Mối liên quan giữa tải lượng virus và đáp ứng điều trị 8 tuần ở bệnh nhân hội chứng thực bào máu kèm nhiễm virus Epstein-Barr tại bệnh viện Nhi Đồng 1

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 4 * 2019

Nghiên cứu Y học

MỐI LIÊN QUAN GIỮA TẢI LƯỢNG VIRUS VÀ ĐÁP ỨNG
ĐIỀU TRỊ 8 TUẦN Ở BỆNH NHÂN HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU
KÈM NHIỄM VIRUS EPSTEIN-BARR TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1
Lê Bích Liên*, Lâm Thị Mỹ**, Trần Cao Dung*, Lê Nguyễn Thanh Nhàn*, Nguyễn Bảo Toàn***

TÓM TẮT
Mục tiêu nghiên cứu: Khảo sát mối liên quan giữa tải lượng virus và đáp ứng điều trị tấn công 8 tuần ở
bệnh nhân Thực bào máu kèm nhiễm Epstein Barr virus (TBM-EBV).
Thiết kế nghiên cứu: Mô tả tiến cứu hàng loạt ca.
Kết quả: Từ tháng 2/2012 đến tháng 2/2017, có 84 bệnh nhân chẩn đoán TBM-EBV được đưa vào nghiên
cứu. Lứa tuổi thường gặp nhất là từ 1- 5 tuổi (72,7%), tải lượng EBV trung vị truớc khi điều trị là 2.227,8 x 103
copies/mL. 76 ca được điều trị theo phác đồ HLH 2004 và 8 ca phối hợp thêm Rituximab. Sau điều trị tấn công 8
tuần, kết quả như sau: 48,8% đáp ứng hoàn toàn (41/84), 23,8% đáp ứng một phần (20/84) và 27,4% tử vong
(23/84). Không ghi nhận có sự khác biệt ý nghĩa thống kê về thuốc điều trị giữa 3 nhóm đáp ứng. Tại các thời
điểm đo tải lượng EBV, so sánh trung vị tải lượng EBV 3 nhóm cho thấy, số copies EBV-DNA ở nhóm tử vong
luôn cao nhất, kế đến là nhóm đáp ứng một phần và thấp nhất là nhóm đáp ứng hoàn toàn. Đặc biệt ở thời điểm
tuần 2 sau điều trị, sự khác biệt về tải lượng virus giữa 3 nhóm có ý nghĩa thống kê (p = 0,002).
Kết luận: Nghiên cứu cho thấy có mối liên quan giữa tải lượng virus với kết quả điều trị, đặc biệt ở thời
điểm tuần 2 sau điều trị. Do đó, nếu tải lượng EBV-DNA còn cao ở thời điểm này bệnh nhân có nguy cơ đáp ứng
kém cần xem xét hướng điều trị khác tích cực hơn.
Từ khóa: kết quả điều trị, hội chứng thực bào máu kèm nhiễm virus Epstein –Barr (TBM-EBV), tải
lượng virus

ABSTRACT
RELATIONSHIP BETWEEN VIRUS LOAD AND RESULTS OF TREATMENT IN PATIENTS WITH
EPSTEIN- BARR VIRUS ASSOCIATED HEMOPHAGOCYTIC LYMPHOHISTIOCYTOSIS
(EBV-HLH) AT CHILDREN’S HOSPITAL 1

Le Bich Lien, Lam Thi My, Tran Cao Dung, Le Nguyen Thanh Nhan, Nguyen Bao Toan
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 – No. 4 - 2019: 83 – 88
Objective: Investigation of the relationship between viral load and the outcome of initial treatment in
patients with EBV- HLH.
Method: Prospective descriptive study on a series of cases.
Results: From February 2012 to February 2017, we enrolled 84 patients younger than 16 years of age who
were diagnosed with EBV- HLH. The most common ages of patients are 1-5 years old (72.7%), the median virus
load before treatment was 2,227.8 x 103 copies/mL. 76 cases were treated by HLH-2004 protocol and 8 others were
treated by a combination of HLH-2004 and Rituximab. After 8 weeks of initial treatment, results were as follows:
48.8% complete response (41/84), 23.8% partial response (20/84) and 27.4% death (23/84). There was no
statistically significant difference in treatment between the 3 responding groups. Comparison of the median virus
load between 3 responding groups showed that the number of copies of EBV-DNA in the death group was always
*Bệnh viện Nhi Đồng 1
**Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh
***Trung tâm xét nghiệm Medic Hòa Hảo TP. Hồ Chí Minh
Tác giả liên lạc: TS.BS. Lê Bích Liên
ĐT: 0903 741 455
Email:

Hội Nghị Khoa Học Nhi Khoa BV. Nhi Đồng 1

83


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 4 * 2019

highest, followed by the partial response group and the lowest was in the complete response group at any time of
virus load measurement. After 2 weeks of treatment, there was a statistically significant difference in viral load

between 3 groups (p = 0.002).
Conclusion: This study showed that there is an association between viral load and the treatment response,
especially at the 2nd week after treatment. Therefore, if the virus load is still high at that time, patients can have a
poor response and need to be treated by other more effective treatments.
Keywords: results of treatment, Epstein-Barr virus associated hemophagocytic lymphohistiocytosis (EBVHLH), virus load

ĐẶT VẤN ĐỀ

ĐỐITƯỢNG- PHƯƠNG PHÁPNGHIÊNCỨU

Hội chứng thực bào máu (HCTBM) là một
rối loạn hiếm gặp nhưng thường diễn tiến nguy
kịch và có tỉ lệ tử vong cao. Bệnh có thể nguyên
phát do đột biến các gen liên quan hoặc thứ phát
sau một số bệnh lý. Nhiều nghiên cứu ở các
nước châu Á và Việt Nam cho thấy virus EpsteinBarr (EBV) là tác nhân khởi phát bệnh thường
gặp hơn cả(3,4,6,9). Từ lâu phác đồ HLH-94/2004 đã
được đề nghị như điều trị chuẩn cho thực bào
máu kèm nhiễm virus Epstein-Barr (TBM-EBV)
nhưng do tỉ lệ tử vong còn cao, phương pháp
ghép tế bào gốc nhiều nơi chưa thực hiện được
nên việc lựa chọn các thuốc phối hợp phác đồ
HLH giúp giảm tử vong đang được nhiều trung
tâm nghiên cứu.

Đối tượng nghiên cứu

Đo tải lượng EBV-DNA trong máu bằng kỹ
thuật RT-PCR đã được chứng minh là rất hữu
ích trong chẩn đoán cũng như theo dõi điều trị

các bệnh lý liên quan đến EBV, đặc biệt là các
bệnh lý ác tính. Đối với bệnh lý TBM-EBV, theo
quan điểm của nhiều tác giả, định lượng số
copies EBV-DNA trong máu không chỉ giúp
chẩn đoán mà còn theo dõi hiệu quả điều trị và
tiên lượng tử vong. Tuy vậy đến nay trên thế
giới vẫn còn rất ít nghiên cứu về vấn đề này(1,10).
Do đó, dựa trên kết quả điều trị sau 8 tuần tấn
công, chúng tôi tiến hành so sánh tải lượng EBVDNA giữa 3 nhóm bệnh nhân (đáp ứng hoàn
toàn, đáp ứng một phần và tử vong) tại các thời
điểm khác nhau trước điều trị và sau điều trị để
xác định mối liên quan giữa tải lượng virus và
đáp ứng điều trị.

84

Bệnh nhân dưới 16 tuổi được chẩn đoán và
điều trị TBM-EBV tại khoa Sốt xuất huyết –
Huyết học, Bệnh viện Nhi Đồng 1 từ tháng
02/2012 đến tháng 2/2017.

Tiêu chuẩn chọn mẫu
Khi bệnh nhân có đủ hai tiêu chuẩn:
1/ Chẩn đoán TBM lần đầu: khi có ít nhất 5/6
triệu chứng theo phác đồ HLH-2004(2):
Sốt cao ≥ 38,50 C kéo dài trên 7 ngày.
Lách to.
Giảm 2/3 dòng tế bào máu (Hemoglobin
<9g/dL, bạch cầu đa nhân trung tính <1.000/µL,
tiểu cầu <100.000/µL).

Triglyceride máu ≥3 mmol/L hoặc Fibrinogen
≤1,5 g/L.
Ferritin ≥ 500 µg/L.
Có hình ảnh thực bào máu trong tủy xương
hoặc ở mô sinh thiết gan, lách, hạch. Không có
hình ảnh bệnh máu ác tính.
2/ Chẩn đoán nhiễm EBV: xét nghiệm RTPCR EBV-DNA (+) thực hiện tại Trung tâm
Medic Hòa Hảo TP. Hồ Chí Minh.
Tiêu chuẩn loại trừ
TBM liên quan bệnh ác tính; TBM liên quan
đến bệnh tự miễn; Không đồng ý tham gia
nghiên cứu hoặc không tuân thủ điều trị và bỏ
tái khám trong giai đoạn 8 tuần, TBM - EBV đã
được chẩn đoán và điều trị trước đó.
Phương pháp nghiên cứu

Thiết kế nghiên cứu
Mô tả tiến cứu hàng loạt ca.

Hội Nghị Khoa Học Nhi Khoa BV. Nhi Đồng 1


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 4 * 2019
Quy trình thực hiện
Trước khi tiến hành điều trị, bệnh nhân được
thực hiện các xét nghiệm nhằm chẩn đoán và
đánh giá độ nặng của HCTBM.
Điều trị dựa trên phác đồ tấn công 8 tuần
HLH-2004(2). Chỉ định phối hợp rituximab: khi
bệnh nhân có tình trạng lâm sàng nguy kịch, đáp

ứng kém với phác đồ HLH-2004 và tải lượng
EBV cao (>104 copies/mL). Liều: 375mg/m2 da,
truyền tĩnh mạch mỗi tuần, từ 1 - 10 liều tùy
thuộc đáp ứng lâm sàng và xét nghiệm.
Sau tấn công 8 tuần, xác định kết quả điều trị
(đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần và tử
vong), so sánh tải lượng EBV ở ba nhóm tại thời
điểm trước và sau điều trị tuần 1, 2, 4, 8. Xác
định mối liên quan giữa tải lượng EBV và đáp
ứng điều trị 8 tuần

Y đức
Nghiên cứu đã được Hội đồng Bệnh viện
Nhi Đồng 1 số 07/BB-BVNĐ1 thông qua.

KẾT QUẢ
Trong thời gian nghiên cứu, chúng tôi ghi
nhận 84 trường hợp TBM-EBV thỏa điều kiện
được đưa vào nghiên cứu.
Đặc điểm dân số nghiên cứu
Bảng 1. Đặc điểm dân số học (N=84)
Đặc điểm
< 1 tuổi
1-5 tuổi
>5 tuổi

Số liệu thu thập dựa vào bảng thu thập mẫu
soạn sẵn, hồ sơ bệnh án, hồ sơ theo dõi tái khám.
Xử lý số liệu bằng phần mềm SPSS 20.0. Phân
tích số liệu: Biến số định tính mô tả bằng tần số,

tỉ lệ, kiểm định bằng phép kiểm chi bình phương
(χ2) hay Fisher’s exact (F).

9 (10,7)
61 (72,7)
14 (16,7)

Giới tính
Nam/Nữ
36 (42,9) /48 (57,1)
Nơi cư ngụ
Tỉnh/TP.HCM
72 (85,7)/12 (14,3)
Đặc điểm thời gian nhập viện, chẩn đoán, điều trị
Thời gian từ khi phát bệnh đến khi
9,5 (6,8-12)
nhập viện (ngày)
Thời gian từ khi nhập viện đến khi
2 (1-4)
chẩn đoán (ngày)
Thời gian từ khi chẩn đoán đến khi
0 (0-1)
điều trị (ngày)

Biến số kết cục điều trị(2)
Đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần và
tử vong.

Phương pháp thu thập số liệu

n, (%)/ Trung vị (IQR)
Tuổi

Định nghĩa biến số chính

Tải lượng EBV-DNA
Được tính bằng số copies/mL huyết thanh,
ngưỡng phát hiện khi số copies EBV-DNA ≥ 500
copies/mL. Tải lượng EBV Theo dõi trước khi
điều trị và vào tuần 1, tuần 2, tuần 4 và tuần 8
sau điều trị.

Nghiên cứu Y học

Đa số bệnh nhân ở lứa tuổi 1-5 tuổi (72,7%),
nữ chiếm ưu thế (1,33), đến từ các tỉnh ngoài TP.
Hồ Chí Minh (85,7%). Thời gian bệnh nhân nhập
Nhi Đồng 1 khá lâu (9,5 ngày); sau nhập viện, đa
số được chẩn đoán sớm (< 4 ngày) và điều trị
ngay (75% trong vòng 1 ngày) (Bảng 1).
Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng
Bảng 2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng (n=84)

Biến số định lượng mô tả bằng trung bình,
độ lệch chuẩn, kiểm định bằng phép kiểm t (nếu
phân phối chuẩn) hoặc trung vị, khoảng tứ phân
vị, kiểm định bằng phép kiểm Wilcoxon-MannWhitney U (nếu phân phối không chuẩn). So
sánh giữa ba nhóm bằng phép kiểm ANOVA
(nếu phân phối chuẩn) hoặc Kruskal Wallis (nếu
phân phối không chuẩn). Sự khác biệt có ý nghĩa

khi p <0,05.

Hội Nghị Khoa Học Nhi Khoa BV. Nhi Đồng 1

Đặc điểm
Sốt
Gan to
Lách to
Vàng da
Xuất huyết tiêu hóa
Triệu chứng thần kinh
Giảm ≥2/3 dòng tế bào
máu
Tiểu cầu<100.000/ µL
Bạch cầu hạt <1.000/ µL
Hb < 9g/Dl
Ferritin ≥ 500 µg/L

Số ca (%)
84 (100)
84 (100)
73 (86,9)
30 (35,7)
15 (17,9)
6 (7,1)

Trung vị (IQR)

63 (75)
61 (72,6)

62 (32,75-103,5)
625
60 (71,4)
(337,5-1.110)
45 (53,6)
8,8 (7,7 – 10,1)
10.740,7
83 (98,8)
(2.518,6 -13.573,1)

85


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 4 * 2019

Nghiên cứu Y học
Đặc điểm
Triglycerid ≥ 3 mmol/L
Fibrinogen ≤ 1,5 g/L
Hình ảnh TBM (+)/tủy xương
Tủy nghèo tế bào
Tải lượng EBV
3
(số copies x 10 /mL)

Số ca (%)
77 (91,7)
43 (51,2)
82 (97,6)

15 (17,9)

Trung vị (IQR)
6,2 (4,6- 9,2)
1,5 (0,9 – 2,5)

như sau: đáp ứng hoàn toàn 48,8% (41/84) ca,
đáp ứng một phần 23,8% (20/84) và tử vong
27,4% (23/84). So sánh tỉ lệ dùng thuốc trong
phác đồ giữa ba nhóm không khác biệt có ý
nghĩa thống kê (Bảng 3).

2.227,8
(93,9 – 25.256,3)

Sốt kéo dài và gan to gặp ở tất cả bệnh nhân.
Huyết đồ cho thấy bệnh nhân thường giảm 2
dòng: bạch cầu hạt và tiểu cầu. Ferritin tăng rất
cao (trung vị 10.740 µg/L). Tủy đồ hầu hết ghi
nhận có hình ảnh thực bào máu (97,6%) và tủy
giảm sản nặng ít gặp (18%) (Bảng 2).
Đặc điểm điều trị và kết quả điều trị giai đoạn
tấn công 8 tuần
Bảng 3. So sánh các thuốc điều trị ở 3 nhóm đáp ứng
(n=84)
ĐƯHT ĐƯMP
Tổng
Tử vong
cộng
Điều trị

Số ca Số ca
Số ca (%)
(%)
(%)
Số ca (%)
33
17
21
71
IVIG
(80,5)
(85)
(91,3)
(84,5)
41
20
23
84
Dexamethas
one
(100)
(100)
(100)
(100)
30
18
15
63
Etoposide
(73,2)

(90)
(65,2)
(75)
19
11
13
43
CSA
(46,3)
(55)
(56,5)
(51,2)
3
6
1
10
MTX
(7,3)
(30)
(4,3)
(11,9)
2
5
1
8
Phối hợp
Rituximab
(25)
(62,5)
(12,5)

(9,5)

Thay đổi tải lượng EBV ở ba nhóm đáp ứng
điều trị

Tại thời điểm trước điều trị
Trung vị số copies EBV-DNA của nhóm tử
vong là cao nhất (4.597,6 x 103), kế đến là nhóm
đáp ứng một phần (1.984,8 x 103), nhóm đáp
ứng hoàn toàn có giá trị trung vị thấp nhất
(1.060 x 103). Trong quá trình 8 tuần điều trị,
tải lượng virus ở cả 3 nhóm đều có chiều
hướng giảm dần.
Đến thời điểm tuần 2 sau điều trị
Ghi nhận trung vị tải lượng EBV ở 3 nhóm
khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,028).
Nhóm tử vong trung vị tải lượng EBV vẫn còn
cao (54,3 x 103 copies/mL), trong khi bệnh nhân
đáp ứng (hoàn toàn hoặc một phần) trung vị
tải lượng virus thấp (lần lượt là 1,89 và 12,28 x
103 copies/ml), ngoài ra một số có tải lượng
virus về dưới ngưỡng phát hiện (giá trị tứ
phân vị 25th của hai nhóm đáp ứng hoàn toàn
và một phần=0).

P*
0,516
1
0,161
0,683

0,016

Tại thời điểm tuần 4 và tuần 8 sau điều trị
** kiểm định chi bình phương. ĐƯHT: Đáp ứng hoàn toàn.
Nhóm đáp ứng hoàn toàn phần lớn có xét
ĐƯMP: Đáp ứng một phần
nghiệm RT-PCR EBV(-), nhóm đáp ứng một
Có 76 bệnh nhân được điều trị với phác đồ
phần có tải lượng virus giảm thấp, tuy nhiên sự
HLH-2004 và 8 bệnh nhân được phối hợp thêm
khác biệt không có ý nghĩa thống kê (lần lượt
rituximab. Sau tấn công 8 tuần, kết quả điều trị
p=0,052, p=0,084).
Bảng 4. So sánh tải lượng EBV giữa 3 nhóm đáp ứng điều trị 8 tuần (n=84)
Tuần điều trị
3
Trước điều trị (EBV x 10 )
Tuần 1
Tuần 2
Tuần 4
Tuần 8

Nhóm ĐƯHT (n= 41)
1.060 (51,95 – 29.050)
16,3 (0,4 – 333,1)
1,89 (0 – 46,4)
0 (0-0)
0 (0 - 5,3)

Nhóm ĐƯMP (n= 20)

1.984,8 (88,8 – 14.182)
55,2 (0,13 – 467,1)
12,28 (0 – 359,6)
1,56 (0 – 16,8)
6,22 (0,39 – 132,3)

Nhóm TV (n= 23)
4.597,5 (1.010 – 31.940)
364,4 (68,3 – 2.076,6)
54,3 (11,4 – 2.920)
NA*
NA*

p**
0,306
0,083
0,028
0,052
0,084

NA*: không ghi nhận kết quả;
**: phép kiểm Kruskal Wallis

86

Hội Nghị Khoa Học Nhi Khoa BV. Nhi Đồng 1


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 4 * 2019
BÀN LUẬN

Đặc điểm dân số nghiên cứu
Chúng tôi ghi nhận lứa tuổi mắc bệnh TBMEBV thường gặp nhất là từ 1-5 tuổi (72,7%) phù
hợp với các nghiên cứu ở châu Á, do đây là lứa
tuổi dễ mắc các bệnh nhiễm trùng vì hệ thống
miễn dịch chưa hoàn chỉnh. Về đặc điểm lâm
sàng và cận lâm sàng, nhìn chung các triệu
chứng trong tiêu chuẩn chẩn đoán TBM vẫn là
dấu hiệu thường gặp ở bệnh nhân TBM-EBV,
đặc biệt ghi nhận Ferritin tăng rất cao (trung vị
10.740 µg/L), đây được xem là một “tiêu chuẩn
chìa khóa” gợi ý chẩn đoán TBM. Về tải lượng
EBV/huyết thanh, chúng tôi ghi nhận bệnh nhân
TBM có tải lượng EBV trung vị rất cao là 2,2 x 106
copies/mL. So sánh với các nghiên cứu trong
nước chúng tôi thấy tương tự các tác giả khác,
bệnh nhân Việt Nam có tải lượng EBV cao tương
ứng với bệnh cảnh nặng(6,8,9) trong khi tại các
nước khác bệnh nhân có tải lượng EBV thấp hơn
hẳn tương ứng với bệnh cảnh lâm sàng nhẹ
hơn(1,10). Phải chăng có mối liên quan giữa tải
lượng virus và độ nặng lâm sàng?
Về điều trị và kết quả điều trị
Trong hơn 2 thập kỷ qua, phác đồ hóa miễn
dịch HLH-94/2004 tấn công 8 tuần giúp tỉ lệ cải
thiện tử vong rõ rệt. Theo một số tác giả cũng
như kết quả nghiên cứu rituximab của
Chellapandian trên 42 trường hợp TBM-EBV ở
Hoa Kỳ(1) cho thấy việc dùng thêm rituximab
vào phác đồ HLH-2004 đã giúp làm tăng hiệu
quả của trị liệu này. Trong nghiên cứu chúng tôi,

ngoài áp dụng phác đồ HLH 2004 cho 84 bệnh
nhân có 8 ca được phối hợp thêm Rituximab khi
bệnh cảnh kém đáp ứng. So với nghiên cứu của
tác giả Phạm Thị Hoài- Bệnh viện Nhi Trung
Ương(9) do đa số bệnh nhân được phát hiện và
điều trị bệnh muộn nên tỉ lệ tử vong cao (48,9%),
tỉ lệ tử vong 8 tuần đầu của chúng tôi khá thấp
(27,4%). Nguyên nhân một phần do bệnh nhân
được chẩn đoán và điều trị ngay sau nhập viện
nhưng không phủ nhận việc phối hợp thêm
rituximab giúp cải thiện triệu chứng và tử vong
8 tuần. Tuy vậy, so với nghiên cứu nước ngoài

Nghiên cứu Y học

như của Imashuku(3), Jin YK(4) thì tỉ lệ tử vong
bệnh nhân chúng tôi vẫn còn khá cao.
Mối liên hệ giữa tải lượng EBV-DNA và đáp
ứng điều trị 8 tuần
Một số tác giả cho rằng ngoài triệu chứng
lâm sàng không cải thiện và ferritin máu cao dai
dẳng có thể theo dõi động học của tải lượng
EBV-DNA để đánh giá kháng trị. Gần đây nhất,
theo Kai Lehmberg và cộng sự, tải lượng EBVDNA cao tại thời điểm chẩn đoán và trong suốt
quá trình điều trị có thể coi là một yếu tố nguy
cơ giúp phân loại tiên lượng và chọn lựa điều trị
ở những bệnh nhân TBM-EBV(7).
Tuy nhiên, thực sự cho đến nay, trên thế giới
vẫn còn rất ít nghiên cứu về vai trò của tải lượng
EBV-DNA trong bệnh lý TBM-EBV. Nghiên cứu

Teramura ở Nhật Bản trên 10 bệnh nhân TBMEBV, cho thấy: tải lượng EBV-DNA giữa 2 nhóm
đáp ứng (4 ca) và không đáp ứng (6 ca) tại thời
điểm chẩn đoán và 2 tháng sau điều trị là không
khác biệt ý nghĩa (p=0,94, p=0,12), đến thời điểm
4 tháng sau điều trị mới có sự khác biệt
(p=0,043)(10). Kimura và cộng sự theo dõi tải
lượng EBV-DNA trên 13 bệnh nhân TBM-EBV
cho thấy tải lượng virus giảm dần theo thời gian
và tương ứng với cải thiện lâm sàng ở các bệnh
nhân TBM-EBV(5).
Trong nghiên cứu chúng tôi, một điều cần
nhấn mạnh là so sánh về khác biệt điều trị giữa 3
nhóm bệnh nhân: đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng
một phần và tử vong không có sự khác biệt về
điều trị (Bảng 3). Khi so sánh sự thay đổi của tải
lượng virus giữa 3 nhóm, chúng tôi nhận thấy ở
tất cả các thời điểm xét nghiệm tải lượng virus
của nhóm đáp ứng hoàn toàn luôn thấp nhất, kế
đến là nhóm đáp ứng một phần, cao nhất là
nhóm tử vong. Và trong quá trình điều trị, tại
thời điểm tuần 2, một số bệnh nhân đáp ứng
(hoàn toàn và một phần) bắt đầu có xét nghiệm
RT-PCR âm tính, trong khi nhóm tử vong tải
lượng EBV còn cao (trung vị xấp xỉ 3.000 x 103
copies/mL). Nhóm đáp ứng tốt tiếp tục có xu
hướng giảm tải lượng EBV dưới ngưỡng phát
hiện ở các tuần sau đó (tuần 4, 8). Tuy nhiên chỉ

Hội Nghị Khoa Học Nhi Khoa BV. Nhi Đồng 1

87


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 4 * 2019

ở tuần 2 sự khác biệt tải lượng virus giữa 3 nhóm
mới có ý nghĩa thống kê (p = 0,002).
So sánh với nghiên cứu trước đây của tác
giả Lâm Thị Mỹ(6) theo dõi tải lượng EBV-DNA
trên 13 bệnh nhân TBM-EBV cũng ghi nhận
kết quả tương tự: từ tuần thứ 2 nhóm đáp ứng
tốt có tải lượng EBV-DNA trung vị giảm
xuống dưới ngưỡng phát hiện, hay nói cách
khác, 50% các ca đáp ứng tốt xét nghiệm RTPCR sẽ cho kết quả (-); trong khi đó, ở nhóm tử
vong thì dù tải lượng EBV-DNA giảm rất
chậm và trung vị vẫn ở mức cao (7,2 ×107
copies/mL). Gần đây, tác giả Lê Bửu Châu(8)
theo dõi tải lượng virus trong vòng 6 tháng ở
bệnh nhân TBM-EBV người lớn cho rằng sự
thay đổi của tải lượng virus trong huyết thanh
người bệnh là đa dạng, tuy nhiên số ca nghiên
cứu rất ít (4 ca).
Như vậy, từ những phân tích và so sánh
trên, chúng tôi rút ra nhận xét:
Tải lượng EBV-DNA tại thời điểm chẩn đoán
có vai trò chẩn đoán nhiễm EBV nhưng chưa
thấy được tiên lượng đáp ứng điều trị.
Định lượng EBV-DNA tại thời điểm tuần

thứ 2 sau điều trị có thể là một cột mốc cần thiết
trong quá trình theo dõi. Nếu tải lượng EBVDNA còn cao ở thời điểm này bệnh nhân có
nguy cơ đáp ứng kém nên cần xem xét hướng
điều trị khác tích cực hơn.

KẾT LUẬN
Nghiên cứu cho thấy có mối liên quan giữa
tải lượng virus với kết quả điều trị, đặc biệt ở
thời điểm tuần 2 sau điều trị sự khác biệt tải
lượng virus giữa ba nhóm có ý nghĩa thống kê
(p=0,002). Do đó, ở thời điểm tuần 2 sau điều trị

88

nếu tải lượng EBV-DNA còn cao, bệnh nhân có
nguy cơ đáp ứng kém cần xem xét hướng điều
trị khác tích cực hơn.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

Chellapandian D, Das R, Zelley K, et al (2013). "Treatment of
Epstein
Barr
virus
induced
haemophagocytic
lymphohistiocytosis with rituximab containing chemo
immunotherapeutic regimens". Br J Haematol, 162(3):376-382.
2. Henter JI, (2004). "Treatment Protocol of the Second

International HLH 2004". Haemophagocytic Lymphohistiocytosis
Study Group, pp.1-36.
3. Imashuku S, Teramura T, Tauchi H, et al (2004). "Longitudinal
follow-up of patients with Epstein-Barr virus-associated
hemophagocytic lymphohistiocytosis". Haematologica, 89(2):183188.
4. Jin YK, Xie ZD, Yang S, et al (2010). "Epstein-Barr virusassociated hemophagocytic lymphohistiocytosis: a retrospective
study of 78 pediatric cases in mainland of China". Chin Med J,
11:1426-1430.
5. Kimura H, Hoshino Y, Hara S, et al (2002). "Viral load in Epstein
Barr virus associated Hemophagocytic syndrome". Microbiol
Immunol, 46(8):579-582.
6. Lâm Thị Mỹ, Lê Bích Liên, Nguyễn Thanh Hùng và cộng sự
(2012). "Đáp ứng của bệnh nhân bị hội chứng thực bào máu
kèm nhiễm Epstein Barr virus với phác đồ HLH-2004 trong giai
đoạn ban đầu tại Bệnh viện Nhi Đồng 1". Y học TP. Hồ Chí Minh,
16(2):120-127.
7. Lehmberg K, Ochi F, Nichols KE, et al (2018). "Hemophagocytic
Lymphohistiocytosis Associated with Malignancies and with
Epstein-Barr Virus", in: O Abla and G Janka, Histiocytic
Disorders. Springer International Publishing: Cham, pp.215-231.
8. Lê Bửu Châu (2016). "Hội chứng thực bào máu ở bệnh nhân
người lớn nhiễm Epstein Barr virus". Y học TP. Hồ Chí Minh,
20(1):297-304.
9. Phạm Thị Hoài (2013). Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng và bước
đầu nhận xét hiệu quả điều trị của Acyclovir trên bệnh nhân
mắc hội chứng thực bào máu có nhiễm Epstein Barr virus tại BV
Nhi Trung Ương. Luận văn Thạc sỹ Y học, Đại học Y Hà Nội.
10. Teramura T, Tabata Y, Yagi T, et al (2002). "Quantitative analysis
of cell free Epstein Barr virus genome copy number in patient
with EBV associated Hemophagocytic lymphohistiocytosis".

Leuk Lymphoma, 43:173-179.

Ngày nhận bài báo:

20/07/2019

Ngày phản biện nhận xét bài báo:

30/07/2019

Ngày bài báo được đăng:

05/09/2019

Hội Nghị Khoa Học Nhi Khoa BV. Nhi Đồng 1