thuốc kháng histamin , ĐH Y DƯỢC TP HCM

Histamine & kháng histamine

HISTAMINE VÀ CÁC THUỐC
KHÁNG HISTAMINE
HISTAMINE
I.

LỊCH SỬ:
Năm 1910, 1911, Dale & Laid Law khi nghiên cứu về histamine đã nhận thấy
rằng histamine kích thích nhiều cơ trơn và có tác dụng gây trụy mạch mạnh mẽ.
Năm 1927, Best và cộng sự đã phân lập được histamine từ mẫu mô gan và
phổi tươi. Vì vậy, ông đã kết luận rằng amine này là một chất tự nhiên của cơ thể.
Tên Histamine (chữ “histos” theo tiếng Hy lạp là mô) để chỉ sự hiện diện ở khắp các
mô trong cơ thể.
Ngày nay người ta đã nhận thấy rằng histamine nội sinh có vai trò trong phản
ứng dò ứng tức thì và là một yếu tố quan trọng điều hoà bài tiết acid dạ dày, nó có vai
trò như một chất dẫn truyền thần kinh ở trong hệ thần kinh trung ương.
II.

CẤU TRÚC HÓA HỌC:

Histamine
Histamine , hay còn gọi là -aminoethylimidazole, là phân tử ưa nước gồm
vòng imidazole và nhóm amino nối với nhau bởi 2 nhóm methylene. Bốn nhóm thụ
thể histamine được kích hoạt bởi các đồng phân khác nhau của histamine, thụ thể H3
và H4 có ái tính với histamine cao hơn thụ thể H1 và H2. Tính đặc hiệu của đồng phân
histamine được đánh giá lại sau khi phát hiện thụ thể H4. 2-methylhistamine kích hoạt
thụ thể H1, (R)- - methylhistamine ảnh hưởng lên thụ thể H3, 4-methylhistamine
trước đây được cho là ảnh hưởng lên thụ thể H2 lại có ái tính mạnh với H4. Một số đồng
phân H3 cũng là đồng phân yếu trên H4.
III.

PHÂN BỐ VÀ SINH TỔNG HP HISTAMINE:
Sự phân bố của histamine trong cơ thể:
Histamine tìm thấy được ở khắp các mô trong cơ thể nhưng sự phân bố của
chúng không đồng đều, có những mô chứa lượng histamine ít hơn 1 g/g và cũng có
1.

1

ThS.BS Lê Bảo Trân


Histamine & kháng histamine

những mô chứa nhiều hơn 100 g/g. Nồng độ của histamine trong huyết tương và các
dòch khác của cơ thể nói chung rất thấp, nhưng dòch não tủy của người lại chứa một
lượng histamine rất đáng kể.
Histamine phân bố chủ yếu ở các mô da, niêm mạc cây phế quản, niêm mạc
ruột, đó là nơi mà lượng tế bào mast có tương đối nhiều.
2. Tổng hợp, dự trữ và phân hủy của histamine:
Sau khi được ăn vào hay được vi khuẩn tạo thành trong đường tiêu hóa,
histamine được chuyển hóa nhanh chóng và đào thải vào nước tiểu. Mỗi mô ở loài có
vú đều có khả năng tổng hợp histamine từ histidine.
Histamine được dự trữ nhiều nhất trong các tế bào mast ở trong các mô, còn ở
trong máu nó được dự trữ trong basophil. Các tế bào này tổng hợp histamine và dự trữ
trong các hạt bài tiết của chúng. Khi ở trong các hạt này, histamine tích điện dương và
liên kết ion với các nhóm có tính acid tích điện âm, chủ yếu là proteases và heparin
hay chondroitin sulfate proteoglycans. Tốc độ thay thế histamine trong các hạt tiết rất
chậm, khi mô phóng thích hết histamine dự trữ, phải mất hàng tuần để nồng độ
histamine về lại bình thường. Có những nơi không có các tế bào mast nhưng vẫn có

histamine như tế bào thượng bì, tế bào ở niêm mạc dạ dày, neurone ở thần kinh trung
ương, tế bào ở mô tân tạo hay phát triển nhanh. Ở đây, tốc độ thay thế histamine
nhanh, vì histamine được phóng thích liên tục hơn là được dự trữ, điều này có ý nghóa
lớn trong sự bài tiết hàng ngày của histamine và các sản phẩm chuyển hóa của nó
trong nước tiểu.
Có 2 cách chính chuyển hóa histamine trong cơ thể con người. Cách 1, quan
trọng hơn, histamine chòu sự tác dụng của men histamine-N-methyltransferase, đổi
thành N-methylhistamine. Sau đó N-methylhistamine chòu tác dụng của men
monoamine oxidase (MAO) để tạo thành N-methyl imidazole acetic acid. Phản ứng
này có thể bò ngăn chặn bởi các chất ức chế men MAO. Thay vào đó, cách 2,
histamine chòu tác dụng của men diamine oxidase (DAO) tạo thành imidazole acetic
acid.
Các sản phẩm chuyển hóa của histamine ít hay không có hoạt tính, được bài
tiết vào trong nước tiểu.
IV.

CHỨC NĂNG CỦA HISTAMINE NỘI SINH:

Histamine có nhiệm vụ sinh lý học rất quan trọng. Do histamine là một trong
những hóa chất trung gian được dự trữ trong tế bào mast nên nó được phóng thích ra
khi có phản ứng giữa kháng nguyên và kháng thể IgE trong phản ứng dò ứng và phản
ứng quá mẫn tức thì. Ngoài ra histamine còn có tác dụng chính điều hoà tiết acid dạ
dày và có chức năng như một chất dẫn truyền thần kinh ở CNS.
1. Vai trò trong đáp ứng dò ứng:
Các tế bào đích chủ yếu của phản ứng quá mẫn tức thì là tế bào mast và
basopphil. Trong đáp ứng dò ứng với kháng nguyên, IgE phản ứng được tạo ra và gắn
2

ThS.BS Lê Bảo Trân

Histamine & kháng histamine

với thụ thể Fc ái lực cao đặc hiệu với IgE nằm trên bề mặt tế bào mast và basophil.
Khi kháng nguyên gắn với IgE sẽ dẫn đến tương tác trong hệ thống dẫn truyền tín
hiệu ở tế bào nhạy cảm, gây hoạt hóa tyrosine kinase và sau đó, phosphoryl hóa
nhiều protein trong vòng 5-15 giây sau khi tiếp xúc kháng nguyên. Kết quả là làm
phóng thích Ca2+ ra khỏi nơi dự trữ nội bào, làm tăng Ca2+ tự do trong bào tương, do
đó thúc đẩy các hạt tiết phóng xuất theo cơ chế xuất bào. Cơ chế tăng Ca2+ dẫn đến
hòa màng hạt tiết với màng bào tương chưa được hiểu rõ, có thể liên quan đến protein
kinase phụ thuộc Ca2+/calmodulin và protein kinase C.
2. Phóng thích các autocoids khác:
Phóng thích histamine chỉ giải thích một phần đáp ứng phản ứng quá mẫn tức
thời. Có rất nhiều chất trung gian viêm khác được phóng thích do kích hoạt tế bào
mast.

Hình: Các chất trung gian viêm được phóng thích từ tế bào mast bò kích hoạt

3

ThS.BS Lê Bảo Trân


Histamine & kháng histamine

Loại
Được tạo sẵn

Dẫn
lipid

xuất

Cytokine

Chất trung
gian

Tác dụng

Histamine

Dãn mạch, tăng tính thấm thành mạch, ngứa,
ho, co thắt phế quản, chảy nước mũi

TNF-

Điều hòa phân tử kết dính

Proteases

Dãn mạch, tăng tính thấm thành mạch, co
thắt phế quản

Heparin

?

từ LTC4

Co thắt phế quản, dãn mạch, tăng tính thấm
thành mạch

LTB4

Hóa hướng động bạch cầu

PGD2

Dãn mạch, tăng tính thấm thành mạch, co
thắt phế quản, tiết nhày

PAF

Co thắt phế quản, hóa hướng động bạch cầu

TNF-

Điều hòa phân tử kết dính

IL-1

Thúc đẩy viêm lan rộng

IL-3

Phân chia tế bào mast

IL-4

Phân chia tế bào mast, làm lympho B tạo IgE

IL-5

Biệt hóa eosinophil và hóa hướng động

IL-6

Phát triển lymphocyte và biệt hóa

IL-8

Hóa hướng động bạch cầu

GM-CSF

Kích thích neutrophil, eosinophil, đại thực
bào

MIP-1

Hóa hướng động monocyte, lympho T,
eosinophil

Bảng: Các chất trung gian của quá trình viêm của tế bào mast
Như vậy, tế bào mast tiết ra histamine và các hợp chất gây viêm góp phần tạo
ta triệu chứng chính của đáp ứng dò ứng: co thắt phế quản, hạ huyết áp, tăng tính thấm
mao mạch, và phù.

4

ThS.BS Lê Bảo Trân


Histamine & kháng histamine

3.

Phóng thích histamine do thuốc, peptides, nọc độc và các chất khác:

Nhiều hợp chất, bao gồm một lượng lớn các thuốc, gây phóng thích histamine
từ tế bào mast trực tiếp, không cần có sự mẫn cảm trước đó. Đáp ứng này có thể xảy
ra khi tiêm một số chất nhất đònh như:
 Amidines, hợp chất ammonium bậc 4, piperidines, alkaloids, kháng sinh
loại kiềm; tubocuraine, succinylcholine, morphine, chất cản quang,...
 Vancomycin có thể gây $ người đỏ, liên quan đến phóng thích histamine.
 Hợp chất 40/80.
 Polymyxin B
 Nọc độc.
4. Phóng thích histamine bằng cách khác:
Các tình trạng có phóng thích histamine do kích thích khác như mề đay do
lạnh, do nắng, do chất cholinergic. Một số trường hợp có liên quan đến đáp ứng tiết
đặc hiệu của tế bào mast, thực ra là IgE gắn trên tế bào. Tuy nhiên, histamine có thể
phóng thích bất cứ khi nào có tổn thương tế bào không đặc hiệu do bất kỳ nguyên
nhân nào. Đỏ da và nổi mề đay sau trầy xước da là 1 ví dụ.
5. Tiết acid dạ dày:
Histamine gây tiết acid dạ dày mạnh từ tế bào thành thông qua thụ thể H2.
Lượng pepsin và yếu tố nội tại cũng tăng. Tuy nhiên, kích thích thần kinh X và gastrin
của ruột cũng làm tăng tiết acid dạ dày. Somatostatin ở niêm mạc dạ dày ức chế tiết
acid từ tế bào thành, và acetylcholine thì ức chế phóng thích somatostatin. Tương tác

giữa các yếu tố nội tại này chưa được biết rõ, tuy nhiên, histamine có vai trò nổi trội,
vì ức chế thụ thể H2 không chỉ triệt đường tiết acid do histamine mà còn gần như ức
chế hoàn toàn đáp ứng với gastrin và kích thích thần kinh X.
6. CNS:
Histamine làm tăng sự thức tỉnh, ức chế sự thèm ăn thông qua thụ thể H 1.
Neuron chứa histamine tham gia điều hòa sự uống, nhiệt độ cơ thể, sự tiết ADH, kiểm
soát huyết áp và nhận cảm đau, dường như thông qua cả 2 thụ thể H1 và H2.
V.

TÁC DỤNG DƯC LÝ:
CẶP ĐÔI THỤ THỂ-ĐÁP ỨNG VÀ CƠ CHẾ TÁC DỤNG:

Thụ thể histamine là các GPCR. Thụ thể H1 cặp đôi với Gq/11, hoạt hoá con
đường PLC–IP3–Ca2+ và nhiều sản phẩm sau đó, gồm hoạt hoá PKC, men phụ thuộc
Ca2+–calmodulin (eNOS và protein kinases khác nhau), và PLA2. Thụ thể H2 gắn Gs
để hoạt hoá con đường adenylyl cyclase–cyclic AMP–PKA, trong khi H3 và H4 gắn
với Gi/o để ức chế adenylyl cyclase và làm giảm AMP vòng. Hoạt hoá H3 có thể kích
hoạt MAP kinase và ức chế Na+/H+ exchanger, hoạt hoá H4 huy động Ca2+ dự trữ
trong vài tế bào. Với thông tin này, hiểu biết về biểu hiện của các subtype thụ thể H
5

ThS.BS Lê Bảo Trân


Histamine & kháng histamine

ở cấp độ tế bào, và hiểu biết về chức năng của loại tế bào đặc thù,người ta có thể ước
đoán đáp ứng của tế bào với histamine. Dó nhiên, trong góc độ sinh lý,một tế bào có
đồng thời hàng vạn hormone, và tương tác có thể xảy ra giữa các đường tín hiệu, như
GqGs cross-talk được mô tả ở một số hệ thống. Hơn nữa, biểu hiện khác nhau của

các subtype thụ thể H lên tế bào lân cận và tính nhạy không giống nhau của các con
đường đáp ứng-thụ thể H có thể gây ra các đáp ứng tế bào đối nghòch song song nhau,
xảy ra cùng lúc, gây ra biểu hiện chung trên mô phức tạp. Ví dụ, hoạt hóa thụ thể H1
trên tế bào nội mô mạch máu kích thích đường huy động Ca2+ (Gq–PLC–IP3) và hoạt
hóa eNOS tạo nitric oxide (NO), có thể lan đến tế bào cơ trơn kế cận, làm tăng cGMP
và gây dãn mạch. Kích thích thụ thể H1 trên cơ trơn cũng huy động Ca2+ nhưng gây co
mạch, trong khi hoạt hóa H2 trên cùng tế bào cơ trơn sẽ thông qua Gs làm tăng cAMP,
hoạt hóa PKA, gây dãn mạch.
THỤ THỂ H1 VÀ H2:
Một khi được phóng thích, histamine mới có thể tác động rộng rãi hay tại chỗ
trên các tuyến và trên các cơ trơn. Histamine làm co cơ trơn ruột và phế quản, nhưng
lại làm dãn mạnh cơ trơn mạch máu nhỏ. Histamine kích thích tiết acid dạ dày mạnh.
Nó cũng gây phù, kích thích đầu tận thần kinh cảm giác.
Tác dụng gây co cơ trơn của ruột và phế quản qua trung gian thụ thể H1. Tác
dụng trên sự bài tiết dòch vò qua trung gian thụ thể H2 và tác dụng gây hạ huyết áp do
dãn mạch qua trung gian thụ thể H1 và H2.
1.

Hệ tim mạch:
a.

Dãn mạch:

Tác dụng của histamine trên mạch máu nhỏ gây dãn mạch, thông qua cả hai
loại thụ thể H1 và H2. Hoạt hóa thụ thể H1 hay H2 đều có thể gây dãn mạch tối đa,
nhưng khác nhau về độ nhạy, khoảng tác dụng, và cơ chế tác dụng. Tác dụng qua thụ
thể H1 gây dãn mạch nhanh và ngắn, ngược lại qua thụ thể H2 thì tác dụng dãn mạch
chậm nhưng kéo dài. Do đó, kháng H1 chỉ hiệu quả với đáp ứng dãn mạch ít do lượng
histamine ít, và chỉ giới hạn trong pha đầu của đáp ứng dãn mạch nhiều do lượng
histamine nhiều hơn. Thụ thể H1 nằm ở tế bào nội mô, kích thích chúng sẽ tạo ra chất

dãn mạch tại chỗ. Thụ thể H2 nằm ở tế bào cơ trơn của mạch máu, kích thích chúng sẽ
gây dãn mạch thông qua cAMP.
b.
Tăng tính thấm thành mạch:
Đây là tác dụng kinh điển của histamine, thông qua thụ thể H1 ở trong mạch
máu của hệ vi tuần hoàn, đặc biệt là các tiểu tónh mạch sau mao mạch. Tại đây,
histamine làm cho các tế bào nội mô co lại và tạo ra khoảng cách tại các đường ranh
giới của chúng, như vậy sẽ để lộ ra các màng đáy, protein huyết tương và dòch sẽ

6

ThS.BS Lê Bảo Trân


Histamine & kháng histamine

được thấm qua một cách tự do, gây phù. Những khoảng trống này cũng cho phép các
tế bào hệ tuần hoàn đi qua, chủ yếu là bạch cầu.
c.
Bộ ba phản ứng:
Tiêm histamine vào trong da sẽ tạo hiện tượng bộ ba phản ứng.
(1) Nốt đỏ khu trú (spot), quanh chỗ tiêm, rộng vài mm, xuất hiện ngay sau khi
tiêm histamine vào trong da, trong vòng vài giây, đạt được tối đa trong khoảng 1 phút.
Nốt đỏ do tác dụng dãn mạch trực tiếp của histamine.
(2) Quầng đỏ xung quanh (flare), tươi hơn, rộng khoảng 1 cm, vượt ra ngoài
nốt đỏ, lan chậm. Quầng đỏ do tác động dãn mạch gián tiếp của histamine, kích thích
phản xạ sợi trục thần kinh.
(3) Quầng phù (wheal), xuất hiện trong vòng 1 đến 2 phút, ngay tại chỗ nốt đỏ,
do histamine gây phù nề.
d.

Co thắt mạch máu lớn:
Histamine có khuynh hướng gây co mạch máu lớn, mức độ khác nhau tùy loài.
e.
Tim:
Histamine có tác dụng trực tiếp lên tim, trên tính co cơ tim và trên điện thế
tim. Histamine làm tăng lực co bóp của cả cơ nhó và cơ thất do tăng dòng Ca2+ đi vào
tế bào. Histamine làm tăng nhòp tim do nó thúc đẩy sự khử cực thì tâm trương ở nút
xoang, làm chậm sự dẫn truyền nhó thất, làm tăng tự động tính, có thể khởi phát loạn
nhòp nếu liều cao. Tác dụng làm chậm sự dẫn truyền nhó thất qua trung gian thụ thể
H1, còn các tác dụng khác qua trung gian thụ thể H2. Khi dùng histamine đường tónh
mạch, tác dụng trực tiếp trên tim sẽ bò che lấp bởi phản xạ áp thụ quan gây ra do
giảm huyết áp.
f.
Sốc histamine:
Khi histamine được đưa vào cơ thể 1 lượng lớn hay được phóng thích trong
phản ứng phản vệ sẽ gây ra hạ huyết áp nghiêm trọng do các mạch máu nhỏ bò dãn,
tính thấm mao mạch tăng, thoát dòch nội bào, làm giảm thể tích máu hữu hiệu, giảm
hồi lưu tónh mạch, giảm cung lượng tim. Đó là tình trạng sốc do histamine.
2. Cơ trơn ngoài mạch:
Histamine gây kích thích co các loại cơ trơn khác nhau, hiếm gây dãn cơ. Tác
dụng gây co cơ qua trung gian thụ thể H1. Tác dụng gây dãn cơ qua trung gian thụ thể
H2. Mức độ đáp ứng rất khác nhau. Với một liều nhỏ của histamine cũng có thể gây
co thắt cơ trơn khí phế quản mạnh mẽ trên bệnh nhân hen phế quản, hay có bệnh phổi
khác. Còn trên người bình thường thì tác dụng này của histamine kém hơn nhiều.
Trên cơ trơn ruột, histamine gây co qua thụ thể H1.
Một số các cơ trơn khác như bàng quang, niệu quản, túi mật, mống mắt hay
nhiều cơ trơn nữa ít bò tác động bởi histamine.

7

ThS.BS Lê Bảo Trân


Histamine & kháng histamine

3.

Tuyến ngoại tiết:
Histamine có vai trò quan trong trong điều hòa tiết acid dạ dày, thông qua thụ

thể H2.
4. Đầu tận thần kinh:
Histamine là một chất kích thích mạnh trên đầu tận thần kinh. Vì vậy, khi
được phóng thích trong lớp thượng bì, nó gây ngứa, khi phóng thích ở trong lớp bì, nó
gây đau và đôi khi kèm theo ngứa. Những tác dụng này của histamine qua trung gian
H1.
5. Cơ chế tác dụng:
Các thụ thể của histamine thuộc loại thụ thể cặp đôi với protein G.
Thụ thể H1 được gắn với phospholipase C, hoạt hóa phospholipase C dẫn đến
sự tạo thành inositol-1,4,5-triphosphate (IP3) và diacylglycerols từ phospholipid của
màng tế bào. Chất IP3 gây phóng thích nhanh chóng Ca2+ từ hệ võng nội mô.
Diacylglycerols (và Ca2+) gây hoạt hóa proteine kinase C, trong khi đó Ca2+ gây hoạt
hoá protein kinase phụ thuộc vào calmodulin/Ca2+ và phospholipase A2 trong tế bào
đích, để tạo ra đáp ứng đặc trưng.
Thụ thể H2 được gắn kết gây kích thích adenyl cyclase và dẫn đến sự hoạt hóa
của protein kinase phụ thuộc vào cAMP ở tế bào đích.
Tác dụng dãn mạch của histamine qua trung gian cả hai thụ thể H1 (ở tế bào
nội mô) và H2 (ở cơ trơn mạch máu). Sự hoạt hoá của thụ thể H1 dẫn đến làm tăng
Ca2+ nội bào, hoạt hoá phospholipase A2 và tạo yếu tố dãn mạch có nguồn gốc nội
mô, NO. NO khuyếch tán vào tế bào cơ trơn, gây hoạt hoá một guanylyl cyclase hoà

tan và gây tích trữ cGMP. Sự kích thích của protein kinase phụ thuộc cGMP và giảm
Ca2+ nội bào có liên quan đến sự dãn mạch được gây ra bởi cGMP. Sự hoạt hóa của
phospholipase A2 trong tế bào nội mô cũng dẫn đến sự tạo thành prostaglandins, chủ
yếu là prostacylin (PGI2), 1 yếu tố dãn mạch.
Cơ chế dãn cơ trơn qua trung gian cAMP thì không hoàn toàn rõ ràng nhưng nó
có liên quan đến sự giảm Ca2+ nội bào. Những tác dụng qua trung gian cAMP tại tim,
tế bào mast, basophil và các mô khác thì chưa được hiểu rõ hoàn toàn, nhưng những
tác dụng histamine qua trung gian thụ thể H2 thì rõ ràng là có liên quan tới hoạt động
của adenyl cyclase, cùng kiểu với kích thích thụ thể .

8

ThS.BS Lê Bảo Trân


Histamine & kháng histamine

CÁC KHÁNG HISTAMINE
I.

KHÁNG THỤ THỂ H1:
1.

Mối liên hệ cấu trúc – hoạt tính:

Các kháng thụ thể H1 có tác dụng cạnh tranh, có thể phục hồi được, với
histamine tại vò trí thụ thể H1. Giống với histamine, nhiều kháng H1 có phần
ethylamine,
. Không giống histamine, nhiều kháng H1 có nhóm amino bậc 3
được gắn bởi chuỗi 2 – 3 nguyên tử với 2 vòng thơm, tạo thành công thức chung:

Trong đó, Ar là aryl và X là nguyên tử nitrogen hay carbon hay liên kết –C–
O–ether với chuỗi beta-aminoethyl. Đôi khi 2 vòng thơm bắc cầu với nhau, hoặc
ethylamine là một phần của cấu trúc vòng.
2. Tác dụng dược lý:
Hầu hết các kháng H1 có tác dụng dược lý và ứng dụng điều trò như nhau.
Những tác dụng của các kháng H1 phần lớn được xác đònh nhờ sự hiểu biết về đáp
ứng của histamine đối với các thụ thể H1.
a.
Cơ trơn:
Kháng H1 ức chế phần lớn các đáp ứng của cơ trơn đối với histamine.
 Đối với cơ trơn hô hấp: Kháng H1 có thể ngăn cản sự co thắt phế quản gây ra
do histamine. Ở một số loài, kháng H1 có thể chống co thắt phế quản do phản vệ. Ở
người lại khác, do co thắt phế quản do dò ứng chủ yếu do các hoá chất trung gian khác
như leukotrienes và yếu tố kích hoạt tiểu cầu.
 Đối với cơ trơn mạch máu: các kháng H1 ức chế tác dụng co mạch của
histamine và tới mức độ nào đó, ức chế cả tác dụng dãn mạch nhanh qua trung gian
thụ thể H1 ở tế bào nội mô. Phản ứng dãn mạch liên quan thụ thể H2 ở cơ trơn mạch
máu thì phải do chính kháng H2.
b.
Tính thấm mao mạch:
Các kháng H1 có tác dụng đối kháng mạnh mẽ với đáp ứng tăng tính thấm
thành mạch gây phù, gây ngứa của histamine.
c.
Tuyến ngoại tiết:
Sự bài tiết acid dạ dày thì không bò ức chế bởi các kháng H1. Kháng H1 chỉ có
ức chế sự bài tiết nước bọt, nước mắt, và các tuyến ngoại tiết khác có liên quan đến
histamine, ở các mức độ khác nhau. Thuộc tính giống atropine của nhiều kháng H1 có
thể góp phần làm giảm tiết các tuyến cholinergic và giảm tiết ở đường hô hấp.

9

ThS.BS Lê Bảo Trân


Histamine & kháng histamine

d.

Phản ứng quá mẫn tức thì: Phản vệ và dò ứng

Trong những phản ứng quá mẫn, histamine là một trong các autacoids được
phóng thích ra, góp phần gây ra những triệu chứng rất thay đổi tùy theo loài và mô.
Do đó, hiệu quả bảo vệ của các kháng H1 cũng thay đổi theo. Ở người, kháng H1 rất
có tác dụng lên một số triệu chứng như phù và ngứa, rất ít có tác dụng lên những triệu
chứng như hạ huyết áp, co thắt phế quản.
e.
Hệ thần kinh trung ương:
Kháng H1 thế hệ 1 có cả hai tác dụng kích thích và ức chế hệ thần kinh trung
ương. Sự kích thích thần kinh đôi khi gặp ở những bệnh nhân dùng liều thông thường,
bệnh nhân trở nên bồn chồn, căng thẳng, khó ngủ. Kích thích thần kinh trung ương,
gây co giật, cũng là đặc điểm nổi trội của ngộ độc thuốc, đặc biệt ở trẻ em. Mặt khác,
tác dụng ức chế thần kinh trung ương thường là dấu hiệu đi kèm với liều điều trò của
những kháng H1 cũ. Biểu hiện thường gặp là giảm sự tỉnh táo, thời gian phản ứng
chậm lại và buồn ngủ. Một vài kháng H1 có thể ức chế thần kinh trung ương hơn
thuốc khác, và tính nhạy cảm và đáp ứng với từng thuốc của bệnh nhân cũng rất khác
nhau. Các etholamines (ví dụ, diphenhydramine) đặc biệt có khuynh hướng an thần.
Kháng H1 thế hệ thứ 2 (không an thần) như terfenadine, astemizole,
loratadine, không có tác dụng an thần ở liều điều trò do chúng không đi qua được hàng
rào máu não. Điều này rất có ý nghóa trong điều trò.

Một số kháng H1 có tác dụng chống say tàu xe như dimenhydrinate,
diphenhydramine, các dẫn xuất piperazine và promethazine, có lẽ do đặc tính kháng
cholinergic.
f.
Tác dụng kháng cholinergic:
Nhiều kháng H1 thế hệ 1 có khuynh hướng ức chế những đáp ứng đối với
acetylcholine qua trung gian thụ thể muscarinic. Đây là những tác dụng giống như
atropine của một số kháng H1.
Các kháng H1 thế hệ 2 không có tác dụng trên các thụ thể muscarinic.
g.
Tác dụng tê tại chỗ:
Một số kháng H1 có tác dụng gây tê tại chỗ, một số ít có tác dụng gây tê mạnh
hơn procaine. Promethazine (phenergan) có tác dụng đặc biệt trong số này. Tuy
nhiên, nồng độ đạt yêu cầu cho tác dụng này phải cao hơn liều dùng cho tác dụng
kháng histamine.
h.
Hấp thu, thải tiết:
Các kháng H1 được hấp thụ tốt qua đường tiêu hoá, đạt nồng độ đỉnh trong
máu sau khi uống 2 đến 3 giờ, hiệu quả thường kéo dài 4 – 6 giờ, một số thuốc có tác
dụng dài hơn (bảng).

10

ThS.BS Lê Bảo Trân


Histamine & kháng histamine

Nhóm và các thuốc

Biệt dược

Khoảng
tác dụng
(giờ)

Dạng

Liều đơn
(người lớn)

kháng
kháng
histamine cholinergic

chống
ói

an
thần

++
+++

+
+++

THUỐC THẾ HỆ 1
Ethanolamines
Carbinoxamine

maleate
Clemastine
fumarate
Diphenhydramine
hydrochloride
Dimenhydrinate
Ethylenediamines

Cardec

3-6

Tavist

12-24

Pyrilamine
maleate
Tripelennamine
hydrochloride

Nisaval

4-6

O

25-50 mg

PBZ

4-6

O

25-50 mg,
100 mg
(sustained
release)
37.5-75 mg

Tripelennamine
citrate
Alkylamines
Chlorpheniramine
maleate

Benadryl

4-6

Dramamine

4-6

PBZ

Alkylamines
Acrivastine

4-8 mg

O, L

1.34-2.68
mg
25-50 mg

O, L, I,
T
O, L, I

L

++

+

++

Chlortrimeton

+++

50-100 mg

++
+++
4-6

O, L, I

4-6

O, L, I

Atarax

6-24

O, L, I

25-100 mg

Vistaril

6-24

O, L, I

25-100 mg

Marezine

4-6

O, I

50 mg

Marezine
Antivert

4-6
12-24

I
O

50 mg
12.5-50 mg

Phenergan

4-6

Semprex-d

6-8

Brompheniramine Dimetane
maleate

Piperazines
Hydroxyzine
hydrochloride
Hydroxyzine
pamoate
Cyclizine
hydrochloride

Cyclizine lactate
Meclizine
hydrochloride
Phenothiazines
Promethazine
hydrochloride

L

+

0

+

0

+
++

++

0

+
++

+++

++++

+++

4 mg
8-12 mg
(sustained
release)
5-20 mg
(injection)
4 mg
8-12 mg
(sustained
release)
5-20
(injection)

+

+++

O, L, I,
25 mg
S
THUỐC THẾ HỆ 2
O

8 mg

11

ThS.BS Lê Bảo Trân


Histamine & kháng histamine

Piperazines
Cetirizine
hydrochloride
Piperidines
Astemizole
Levocabastine
hydrochloride
Loratadine
Terfenadine

12-24

O

5-10 mg
++
+++

Hismanal
Livostin

>24
16-24

O

T

10 mg
One drop

Claritin
Seldane

24
12-24

O
O

10 mg
60 mg

0

+

0

0
+

O: viên uống, L: nước uống, I: chích, S: đặt hậu môn, T: topical
Cetirizine có tác dụng an thần nhẹ.

Bảng: Dạng và liều của các kháng H1 tiêu biểu

Hiểu biết về kháng H1 thế hệ 1 còn hạn chế. Diphenhydramine đạt nồng độ
đỉnh trong máu trong khoảng 2 giờ sau khi uống, giữ ổn đònh ở nồng độ này khoảng 2
giờ nữa, và sau đó giảm nồng độ trong huyết tương theo lũy thừa của t1/2 trong khoảng
4 giờ. Thuốc phân bố khắp cơ thể, bao gồm cả CNS. Thải tiết ra nước tiểu ở dạng
chuyển hóa, ít khi ở nguyên dạng. Các kháng H1 khác có vẻ cũng thải trừ theo cách
này.
Thông tin về nồng độ thuốc ở da và niêm mạc cũng ít. Tuy nhiên, đáp ứng ức
chế sưng phù khi tiêm trong da histamine hay dò nguyên có thể kéo dài hơn 36 giờ sau
khi dùng kháng H1 tác dụng dài, thậm chí khi nồng độ thuốc trong huyết tương đã
xuống rất thấp. Do đó, cần uyển chuyển khi diễn giải bảng liều dùng, dùng ít lần hơn
có thể đã đủ đáp ứng.
Kháng H1 thải trừ ở trẻ em nhanh hơn người lớn, và chậm hơn ở người bệnh
gan nặng.
Kháng H1 thế hệ 2, astemizole, loratadine và terfenadine hấp thu nhanh ở
đường tiêu hóa và chuyển hóa thành chất hoạt động ở gan nhờ hệ thống P450. Do đó,
chuyển hóa của các thuốc này có thể bò các thuốc khác cạnh tranh các men P450.
Cetirizine và acrivastine cũng hấp thu tốt nhưng thải trừ ở thận chủ yếu ở dạng không
chuyển hóa.
i.
Tác dụng phụ:
i.1.

An thần và các tác dụng phụ thường gặp khác:

Tác dụng thường gặp nhất của kháng H1 thế hệ 1, không gặp ở thế hệ 2, là gây
an thần, ảnh hưởng đến hoạt động thường ngày. Dùng chung với rượu hoặc các thuốc
ức chế CNS khác làm tăng thêm tác dụng, có thể làm giảm kỹ năng vận động. Các
kháng H1 còn gây chóng mặt, ù tai, mệt mỏi, mất sự phối hợp nhòp nhàng, mờ mắt,
song thò, bồn chồn, căng thẳng, mất ngủ, và run.
Tác dụng phụ thường gặp tiếp theo là tác dụng phụ đường tiêu hoá như ăn mất

ngon, buồn nôn, nôn, táo bón hay tiêu chảy. Các tác dụng này có thể giảm khi uống
thuốc trong bữa ăn. Kháng H1 có thể gây thèm ăn và tăng cân ở một số hiếm bệnh
12

ThS.BS Lê Bảo Trân


Histamine & kháng histamine

nhân. Các kháng H1 có tác dụng kháng hệ cholinergic gây khô miệng và đường hô
hấp, thỉnh thoảng gây ho, ứ nước tiểu, khó tiểu. Các tác dụng này không gặp ở các
kháng H1 thế hệ 2, terfenadine, astemizole, và loratadine.
i.2.
Nhòp nhanh thất đa dạng (torsades de pointes):
Terfenadine và astemizole có thể gây kéo dài khoảng QTc, gây xoắn đỉnh,
nhưng rất hiếm. Cơ chế chưa rõ. Xoắn đỉnh có thể xảy ra khi dùng quá liều
terfenadine, hay dùng với các thuốc gây ức chế CYP3A4 (như kháng sinh nhóm
macrolides, các thuốc chống nấm như ketoconazole, itraconazole), hay dùng trong tình
trạng suy giảm chức năng chuyển hóa của gan.
Không ghi nhận độc tính này ở loratadine, dù vẫn được chuyển hóa bởi
CYP3A4. Cetirizine và acrivistine chủ yếu thải tiết ở dạng không chuyển hóa nên
cũng không làm kéo dài khoảng QTc.
i.3.
Đột biến gen:
Một nghiên cứu ngắn hạn cho thấy có tăng tỉ lệ melanoma và fibrosarcoma ở
chuột. Tuy nhiên, các nghiên cứu chính thống và kinh nghiệm lâm sàng lại không
thấy tính sinh ung của kháng H1.
i.4.
Các tác dụng phụ khác:
Dò ứng thuốc có thể gặp khi dùng tại chỗ, thường hơn khi dùng đường uống.

Viêm da dò ứng thường gặp, có thể gặp nhạy cảm với ánh sáng và sốt do thuốc.
Biến chứng huyết học như giảm bạch cầu, vô bạch cầu hạt, và thiếu máu tán
huyết rất hiếm gặp.
Gây quái thai được lưu ý ở nhóm piperazines, nhưng các nghiên cứu lâm sàng
lớn lại không ghi nhận tác dụng này.
j.
Các kháng H1 thường dùng: xem bảng
3.

Ứng dụng điều trò:
a.

Các bệnh dò ứng:

Kháng H1 hiệu quả trong các loại dò ứng cấp có các triệu chứng của viêm mũi,
mề đay và viêm kết mạc cấp. Tuy nhiên, trong sốc phản vệ, các autacoids khác đóng
vai trò quan trọng, nên điều trò chủ yếu bằng epinephrine, kháng histamine chỉ có vai
trò hỗ trợ.
Viêm mũi, viêm kết mạc theo mùa: làm giảm các triệu chứng hắt hơi, chảy
mũi, ngứa mắt, mũi, họng.
Một số loại bệnh da dò ứng đáp ứng tốt với kháng H1. Mề đay cấp đáp ứng rất
tốt với kháng H1, trong đó ngứa được kiểm soát tốt hơn phù và hồng ban. Mề đay mạn
đáp ứng kém hơn. Phù mạch cũng có đáp ứng với kháng H1, nhưng phải nhấn mạnh
lại vai trò tối quan trọng của epinephrine, nhất là trong trường hợp có phù thanh quản,
đe dọa mạng sống. Kháng H1 làm giảm ngứa trong viêm da dò ứng, viêm da tiếp xúc,

13

ThS.BS Lê Bảo Trân

Histamine & kháng histamine

bò côn trùng cắn và nhiễm độc dây thường xuân (ivy). Một số trường hợp ngứa không
do dò ứng đôi khi cũng đáp ứng với kháng H1.
b.
Cảm lạnh:
Mặc dù được tin tưởng, nhưng các kháng H1 không có giá trò chống cảm lạnh.
Tác dụng kháng cholinergic của các thuốc thế hệ 1 có thể làm giảm chảy mũi, nhưng
tác dụng này có thể hại hơn lợi, và có khuynh hướng gây bù ngủ.
c.
Say tàu xe, chóng mặt và an thần:
Một số kháng H1 được dùng chống say tàu xe yếu hơn và ít tác dung phụ hơn
scopolamine như dimenhydrinate và nhóm piperazines (vd, cyclizine, meclizine).
Promethazine mạnh hơn, hiệu quả hơn, có tác dụng chống ói, nhưng tác dụng an thần
lại là một bất lợi. Nên dùng thuốc trước khởi hành 1 giờ. Thuốc dùng sau khi có triệu
chứng buồn nôn, nôn hiếm khi có tác dụng.
Một số kháng H1, nhất là dimenhydrinate, meclizine, thường có hiệu quả trong
rối loạn tiền đình, như trong bệnh Ménière, và trong các trường hợp chóng mặt thật
sự. Chỉ có promethazine hữu dụng trong điều trò buồn nôn, nôn sau hóa trò, xạ trò ung
thư, tuy nhiên, có các thuốc chống ói hiệu quả khác.
Diphenhydramine có thể hồi phục tác dụng phụ ngoại tháp của
phenothiazines. Tác dụng kháng cholinergic có thể dùng điều trò Parkinson giai đoạn
sớm, nhưng ít hiệu quả hơn các thuốc khác như trihexyphenidyl (artane).
Một số kháng H1 gây buồn ngủ nên được dùng như thuốc ngủ. Hydroxyzine
và diphenhydramine có tác dụng an thần và chống lo âu nhẹ.
II.

KHÁNG THỤ THỂ H2:
1.

Cấu trúc hóa học:

Các kháng H2 được dùng trong lâm sàng là những chất cùng loại với
histamine, có chứa một chuỗi bên khá lớn ở vò trí ethylamine. Các kháng H2 ưa nước
hơn các kháng H1 và chúng chỉ vào CNS ở mức độ giới hạn.

14

ThS.BS Lê Bảo Trân


Histamine & kháng histamine

Hình: Cấu trúc của histamine và các kháng H2.
2.

Các thuộc tính dược lý:

Các kháng H2 ức chế cạnh tranh với histamine tại các thụ thể H2. Chúng có
tính chọn lọc cao, ít hay không có tác dụng trên thụ thể H1 hoặc các thụ thể khác.
Mặc dù thụ thể H2 có mặt ở nhiều mô, bao gồm cả cơ trơn phế quản và mạch máu,
nhưng kháng H2 ít ảnh hưởng đến các chức năng sinh lý khác ngoài chức năng tiết
acid dạ dày.
a.
Tiết acid dạ dày:
Kháng H2 ức chế sự bài tiết acid dạ dày do histamine và các chất đồng vận với
thụ thể H2, theo phương thức cạnh tranh, phụ thuộc liều. Mức độ ức chế song song với
nồng độ của thuốc ở trong huyết tương. Kháng H2 cũng ức chế sự bài tiết acid do
gastrin và do chất đồng vận muscarinic, với mức độ ít hơn.

Kháng H2 ức chế sự bài tiết acid vào ban đêm và lúc đói, điều này có ý nghóa
quan trọng trong lâm sàng. Kháng H2 làm giảm tiết acid do thức ăn, do các thuốc
khác. Kháng H2 làm giảm cả thể tích dòch vò và nồng độ H+ của dòch vò, làm giảm
lượng pepsin, yếu tố nội tại. Tuy nhiên, hấp thu B12 vẫn đủ khi dùng kháng H2 một
thời gian dài do bình thường yếu tố nội tại được tiết quá mức.

15

ThS.BS Lê Bảo Trân


Histamine & kháng histamine

Kháng H2 còn có tác dụng bảo vệ những động vật thí nghiệm khỏi bò loét dạ
dày bởi stress, thắt môn vò, aspirin và các chất đồng vận với thụ thể H2 hay những
thuốc giống cholin (cholinomimetics).
Kháng H2 không ảnh hưởng lên tốc độ làm trống dạ dày, áp lực cơ thắt thực
quản dưới, hay sự bài tiết của tụy.
b.
Hấp thu, chuyển hóa, thải tiết:
Các kháng thụ thể H2 được hấp thụ nhanh và tốt sau khi uống, đạt nồng độ
đỉnh trong huyết tương khoảng 1 đến 2 giờ. Sinh khả dụng của nizatidine khoảng 90%,
trong khi chuyển hóa bước đầu ở gan làm giới hạn sinh khả dụng của các chất khác
tới 50%.
Thời gian bán huỷ của cimetidine, ranitidine và famotidine khoảng 2 - 3 giờ,
trong khi của nizatidine ngắn hơn, khoảng 1,3 giờ.
Mặc dù chúng được chuyển hoá ở gan, nhưng những thuốc này được bài tiết
phần lớn trong nước tiểu dưới dạng không được chuyển hoá. Vì vậy khi bò suy thận thì
cần phải giảm liều của các thuốc này. Tuy nhiên, chuyển hóa ở gan cũng góp phần
thải ranitidine, do đó, ở người rối loạn chức năng gan, thời gian bán hủy của ranitidine

bò kéo dài.
Sự bài tiết của các kháng H2 ở ống thận có thể được suy ra từ việc thanh thải
thuốc lớn hơn độ lọc cầu thận. Do các kháng H2 được bài tiết ở thận, nên cần giảm
liều ở bệnh nhân suy thận. Suy thận đôi khi khó đánh giá ở những bệnh nhân lớn tuổi,
do khối lượng cơ vân của những bệnh nhân này bò giảm, dẫn đến kết quả nồng độ
creatinine trong huyết thanh vẫn bình thường mặc dù chức năng thận giảm rõ rệt.
Trong trường hợp này thì phương trình của Cockcroft và Garret có thể được dùng đánh
giá sự thanh lọc của creatinine, qua đó tính toán sự giảm liều cho thích hợp:
Clcr =

(140 – tuổi) x trọng lượng cơ thể (kg)
72 x cr/huyết thanh (mg/dL)
Cl: clearance = độ thanh lọc
cr = creatinine

3.

Tác dụng phụ:

Nói chung các kháng H2 dung nạp tốt, tỉ lệ tai biến thấp và thường là nhẹ.
Với Cimetidine thì tỉ lệ gây tác dụng phụ <3%. Tác dụng phụ thường gặp nhất
là gây chảy sữa, đau đầu, chóng mặt, buồn nôn, đau cơ, nổi ban ở da và ngứa. Các
triệu chứng liên quan tới rối loạn chức năng CNS như buồn ngủ, lú lẫn xuất hiện ở
những bệnh nhân lớn tuổi, suy chức năng thận. Đôi khi gặp mất khả năng tình dục,
liệt dương, nữ hóa tuyến vú khi dùng cimetidine liều cao, lâu ngày. Thỉnh thoảng, ghi
nhận được ca cimetidine làm giảm bạch cầu, và thay đổi hệ miễn dòch. Hiếm hơn, ghi
nhận được ca suy tủy có thể hồi phục được, viêm gan, phản vệ. Cimetidine ức chế
cạnh tranh tiết creatinine ở ống thận, do đó làm tăng nhẹ nồng độ creatinine máu.
16

ThS.BS Lê Bảo Trân


Histamine & kháng histamine

Tỉ lệ gây tác dụng phụ của các kháng H2 khác ít hơn, <1% hay không có.
Khi truyền kháng H2 quá nhanh vào máu có thể gây chậm nhòp tim và gây
phóng thích histamine.
4. Tương tác thuốc:
Kháng H2 làm thay đổi sinh khả dụng và tốc độ hấp thu một số thuốc do làm
thay đổi pH dòch vò.
Cimetidine ức chế hoạt động của cytochrome p450, do đó làm chậm chuyển
hóa nhiều thuốc. Ranitidine, famotidine, nizatidine không ức chế hệ cytochrome p450
ở gan. Cimetidine làm kéo dài t1/2 của các thuốc như phenytoin, theophylline,
phenobarbital, cyclosporine, benzodiazepine, carbamazepine, propranolol, thuốc ức
chế kênh Ca2+, quinidine, mexiletine, sulfonylurea, warfarin, thuốc chống trầm cảm 3
vòng. Cimetidine làm ức chế tiết procainamide ở ống thận. Cần phải giảm liều hay
thay đổi trò liệu với các tương tác thuốc này.
5. Ứng dụng điều trò:
Kháng H2 có dạng uống và dạng chích. Các thuốc này được dung nạp tốt ở liều
cao hơn hẳn liều cần thiết để ức chế tiết acid. Do đó, dù t1/2 ngắn, kháng H2 có thể
được dùng 1 hay 2 lần trong ngày. Nếu dùng 1 lần trong ngày nên dùng trước khi ngủ
để đạt được hiệu quả cao nhất, ức chế tiết acid về đêm. Nên điều trò tiệt trùng đồng
thời nếu bệnh nhân có nhiễm H.pylori.
a.
Loét tá tràng:
Kháng H2 làm giảm tiết acid cơ bản và về đêm, do thức ăn, và các yếu tố
khác; làm giảm đau do loét tá tràng, giảm tiêu thụ thuốc kháng acid; làm nhanh lành
vết loét.
Cần dùng liều cao để điều trò loét tá tràng, có thể dùng 1 lần lúc trước khi đi

ngủ, hay chia ra làm 2 lần. Liều cimetidine là 800 mg, ranitidine 300mg, nizatidine
300mg, famotidine 40mg. Thường cần 4 – 8 tuần để lành vết loét. Sau đó, cần điều trò
duy trì để tránh tái phát, liều bằng ½ liều điều trò.
Khoảng 10% không đáp ứng, cần kéo dài trò liệu.
Khoảng 50% bò tái phát trong vòng 1 năm. Nếu có duy trì kháng H2 trước khi
ngủ thì tỉ lệ này còn khoảng 20%.
Điều trò tiệt trùng H.pylori làm giảm tỉ lệ tái phát.
b.
Loét dạ dày:
Kháng H2 cũng làm lành vết loét dạ dày lành tính. Với thời gian điều trò 8
tuần, khoảng 50 – 70% lành bệnh. Điều trò lâu hơn, tới 16 tuần, tỉ lệ lành cao hơn.
Điều trò duy trì, điều trò tiệt trùng H.pylori cũng làm giảm tỉ lệ tái phát.
c.
$ Zollinger-Ellison:
Trong hội chứng này, u của tế bào không phải là tế bào (non-beta-cell
tumor) của tiểu đảo tụy có thể tạo ra đủ gastrin để kích thích tiết aicd dạ dày cao tới

17

ThS.BS Lê Bảo Trân


Histamine & kháng histamine

mức nguy hiểm. Kháng H2 liều cao có thể có hiệu quả, nhưng không đủ ức chế tiết
acid do khích thích này. Ức chế bơm proton thường được dùng hơn.
d.
Trào ngược dạ dày-thực quản:
Ứng dụng chính của kháng H2 là để điều trò lâu dài trào ngược dạ dày-thực
quản (GERD). Cần phải dùng 2 lần trong ngày, và liều có thể phải cao hơn liều điều

trò loét dạ dày.
e.
Khác:
Kháng H2 có thể được dùng bất kỳ khi nào cần giảm tiết acid, như trong các
trường hợp sau:
-Viêm thực quản do trào ngược, loét do stress, $ ruột ngắn do thông nối, các
tình trạng tăng tiết acid trong các bệnh có tăng nồng độ histamine như bệnh tế bào
mast (systemic mastocytosis), bệnh bạch cầu dòng basophil.
-Dùng tiền mê trong mổ cấp cứu để giảm tác hại do hít dòch vò.
III.

KHÁNG THỤ THỂ H3:

Đầu tiên, thụ thể H3 được mô tả như là một thụ thể tiền synapse có mặt ở tận
thần kinh histaminergic trong CNS, có tác dụng điều hoà phản hồi sự tổng hợp và
phóng thích histamine. Sau đó, người ta thấy các thụ thể H3 có chức năng trong rất
nhiều mô khác nhau của cơ thể. Giống như các thụ thể H1 và H2, thụ thể H3 là thụ thể
cặp đôi với protein G, làm giảm dòng Ca2+ vào trong tế bào. (R)- -methylhistamine
là một chất chủ vận với thụ thể H3, nó có tính chọn lọc gấp khoảng 1500 lần so với
thụ thể H2 và gấp khoảng 3000 lần so với thụ thể H1.
Nhiều kháng H3 đầu tiên như impromidine và burimamide có tác dụng hỗn
hợp, vì chúng cũng là những chất đồng vận với thụ thể H2. Thioperamide là kháng H3
chuyên biệt đầu tiên, cho tới nay vẫn còn được dùng rộng rãi và có tính chất dược lý
mạnh. Các kháng H3 khác đang được phát triển như clobenpropit, ức chế cạnh tranh
và N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline (EEDQ), ức chế không hồi phục.
Thụ thể H3 có chức năng ức chế ngược ở nhiều hệ thống. Ở hệ thần kinh trung
ương, các chất chủ vận với thụ thể H3 gây an thần do đối ngược với tác dụng thức tỉnh
của thụ thể H1. Ở đường tiêu hoá, thụ thể H3 đối kháng với tác dụng co hồi tràng của
thụ thể H1, điều hòa mức histamine ở niêm mạc dạ dày. Trên cây phế quản, tác dụng
co thắt phế quản gây ra do thụ thể H1 đối ngược với tác dụng dãn phế quản của thụ

thể H3.
Năm 1987 Ishikawa và Sperelakis đã công bố tài liệu đầu tiên về sự tồn tại
của các thụ thể H3 trong hệ tim mạch. Họ nêu ra rằng các chất chủ vận với thụ thể H3
ức chế sự dẫn truyền thần kinh giao cảm quanh mạch máu và gây dãn các động mạch
mạc treo ruột của chuột lang. Sau đó, các thụ thể H3 cũng được tìm thấy ở tận cùng
thần kinh giao cảm của tónh mạch hiển của người.

18

ThS.BS Lê Bảo Trân


Histamine & kháng histamine

Hiểu biết về chức năng của thụ thể H3 ở trong các hệ thống cơ quan riêng biệt
đang phát triển nhanh chóng. Hiện nay các chất đồng vận với thụ thể H3 và kháng H3
chỉ dùng với mục đích nghiên cứu.

19

ThS.BS Lê Bảo Trân