Phẫu thuật u màng não, Khảo sát tác động kháng staphylococcus aureus của phối hợp berberin và kháng sinh β-lactam

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011

Nghiên cứu Y học

KHẢO SÁT TÁC ĐỘNG KHÁNG STAPHYLOCOCCUS AUREUS
CỦA PHỐI HỢP BERBERIN VÀ KHÁNG SINH β-LACTAM
Đinh Thị Liên*, Vũ Thanh Thảo*, Trần Cát Đông*, Trần Thành Đạo*

TÓM TẮT
Mở đầu: Staphylococcus aureus kháng meticillin (MRSA) thường gặp trong nhiễm trùng bệnh viện, tuy
nhiên, việc điều trị gặp nhiều khó khăn do vi khuẩn này đề kháng với nhiều kháng sinh, nhất là các kháng sinh βlactam. Nhiều nghiên cứu cho thấy sự phối hợp giữa kháng sinh và các chất không phải kháng sinh làm tăng
hoạt tính đối với vi khuẩn đã đề kháng. Berberin là một loại kháng sinh thực vật có hoạt tính kháng
Staphylococcus aureus.
Mục tiêu: Sàng lọc những phối hợp có tác dụng hiệp đồng kháng khuẩn giữa berberin và một số kháng sinh
β-lactam trên Staphylococcus aureus.
Phương pháp: Tác động kháng khuẩn của berberin và tác động hiệp đồng kháng khuẩn của berberin với
một số β-lactam được xác định bằng phương pháp khuếch tán trên đĩa thạch. Khả năng hiệp đồng kháng khuẩn
của berberin với kháng sinh được xác định bằng phương pháp bàn cờ. Kết quả được đánh giá qua chỉ số ức chế
riêng phần FIC.
Kết quả: Trên cả 2 chủng MSSA và MRSA, kết quả định tính cho thấy berberin có tác dụng hiệp đồng với
ampicillin, oxacillin và cefuroxim. Từ đó, xác định giá trị MIC của berberin trên MSSA là 256 µg/ml, MRSA là
128 µg/ml. Trên MSSA, các cặp phối hợp berberin/ampicillin; berberin/oxacillin có FIC là 0,375 (hiệp lực) và
phối hợp berberin/cefuroxim có chỉ số là FIC là 1 (cộng lực). Trên MRSA, berberin có tác dụng hiệp đồng với
ampicillin (FIC = 0,375), oxacillin (FIC=0,5) và cefuroxim (FIC=0,313).
Kết luận: Berberin có tác dụng hiệp lực hay cộng hợp với các β-lactam bán tổng hợp (ampicillin và
oxacicillin) và cephalosporin thế hệ 2 (cefuroxim) trên S. aureus và không hiệp đồng với cephalosporin thế hệ 3.
Từ khóa: Staphylococcus aureus, berberin, tác dụng hiệp đồng, kháng sinh β-lactam.

ABSTRACT
INVESTIGATION OF ANTIMICROBIAL ACTIVITIES ON STAPHYLOCOCCUS AUREUS
OF BERBERIN AND β-LACTAMS COMBINATION

Dinh Thi Lien, Vu Thanh Thao, Tran Cat Dong, Tran Thanh Dao
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 1 - 2011: 437 - 442
Background: Methicillin resistant Staphylococcus aureus (MRSA) was frequently reported in nosocomial
infection. However, treatment was usually failed because of multiple resistance with antibiotics, especially βlactams. Recently studies showed combination between antibiotic and non-antibiotic substances may increase
antimicrobial effect on resistant strains. Berberin has been use for a long time as plant derived antimicrobial agent
against Staphylococcus aureus.
Objectives: Screening for combinations of berberin and β-lactams having synergic effect on Staphylococcus
aureus.

Methods: Antimicrobial activities of berberin and combined effects with β-lactams were determined agar
*Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
Tác giả liên hệ: PGS. TS. Trần Thành Đạo ĐT: 0903716482

Chuyên Đề Dược Khoa

Email:

437


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011

diffusion method. Checkerboard method was used to determine type of combined effect of combination between
berberin and β-lactams. Outcome was assessed by FIC index.
Results: On both Methicillin Sensitive Staphylococcus aureus (MSSA) and Methicillin Resistant
Staphylococcus aureus (MRSA) strains, the preliminary test showed berberin has combined effect with
ampicillin, oxacillin and cefuroxim. MIC of berberin on MSSA was 256 µg/ml, on MRSA was 128 µg/ml. On
MSSA, combination of berberin/ampicillin; berberin/oxacillin have FIC of 0,375 (synergic effect) and

berberin/cefuroxim has FIC of 1 (additional effect). On MRSA, berberin has synergic effect with ampicillin (FIC =
0,375), oxacillin (FIC=0,5) and cefuroxim (FIC=0,313).
Conclusions: Berberin has additional or synergic effect with semi-synthetic β-lactams (ampicillin và
oxacicillin) or second generation cephalosporin (cefuroxim) on S. aureus, but no combined effect was observed
with third generation cephalosporin.
Keyword: Staphylococcus aureus, berberin, combined effect, β-lactam antibiotics
Staphylococcus aureus đề kháng methicillin là việc
ĐẶT VẤN ĐỀ
cần thiết, có ý nghĩa thực tiễn.
Cùng với việc khám phá và sử dụng kháng
Để hạn chế sự đề kháng trên, vấn đề điều trị
sinh trong điều trị nhiễm khuẩn thì vấn đề đề
bằng phối hợp kháng sinh đã chứng tỏ hiệu quả
kháng kháng sinh của vi sinh vật cũng được đặt
trong những trường hợp nhiễm trùng nghiêm
ra. Hiện nay “sự kháng thuốc của vi khuẩn đã
trọng. Trong những năm qua, vấn đề xác định
trở thành một thảm họa ngấm ngầm”. WHO đã
tương tác kháng sinh đã có nhiều kết quả quan
kêu gọi các quốc gia phải coi tình trạng kháng
trọng được công bố và các nghiên cứu này thực
kháng sinh nói riêng và kháng thuốc kháng
hiện chủ yếu xác định tương tác giữa hai kháng
khuẩn nói chung là mối đe dọa toàn cầu(5).
sinh. Gần đây cũng đã có những nghiên cứu cho
Staphylococcus aureus là nguyên nhân gây ra
thấy phối hợp giữa kháng sinh và các chất
một số bệnh nhiễm trùng trên người và động
không phải kháng sinh - ví dụ berberin, một
vật. Mặc dù hiện nay đã phát hiện nhiều kháng

kháng sinh thực vật đã được sử dụng trong y
sinh mới nhưng chúng không tác động trên
học cổ truyền từ lâu - làm tăng hoạt tính đối với
Staphylococcus aureus đề kháng methicillin. Do
vi khuẩn đã đề kháng.
đó, việc nhiễm vi khuẩn này vẫn còn vấn đề
Với khuynh hướng trở về với thiên nhiên,
nghiêm trọng trên lâm sàng và việc nghiên cứu
ngày nay các chất có nguồn gốc từ thiên nhiên
những chất kháng khuẩn mới và xác định cơ chế
càng được các nhà nghiên cứu quan tâm.
tác động của chúng là mục tiêu của việc nghiên
Alkaloid là những hợp chất tự nhiên phân bố
cứu khoa học liên tục. Mặt khác, tỷ lệ
rộng rãi trong thực vật(6). Những nǎm gần đây
Staphylococcus aureus đề kháng với những kháng
khi nghiên cứu, sàng lọc các chất không phải là
sinh truyền thống như methicillin, oxacillin, hay
kháng sinh có nguồn gốc từ dược liệu, các nhà
nafcillin tiếp tục tăng. Vancomycin là phương kế
khoa học đã phát hiện berberin có hoạt tính
cuối cùng trong điều trị Staphylococcus aureus
kháng Staphylococcus aureus đề kháng
kháng đa thuốc, nhưng vào năm 2002 theo báo
methicillin(4,6,7,8). Hyeon-Hee Yu và cộng sự khi
cáo Trung tâm Phòng chống bệnh tật Hoa Kỳ
phối hợp berberin với ampicillin, oxacillin trên
(CDC) đã ghi nhận có những trường hợp nhiễm
các MRSA bằng phương pháp bàn cờ đã ghi
trùng

do
Staphylococcus aureus
kháng
nhận MIC của berberin nguyên chất trên MRSA
vancomycin hoàn toàn. Vì vậy, tìm ra một phối
từ 32-128 μg/ml giảm xuống còn 10-50 μg/ml khi
hợp có tác dụng tốt (kháng sinh với kháng sinh
phối hợp với ampicillin, oxacillin(10).
hoặc kháng sinh với một chất không phải là
Nhằm góp phần tìm được một phối hợp có
kháng sinh) trong trường hợp nhiễm
tác dụng tốt, gia tăng hiệu quả của các kháng

438

Chuyên Đề Dược Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011
sinh trên tụ cầu đề kháng methicilin, chúng tôi
tiến hành đề tài này nhằm sàng lọc những
phối hợp có tác dụng hiệp đồng kháng khuẩn
giữa berberin và một số kháng sinh β-lactam
đối với Staphylococcus aureus nhằm làm cơ sở
cho các nghiên cứu tiếp theo để có thể chọn
lựa được phối hợp thuốc điều trị hữu hiệu
Staphylococcus aureus.

ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng thử nghiệm

Berberin clorid: do công ty trách nhiệm hữu
hạn Dược Phẩm Thanh Thảo cung cấp đạt tiêu
chuẩn Dược điển Việt Nam III. Các kháng sinh
dùng trong nghiên cứu do công ty Nam Khoa
sản xuất gồm các kháng sinh (ampicillin 10
μg/đĩa; oxacillin 1 μg/đĩa; cefotaxim (Ct, 30
μg/đĩa); ceftazidim (Cz, 30 μg/đĩa); ceftriaxon
(Cx, 30 μg/đĩa); cefuroxim (Cu, 30 μg/đĩa). Bột
kháng sinh: ampicillin (Am), oxacillin (Ox),
cefuroxim (Cu, tiêu chuẩn USP) và môi trường:
Mueller-Hinton Agar (MHA); Tryptic Soy Broth
(TSB) và Tryptic Soy Agar (TSA) do công ty
Merck cung cấp.
Vi khuẩn thử nghiệm Staphylococcus aureus
ATCC 29213 (MSSA), Staphylococcus aureus
ATCC 43300 (MRSA) do Bộ môn Vi sinh-Ký
sinh, Đại học Y Dược TP.HCM cung cấp.

Phương pháp nghiên cứu
Quá trình thực hiện gồm 3 bước:
Định tính tác động kháng khuẩn berberin và
thử nghiệm kháng sinh đồ của các kháng sinh thử
nghiệm để xác định đường kính vùng ức chế
bằng phương pháp khuếch tán trên đĩa thạch(2).
Định tính tác động hiệp đồng kháng khuẩn
của berberin với kháng sinh bằng phương pháp
khuếch tán trên đĩa thạch(1).
Định lượng khả năng hiệp đồng kháng
khuẩn của berberin với kháng sinh trên vi khuẩn
bằng phương pháp bàn cờ(1,4).

Đánh giá kết quả: các phối hợp có tác dụng
ức chế sự phát triển của vi khuẩn thử nghiệm sẽ
được chọn để tính chỉ số ức chế riêng phần FIC

Chuyên Đề Dược Khoa

Nghiên cứu Y học

(fractional inhibitory concentration), dựa theo
công thức sau(1,2).

Trong đó: FIC < 0,5: hiệp đồng; 0,5 < FIC < 2: cộng hợp,
FIC > 2: đề kháng. MIC: nồng độ ức chế tối thiểu
(Minimum Inhibitory Concentration).

KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Kết quả xác định đường kính vòng vô
khuẩn của berberin và kháng sinh thử
nghiệm
Berberin được pha thành các dung dịch mẹ
trong dimetyl sulfoxid (DMSO), sau đó pha
thành dung dịch có nồng độ 1024 μg/mL với
môi trường MHA sao cho nồng độ chất trợ tan
DMSO là 5%. Cho khoảng 8 - 10 μL dung dịch
trên vào lỗ đã đục trên mặt thạch. Tiến hành
song song với mẫu chứng chứa DMSO. Để yên
khoảng 15 phút cho các chất thử nghiệm khuếch
tán vào lớp thạch. Ủ hộp thạch trong tủ ấm 3537 oC trong 16-18 giờ. Đọc kết quả bằng mắt
thường, ghi nhận đường kính vòng vô khuẩn
(mm) trong Bảng 1.

Đường kính vòng kháng khuẩn của các
kháng sinh thử nghiệm trên Staphyllococcus
aureus ATCC 29213 (MSSA) nằm trong giới hạn
cho phép của CLSI (Clinical and Laboratory
Standards Institute). Như vậy đĩa kháng sinh sử
dụng, chủng vi khuẩn, phương pháp khuếch tán
đạt yêu cầu của CLSI (2). Ngoài ra, kết quả trên
MRSA cho thấy vi khuẩn này đã đề kháng với
các kháng sinh β-lactam được sử dụng.
Bảng 1. Định tính tác dụng kháng khuẩn của
berberin và kháng sinh đồ của các kháng sinh thử
nghiệm
Vi khuẩn

MRSA
MSSA

Đường kính vùng ức chế của các chất
thử nghiệm (mm)
Berberin Am Ox
Ct
Cx Cz Cu
9
10
8
17,5 12 13,5 14
10
32
25
31

28 18 28

Kết quả định tính tác động hiệp đồng
berberin và kháng sinh trong các phối hợp
Các chất thử nghiệm được pha thành dung
dịch có nồng độ 1024 μg/ml với nồng độ chất trợ

439


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011

Nghiên cứu Y học

tan DMSO là 5% rồi nhỏ khoảng 8-10 μL vào lỗ
trên mặt thạch (8). Đặt đĩa kháng sinh lên bề mặt
thạch sao cho khoảng cách từ tâm đĩa kháng
sinh đến tâm giếng chứa chất thử lớn hơn tổng
bán kính vòng kháng khuẩn riêng phần của
kháng sinh và của chất thử nghiệm 1-2 mm. Để
yên khoảng 15 phút cho các chất thử nghiệm
khuếch tán vào lớp thạch. Song song tiến hành
trên mẫu chứng là lỗ chỉ chứa DMSO. Đọc kết
quả dựa vào sự lan rộng vòng vô khuẩn hướng
vào nhau giữa 2 chất thử nghiệm phối hợp. Kết
quả định tính tác động hiệp đồng kháng S.
aureus được trình bày trong Bảng 2.
Bảng 2. Các kháng sinh có tác dụng hiệp đồng với
berberin
Kháng sinh

Am
Ox
Ct
Cx
Cz
Cu

Berberin
MSSA
+
+
+

MRSA
+
+
+

Trên vi khuẩn S. aureus nhạy cảm meticillin
(MSSA) có 3 phối hợp thể hiện tác động hiệp
đồng: berberin và ampicillin; berberin và
oxacillin; berberin và cefuroxim. Trên vi khuẩn
S. aureus kháng methicillin (MRSA) có 2 phối
hợp thể hiện tác động hiệp đồng: berberin và
ampicillin; berberin và oxacillin; berberin và
cefuroxim.

Giá trị MIC của kháng sinh và berberin
riêng rẽ trên S. aureus thử nghiệm
Các bột kháng sinh được cân chính xác và

pha trong nước cất vô trùng. Các chất thử
nghiệm chalcon được pha thành các dung dịch
mẹ trong DMSO, sau đó pha với môi trường
MHA sao cho nồng độ chất trợ tan DMSO là 5%
để đạt nồng độ mong muốn trong các giếng.
Nồng độ các chất thử nghiệm và kháng sinh
được pha loãng giảm dần ½ trong phiến 96
giếng. Ủ ở nhiệt độ 37 oC trong thời gian 16-18
giờ. Đọc kết quả: giá trị MIC được tính cho giếng
có nồng độ chất thử thấp nhất vi khuẩn thử

440

nghiệm không mọc được. Kết quả được trình
bày ở Bảng 3.
Bảng 3. MIC (µg/ml) của berberin và kháng sinh
trên S. aureus
Chất thử
Berberin
Am
Ox
Cu

MIC (μg/ml)
MSSA
256
0,5
0,5
1

MRSA
128
8
16
128

Giá trị MIC của berberin trên MSSA là 256
μg/ml trên MRSA là 128 μg/ml. Giá trị MIC của
các β-lactam trên MRSA cho thấy chủng vi
khuẩn này đề kháng với các kháng sinh đã dùng
trong thử nghiệm (2).

Định lượng tác dụng hiệp đồng của
berberin và các kháng sinh trên phiến 96
giếng
Pha nồng độ berberin và kháng sinh phối
hợp với nhau theo tỉ lệ nhất định trong mỗi
giếng của phiến 96 giếng và dao động xung
quanh MIC của mỗi chất thử nghiệm. Trên
phiến 96 giếng xem chiều ngang là nồng độ của
berberin phối hợp với kháng sinh có nồng độ
giảm dần ½ bắt đầu từ giếng chứa berberin và
kháng sinh có nồng độ gấp 2 lần MIC của mỗi
chất, giếng tiếp theo nồng berberin giữ nguyên
còn kháng sinh có nồng độ giảm dần ½.
Vi khuẩn được chấm khoảng 1-2 μl lên bề
mặt tất cả các giếng, ủ ở 37 oC/16-18 giờ. Đối với
MRSA ủ trong 24 giờ. Song song tiến hành chấm
vi khuẩn lên một mẫu chứng không chứa
berberin và kháng sinh.

Đọc kết quả: giếng có nồng độ thấp nhất của
kháng sinh ức chế hoàn toàn sự tạo khóm vi
khuẩn được dung để tính chỉ số ức chế riêng
phần FIC của berberin và kháng sinh.
Bảng 4. Giá trị FIC khi phối hợp kháng sinh với
berberin trên MSSA
ST Các phối

MIC (µg/ml)

FIC

Kết luận

Chuyên Đề Dược Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011
T

hợp

1

Berberin
Am

256
0,5

B

256

32

Ox
B
Cu

0,5
256
1

0,125
128
0,5

2
3

Riêng
Phối hợp
rẽ
32
0,125

Kiểu tác
Mức giảm
động phối

MIC (lần)
hợp
8
0,38
Hiệp đồng
4
0,38
1

8
4
2
2

Hiệp đồng
Cộng hợp

Trên MSSA có 2 phối hợp có tác dụng hiệp
đồng là: berberin và ampicillin; berberin và
oxacillin với chỉ số FIC là 0,38 và 1 phối hợp có
tác dụng cộng hợp là berberin và cefuroxim với
chỉ số FIC là 1. Phối hợp giữa berberin và
ampicillin, giữa berberin và amoxicillin đều thể
hiện kiểu tương tác hiệp đồng và giá trị MIC
thấp, có tìm năng trong sử dụng trị liệu. Trên
MRSA có 3 phối hợp có tác dụng hiệp đồng là:
berberin và ampicillin với chỉ số FIC là 0,38;
berberin và oxacillin là 0,5 và berberin và
cefuroxim là 0,31. Các phối hợp giữa berberin và
ampicillin, berberin và oxacicillin, berberin với

cefuroxim đều thể hiện kiểu tương tác hiệp đồng
và giá trị MIC thấp, chứng tỏ có tìm năng trong
sử dụng trị liệu.
Hoạt tính kháng MSSA của các kháng sinh
và berberin trong các phối hợp cũng được tăng
lên đáng kể. Với berberin tăng 2-8 lần, trong
khi kháng sinh tăng 2-4 lần. Phối hợp giữa
berberin và ampicillin, giữa berberin và
amoxicillin đều thể hiện kiểu tương tác hiệp
đồng và giá trị MIC thấp, chứng tỏ có tìm năng
trong sử dụng trị liệu.
Bảng 5. Giá trị FIC khi phối hợp berberin với kháng
sinh trên chủng MRSA
STT

Phối
hợp

MIC (µg/ml)
Riêng Phối
rẽ
hợp

1 Berberin 128
Am
8
2
B
128
Ox

16
3
B
128
Cu

128

32
1
32
4
8
32

Kết luận
Mức
Kiểu tác
FIC
giảm
động phối
MIC (lần)
hợp
4
0,38
Hiệp đồng
8
4
0,50
Hiệp đồng

4
0,31

16
4

Hiệp đồng

Trên MRSA có 3 phối hợp có tác dụng hiệp
đồng là: berberin và ampicillin với chỉ số FIC là

Chuyên Đề Dược Khoa

Nghiên cứu Y học

0,375; berberin và oxacillin là 0,5 và berberin và
cefuroxim là 0,31. Các phối hợp giữa berberin và
ampicillin, berberin và oxacicillin, berberin với
cefuroxim đều thể hiện kiểu tương tác hiệp đồng
và giá trị MIC thấp, chứng tỏ có tiềm năng trong
sử dụng trong trị liệu.
Kết quả trên so với nghiên cứu về tác dụng
hiệp đồng của berberin với ampicillin,
oxacillin trên MRSA là phù hợp với nghiên
cứu của Hyeon-Hee Yu và cộng sự (khi phối
hợp berberin với ampicillin, oxacillin thì MIC
của berberin, ampicillin, oxacillin giảm một
cách rõ rệt (với nồng độ berberin từ 10-50 μg/
ml đã làm tăng độ nhạy cảm của MRSA đối
với kháng sinh)(10).

Ngoài ra, nghiên cứu này ghi nhận được
trong các phối hợp với cephalosporin thử
nghiệm, berberin cho tác động hiệp đồng với
cefuroxim (thế hệ thứ 2), không làm tăng tác
động của ceftazidim, ceftriaxon (cephalosporin
thế hệ 3) trên S. aureus nhạy hay đề kháng
methicillin.

KẾT LUẬN
Berberin có tác dụng hiệp đồng và cộng hợp
trên cả MSSA và MRSA với các penicillin bán
tổng hợp (ampicillin và amoxicillin) và
cephalosporin thế hệ 2 (cefuroxim), không hiệp
đồng với cephalosporin thế hệ 3. Như vậy,
berberin và ampicillin, berberin và amoxicillin,
berberin và cefuroxim là những phối hợp tiềm
năng có thể phát triển thành chế phẩm phối hợp
hoặc phương pháp trị liệu phối hợp đối với các
trường hợp nhiễm S. aureus.
Cảm ơn: Các tác giả cảm ơn Đại học Y Dược TP.HCM đã tài trợ
kinh phí nghiên cứu.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

2.

Bajaksouzian S., Visalli M. A., Jacobs M. R., and Appelbaum
P. C.. (1997). Activities of levofloxacin, ofloxacin, and
ciprofloxacin, alone and in combination with amikacin,

against acinetobacters as determined by checkerboard and
time-kill studies. Antimicrob. Agents Chemother. 41:1073–
1076.
Bonapace C. R., White R. L., Friedrich L. V., and Bosso J. A..
(2000). Evaluation of antibiotic synergy against Acinetobacter
baumannii: a comparison with E-test, time-kill, and

441


Nghiên cứu Y học

3.
4.

5.
6.
7.

442

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011

checkerboard methods. Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 38:43–
50.
CLSI (2008). Performance standards for antimicrobial disk
susceptibility testing; Informational supplement. M100-S18.
Lương Đăng Hoàng (2007). Sử dụng phương pháp bàn cờ để
khảo sát tác dụng hiệp đồng của các flavonoid và các kháng
sinh trên MRSA. Luận văn Thạc sĩ Dược học, Đại học Y Dược

thành phố Hồ Chí Minh.
Nguyễn Xuân Hùng (2010). Sự kháng thuốc của vi khuẩn một
thảm họa ngấm ngầm. Thuốc và sức khỏe. 402, 8.
Phạm Thanh Kỳ (2007), Dược liệu học. NXB Y Học Hà Nội.
Simoes M, Bennett RN, Rosa EAS. (2009). Understanding
antimicrobial activities of phytochemicals agaisnt multudrug
resistant bacteria and biofilm. Natural Product. 26, 746-757.

8.

9.

10.

Stermitz FR, Lorenz P, Tawara JN, et al. (1999). Synergy in a
medicinal plant: Antimicrobial action of berberine potentiated
by 5′-methoxyhydnocarpin, a multidrug pump inhibitor.
PNAS. 97(4), 1433-1437.
Trần Cát Đông, Nguyễn Văn Thanh (2002). Xây dựng mô
hình đánh giá chất có tiềm năng kháng khuẩn. Y Học TP. Hồ
Chí Minh, 6(1):309 - 313.
Yu Hyeon-Hee, Kim Kang-Ju, Cha Jeong-Dan, et al. (2005).
Antimicrobial activity of berberine alone and in combination
with ampicillin or oxacillin against Methicillin-Resistant
Staphylococcus aureus. Journal of Medicinal Food. (454-461).

Chuyên Đề Dược Khoa