HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ DẬY THÌ SỚM TRUNG ƯƠNG VỚI TRIPTORELINE

HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ DẬY THÌ SỚM
TRUNG ƯƠNG VỚI TRIPTORELINE


NỘI DUNG
1. Đại cương
2. Mục tiêu

3. Phương pháp nghiên cứu
4. Kết quả & bàn luận
5. Kết luận
Khoa Thận – nội tiết


ĐẠI CƯƠNG
Dậy thì: trung bình 2 năm

Nữ: khởi phát dậy thì 8-13 tuổi, phát triển
ngực ± chiều cao vượt trội → lông mu, mụn
trứng cá → kinh nguyệt.



Nam: khởi phát dậy thì 9-14 tuổi, phát triển

Advanced
changes of
Early breast puberty
development

11

10
9

Height Velocity
(cm/year)

•

The 50th Centile Curves of Average Growth Tempo

8

Penile
growth

Breast
budding

7
6

tinh hoàn + DV → lông mu, mụn trứng cá, sự
phát triển cơ bắp, mùi cơ thể.. ± chiều cao

Menarche

5

Onset of
testicular

growth

4

Facial hair
and
shaving

3

vượt trội → xuất tinh.

Dậy thì sớm (DTS):

2
1
0

•

Nữ: đặc tính sinh dục < 8 tuổi hoặc kinh
nguyệt < 9,5 tuổi.

•

Nam : đặc tính sinh dục < 9 tuổi.

5

6

7

8

9

10 11 12 13 14 15 16 17 18
Age (years)
Boys
Girl
s

Guyton AC et al. Textbook of Medical Physiology. 12th ed. Elsevier Saunders Inc;
2011:905-1052
Tanner JM et al. J Pediatr. 1985;107(3):317-329.
Breault DT et al. Nelson textbook of pediatrics. 19th ed. Philadelphia, PA:
Saunders; 2011.1884-1886.e1.
.


Đại cương
Tỉ lệ DTS:

❖


Bé trai: ít nghiên cứu



Bé gái: tăng từ 2,5% (1969) lên 10% (1999s)
✓

Ho-Seong-Kim 2010: số BN điều trị DTS trung ương tăng từ 226 (2004) lên
1707 (2008).

✓

Miagqiang Zhu 2013: tỉ lệ DTS cả hai giới 0,43% (trẻ 6-18t) tại 6 thành phố
lớn TQ.

Carel 2004 - Pediatrics
Damgard K 2009 – Hormone Research, Martin Chalunreau 2008 – Pediatrics
Paul Kaplowitz 2013 – emedicine; Miagqiang Zhu 2013 – Hor Res Pediatrics


ĐẠI CƯƠNG
Hormon kiểm soát dậy thì
❖

Cơ chế DTS: chưa rõ
Hypothalamus

❖

Các yếu tố góp phần:
Pituitar
y
gland

GnRH




Giới tính
LH and
FSH

Chủng tộc

Feedback
hormones

Feedback
hormones

Or



Gia đình



Dinh dưỡng (béo phì)

Testes
Testosterone



Yếu tố môi trường, stress…

Sperm cells
Voice “breaks”
Growth of muscle tissue
Enlargement of genitalia
Facial, public and axillary
hair

Ovaries
Oestrogen

Egg cell

Broadening of hips
Menstruation begins
Development of
breasts
Public and axillary hair

Styne DM and Grumbach MM. Puberty: Ontogeny, Neuroendocrinology, Physiology, and Disorders. In: Melmed S,
Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM eds. Williams Textbook of Endocrinology. 12th ed. Philadelphia, PA:
Elsevier Saunders Inc.; 2011:1054-1201.


TẦM QUAN TRỌNG CỦA VIỆC CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU
TRỊ DTS

Thể trạng thấp lùn do không điều trị

Vấn đề tâm lý

Vấn đề hành vi liên quan đến dậy thì sớm

Stress cho gia đình

Mendle J et al. Dev Rev. 2007;27(2):151-171.


ĐIỀU TRỊ
Mục tiêu
o
o

Ngăn sự phát triển các đặc tính sinh dục1
Làm ngừng sự phát triển nhanh gây tình trạng thấp lùn ở tuổi
trưởng thành1

Điều trị
o
o

Điều trị nguyên nhân2
Điều chỉnh sự mất cân bằng hormon để ngừng sự phát triển các
đặc tính sinh dục1

Chọn lựa điều trị
o

Đồng vận GnRH phóng thích chậm1
•
•
•

Triptorelin
Leuprorelin
Zoladex


PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU


MỤC TIÊU
1.

Mô tả những đặc điểm sinh dục thứ phát, chiều cao, tuổi xương, nồng
độ LH, FSH, Estradiol, Testosteron, đỉnh LH, MRI não tại thời điểm

chẩn đoán bệnh.
2.

Đánh giá những thay đổi về các đặc tính sinh dục thứ phát, chiều cao,
tuổi xương sau 12 tháng điều trị

3.

Đánh giá những thay đổi về nồng độ LH, FSH, estradiol, testosterone
sau 4 tháng, 8 tháng và 12 tháng điều trị.

4.

So sánh chiều cao trưởng thành dự đoán trước và sau 12 tháng điều
trị


THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU

❖ Đối tượng: tất cả bệnh nhân được chẩn đoán DTS và điều trị với

Triptoreline tại BV Nhi Đồng 1 từ 2010-2016, theo tiêu chuẩn:
▪ Sự phát triển dậy thì < 8t (bé gái), < 9t (bé trai)
▪ Chiều cao tăng > 2SD
▪ Tuổi xương / tuổi thật: > 1 năm
▪ Testosterone > 10 ng/dl hoặc Estradiol > 10 pg/ml
▪ LH > 7 mUI/ml (ban đầu hay sau test kích thích)
❖ Thiết kế nghiên cứu: mô tả hồi cứu


ĐÁNH GIÁ GIAI ĐOẠN DẬY THÌ
❖

Đo thể tích tinh hoàn

❖

Chiều cao: Theo biểu đồ tăng

trưởng của WHO (SDS)

❖

Chiều

cao

dự

đoán

lúc

trưởng thành (PAH): Phương
pháp Bayley-Pinneau
❖

Đánh giá tuổi xương: Xq
xương bàn tay (T). (Theo
Greulich và Pyle)

www.themegallery.com


ĐÁNH GIÁ GIAI ĐOẠN DẬY THÌ (TANNER)

Standards for genital
maturity in boys
Source: Tanner JM. Clin Endocrinol Metab. 1986;15(3):411-451.

Standards for pubic hair

ratings in girls and boys

Standards for breast
development

Source: Tanner JM. Clin Endocrinol Metab. 1986;15(3):411-451.
Source: Tanner JM. Clin Endocrinol Metab. 1986;15(3):411-451.


ĐO NỒNG ĐỘ HORMON

❖ Đo nồng độ LH, FSH, Estradiol (nữ), Testosteron (nam)
❖ Nghiệm pháp động, kích thích GnRH bằng Triptorelin 0,1 mg

TDD, đo LH, FSH 0,60,120,180 phút (tiêu chuẩn vàng)
❖ Siêu âm bụng: Khảo sát tử cung, buồng trứng

❖ MRI não

Khoa Thận – nội tiết


ĐO NỒNG ĐỘ HORMON
❖ Điều trị triptoreline mỗi 4 tuần:
- ≥ 20 kg: 3,75 mg
- < 20 kg: 1,875 mg
❖ Đánh giá mỗi 4 tháng: các đặc điểm sinh dục thứ
phát, chiều cao, BMI, LH, FSH, Estradiol/testosterone.

Tuổi xương: mỗi năm

Khoa Thận – nội tiết


KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

www.themegallery.com


ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG BAN
ĐẦU

Đặc điểm
Số ca bệnh
Tuổi TB

Kết quả
64 (81,0%)
7,2 ± 1,9

Đặc điểm lâm sàng ở nam

Chiều cao TB (cm)

128,9 ± 14,6

Đặc điểm

Ngực to

64/64 (100%)

Số ca bệnh
Tuổi TB

Kết quả
15 (19,0%)
4,3 ± 2,1

Mụn

1/64 (1,6%)

Lông mu

1/64 (1,6%)

Kinh

16/64 (25%)

Chiều cao TB (cm)

114,0 ± 17,0

Mụn

4/15 (26,7%)

Lông mu

8/15 (53,3%)

❖ Nữ/nam: 4,3/1

Dương vật to

15/15 (100%)

Vỡ giọng

7/15 (46,7%)

Nghiên cứu khác: nữ/nam: 3/1 - 23/1
❖ Tuổi trung bình: nữ cao hơn hẳn nam

Đặc điểm lâm sàng ở nữ


ĐẶC ĐIỂM CLS BAN ĐẦU
Đặc điểm cận lâm sàng ở nam
Đặc điểm
Tuổi xương

Kết quả
7,9 ± 3,9

Tuổi xương - tuổi thật

3,6 ± 1,8

Testosterone (ng/ml)

298,1 ± 174,6

Hamartoma/MRI não

6/15 (40%)

LH ban đầu (mUI/ml)

2,9 ± 1,4

Đỉnh LH (mUI/ml)
Thời gian đạt đỉnh
LH (phút)/test
FSH (mUI/ml)

25,7 ± 10,8

Đặc điểm

Kết quả

Tuổi xương

9,9 ± 2,4

Tuổi xương - tuổi thật

2,7 ± 0,5
44,7 ± 53,8

Estradiol (pg/ml)
Hamartoma/MRI não

2/64 (3%)

LH ban đầu (mUI/ml)

4,1 ± 6,9

Đỉnh LH (mUI/ml)

46,6 ± 39,7

Thời gian đạt đỉnh LH
(phút)/test

115,3 ± 62,9

FSH (mUI/ml)

5,4 ± 3,3

Đặc điểm lâm sàng ở nữ
❖ Tuổi xương/tuổi thật: nam cao hơn nữ
❖ Hamartoma vùng hạ đồi: nam nhiều nữ

120,0 ± 55,5

Theo Vinícius Nahime Brito, Nữ: >90% nguyên phát;

2,7 ± 1,4

nam: 60-70% thực thể)
❖ Thời gian đạt đỉnh LH tập trung ở khoảng 120 phút


ĐẶC ĐIỂM CLS BAN ĐẦU
Tuổi Thật

Chúng tôi
Klein (2001)
Bajpai (2002)

Tanaka (2005)

Tuổi xương

Nữ

Nam

Tuổi xương - tuổi thật

Nữ

Nam

Nữ

Nam

7,2 ± 1,9

4,3 ± 2,1

9,9 ± 2,4

7,9 ± 3,9

2,7 ± 0,5

3,6 ± 1,8

5,4 ± 1,9

4,5 ± 2,5

10,0 ± 2,7

10,3 ± 3,8

4,6 ± 0,7

5,8 ± 2,2

6,5 ± 1,8

4,4 ± 1,5

10,1 ± 1,6

10,3 ± 3,2

3,6 ± 0,7

5,9 ± 3,1

7,7 ± 2.2

9.8±1.8

10.2±1.5

12.9±0.7

2,5 ± 0,7

3,1 ± 0,4

❖ Trẻ nam dậy thì sớm có nguyên nhân thực thể nên biểu hiện nặng sớm hơn, rõ ràng hơn

→ Chênh lệch tuổi xương so với tuổi thật ở nam cao hơn nữ.


LH CƠ BẢN VÀ LH SAU TEST KÍCH THÍCH
Đỉnh LH

Nồng độ LH
❖ Tương quan thuận giữa nồng độ LH cơ bản và đỉnh LH (r = + 0,631, P < 0,01)


ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG TRƯỚC VÀ SAU ĐIỀU TRỊ
Trước điều trị Sau 12 tháng

Ngực
Đặc điểm lâm sàng ở nam

Kích

thước

dương vật (cm)
Thể tích
tinh hoàn (ml)

(Tanner)

Trước điều trị

Sau 12 tháng

(n=7)

(n=7)

6,0 ± 1,4

5,9 ± 1,3

Kinh

(n =25)

(n=25)

2,4 ± 0,4

2,4 ± 0,8

7/25

0/25

Đặc điểm lâm sàng ở nữ

❖ Các dấu hiệu dậy thì không tiến triển
8,2 ± 2,9

7,2 ± 2,0

thêm/hết hẳn sau 3-12 tháng điều trị


NỒNG ĐỘ HORMON SINH DỤC TRƯỚC VÀ SAU ĐIỀU TRỊ

Testosterone
Estradiol

FSH (UI/L)
LH (UI/L)

Ban đầu

4 tháng

8 tháng

12 tháng

P

298,9 ± 165,4

3,4 ± 1,5

5,5 ± 3,7

3,5 ± 2,5

0,03

49,6 ± 59,9

16,9 ± 15,9

15,8 ± 11,9

9,3 ± 6,7

0,00

5 ± 3,2

1,5 ± 1,0

1,6 ± 1,1

2,3 ± 4,8

0,03

5,0 ± 8,0

2,6 ± 7,1

0,6 ± 0,7

0,8 ± 1,0

0,01

❖ Tuổi xương sau 1 năm tăng 0,7 (tuổi), (tuổi xương - tuổi thật): 2,2 ± 0,2 (so với ban đầu 2,5 ±

0,1) (P <0,05).
❖ LH, FSH, Estradiol/Testosterone giảm đáng kể so với ban đầu (P <0,05).

TỐC ĐỘ TĂNG CHIỀU CAO SAU 1 NĂM

❖ Sau 1 năm, tốc độ tăng chiều cao trung bình 6,3 ± 2,6 (cm)

❖ Nhóm nữ 7- 9 tuổi (19 trẻ): Tốc độ tăng chiều cao 5,0 ± 1,0 (cm)

(BPV 10-50).
Theo Lee, duy trì tốc độ tăng chiều cao như trước ngưỡng dậy thì
giúp cải thiện tốt chiều cao trưởng thành.

Lee PA et al. (2011), “Efficacy of leuprolide acetate1-month depot for central precocious puberty
(CPP): growth outcomes during a prospective, longitudinal study”, Int. J Pediatr Endocrinol,
2011–2017.


CHIỀU CAO DỰ ĐOÁN (PAH) TRƯỞNG THÀNH


CHIỀU CAO DỰ ĐOÁN (PAH) TRƯỞNG THÀNH
❖Nhóm điều trị > 8 tuổi: chiều cao

Ban đầu
PAH (X- ray) (tất cả
nữ)

PAH (X- ray) (> 8
tuổi)

12 tháng

P

cải thiện không đáng kể.

Ewa Głąb: Nữ < 7 tuổi kết quả tốt
163,4 ± 7,7 164,7 ± 7,6

161,4 ±

162,2 ±

3,76

3,48

< 0,05

hơn sau 7 tuổi.
Lazar : Chiều cao cải thiện rõ hơn

0,218

ở nữ điều trị < 6 tuổi.

S. Wacharasindhu: Cải thiện ít nhất 5 cm điều trị < 8 tuổi; không có sự thay đổi chiều cao khi
điều trị > 8 tuổi, đặc biệt khi đã hành kinh.
Bouvattier C: không cải thiện chiều cao cuối cùng ở nữ > 8 tuổi.

Bouvattier C, Coste J, Rodrigue D, Teinturier C, Carel JC, Chaussain JL, et al. (1999), “Lack of effects of GnRH agonists on final height in girls
with advanced puberty: a randomized long-term pilot study” , J Clin Endocrinol Metab , 84, 3575–78 .

S. Wacharasindhu, et al (2012), “Does GnRH agonist enhance the final adult height in girls with precocious puberty”, Asian Biomedicine, 6(5), 771777.
Ewa Głąb et al (2016), “The Influence of GnRH Analog Therapy on Growth in Central Precocious Puberty” Adv Clin Exp Med, 25 (1) 27–32.
Lazar, Padoa A, Phillip M (2007), “Growth pattern and final height after cessation of gonadotropin-suppressive therapy in girls with central sexual
precocity”, J Clin Endocrinol Metab, 92, 3483–3489.


KẾT LUẬN

❖

Tuổi trung bình đếm khám ở nữ trễ hơn nam. Tỷ lệ mắc bệnh nữ cao hơn

nam.
❖

Nguyên nhân DTS do Harmatoma vùng hạ đồi ở nam nhiều hơn nữ

❖

Các đặc tính sinh sinh dục thứ phát và nồng độ hormon sinh dục giảm đáng kể

sau điều trị.
❖

PAH tăng có ý nghĩa 12 tháng điều trị.