Sử dụng thuốc trong điều trị bệnh Gout

9/20/2017

SỬ DỤNG THUỐC TRONG
ĐIỀU TRỊ BỆNH GOUT

PGS.TS. Nguyễn Tuấn Dũng

NỘI DUNG
1. Đại cương
Bệnh sinh
Phân loại
Yếu tố nguy cơ

2. Chẩn đoán
Yếu tố ảnh hưởng kết quả xét nghiệm
Một số điểm cần lưu ý về bệnh gout

3. Diễn tiến bệnh gout
Biến chứng bệnh gout

4. Điều trị
Các khó khăn khi điều trị gout

1


9/20/2017

Phần 1 - ĐẠI CƢƠNG

1- GOUT ?

* Tây Phƣơng : giọt dịch đọng lại trong khớp
* Đông Phƣơng : tắc nghẽn đƣờng kinh lạc làm sƣng đau
dữ dội một số khớp (thống phong)

“ The disease of Kings and the King of Diseases ”

2


9/20/2017

Dịch tễ học các bệnh cơ – xƣơng khớp

YẾU TỐ NGUY CƠ CỦA BỆNH GOUT
(Moriwaki, 2014)

/>
3


9/20/2017

Tác nhân làm tăng acid uric huyết
do làm tăng sản xuất và giảm đào thải
Tăng sản xuất acid uric
Dinh dưỡng

Thức ăn nhiều purin, nhiều fructose

Yếu tố huyết học

Rối lọan sự tăng sinh tủy xương, tăng hồng cầu

Thuốc

Thuốc cytotoxic, Vit B12

Yếu tố di truyền

Thiếu hụt Glucose-6-phosphate, thiếu HPRT,

Yếu tố khác

Nghiện rƣợu, béo phì, vẩy nến, tăng glyceride máu,
họat động quá mức

Giảm bài tiết acid uric ở thận
Thuốc

Cyclosporin, lợi tiểu thiazide, lợi tiểu quai,
ethambutol, aspirin liều thấp, levodopa, a.nicotinic

Thận

Cao huyết áp, bệnh thận đa nang, suy thận mạn

Chuyển hóa/nội tiết Mất nước, nhiễm a.lactic, suy giáp, cƣờng cận giáp,
Yếu tố Khác

Béo phì, sarcoid, nhiễm độc thai kỳ, nhiễm chì

Thuốc làm tăng thải acid uric / nước tiểu
Acetahexamide

Citrat

Meclofenamate

ACTH & GC

Dicumarol

Merbazone

Allopurinol

Diflunisal

Phenylbutazone

Acid ascorbic

Estrogens

Phenolsulfophtalein

Benzbromazon

Probenecid

Calcitonin

Glyceryl
guaiacolate
Glycopyrrolate

Chloprothixene

Halogenate

Sulpyrazole

Salicylates

4


9/20/2017

Gout và sự tiêu thụ fructoz

Rho et al (2011) - USA

FRUCTOSE
 Có trong các loại nƣớc ngọt có ga làm tăng nguy cơ bệnh gout từ 2
đến 3 lần [ Choi 2008 ]
 Là carbonhydrat duy nhất ảnh hƣởng đến sự chuyển hóa acid uric
[ Gibson et al, 1983; Choi et al, 2005 ]

 Sự gia tăng sử dụng fructose liên quan đến sự gia tăng gấp đôi

nguy cơ bệnh gout tại Mỹ (khảo sát từ 1970-1996) [ Rho et al, 2011 ]

Metabolism of fructose and the
formation of triglycerides and uric acid.

/>
5


9/20/2017

6


9/20/2017

Tần suất xảy ra bệnh gout theo giới và tuổi

A) Prevalence of gout in the United Kingdom. Gout is more
common in men than women and increases as a function of age.
The incidence in women increases after menopause.

7


9/20/2017

Liều aspirin sử dụng ảnh hƣởng đến
nồng độ acid uric huyết
( Yu & Gutman, 1959 )

/>
Chất vận chuyển ảnh hƣởng đến
sự đào thải acid uric ở thận
( Terkeltaub et al, 2006 )

/>
8


9/20/2017

Vai trò của HPRT trong chuyển hóa purin
 AMP : adenosine monophosphate
 GMP : guanosine monophosphate
 HPRT : hypoxanthine-guanine
phosphoribosyltransferase

/>
Lượng rượu tiêu
thụ & – BéoNồng
Rƣợu
phì độ ACID URIC huyết
sau khi uống rượu
tần suất bệnh GOUT

và nguy cơ bệnh gout

Change in serum uric acid after alcohol in
regular drinkers

Alcohol intake and risk of incident gout in men:
a prospective study

Hyon K Choi - The Lancet - Volume 363, No. 9417, 2004
/>
9


9/20/2017

Sự xuất hiện tinh thể
pH, nhiệt độ, nồng độ uric huyết
 Cấu trúc phân tử của acid
uric thay đổi theo pH

 Tần suất bệnh gout thay đổi
theo nồng độ acid uric huyết
tƣơng

 Ảnh hƣởng của nhiệt độ
trên độ hòa tan của urate

370C
350C

2- BỆNH SINH

10

9/20/2017

PHÂN LOẠI
Gout nguyên phát
(95%)

- rối loạn chuyển hóa purin
- rối loạn trong sự đào thải
acid uric
(di truyền, hội chứng chuyển hóa và thƣờng xảy
ra ở nam giới tuổi trung niên)

Gout thứ phát (5%)

do các bệnh lý khác hoặc do sử
dụng thuốc (nữ chiếm tỷ lệ cao)

Acid hoá RNA & DNA

Purines
Pyrimidines

11


9/20/2017

1- Acid uric ở nồng độ quá bão hòa sẽ
lắng đọng trong các sụn khớp.

2- Tế bào màng hoạt dịch (synoviocytes)
thực bào tinh thể acid uric và phóng thích
các chất trung gian hóa học gây viêm
như Prostaglandin, enzyme của
lysosome, IL-1,…
3 - Do hóa hướng động các chất nầy lôi
kéo và hoạt hóa các bạch cầu đa nhân,
bạch cầu đơn nhân (đại thực bào). Các
đại thực bào tiêu hũy các tinh thể urat và
phóng thích leukotrien và các chất trung
gian gây viêm làm nặng thêm quá trình
viêm

Tinh thể acid uric và sự lắng đọng trên khớp

/>
Acid uric có tính tan thấp, khi đạt nồng độ bảo hòa sẽ xuất hiện tinh thể hình
kim dễ lắng đọng trong các khớp, thận, mô mềm. Sự lắng đọng là nguồn gốc
của bệnh gout
(Neogi, 2011; Khanna et al, 2012; Gustafsson & Unwin, 2013)

12


9/20/2017

Hình ảnh khúc xạ kép (lƣỡng chiết) của tinh thể
Monosodium urate monohydrate và
calcium pyrophosphate dihydrate

Birefringence (double refraction)

Kidney stone types
 CAOX (Calcium Oxalate)
 CAP (Calcium phosphate )
 UA (Uric Acid)
 Cystine (inherited disease)
 Struvite (sỏi nhiễm trùng) (*)

(*) Tình trạng nhiễm trùng kéo dài, các loại vi khuẩn có
khả năng phân giải urê thành amonium  kết hợp giữa
amonium và magiê, phosphate trong nước tiểu để hình
thành sỏi

/>Fredric Coe, MD, Michigan Univ.

13


9/20/2017

Sự khác biệt giữa gout và pseudogout
GOUT

PSEUDOGOUT

Tuổi / giới

Sau 40 tuổi - Nam > Nữ

Sau 60 tuổi - Nữ > Nam

Nguyên nhân

Urate (hình kim nhọn)
(bão hòa  kết tinh/khớp)

Calci pyrophosphate
(Vôi hóa sụn khớp)

Vị trí tác động

Khớp nhỏ (50% trƣờng hợp ở
ngón chân cái,…)

Khớp lớn (đầu gối,…)

Hạt tophy (gout mạn)
Lâm sàng

Đau nhức dữ dội

Đau mức độ trung bình

Dự phòng
& điều trị

Chế độ ăn uống

Chế độ ăn uống ít tác động

Colchicin / NSAID / Corticoid

Colchicin / NSAID / Corticoid

Allopurinol / Febuxostat
Chondrocalcinosis : sự vôi hóa sụn khớp

14


9/20/2017

Phần 2 - CHẨN ĐOÁN

Lâm sàng



Gout có đặc điểm là một trong những bệnh đƣợc
chẩn đoán qua khai thác bệnh sử



Gout đƣợc nghi ngờ khi bịnh nhân khai có những
cơn viêm đau khớp lập đi lập lại ở khớp bàn ngón.
Kế đó là khớp cổ chân và gối.



Gout thƣờng chỉ bị mỗi lần một khớp trong khi ở
những bệnh khác nhƣ lupus, viêm đa khớp dạng
thấp, thƣờng bị nhiều khớp cùng một lúc.

15


9/20/2017

Các vị trí trong cơ thể dễ bị

Cận lâm sàng
Nồng độ acid uric trong nƣớc tiểu / 24 giờ
Nam

250–800 (mg) / 24 giờ

1.5–4.8 (mol) / 24

Nữ

250-750 mg / 24 giờ

1.5–4.5 mcmol / 24 giờ

- Giá trị nầy có thể thay đổi
theo phòng thí nghiệm
- Kết quả xét nghiệm trong
vòng 1 – 2 ngày

16


9/20/2017

Cận lâm sàng :
 Test có giá trị nhất trong gút là xét nghiệm tinh thể acid uric
lấy đƣợc khi chọc khớp. Hoặc tinh thể urate ở tophi và bao
khớp viêm. (cần thiết trong chẩn đóan phân biệt với viêm
khớp do những tinh thể khác gọi là giả gút, viêm khớp trong
bịnh vẩy nến, viêm đa khớp dạng thấp và ngay cả nhiễm
trùng.
 X-quang đôi khi có ích và có thể chỉ ra sự lắng đọng những
tinh thể tophi và tổn thƣơng xƣơng do viêm khớp nhiều lần.
X-quang cũng có tác dụng theo dõi những ảnh hƣởng của gút
mãn tính lên khớp

Những tiêu chí chẩn đoán bệnh gout
1- Sự xuất hiện tinh thể urat trong hoạt dịch và/hoặc
2- Tophi có chứa tinh thể urat và/hoặc

3- Sự hiện diện của 6 trong số những biệu hiện sau :
- Đợt viêm khớp cấp
- Sƣng viêm xảy ra trong vòng một ngày
- Viêm một khớp đơn độc
- Đỏ ở khớp
- Đau và sƣng khớp ngón chân xuất hiện lần đầu tiên
- Đau một bên khớp ngón chân xuất
- Đau một bên khớp cổ chân
- Có dấu hiệu của tophi

- Tăng acid uric huyết
- Chứng cứ sƣng khớp từ kết quả chụp X-quang
- Chứng cứ u nang xƣơng dƣới sụn không – X quang
- Kết quả nuôi cấy họat dịch âm tính trong đợt viêm cấp

17


9/20/2017

Một số yếu tố ảnh huởng đến việc biện
luận kết quả xét nghiệm
 Nữ có hàm lƣợng acid uric thấp hơn nam
 Một số thuốc có thể làm tăng hoặc giảm nồng độ acid uric
 Uống thức uống có cồn trong thời gian lấy mẫu , có thể làm giảm
lƣợng acid uric trong nƣớc tiểu
 Kỹ thuật lấy mẫu (không đủ lƣợng nƣớc tiểu)
 Vận động quá mức hay chế độ ăn giàu purine
 Chất cản quang (X-quang) có thể làm tăng acid uric / nƣớc tiểu

Một số điều cần lƣu ý
1. Hàm lƣợng acid uric / máu tăng cao chƣa hẳn đã bị
bệnh gout, nhƣng nó là tiền đề của bệnh gout.

“necessary, but not sufficient”

2. Đ/v bệnh nhân suy thận / sỏi thận, có thể đƣợc điều
trị ngay bằng allopurinol, cho dù hàm lƣợng acid uric
máu thấp

3. Có thể đo acid uric trong máu hoặc trong nƣớc tiểu
4. # 10% sỏi thận là do acid uric. Vì sỏi này có màu trắng
hay vàng nên sẽ gặp khó khăn khi chụp x-quang. Sỏi
urat hình thành khi pH nƣớc tiểu thấp (acid). Ngƣời bị
bệnh gout cũng dễ bị sỏi thận

18


9/20/2017

5. Hàm lƣợng urate / nƣớc tiểu có thể tăng cao trong khi
điều trị “hóa trị liệu” cho bệnh nhân ung thƣ
6. Lƣợng urat nƣớc tiểu > 750 mg / 24 giờ : sản xuất quá
mức “overproducer”, cần điều trị bằng allopurinol
7. Lƣợng urat nƣớc tiểu < 750 mg / 24 giờ : đào thải kém
“underexcretor”, cần điều trị bằng probenecid,…
8. Bệnh nhân bị hạt tophy hoặc sỏi urat ở thận phải điều
trị bằng thuốc mà không cần để ý đến hàm lƣợng urat
có tăng cao hay không

Phần 3 - DIỄN TIẾN CỦA BỆNH
GOUT

19


9/20/2017

Diễn tiến chung của bệnh

Tăng acid uric máu đơn thuần
Cơn viêm khớp gout cấp
Khoảng cách giữa các cơn
viêm khớp gout cấp

Hyperuricemia
Acute Goutty Arthritis
Intercritical gout,
Interval gout

Viêm khớp gout mạn

Chronic Goutty
Arthritis

20


9/20/2017

1) Tăng acid uric máu đơn thuần
• Không có triệu chứng chỉ có kết quả tăng acid uric
trong XN cận lâm sàng
• Phát hiện nhiều năm trƣớc khi xảy ra cơn gout cấp
• Nam (tuổi dậy thì) nữ (tuổi mãn kinh)

2) Cơn gout cấp
 Chỉ bắt đầu xuất hiện cơn gout cấp khi nồng độ acid uric ở nam
(>7mg/dl) và nữ (>6md/dl)
 Cơn gout đầu tiên thƣờng xảy ra đột ngột vào ban đêm : rất đau ở một ngón

chân cái ở một bên chân, trong khi ngón chân cái chân bên kia không đau gì
cả.
 Trong vài giờ, ngón chân cái sƣng to dần, ửng đỏ và nóng lên. Đau nhức tăng
dần. Mền, khăn trải giƣờng đắp lên chân đau cũng làm bệnh nhân khó chịu,
bệnh nhân bực tức khi có sự cọ xát trên bàn chân đau. Mới nhìn có thể lầm
tƣởng là có áp xe ở ngón chân cái.
* Kèm theo ngƣời bệnh có thể sốt, rét run, mệt mỏi,...
•

* Các yếu tố thuận lợi : cơn viêm khớp cấp thƣờng xuất hiện sau khi ăn uống quá mức,
uống rƣợu, gắng sức, bị lạnh đột ngột, chấn thƣơng, phẩu thuật, nhiễm khuẩn,... làm
cho các phân tử acid uric lắng đọng ở các tổ chức.

21


9/20/2017

3) Khoảng cách giữa các cơn
viêm khớp gout cấp
(Intercritical gout, Interval gout) :

Acid uric tăng và có sự hiện diện tinh thể MSU
Hoàn toàn yên lặng, khớp khỏi hoàn toàn
Khoảng cách giữa cơn đầu tiên và cơn thứ hai có thể
từ vài tháng đến vài năm, thậm chí > 10 năm.
Càng về sau khoảng cách này càng ngắn lại  Các
cơn viêm khớp cấp xảy ra liên tiếp và không khi nào
dứt cơn.

Thời gian từ cơn gout cấp

Tỷ lệ

1 năm

62%

1-2 năm

16%

2-5 năm

11%

5-10 năm

6%

> 10 năm

7%

22


9/20/2017

4) Viêm khớp gout mạn

(Chronic Goutty Arthritis / Chronic Tophaceous Gout)

 Viêm nhiều khớp, có thể đối xứng, biến dạng khớp,
teo cơ,cứng khớp...
 Các cục u (tophus) ở sụn vành tai, ở phần mềm cạnh
khớp, ở quanh khớp (ngón chân, khuỷu tai, cổ chân,
gối, ngón tay...) do acid uric lắng đọng ở khớp và tổ
chức phần mềm quanh khớp.
 Kích thƣớc các cục u từ vài mm đến vài cm, không
đau, dƣới lớp da mỏng có thể nhìn thấy cặn trắng.
Nhiều trƣờng hợp các cục u này bị vỡ, xì ra một chất
trắng nhƣ phấn, chính là các tinh thể muối urat, do
các acid uric lắng đọng mà nhiều ngƣời tƣởng lầm đó
là mủ.

23


9/20/2017

Phần 4 - ĐIỀU TRỊ

24


9/20/2017

Mục đích điều trị :
1 – Khống chế các đợt viêm khớp gout cấp

2 – Làm hạ và duy trì acid uric máu ở mức cho phép
3 – Kiểm soát tốt các bệnh kèm theo

1

Khống chế các
đợt viêm khớp
cấp

Colchicin

-

alkaloid từ tỏi độc, ngọt nghẹo
TDP : tiêu chảy, nôn, đau bụng
Dùng dài ngày có thể che dấu sự
lắng đọng MSU / khớp gây nên sự
mất cảnh giác ở bn

NSAIDs

2

Làm hạ và duy
trì hàm lƣợng
aicd uric
ở múc cho phép

Corticoids
(tại chổ / toàn thân)

Sử dụng trong trƣờng hợp bn không
dung nạp colchicin hay NSAIDs
KQ khả quan nhƣng dễ tái phát khi
ngƣng thuốc, lệ thuộc corticoid.

Paracetamol

Giảm đau

Chống tổng hợp acid
uric

Allopurinol
Febuxostat (*)

Tăng thải acid uric
(Uricouric agent )

Probenecid
Sulfinpyrazon
Benzbromarone
Fenofibrat
Losartan

Tiêu acid uric (**)
(Urate oxydase)

Uricase: Uricozyme
(Aspergillus flavus)

Rasburicase (***)
PEGylated uricase

25