Nghiên cứu bào chế viên nén chứa metronidazol 250mg nổi trong dạ dày

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014

Nghiên cứu Y học

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN CHỨA METRONIDAZOL 250 mg
NỔI TRONG DẠ DÀY
Nguyễn Hoài Thanh Tâm*, Lê Thị Thu Vân*, Lê Hậu*

TÓM TẮT
Mục tiêu: Metronidazol là kháng sinh trong các phác đồ điều trị viêm loét dạ dày để diệt trừ vi khuẩn
Helicobacter pylori. Vi khuẩn này định vị chủ yếu ở niêm mạc dạ dày, đề tài nghiên cứu bào chế metronidazol
dưới dạng viên nổi nhằm kéo dài thời gian thuốc lưu tại dạ dày để tăng hiệu quả điều trị.
Phương pháp nghiên cứu: Viên được bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt, viên nổi nhờ khí CO2 tạo ra từ
NaHCO3. Các tá dược tạo khung bắt giữ khí đã nghiên cứu gồm gôm xanthan, HPMC K4M, HPMC K100M.
Thử nghiệm hòa tan được thực hiện trong môi trường 500 ml HCl 0,1 N, thiết bị cánh khuấy, tốc độ 50
vòng/phút, nhiệt độ 37±0,5 0C. Metronidazol trong dịch hòa tan được định lượng bằng phương pháp quang phổ
tử ngoại. Hiệu quả nổi của viên được đánh giá bằng thời gian nổi trong HCl 0,1 N. Hàm lượng metronidazol
trong viên được xác định bằng phương pháp HPLC.
Kết quả: Đã thực hiện bào chế 12 công thức với các loại và tỉ lệ polyme khác nhau. Gôm xanthan, HPMC
K4M và HPMC K100M được dùng riêng hoặc phối hợp để làm chất tạo gel bắt giữ khí carbonic tạo cơ chế nổi cho
viên. Kết quả đánh giá độ nổi và hòa tan cho thấy HPMC cho viên có tiềm thời ngắn và giải phóng hoạt chất
nhanh hơn viên dùng gôm xanthan, các viên đều nổi trong môi trường thử hòa tan hơn 8 giờ. Qui trình định
lượng metronidazol bằng HPLC đã được xây dựng và thẩm định để định lượng metronidazol trong chế phẩm.
Kết luận: Đã nghiên cứu bào chế được viên nổi metronidazol. Sản phẩm chứa HPMC K4M (15%) có tiềm
thời 12 giây và chứa HPMC K100M (10%) có tiềm thời 15 giây. Sản phẩm của cả 2 công thức đều nổi trong HCl
0,1N trong ít nhất 8 giờ và phóng thích hơn 80% hoạt chất sau 8 giờ.
Từ khóa: Metronidazol, viên nổi

ABSTRACT
PREPARATION OF GASTRORETENTIVE FLOATING TABLET CONTAINING METRONIDAZOLE
250 MG

Nguyen Hoai Thanh Tam, Le Thi Thu Van, Le Hau
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 - Supplement of No 2 - 2014: 58 - 62
Objectives: Metronidazole is widely used for eradication Helicobacter pylori in duodenal and gastric ulcers.
This bacterium locates in mucous gastric. Hence prolongation the gastric retention of dosage form may offer
numerous advantages to improve bioavailability and therapeutic efficacy of the active ingredients. Gastroretentive
Floating Drug Delivery Systems (GRFDDS) can significantly prolong the gastric residence time of drugs for
several hours. The aim of this project is to formulate floating tablets with Metronidazole for Helicobacter pylori
eradication.
Methods: Tablets were prepared by wet granulation process. NaHCO3 was used as gas–generating
excipient. Xanthan gum, HPMC K4M and HPMC K100M were used to form matrix. PVP in IPA (10%) was
used as binder. The blend was then compressed into tablets having average weight of 500 mg with 10 mm round

* Khoa Dược, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh
Tác giả liên lạc: DS Nguyễn Hoài Thanh Tâm - ĐT: 0917862349 - Email:

58

Chuyên Đề Dược Học


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014

Nghiên cứu Y học

standard concave punches. The punched tablets were of 40-60 N hardness. Dissolution studies were performed in
500 ml of HCl 0,1N using the paddle method, at 50 rpm and 37 ºC. The concentration of metronidazol was
obtained by measuring its absorbance at 277 nm in a ultraviolet spectrophotometer. HPLC was used to determine
the amount of metronidazol in tablet.
Results: The development and validation of HPLC and ultraviolet spectrophotometer methods showed that
they could be used to determine metronidazol. Release rate of metronidazol in HPMC-based matrix was higher

than that of xanthan gum-based matrix. Lag time of HPMC-based tablet was shorter than that of xanthan gumbased tablet. Combination of xanthan gum and HPMC did not improve drug release. The evaluation of 13
formulations with 3 above mentioned polymers showed that tablet containing either HPMC K4M at 15% or
HPMC K100M at 10% could release over 80% of drug after 8 hour and lag time was in seconds.
Conclusions: Gastroretentive floating drug delivery systems with metronidazol was successfully
formulated. It was found that with 10% of NaHCO3, the content of HPMC K4M and HPMC K100M should be
15% and 10% of tablet weight, respectively. The release rate of resultant tablets was in range of 12 – 15 seconds.
Key words: Metronidazole, floating tablet.

ĐẶT VẤN ĐỀ
Loét dạ dày-tá tràng là một bệnh phổ biến
trên thế giới, chiếm khoảng 10% dân số. Trong
đó Helicobacter pylori (HP) được ghi nhận là
nguyên nhân chính dẫn tới loét dạ dày-tá tràng
(70% bệnh nhân loét dạ dày, 90% bệnh nhân
loét tá tràng có sự hiện diện của vi khuẩn này ở
niêm mạc dạ dày), ung thư biểu mô tuyến và
lympho dạ dày. Do vậy, việc điều trị tiệt trừ HP
giúp giải quyết triệt để nhiều trường hợp loét
dạ dày-tá tràng, phòng ngừa tiên phát nguy cơ
loét và ung thư dạ dày. Tuy nhiên, các phác đồ
điều trị HP với các dạng thuốc qui ước đôi khi
hiệu quả không cao do HP cư trú chủ yếu ở dạ
dày, viên nén qui ước thường nhanh chóng
xuống ruột để hấp thu vào máu nên giảm hiệu
quả tiệt trừ HP. Sử dụng một dạng bào chế lưu
được trong dạ dày thời gian dài sẽ giúp giải
quyết được vấn đề trên.
Mục tiêu của đề tài này là nghiên cứu bào
chế viên nổi có thời gian lưu dài trong dạ dày
chứa metronidazol 250 mg, nhằm tăng hiệu

quả điều trị của metronidazol - một trong
những kháng sinh thường dùng trong các
phác đồ diệt trừ HP.

VẬT LIỆU -PHƯƠNGPHÁP NGHIÊNCỨU
Nguyên vật liệu
Metronidazol,

hydroxy

Chuyên Đề Dược Học

propyl

cellulose (HPMC), gôm xanthan, natri
hydrocarbonat, lactose, polyvinyl pyrolidon
(PVP), isopropyl alcol (IPA); các hóa chất khác
đều đạt tiêu chuẩn dược dụng hoặc tiêu chuẩn
phân tích.

Trang thiết bị
Các thiết bị chủ yếu dùng trong nghiên cứu
gồm máy dập viên xoay tròn (CJB – 3B – 27),
máy thử độ hòa tan (Pharmatest type PTW S3C),
máy đo độ cứng (Erweka TBH 30), máy quang
phổ UV-Vis (Shimadzu UV1601PC), máy HPLC
(Dionex), máy đo pH (Metrohm).

Phương pháp nghiên cứu
Phương pháp bào chế

Viên nén nổi được bào chế bằng phương
pháp xát hạt ướt: metronidazol, lactose,
natrihydro carbonat, polyme được trộn đều
trong 15 phút, hỗn hợp được làm ẩm và xát
hạt với dung dịch PVP 10% trong IPA qua rây
1,2 mm, sấy 40oC trong 2 giờ, sửa hạt qua rây
0,8 mm, thêm aerosil và magie stearat, trộn
đều trong 10 phút. Hạt được nén thành viên
hai mặt khum, đường kính 10 mm. Viên được
đánh giá về tiềm thời (lag time- thời gian để
viên nổi lên hoàn toàn) và thời gian nổi
(floating time- thời gian viên nổi được) khi
tiếp xúc với dung dịch HCl 0,1 N.

methyl

59


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014

Nghiên cứu Y học

Phương pháp thử độ hòa tan
Viên được thử trong 500 ml dung dịch HCl
0,1 N, với thiết bị kiểu cánh khuấy tốc độ 50
vòng/phút. Nhiệt độ môi trường được duy trì ở
37 ± 0,5 oC. Mẫu được lấy cách mỗi giờ trong thời
gian 8 giờ. Lượng metronidazol phóng thích
được xác định bằng phương pháp quang phổ

UV ở bước sóng hấp thu cực đại 277 nm.

khoảng nồng độ 1-25 µg/ml, với phương trình
hồi qui là yˆ = 0,0364x + 0,0028. Kết quả khảo sát
trên mẫu giả định cho thấy các tá dược có trong
công thức không ảnh hưởng đến độ hấp thu của
metronidazol ở bước sóng 277 nm. Độ đúng của
phương pháp đã được xác định với tỉ lệ phục hồi
trong khoảng 80-110%.

Định lượng viên nén metronidazol bằng
phương pháp HPLC

Phương pháp định lượng metronidazol trong
viên
Hàm lượng metronidazol trong viên được
xác định bằng phương pháp HPLC với pha động
gồm methanol:nước (20:80), cột C18 RP (Knauer
125-4), tốc độ dòng 1ml/phút, thể tích tiêm mẫu
20 μl, đầu dò UV, bước sóng phát hiện 254 nm.

Với các điều kiện sắc ký đã chọn, pic của
metronidazol có thời gian lưu khoảng 4,4 phút,
hệ số bất đối 1,12 và không trùng với các pic có
trong mẫu phân tích (hình 1, 2, và 3). Tính tương
thích hệ thống được thể hiện bởi độ lệch chuẩn
tương đối (RSD) của thời gian lưu và diện tich
pic của metronidazol lần lượt là 0,18% và 1,25%
(n=6). Tương quan giữa diện tích pic và nồng độ
metronidazol trong khoảng nồng độ 10-500

µg/ml thể hiện bởi phương trình hồi qui
yˆ =0,2362x - 0,0838. Độ lặp lại (n=6) thể hiện bởi

KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Định lượng metronidazol trong dịch thử độ
hòa tan bằng phương pháp UV
Kết quả thẩm định phương pháp quang phổ
định lượng metronidazol trong dịch thử hòa tan
cho thấy có sự tương quan tuyến tính rõ giữa
nồng độ metronidazol và độ hấp thu trong

100

METRO #2 [modified by Administrator]
mAU

TRANG 2

UV_VIS_2
WVL:254 nm

100

80

80

60

60

40

40

METRO #3 [modified by Administrator]
mAU

RSD là 1,45%. Tỉ lệ phục hồi (n=3) ở 3 mức thêm
chuẩn đạt trong khoảng 98,20 -101,82% chứng tỏ
phương pháp đạt độ đúng.
METRO

UV_VIS_2
WVL:254 nm

100

METRO #5 [modified by Administrator]
mAU

M10

UV_VIS_2
WVL:254 nm

80

60

2 - METRO - 4.479

2 - METRO - 4.486

20

40

20

20

1 - 1.602

1 - 1.655

1 - 1.651

0

0

1.00

2.00

3.00

4.00

5.00

Hình 1. Sắc kí đồ mẫu trắng

6.00

-15
0.00

3 - 5.338

0

min

-15
0.00

min
1.00

2.00

3.00

4.00

5.00

Hình 2. Sắc kí đồ metronidazol

chuẩn

Nghiên cứu bào chế viên nén nổi chứa
metronidazol
Các công thức viên nổi với các loại polymer
khác nhau được trình bày trong bảng 1.

6.00

-15
0.00

min
1.00

2.00

3.00

4.00

5.00

6.00

Hình 3. Sắc kí đồ metronidazol
trong mẫu thử

Kết quả thử độ phóng thích hoạt chất
(PTHC) cho thấy gôm xanthan với tỉ lệ 3% (CT1)

chưa tạo được viên nổi phù hợp. Ở tỉ lệ 5% (CT2)
sự PTHC đạt gần 80% (bảng 2).

Bảng 1: Các công thức viên nén nổi metronidazol 250 mg.
Thành phần
Metronidazol
Gôm xanthan
HPMC K4M

60

CT1
250
15
-

CT2
250
25
-

CT3
250
50
-

CT4
250
100
-

Lượng trong 1 viên (mg)
CT5
CT6
CT7
CT8
250
250
250
250
50
75
100
-

CT9
250
-

CT10
250
-

CT11
250
50
50

CT12
250

25
-

Chuyên Đề Dược Học


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014
Thành phần
HPMC K100M
NaHCO3
Lactose
PVP
Aerosil
Magie stearat
Tổng

CT1
50
176
5
1,5
2,5
500

CT2
50
166
5
1,5
2,5

500

CT3
50
141
5
1,5
2,5
500

CT4
50
91
5
1,5
2,5
500

Nghiên cứu Y học

Lượng trong 1 viên (mg)
CT5
CT6
CT7
CT8
50
50
50
50
50

141
116
91
141
5
5
5
5
1,5
1,5
1,5
1,5
2,5
2,5
2,5
2,5
500
500
500
500

CT9
75
50
116
5
1,5
2,5
500

CT10
100
50
91
5
1,5
2,5
500

CT11
50
91
5
1,5
2,5
500

CT12
25
50
141
5
1,5
2,5
500

Kết quả thử độ phóng thích hoạt chất của viên nén nổi metronidazol 250 mg
Bảng 2: Kết quả phóng thích hoạt chất sau 8 giờ của các sản phẩm nghiên cứu
Thời gian (giờ)
4

8

CT1
100,06

CT2

CT3

CT4

% metronidazol phóng thích
CT5
CT6
CT7
CT8

CT9

CT10

CT11

CT12

71,2

52,71

47,33

98,37

64,66

68,92

60,51

62,14

Viên chứa polyme là HPMC phóng thích
hoạt chất nhanh hơn so với viên chứa gôm
xanthan. Do độ nhớt cao, viên chứa HPMC
K100M PTHC chậm hơn so với K4M.
Tốc độ PTHC giữa các viên chứa HPMC
K100M ở các tỉ lệ 15% và 20% khác nhau không
đáng kể, có thể ở tỷ lệ 15% HPMCK100M đã tạo

82,23

72,04

80,46

được khung bền vững nhất nên khi tăng thêm
polyme không làm chậm hơn nữa tốc độ PTHC.
Các công thức phối hợp polyme (CT11, CT12)
không cải thiện được khả năng phóng thích hoạt
chất, metronidazol chỉ phóng thích khoảng 60%

sau 8 giờ.

Kết quả thử độ nổi của viên nén metronidazol 250 mg
Bảng 3. Kết quả thử độ nổi của các viên nghiên cứu
CT1 CT2 CT3 CT4 CT5 CT6 CT7
Tiềm thời (giây), (n=6)
100 40 37 34 30 12
7
Thời gian nổi (giờ)
4
>8 >8 >8 >8 >8
>8
Kết quả thử độ nổi cho thấy viên dùng

CT8
15
>8

CT9 CT10 CT11 CT12
20
8
78
43
>8
>8
>8
>8

KẾT LUẬN

HPMC nổi nhanh hơn so với viên dùng gôm

Viên nổi trong dạ dày chứa metronidazol 250

xanthan do HPMC tạo gel nhanh hơn so với

mg đã được bào chế theo cơ chế tạo ra khí CO2,

gôm xanthan. Tỉ lệ polyme HPMC càng cao viên

và các polyme trương nở nhanh trong nước tạo

nổi càng nhanh. Tuy nhiên với gôm xanthan sự

khung bắt giữ khí là gôm xanthan và HPMC. Đã

khác biệt về tiềm thời giữa các công thức không

xác định được các công thức phù hợp 2 yêu cầu:

đáng kể. Các viên phối hợp Xanthan và HPMC

viên nổi hơn 8 giờ và giải phóng hơn 80% hoạt

có tiềm thời là trung bình cộng của viên chỉ chứa

chất sau 8 giờ. Trong đó, viên chứa HPMC K4M

HPMC hoặc gôm xanthan.

với tỉ lệ 15% có tiềm thời 12 giây, có thể nổi và

Viên chứa HPMC bị bào mòn nhanh chóng

phóng thích trên 80% metronidazol sau 8 giờ;

hơn so với viên chứa gôm xanthan chứng tỏ

viên chứa HPMC K100M với tỉ lệ 10% có tiềm

khung gôm xanthan bền vững hơn và thời gian

thời 15 giây, thời gian nổi và độ phóng thích hoạt

nổi của viên dùng gôm xanthan sẽ được duy trì

chất cũng tương đương viên chứa HPMC K4M

lâu hơn.

với tỉ lệ 15%. Viên chứa gôm xanthan tỉ lệ 5%, dù
chỉ phóng thích hoạt chất đạt khoảng 70%

Chuyên Đề Dược Học

61


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014

nhưng tạo được khung gel có tính nguyên vẹn

4.

được duy trì lâu hơn, do đó gôm xanthan cũng là
tá dược phù hợp để có thể nghiên cứu tiếp tục
cho viên nén nổi theo cơ chế bắt giữ khí
carbonic.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

2.

3.

62

Hetangi R, Vishnu P, Moin M (2010), “Floating drug delivery
system: Innovative approach of gastroretentive”, Int. J. Pharm.
Sci. Rev. Res., 4 (3), 183-190.
Mayavanshi AV, Gajjar SS (2008), “Floating drug delivery
systems to increase gastric retention of drugs: A Review”,
Research J. Pharm. and Tech., 1(4), 345-348.
Patil JM, Hirlekar RS, Gide PS, Kadam VJ, (2005), “Trends in
floating drug delivery systems”, J. Sci. Ind. Res., 65 (1), 11-21.

5.

6.

Praveen N, Sheefali M, Deeppika S, (2010), “Floating system:
A novel approach towards gastroretentive drug delivery
system”, Int. J. Pharm. Sci. 2 (3), 2-7.
Shah SH, Patel JK, Patel NV, (2009), “Stomach Specific
Floating Drug Delivery System: A Review”, Int. J. Pharm. Res..
1 (3), 623-633.
Shweta A, Javed A, Alka A, Roop KK, Sanjula B (2005),
“Floating Drug Delivery Systems: A Review”, AAPS
PharmSciTech, 6 (3), 47.

Ngày nhận bài báo:

12.12.2012

Ngày phản biện nhận xét bài báo:

23.12.2012

Ngày bài báo được đăng:

10.03.2014

Chuyên Đề Dược Học