiện nhờ  chất vận chuyển ( carirer )  
nằm ở màng sinh học. Chất vận chuyển có ái lực cao với thuốc, tạo phức 
với thuốc, dẫn dắt thuốc từ bên này sang bên kia màng. Sau đó chất vận 
chuyển quay lại nơi cũ để tiếp tục nhiệm vụ như trên.
* Đặc tính của hệ vận chuyể tích cực là :
+ Tính bão hoà : Vì số  carrier có hạn, nên tới nồng độ  cao nào đó 
của thuốc ở màng, không còn carrier để vận chuyển thuốc nữa.
+ Tính cạnh tranh : Những thuốc có cấu trúc hoá học gần nhau có  
thể tranh chấp với nhau ở vị trí vận chuyển.
+ Tính đặc hiệu : Carrier có cấu trúc đặc hiệu và chỉ tạo phức với  
những thuốc riêng biệt mà carrier dẫn dắt được.
+   Tính   bị   ức   chế   :   Một   số   chất   ức   chế   được   carrier   như 
Actinomycin  D, Puromicin... làm cho carrier giảm khả năng chuyển vận 
những thuốc khác.
* Có hai dạng vận chuyển tích cực :
3


+ Khuếch tán thuận lợi : nếu sự  vận chuyển này đồng biến với 
bậc thang nồng độ  và bậc thang điện hoá. Cách vận chuyển này không 
đòi hỏi năng lượng, ví dụ vận chuyển glucose vào tế bào.
+ Vận chuyển tích cực : nếu vận chuyển này đi ngược bậc thang  
nồng độ và bậc thang điện hoá; vận chuyển càng khó nếu nồng độ thuộc 
bề mặt màng bên này càng lớn. Dạng vận chuyển này đòi hỏi năng lượng 
do ATP thuỷ phân, ví dụ vận chuyển  ­methyl­DOPA ( Aldomet ), Ca + 2 
ở ruột, Penicilin, Clorothiazid, salicylat ở ống thận v.v...

2. HẤP THU THUỐC : 
Thuốc được hấp thu vào cơ thể bằng nhiều đường khác nhau.
2.1. Qua da 
­ Thuốc dùng ngoài da có tác dụng tại chỗ  : thuốc mỡ, cao dán, 
thuốc xoa bóp, thuốc sát khuẩn, thuốc chống nấm.
­ Thuốc vào sâu hơn : các tinh dầu ( salicylat ), hormon : có khi đạt  
tác dụng toàn thân như  thuốc mỡ  Trinitrat glycerin xoa vào vùng tim để 
chống cơn đau thắt ngực...
­  Xoa bóp mạnh  hoặc dùng  thuốc  giãn  mạch  tại chỗ  gây xung  
huyết làm tăng To da, làm tăng hấp thu.
2.2. Niêm mạc lưỡi :
Tĩnh mạch lưỡi và tĩnh mạch hàm trong cung cấp máu cho niêm 
mạc, thuốc thấm qua đó vào tĩnh mạch cảnh ngoài, qua tĩnh mạch chủ 
trên, qua tim để vào đại tuần hoàn, tránh bị chuyển hoá ở gan.
2.3. Dạ dày ( uống ) :
Nói   chung,   thuốc   ít   hấp   thu   ở   dạ   dày   vì   niêm   mạc   dạ   dày   ít 
mạch máu.
Thuốc là acid yếu ( pKa > 2,5 )  ở dạng không ion hoá sẽ  dễ  hấp 
thu: Bacbiturat , Phenylbutazon.
Thuốc là base yếu ( Quinin, Morphin, Ephedrin... ( pKa = 4 ­ 11 ) dễ 
bị ion hoá ( phân ly ) ở dạ dày nên khó hấp thu.
Thuốc nào hấp thu được, sẽ hấp thu tốt khi đói.
2.4. Ruột non :
Niêm mạc ruột non có bề  mặt rộng, được tưới máu nhiều, được 
nhu động thường xuyên... nên là nơi hấp thu thuốc tốt.
2.5. Ruột già :
Khả năng hấp thu kém hơn  ở ruột non nhưng nguyên tắc hấp thu  
thuốc giống như ruột non.
Hay dùng :
4

­ Đặt thuốc đạn vào trực tràng để điều trị tại chỗ.
­ Trường hợp bệnh nhân không uống được.
­ Thuốc kích thích, mùi khó chịu.
Tuy nhiên đặt trực tràng thuốc vẫn qua gan và thuốc di chuyển từ 
hậu môn vào trực tràng, tan  ở  đó, rồi thấm vào máu qua tĩnh mạch trực  
tràng trên. Sau đó vào tĩnh mạch gánh để vào gan.
2.6. Đường dưới da :
Dưới da có mô liên kết lỏng lẻo, trong có chất gian bào liên kết, 
thuốc có  thể   thấm  qua nó  vào  máu  thay  đổi  độ  nhớt quánh của  acid 
hyaluronic thì chức phận của mô liên kết cũng thay đổi theo : VD : dùng 
hyaluronidase kết hợp với dung dịch muối đẳng trương tiêm dưới da trẻ 
sơ sinh. Có thể  tạo dạng thuốc " chậm " Insulin, Heparin, hormon ( dịch  
treo nước, hoặc dầu, của hormon sinh dục , viên cấy chứa  steroid ).  
Penicilin chậm...
2.7. Qua cơ :
­ Tuần hoàn máu trong cơ phong phú.
­ Hấp thu thuốc nhanh.
­ Ít sợi cảm giác hơn dưới da.
­ Không tiêm bắp những thuốc gây hoại tử  tổ  chức như  : calci 
clorid , Ouabain.
­Lưu ý, có thể  chọc phải tĩnh mạch, gây tắc nghẽn mạch, nhất là 
với dung dịch dầu, dung dịch treo.
2.8. Qua đường tĩnh mạch :
­ Thuốc hấp thu nhanh hoàn toàn.
­ Tác dụng nhanh.
* Thuốc thường tiêm tĩnh mạch : calci clorid, Ouabain.
Chất thay thế huyết tương : glucose ưu trương.
* Không tiêm tĩnh mạch.

+ Dung dịch dầu, dung dịch treo gây tắc mạch.
+ Chất làm tan máu.
2.9. Các đường khác :
­ Vào vùng dưới nhện L3­4 : thuốc tê, kháng sinh, huyết thanh chống 
uốn ván...
­ Khoang ngoài cứng vùng thắt lưng cùng S2 : thuốc tê.
­ Màng khớp.
­ Niêm mạc phế quản, khí quản.
­ Thanh mạc.
­ Động mạch (X quang động mạch )
5


3. PHÂN PHỐI THUỐC.
Nhiều yếu tố ảnh hưởng tới phân phối thuốc trong cơ thể :
­ Về phía cơ thể, như chất màng tế bào, nơi nhận máu nhiều hay ít, tính 
chất màng mao mạch, pH môi trường.
­ Về  phiá thuốc, như  phân tử  lượng, độ  tan trong nước và trong  Lipid,  
tính Acid hay base, độ ion hoá, ái lực của thuốc với  Receptor v.v .
3.1. Kết hợp thuốc với Protein huyết tương.
Sau khi hấp thu, thuốc qua máu để  chuyển tới nơi có tác dụng, vào đến 
máu, thuốc chia hai dạng : dạng kết hợp với Protein huyết tương, dạng  
tự  do.  Thuốc được gắn với Albumin hoặc với các Globulin. Tại máu, 
Protein ­ huyết tương có nhiệm vụ giữ và vận chuyển thuốc.
Khả  năng gắn thuốc vàon Protein huyết tương mạnh hay yếu tuỳ  loại 
thuốc.
­ Gắn mạnh ( 75­ 98 % ), như Sulfamid " chậm " Rifampicin, Lincomycin,  
Quinin, Phenylbutazon, Phenytoin, Diazepam, Clorpromazin, Indometacin, 
Dicoumarol,   Digitoxin,   Furosemid,   erythromycin,   Clorpropamid, 
Glibenclamid v.v...

­ Gắn yếu ( 1­ 8 % ) như Barbital, Sulfaguanidin, Guanethidin...
­ Một số ít chất không gắn được vào Protein huyết tương : đó là những  
phân tử  nhỏ, rất tan trong nước, không có cực  ưa Lipid, ví dụ  : uree, 
Glucose, Ouabain, Liiyhium.
Ý nghĩa của gắn thuốc vào Protein huyết tương :
+ Một khi còn đang kết hợp thì thuốc chưa thấm qua màng, chưa có hoạt 
tính, chỉ  dạng tự  do mới có tác dụng và độc tính, vì lẽ  có động học của 
thuốc chịu  ảnh hưởng của gắn thuốc vào Protein huyết tương. Ví dụ 
nhiều Sulfamid gọi là " chậm ", một phần cũng do gắn mạnh, nên t/2 
huyết tương dài ( 20 ­40 giờ ).
+ Protein là tổng kho dự trữ thuốc : Phức hợp " thuốc­Protein " ở máu chỉ 
tự nhả tự do mới, chừng nào dạng tự do cũ sẵn có đã hụt dưới mức bình 
thường do bị chuyển hoá, do thải trừ. Phức hợp "thuốc ­ Protein " kéo dài 
sự   có   mặt   của   thuốc   ở   máu,   phức   hợp   này   không   giáng   hoá,   không 
khuếch tán qua màng sinh học, không thải ; chính phức đó là nguồn cung 
cấp đặc biệt và thường xuyên thuốc dạng tự  do. Ví dụ  : Clorpropamid  
gắn rất chắc vào Protein huyết tương, khó chuyển hoá, gây hạ  đường  
huyết lâu bền.
+ Nếu hai thuốc cùng có ái lực với những nơi giống nhau ở Protein huyết  
tương, chúng sẽ đối kháng cạnh tranh, đẩy nhau ra khỏi những vị trí đó.. 
Phần của thuốc tự  do bị đẩy tăng lên, tác dụng và độc tính của nó tăng  
6


theo. Trong điều trị, khi phối hợp nhiều thuốc, cần lưu ý vấn đề  này. đã 
thấy người bệnh dùng Tolbutanid với Phenylbutazon (  ở đây Tolbutamid  
bị đẩy ), dễ bị choáng do giảm đường huyết đột ngột.
+ Trong quá trình chữa bệnh, những liều đầu tiên của loại thuốc gắn 
mạnh vào Protein huyết tương bao giờ cũng phải đủ cao ( liều tấn công ) 
để bão hoà vị trí gắn, làm cho liều tiếp tục (  liều duy trì ) có thể đật hiệu 

lực... Khi dự  trữ  Protein giảm trong huyết tương ( những bệnh cấp, có 
thai, sơ gan, chấn thương,bỏng, suy kiệt, nhiễm xạ, hội chứng hư thận,  
trẻ sơ sinh thiếu tháng, người quá già... ), thì dạng thuốc tự do tăng, độc  
tính tăng theo.
3.2. Receptor : 
­ Thuốc không thể  phản  ứng với mọi phân tử  sinh học trong cơ  thể, 
thường chỉ gắn đặc hiệu với một loại phân tử hoặc một nơi của phân tử 
mà thôi. Nơi đó là Receptor.
­ Thuốc cần kết hợp với Receptor để phát huy hoạt tính của nó chất chủ 
vân hoặc kìm hâm hoạt tính của thuốc khác chất đối kháng.
3.3. Hàng rào thần kinh trung ương :
Não và dịch não tuỷ  được bảo vệ  bởi một hệ  hàng rào, những hàng rào 
này cần không cho nhiều thuốc thấm vào não.
Não và dịch quanh nào là hệ có ba khoang :
­ Huyết tương.
­ Dịch não tuỷ.
­ Não.
Ngăn cách bởi ba hàng rào.
+ Hàng rào máu, não, ngăn cách máu với não.
+ Hàng rào máu­ dịch não tuỷ vào ngăn cách máu với dịch não tuỷ.
+ Hàng rào dịch não tuỷ ­ não, ngăn cách dịch não tuỷ vào não.
Như vậy, ở hàng rào thần kinh trung ương, những chướng ngại vật là thể 
liên kếtở  các khoảng gian bào, cộng thêm những tế  bào sau. Thuốc vào 
chậm, khó qua.
Thuốc vào não phụ thuộc vào đặc điểm về dược lý của thuốc, phụ thuộc 
vào lứa tuổi, hoặc trạng thái bệnh lý...
3.4. Phân phối qua nhau thai :
Phân phối thuốc  ở  thai thường có tính chọn lọc do tính tan không đặc 
hiệu trong Lipid.
Trong 12 tháng đầu ( quí I ) của thời kỳ có thai không lên dùng thuốc vì 

dễ độc vào thai và ức chế sự phát triển của trứng, hoặc gây quái thai...

7


Thời kỳ sau không nên dùng thuốc để độc vào thai, ( Mfin, Benlodialepin, 
Coumarin, Tetracyclin, Rifampicin. )
4. Chuyển hoá thuốc : 
Có thể thuốc vào cơ thể rồi thải nguyên vẹn, không qua chuyển hoá, như 
Bromid, Lithium, Saccharin, một số kháng sinh loại Aminoglycosid..., có 
thuốc khi uống, bị trung hoà ngay bởi dịch vị, như Natribicarbonat. Nhưng 
nhiều thuốc, sau khi hấp thu, phải được chuyển hoá rồi mới thải. Những 
chất vừa được chuyển hoá ( Metabolit ) sẽ  có tính phân cực ( Polarity ) 
cao, ít tan trong lipid hơn chất mẹ, dễ thải hơn. Do đó thông thường thì 
qua chuyển hoá, thuốc mất tác dụng, mất độc tính.
Có một số ít phải kinh qua chuyển hoá mới bắt đầu có tác dụng hoặc có 
độc tính, ví dụ.
Chất ban đầu chưa
 có hoạt tính

Chất chuyển hoá
 có hoạt tính

Tác dụng

a­methyl­noradrenalin

Chữa cao huyết áp

DOPA

Dopamin

Chống Parkinson

Cyclophosphamid

Aldophosphamid

Chống ung thư

Vitamin D3 

1,25 (OH )2   calciferol  

Làm tăng hấp thu calci      
ở ruột

Carbonteraclorid

CCl3 ., CL.

Gây hoại tử gan

Parathion

Paraoxon

Diệt côn trùng

­ methyl­ DOPA

Có chất, khi qua chuyển hoá thì chất chuyển hóa vẫn giữ  nguyên tác 
dụng của chất mẹ, như :
Chất ban đầu 
có tác dụng
Imipramin
Phenylbutazon
Clralhydrat

Chất chuyển hoá 
vẫn còn tác dụng
Demethylimipramin
oxyphenylbutazon
Triclorethanol

Tác dụng
Chống trầm cảm
Chống viêm
Thuốc ngủ

Gan gữi vai trò quan trọng nhất trong chuyển hoá thuốc. Ngoài ra, thận, 
ruột, cơ, lách, não, phổi cũng có vai trò nhất định.  Nhiều enym xúc tác  
8


cho chuyển hoá thuốc nằm  ở  màng lưới nội bào không hạt của tế  bào 
( Smooth­ surfaecd­ Endoplámic­ Reticulum, SER ), một số enzym còn  ở 
ty thể và bào tương.
Ở  các hệ  enzym của dịch cơ  thể  cũng có một số  enzym chuyển hoá 

thuốc, như huyết tương có esterase giúp thuỷ phân ester ( Procain, Cocain,  
Acetylcholin, Suxamethonium... )
* Những phản ứng giáng hoá.
Đó là những phản ứng oxy hoá, khử hoặc thuỷ  phân ( gọi là chung phản 
ứng pha I ).
* Phản ứng oxy hoá :  
­ oxy hoá thuốc qua enzym lưới nội bào không hạt của tế  bào gan. Các  
yếu tố có hoạt tính enzym oxy hoá thuốc gọi là " micrôsôm ".
Cytoqeom P450 ( cyt P450 ) hoạt động như enzym oxy hoá thuốc, chuyển 
được hai Electron, do đó hoạt động hoá được phân tử  oxy khác thì oxy 
hoá thuốc X có thể tóm tắt theo phản ứng sau:
X.H + NADPH + H + O2   X.OH + NADP + H2O      
                                      P450
­ Có những chất gây cảm ứng enzym, hoặc làm tăng sinh enzym oxy hoá  
thuốc, giúp cho thuốc chuyển hoá được nhanh hơn, mất tác dụng nhanh 
( Baebeturat, Dialepam, Diphenylhy, dantoin )...
­ Ngược lại, có những chất ức chế được Mioeoson, kìm hãm sự oxy hoá  
thuốc, làm tăng tác dụng,    độc tính. Quinin , Rimifen, Cloramphenical.
Triacetyeoleandomycin  ( TAO ). Cimetidin...
4.1. Phản ứng khử.
      ­Phản ứng thuỷ phân.   
Các thuốc có bản chất là ester hoặc Amicd bị  thuỷ  phân nhờ esterase và 
Amilase   tan   trong   huyết   tương,   gan,   ruột   hoặc   các   mô   khác   ví   dụ   : 
acetylchalin bị thuỷ phân do cholinesterase.
4.2. Những phản ứng liên hợp ở pha II 
Sau khi giáng hoá chất chuyển hoá vừa được tạo thành có thể  liên hợp 
vào acid acetic, acid sulfuric, a. glucuronic.... trong cơ thể để cho chất liên 
9

hợp ít tan trong lipid, phân cực mạnh dễ  thải ra ngoài, qua thận, mật và 
hết độc.
5. Thải trừ thuốc : 
5.1. Qua thận các thuốc tan trong nước, nói chung được thải trừ qua  
đường này.
­ pH nước tiểu có liên quan đến thải trừ thuốc.
­ Chức năng thận ảnh hưởng đến khả năng thải trừ thuốc.
5.2. Qua bộ máy tiêu hoá:
­ Qua tuyến nước bọt. Tetracyclin, Digoxin, Sulfamid, Paracetamol, muối  
kim loại nặng như Hg...
­ Qua dạ dày ( Morphin, Quinin... )
­ Qua mật.
Chu kỳ " gan­ ruột " tuần hoàn gan ruột, là sự tái hấp thu một chất sau khi 
chuyể  hoá  ở gan, thải qua mật vào ruột non, qua tĩnh mạch gánh để  trở 
lại gan. Chu kỳ này diễn đi diễn lại nhiều lần, kéo dài t/2 ở huyết tương.  
Đây là cơ chế bảo tồn và tái sử dụng thuốc, nhiều chất lúc ở gan đi dưới 
dạng liên hợp, đến ruột, dạng liên hợp bị ( bẻ gẫy ) bởi Hydroxylase, trở 
thành chất mẹ  tan được trong lipid, khuếch tan qua ruột và cho chu kỳ 
trên,   như   Morphin,   Quinin,   Strychnin,   Digoxin,   Ccc   hormon   sinh   dục,  
sulfamid chậm, muối mật.
5.3. Qua sữa.
5.4. Qua phổi.
5.5. Qua các đường khác.
+ Qua da, sừng, lông tóc : hợp chất AS,F.
+ Qua niêm mạc.
Các cách tác dụng thuốc. 
1.1. Tác dụng tại chỗ và toàn thân.
­ Tác dụng tại chỗ : thuốc sát khuẩn bôi trên vết thương thuốc làm săn 
da, thuốc tê, thuốc bọc niêm mạc.
­ Tác dụng toàn thân : dưới da Morphin     máu    giảm đau.

1.2.Tác dụng, phụ:
10


Aspirin. Phenylbutazon, Indomethacin, corticoid... dùng trong thấp khớp 
( tác dụng chính ), có tác dụng phụ chung là gây tổn thương niêm mạc dạ 
dày tá tràng.
Trong điiêù trị  cần tìm giữ  tác dụng chính ( là điều mong muốn ) và tác  
dụng phụ  là điều cố  tránh, bằng cách phối hợp thuốc, thay đổi đường 
dùng ( thụt hậu môn ).
1.3. Tác dụng hồi phục và không hồi phục .
1.4. Tác dụng chọn lọc.
1.5. Tác dụng đốc kháng.
­   Có   cạnh   tranh   :   chất   chủ   vận   (   Agonist   )   và   chất   đối   kháng 
(   Antagonist   )   cạnh   tranh   với   nhau   ở   cùng   một   nơi   của   receptor   : 
(Pilocarpin­ Atropin (RpM )  Histamin­ Cimetidin (RpH2 ).
­ Không cạnh tranh.
Chất đối kháng có thể  tác động lên receptor  ở  vị  trí khác với chất chủ 
vận, làm cho receptor dị  dạng, chất chủ  vận giảm  ái lực với receptor 
giảm tác dụng ( curare­ Strychnin ).
­ Độc kháng chức phận.
­ Độc kháng hoá học.
­ Độc kháng do ảnh hưởng tác dược động học.
+ Cản trở hấp thu qua ống tiêu hoá.
+ Cảm ứng enzym chuẩn hoá thuốc ở gan.
+ Cản trở tái hấp thu qua ống thận.
+   Ngăn   cản   tái   hấp   thu   vào   túi   thuốc   dự   trữ   ở   hậu   hạch   giao   cảm  
( Reserpin, Cocain ) 
1.6. Tác dụng hiệp đồng.
­ Thuốc A có tác dụng là m, thuốc B có tác dụng là n, gọi là hiệp đồng 

nếu khi kết hợp a với B, tác dụng cuối cùng có thể là:
­          = m + n   là hiệp đồng cộng
­         > m + n    là hiệp đồng vượt mức.
Ví dụ : acid folic là coenzym giúp tạo nên các base purin, thiamin ? và các 
acid amin cần cho tổng hợp DNA, RNA và protein là những nguyên liệu 
cần   cho   vi   khuẩn   phát   triển.   Sulfamid   cùng   với   trimethoprim   (   hoặc 
11


Pyrimethamin )  ức chế  hai loại enzym khác nhau  ở  hai khâu khác nhau, 
nhưng trong cùng một quá trình tổng hợp acid   tetrahydrofplic. Hai loại 
thuốc đó dùng chung sẽ hiệp đồng vượt mức ( chứ không phải một phép 
cộng thông thường ! ), mạnh hơn hẳn khi dùng đơn độc từng loại. Đó  
là nguyên tắc tạo nên công thức thuốc kháng khuẩn hoặc chống sốt rét 
có   hiệu   lực   cao,   như   Bactrim   (   Biseptol;   Cotrimoxazol;   tức   là 
sulfamethoxazol, trimethoprim ) Fansidar ( sulfadoxin + pyrimethamin ).
Những yếu tố quyết định  tác dụng của thuốc.
1­ LÝ HOÁ TÍNH.
1.1. Tan trong nước : 
+ Thuốc phải đủ tan trong nước thì mới hấp thu.
1.2. Tan trong lipid :        
Là cơ sở gây tiếp nhận và phân phối những phân tử lớn trong cơ thể theo  
cách khuếch tán thụ  động. Độ  tan trong nước nghịch biến với tan trong 
lipid : tính phân cực càng mạnh thì tuốc càng tan trong nước và càng khó 
tan trong lipid ( ví dụ : thuốc tê ).
Thuốc   nào   tan   trong   lipid   và   ít   ion   hoá   sẽ   thải   chậm   qua   thận 
( thiopenfal ).
Thuốc nào chỉ tan trong lipid thì không vượt nổi qua màng Ví dụ  : uống 
dầu parapin nhuận tràng chỉ nằm ở ống tiêu hoá.
2. Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng :  

Thay đổi nhỏ trong cấu trúc có thể ảnh hưởng tới hoạt tính của thuốc.
Trong cấu trúc của thuốc có những nhóm  qui định tác dụng .
Ví dụ : Thuốc chống sốt rét nhóm 4. aminoquinolein (như cloroquinin ) co  
chuỗi thắng gắn vào vị  trí 4 của nhân trong hồng cầu. Chuyển chuỗi 
thẳng đó sang vị trí 8 của nhân quinalein, được nhóm 8 amino­ quinolein, 
" ung " giao tử ở muỗi anophen... ( vẽ công thức ).
3. Dạng thuốc :  
Dạng thuốc, cách thức bào chế, điều kiện bảo quản đã  ảnh hưởng sâu  
sắc tới hoạt tính sinh học của thuốc. 
­ Độ tan nhỏ : thuốc càng mịn, càng dễ hấp thu.

12


­ Tá dược : không chỉ là chất " cho thêm " vào mà có khi ảnh hưởng đến 
sâu sa đến hiệu lực của thuốc chính.
4. Đặc điểm của người bệnh :    
4.1 TUỔI :
4.1.1. Trẻ em không phải người lớn thu nhỏ lại.
­ Thuốc hấp thu qua đường trực tràng rất tốt ( dialepam  qua đường trực 
tràng ngang vào tác dụng khi tiêm tĩnh mạch ).
­ Hàng rào thần kinh trung  ương : tỷ lệ não / thể trọng ở trẻ sơ sinh cao  
hơn người lớn, thành phần myelin thấp tế bào thần kinh trung ương chưa 
liệt hoá .
Lưu lượng máu não  ở  trẻ  phát triển hơn người lớn vì lẽ  đó thuốc vào  
thần kinh trung  ương nhanh hơn, nhiều hơn người lớn tác dụng và độc 
tính tăng.
­ Chuyển hoá phản ứng oxy hoá thuốc ở migeosom gan ( FaI ) giảm.
Phản ứng liên hợp ở pha II không đều, gan chưa đủ khả năng glucuro kết 
nhất là với bilirubin tự do ở trẻ sơ sinh.

­ Thảo trừ : cả ba chức năng của thận còn yếu độ thanh lọc 10 ­ 30 làm 
kém hơn  ở người lớn ( phennobarbital, digoxin, furosemid... ). Khả năng 
thải trừ tích cực qua ống thận giảm.
4.1.2. Người cao tuổi :
Người cao tuổi có khi dùng nhiều thứ thuốc cùng một lúc, dùng dài ngày 
người cao tuổi dễ  nhạy cảm vào độc tính của thuốc. kê một đơn thuốc 
nhiều vị là cố tránh.
Người cao tuổi, thường giảm hce  ở dạ dày, pH tăng lên  ảnh hưởng tới  
hấp thu thuốc. Loại thuốc acid ( aspirin, barbiturat... ) dễ phân ly và giảm 
hấp thu, ngược lại, một số  base yếu lại tăng hấp thu ( caphein, quinin,  
theophyphin ).
­ Nhu động ruột giảm, sư trước máu ở ruột giảm , làm chậm tác dụng af  
thuốc.
­ ở người cao tuổi gan " già cỗi " giảm khả năng tổng hợp enzym, thuoióc  
giảm oxy hoá, các chức năng khử độc của gan giảm, có su hướng tăng tác  
dụng và tăng độc tính của thuốc.
13


­ Lưu lượng máu qua gan giảm theo tuổi già ( 40 % so với người trẻ ).
Vì vậy cần thận trọng khi cho thuốc nhất là các thuốc được chuyển hoá 
qua gan. Paraeltamol, dolargan, morphin, nitroglycerin, papaverin...
Nguyên tắc chung dùng thuốc ở người cao tuổi .
­ Nếu nhất thiết phải dùng thuốc để chữa bệnh thì nên chọn thuốc ít độc, 
co hiệu lực cao, dùng ít thuốc.
­ Chọn liều thích hợp tối ưu.
­ Nếu dùng thuốc dài, cần phải kiểm tra thường xuyên các chức năng 
gan, thận, máu,tim, nên có những khoảng thời gian dùng thuốc xen kẽ.
4.2 Giới :
4.1.2 Thời kỳ kinh nguyệt: không cấm hẳn thuốc nhưng cần thận trọng, 

không dùng thuốc ảnh hưởng đến quá trình đông máu.
4.2.2. Thời kỳ có thai :
­ Lưu lượng máu của tuần hoàn rau thai ( tuần hoàn bào thai và tuần hoàn 
mẹ  ) rất cao 500 ml / 1 phút, tức là cứ  1 phút, máu trong khoảng gian  
nhung mao được đổi mới 3 lần.
­ Những chất dễ thấm qua được hàng rào rau thai như:
+ Thuốc mê, thuốc giảm đau, thuốc liệt thần kinh.
+ Những thuốc có phân tử lượng thấp ; nước và các vitamin, glucose.
+ Các kháng sinh, các a a... được vận chuyển tích cực vào rau thai.
Một số thuốc cần dùng :
Diphenylhydànoin
ergotamin
Captopril
Halaberidal
quinin
Sulfamid
Tetracyclin
Các kháng sinh loại :
aminoglycosid
Opiat
14


Theophylin
Các thuốc lợi liệu :
                               Spiralacton.
                               Triamteren.
Những thay đổi và phân phối thể  tích dịch, về  gắn thuốc vào Prafein 
huyết tương, về huyết động học khi có thai đã làm thay đổi phân phối và 
thải thuốc ở người mẹ mang thai.

Chuyển hoá thuốc trong khi có thai dao động liên tục, tuỳ  sự  cân bằng  
hormon.
4.2.3. Thời kỳ nuôi con :
Thận trọng khi dùng thuốc qua sữa.
­ Thuốc ngủ : Barbiturat,  Diazepam.
­ Thuốc chống động kinh.
­ Hoá liệu phá : INH, pyrimethamin.
Các sulfamid,  Metronidazal, thuốc chống bệnh sốt rét.
­ Thuốc chống đông.
­ Thuốc kháng histamin.
­ Thuốc kháng sinh nhóm aminoglycosid.
­ Nitrafuranfoin, trẻ bú sữa mẹ không thải được thuốc này, có thể bị ngộ 
độc thuốc này, gây viêm dây thần kinh có thể tử vong.
4.3 QUEN THUỐC :
Là trạng thái của cơ thể chịu được những liều thuốc đáng lẽ gây độc cho 
người khác. Với liều đáng lẽ  tạo hoạt tính sinh học rõ, thì cơ thể  người 
quen thuốc đáp ứng yếu hơn hẳn so với cơ thể người bình thường.
4.3.1. Quen thuốc tự nhiên :
Giữa cá thể  với nhau, có đáp  ứng rất khác nhau với tác dụng thuốc: có 
ngươqì chỉ  dùng 2,6g natri   salicylat đã có triệu chứng ngộ độc ( nôn, ù 
tai, nhức đầu ), nhưng có người dùng đến 31gam mới có triệu chứng đó.
Sở dĩ quen thuốc ở một số người, là vì họ, thuốc :
­ Gắn quá mạnh vào protein ­ huyết tương.

15


­ Tăng chuyển hoá : các thuốc gây cảm  ứng enzym ( inductor ) thúc đẩy 
chuyển hoá của chính chúng.
­ Tăng thải trừ.

­ Giảm hấp thu.
Tóm lại thay đổi về dược độc học đã gây quen thuốc.
Một hiện tượng đặc biệt của quen thuốc tự  nhiên là quen thuốc nhanh 
( tachyphylaxis ) : dùng những liều ephedrin bằng nhau, tiêm tĩnh mạch 
cách nhau từng 15 phút, lúc đầu gây tăng huyết áp; nhưng lần sau, huyết  
áp tăng kém hơn, cho đến lúc ephedrrin mất hẳn tác dụng này. Nhiều 
thuốc   khác   cũng   gây   quen   thuốc   nhanh   như   :   Isoprenalin,   salbutamol, 
amphetamin, histamin, acetylcholin, serotonin...
* Nguyên nhân của quen thuốc nhanh có thể là :
­   Số   receptor   là   có   hạn,   nếu   dùng   thuốc   nhiều   lần   sẽ   tích   luỹ   vào 
receptor, receptor bị "no " ( receptor ) không trả lời với thuốc nữa.
­ Nếu thuốc làm giải phóng được chất trung gian hoá học ( serotonin, 
acetylchilin,   noradrenalin...   ),   thì   kho   dự   trữ   chất   trung   gian   cạn   dần 
lượng chất trung gian còn lại không đủ  tạo phức với receptor, hiệu lực 
của phức giảm đi.
­   Tạo   ra   chất   chuyển   hoá   có   tác   dụng   đối   kháng   với   chất   mẹ   :  
Isoprennalin   (     cường  b  )   qua   chuyển   hoá   ở   gan,   tạo   ra   3­ 
orthomethylisoprenalin có tác dụng phong toả b.
4.3.2. Quen thuốc xảy ra dần dần :
­ Loại Morphin :
Dùng Morphin lâu ngày, cơ thể sẽ nhạy cảm, tới khi thuốc mất hiệu lực,  
nếu vẫn dùng liều khởi đầu. ở người bình thường, liều Morphin gây chết 
là 0,3 ­o,5g, người quen thuốc chịu được mỗi ngày vài gam.
Sở dĩ có hiện tượng này vì :
­ Morphin ( hoặc các opiat khác ) kết hợp được với hai loại receptor,  
morphinic, receptor dược lực ( có hiệu lực ) và receptor " yên lặng " 
( không tạo hoạt tính sinh học ).
­ Cường độ tác dụng thuốc đồng biến với số lượng receptor dược lực và  
nghịch biến với số lượng receptor " yên lặng ".
16

­ Morphin ( và các opiat ) làm thay đổi được tỷ  số hai loại receptor này, 
hoặc làm giảm số  receptor dược lực, hoặc làm tăng số  receptor " yên 
lặng ".
­ Loại barbiturat :
Có thuốc khi dùng nhiều lần sẽ  gây cảm  ứng những ezym chuyển hoá 
chính nó, thuốc sẽ làm giảm tác dụng của chính nó : Đó là quen thuốc do 
cảm  ứng ezym. Ví dụ, dùng rượu ethylic nhiều lần, thì rượu gây cảm 
ứng alcool­ dehydrogennase, làm giảm hoạt tính chính nó. ở nhiều thuốc 
khác   như   một   số   barbiturat,   glutethimid,   methyprylon,   diazepam, 
tolbutamid... cũng thấy hiện tượng tương tự.
 
 
   

17