NGUYỄN THỊ HIỀN TIẾP tục NGHIÊN cứu bào CHẾ PELLET VERAPAMIl GIẢI PHÓNG kéo dài KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ HIỀN

TIẾP TỤC NGHIÊN CỨU
BÀO CHẾ PELLET VERAPAMIl
GIẢI PHÓNG KÉO DÀI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2019


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
------***------

NGUYỄN THỊ HIỀN
1401206

TIẾP TỤC NGHIÊN CỨU
BÀO CHẾ PELLET VERAPAMIL
GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:
1. PGS. TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên
2. DS. Trương Đức Mạnh
Nơi thực hiện:
1. Bộ môn Công Nghiệp Dược

2.Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia

HÀ NỘI - 2019


LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn chân thành nhất đến:
PGS.TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên
Là người thầy giàu kinh nghiệm và đầy nhiệt huyết đã luôn tận tâm hướng dẫn,
động viên và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu để hoàn thành khóa luận
này.
Tôi xin gửi lời cảm ơn đến DS. Trương Đức Mạnh đã hỗ trợ, tạo điều kiện cho
tôi thực hiện đề tài này.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới các thầy cô, các anh chị kỹ thuật viên thuộc Bộ
môn Công Nghiệp Dược, Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia đã tạo điều kiện về
thiết bị, máy móc, hóa chất, giúp đỡ tôi hoàn thành khóa luận.
Nhân dịp này tôi cũng xin gửi tới Ban giám hiệu, các thầy cô giáo trường Đại học
Dược Hà Nội với tri thức và tâm huyết đã truyền đạt cho tôi những kiến thức quý báu
trong suốt thời gian học tập tại trường.
Cuối cùng cho phép tôi bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, cảm ơn những
người bạn, người anh, chị, em đã luôn ở bên, quan tâm, giúp đỡ tôi trong học tập và
cuộc sống.
Hà Nội, ngày 19 tháng 5 năm 2019
Sinh viên
Nguyễn Thị Hiền


MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
ĐẶT VẤN ĐỀ.................................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN .........................................................................................2
1.1. Tổng quan về verapamil hydroclorid ...................................................................2
1.1.1. Công thức hoá học .................................................................................................2
1.1.2. Tính chất hoá lý .....................................................................................................2
1.1.3. Độ ổn định .............................................................................................................2
1.1.4. Tác dụng dược lý ...................................................................................................2
1.1.5. Đặc tính dược động học .........................................................................................3
1.1.6. Chỉ định, chống chỉ định, liều dùng ......................................................................3
1.1.7. Các chế phẩm trên thị trường ................................................................................4
1.2. Tổng quan về pellet ................................................................................................4
1.2.1. Định nghĩa .............................................................................................................4
1.2.2. Ưu nhược điểm của pellet......................................................................................5
1.2.3. Thành phần pellet ..................................................................................................5
1.2.4. Phương pháp bào chế ............................................................................................6
1.3. Pellet giải phóng kéo dài ........................................................................................7
1.3.1. Đại cương về thuốc giải phóng kéo dài .................................................................7
1.3.2. Bao màng kiểm soát giải phóng từ pellet ............................................................10
1.4. Một số công trình nghiên cứu dạng thuốc giải phóng kéo dài chứa verapamil
hydroclorid ...................................................................................................................12


1.4.1. Một số nghiên cứu về pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài .............12
1.4.2. Một số nghiên cứu khác về dạng thuốc giải phóng kéo dài chứa verapamil
hydroclorid và một số nghiên cứu chứa dược chất khác ...............................................14
CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU .............................................................................................................18

2.1. Nguyên liệu và thiết bị ..........................................................................................18
2.1.1. Nguyên liệu..........................................................................................................18
2.1.2. Thiết bị .................................................................................................................18
2.2. Nội dung nghiên cứu.............................................................................................19
2.3. Phương pháp nghiên cứu .....................................................................................19
2.3.1. Phương pháp bào chế pellet verapamil hydroclorid nhân ...................................19
2.3.2. Phương pháp bào chế pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài .............20
2.3.3. Phương pháp đánh giá .........................................................................................21
2.4. Phương pháp quy hoạch thực nghiệm và tối ưu hóa công thức bào chế pellet
verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài ................................................................23
2.5. Phương pháp đánh giá mô hình dược động học giải phóng dược chất từ dạng
bào chế tác dụng kéo dài .............................................................................................24
CHƯƠNG III: KẾT QUẢ ..........................................................................................24
3.1. Xây dựng đường chuẩn của verapamil hydroclorid trong môi trường HCl pH
1,2 ..................................................................................................................................25
3.2. Nghiên cứu bào chế pellet verapamil hydroclorid nhân ...................................25
3.2.1. Khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố thuộc công thức ..........................................25
3.2.2. Khảo sát ảnh hưởng của yếu tố về thông số kỹ thuật trong quá trình tạo pellet .26
3.2.3. Đánh giá tiêu chuẩn của pellet verapamil hydroclorid nhân ...............................28
3.2.4. Dự kiến tiêu chuẩn cho pellet verapamil hydroclorid nhân ................................30
3.3. Nghiên cứu bào chế pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài ............30
3.3.1. Khảo sát giải phóng verapamil hydroclorid từ viên nang verapamil hydroclorid


120 mg giải phóng kéo dài 24h. ....................................................................................30
3.3.2. Xây dựng công thức bao kiểm soát giải phóng ...................................................31
3.3.3. Quy hoạch thực nghiệm và tối ưu hóa công thức bào chế pellet verapamil
hydroclorid giải phóng kéo dài ......................................................................................35
3.3.4. Đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng cho pellet verapamil hydroclorid giải phóng
kéo dài............................................................................................................................42

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT .........................................................................................44
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DBP

: Dibutyl phatlat

DC

: Dược chất

EC

: Ethyl cellulose

EtOH

: Ethanol

GPDC

: Giải phóng dược chất

GPKD

: Giải phóng kéo dài

HPMC

: Hydroxypropyl methyl cellulose

KSGP

: Kiểm soát giải phóng

PVP

: Polyvinyl pyrolidon

PEO

: Polyethylen oxid

SD

: Độ lệch chuẩn

SKD

: Sinh khả dụng

TB

: Trung bình

TD

: Tá dược

TDKD

: Tác dụng kéo dài

USP

: The United States Pharmacopeia
(Dược điển Mỹ)

VRM

: Verapamil hydroclorid


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Một số biệt dược của verapamil hydroclorid lưu hành trên thị trường ...........4
Bảng 2.1. Các nguyên liệu, hóa chất sử dụng trong nghiên cứu ...................................18
Bảng 2.2. Dự kiến thành phần công thức bào chế pellet verapamil hydroclorid nhân .19
Bảng 2.3. Thành phần cơ bản của màng bao kiểm soát giải phóng dược chất .............20
Bảng 2.4. Yêu cầu giải phóng dược chất từ pellet VRM giải phóng kéo dài ................23
Bảng 2.5. Công thức tính hiệu suất pellet tạo thành…………………………………..23
Bảng 3.1. Sự tương quan giữa nồng độ verapamil hydroclorid và độ hấp thụ quang ...25
Bảng 3.2. Khảo sát ảnh hưởng của lượng dung môi đến khả năng tạo pellet ...............26
Bảng 3.3. Đặc điểm quá trình tạo pellet với các tỉ lệ dung môi khác nhau ...................26
Bảng 3.4. Ảnh hưởng của thời gian ủ đến quá trình tạo pellet ......................................27
Bảng 3.5. Ảnh hưởng của tốc độ đùn đến quá trình tạo pellet ......................................27
Bảng 3.6. Ảnh hưởng của tốc độ vo tới quá trình tạo pellet .........................................28
Bảng 3.7. Ảnh hưởng của thời gian vo đến quá trình tạo pellet ....................................28

Bảng 3.8. Hiệu suất quá trình tạo pellet ........................................................................29
Bảng 3.9. Một số tính chất của pellet verapamil hydroclorid nhân...............................30
Bảng 3.10. Tiêu chuẩn của pellet verapamil hydroclorid nhân .....................................30
Bảng 3.11. % verapamil hydroclorid giải phóng theo thời gian từ pellet chứa trong viên
̅± SD) ................................................................................................31
đối chiếu (n = 6, X
Bảng 3.12. Giá trị AIC, R2 hiệu chỉnh theo từng mô hình ..................................................31
Bảng 3.13. Công thức màng bao kết hợp EC N7, EC N20 và HPMC E5, HPMC E15 32
Bảng 3.14. Kết quả thử giải phóng VRM từ các mẫu viên khi kết hợp EC N7, EC N20
̅± SD) ....................................................................32
và HPMC E5, HPMC E15 (n = 3, X
Bảng 3.15. Các công thức màng bao thay đổi tỉ lệ EC : HPMC ...................................33
Bảng 3.16. Kết quả thử giải phóng VRM từ các mẫu viên khi màng bao thay đổi tỉ lệ
̅± SD) ...........................................................................................34
EC : HPMC (n = 3, X
Bảng 3.17. Các công thức màng bao thay đổi tỉ lệ chất hoá dẻo ..................................34


Bảng 3.18. Kết quả thử giải phóng VRM từ các mẫu viên khi màng bao thay đổi tỷ lệ
̅± SD) ..........................................................................................35
chất hoá dẻo (n = 3, X
Bảng 3.19. Mức và khoảng biến thiên của các biến độc lập .........................................36
Bảng 3.20. Các biến phụ thuộc và yêu cầu của chúng ..................................................36
Bảng 3.21. Thành phần trong công thức màng bao (cho 1 mẻ bao 20 g pellet)............36
̅± SD)...................37
Bảng 3.22. Kết quả thử giải phóng VRM từ các mẫu viên (n = 3, X
Bảng 3.23. Hệ số cúa các phương trình hồi quy............................................................37
Bảng 3.24. Biến phụ thuộc và các điều kiện ràng buộc ................................................40
Bảng 3.25. Phần trăm dược chất giải phóng từ mẫu viên theo công thức tối ưu (n = 3,
̅± SD) ...........................................................................................................................40

X
̅± SD) ................................41
Bảng 3.26. Phần trăm dược chất giải phóng và ƒ 2 (n = 3, X
Bảng 3.27. Giá trị AIC, R2 hiệu chỉnh theo từng mô hình…………………………………41
Bảng 3.28. Chỉ tiêu chất lượng của pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài ..43


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
Hình 3.1. Đồ thị biểu diễn sự tương quan giữa độ hấp thụ quang và nồng độ verapamil
hydroclorid.....................................................................................................................25
Hình 3.2. Biểu đồ phân bố kích thước pellet verapamil hydroclorid ............................29
Hình 3.3. Đồ thị giải phóng verapamil hydroclorid từ pellet CT1.5 .............................29
Hình 3.4. Đồ thị giải phóng verapamil hydroclorid từ viên nang 120 mg giải phóng kéo
dài 24h. ..........................................................................................................................31
Hình 3.5. Đồ thị giải phóng verapamil hydroclorid từ các mẫu viên khi kết hợp EC N7,
EC N20 và HPMC E5, HPMC E15 ...............................................................................33
Hình 3.6. Đồ thị giải phóng verapamil hydroclorid từ các mẫu viên khi màng bao thay
đổi tỉ lệ EC : HPMC ......................................................................................................34
Hình 3.7. Đồ thị giải phóng verapamil hydroclorid từ các mẫu viên khi màng bao thay
đổi tỉ lệ chất hoá dẻo ......................................................................................................35
Hình 3.8. Ảnh hưởng của DBP và HPMC E5 đến Y1, Y2 ..............................................38
Hình 3.9. Ảnh hưởng của DBP và HPMC E5 đến Y3, Y4 .............................................39
Hình 3.10. Đồ thị giải phóng VRM từ mẫu viên theo công thức tối ưu và viên đối chiếu
.......................................................................................................................................41
Hình 3.11. Hình ảnh chụp SEM của mẫu pellet theo công thức tối ưu hoá sau bao màng
KSGP và sau thử hoà tan ...............................................................................................42


ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong những năm gần đây, ngành dược thế giới đã có những bước phát triển mạnh

mẽ với việc nghiên cứu và cho ra đời nhiều dạng bào chế hiện đại, trong đó có dạng
thuốc giải phóng kéo dài. Dạng thuốc này có nhiều ưu điểm so với các dạng bào chế quy
ước như: duy trì được nồng độ thuốc trong máu ở vùng điều trị trong khoảng thời gian
dài nên giảm số lần dùng thuốc trong ngày ở người bệnh, thuận lợi cho bệnh nhân khi
tuân thủ theo chế độ điều trị, nâng cao sinh khả dụng và hiệu quả điều trị của thuốc.
Đi kèm với sự phát triển của xã hội, tính chất công việc cũng đem lại cho con người
ngày càng nhiều áp lực. Hiện nay, số lượng bệnh nhân mắc tim mạch đang gia tăng
nhanh chóng trong thời gian gần đây, ảnh hưởng lớn đến chất lượng cuộc sống cộng
đồng và tạo nên gánh nặng cho xã hội.
Verapamil hydroclorid là một thuốc chẹn kênh calci, được dùng để điều trị đau
thắt ngực, tăng huyết áp và rối loạn nhịp tim. Verapamil hydroclorid được hấp thu hoàn
toàn qua đường tiêu hóa (khoảng 90%), tuy nhiên sinh khả dụng chỉ đạt khoảng 20% do
chuyển hóa bước đầu qua gan nhanh. Dược chất có thời gian bán thải ngắn (2 - 8 giờ)
khiến cho bệnh nhân phải uống thuốc nhiều lần trong ngày. Do đó việc bào chế dạng
giải phóng kéo dài của verapamil hydroclorid rất có ý nghĩa trong điều trị.
Trên thế giới, đã có nhiều nghiên cứu về verapamil hydroclorid với các dạng bào
chế khác nhau như: viên nén giải phóng kéo dài theo cơ chế cốt sơ nước và cốt thân
nước, viên thẩm thấu, viên nang chứa pellet giải phóng kéo dài,… Ở Việt Nam, dạng
thuốc GPKD chứa verapamil hydroclorid chưa được sản xuất trong nước và còn ít được
nghiên cứu, đặc biệt là dạng pellet giải phóng kéo dài.
Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Tiếp tục nghiên cứu bào chế pellet verapamil
hydroclorid giải phóng kéo dài” để tiếp tục nghiên cứu của tác giả Dương Thị Hà
Trang [11] với các mục tiêu sau:
1. Nghiên cứu bào chế pellet verapamil hydrocloid nhân.
2. Nghiên cứu bào chế pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài 24h.

1


CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

1.1. Tổng quan về verapamil hydroclorid
1.1.1. Công thức hoá học

- Tên khoa học: 5-((3,4-dimethoxyphenethyl)methylamino))-2-(3,4-dimethoxyphenyl)2-isopropylvaleronitrile.
- Công thức phân tử: C27H38N2O4. HCl.
- Khối lượng phân tử: 491,06 [14].
1.1.2. Tính chất hoá lý
- Bột kết tinh màu trắng hoặc gần trắng, không mùi, vị đắng.
- Hàm lượng : 99,0 – 101,0 %.
- Nhiệt độ nóng chảy 138,5 - 140°C.
- pKa = 8,6; LogP = 3,8.
- Có 2 bước sóng hấp thụ cực đại tại 232 và 278 nm.
- Độ tan: tan tốt trong methanol, ít tan trong ethanol (96o), trong nước verapamil
hydroclorid có độ tan phụ thuộc vào pH môi trường hòa tan: ở môi trường pH 2,3 - 6,4
độ tan của verapamil hydroclorid là 80-90 mg/ml; sau đó giảm nhanh khi ở pH ≥ 7,32
(0,44 mg/ml). Độ tan trong dung dịch NaOH 0,1N là 0,025 mg/ml [26].
1.1.3. Độ ổn định
- Verapamil hydroclorid ít hút ẩm, khi để ở độ ẩm tương đối 79% ở nhiệt độ phòng qua
đêm thấy độ ẩm chỉ tăng khoảng 0,47%.
- Nó cũng ổn định trong cả ba môi trường: trung tính, acid và kiềm. Tuy nhiên, trong
môi trường ethanol và chiếu tia UV trong 2 giờ dược chất bị phân hủy khoảng 52% [27].
1.1.4. Tác dụng dược lý
- Verapamil là một thuốc chẹn kênh calci, thuộc dẫn xuất phenylalkylamin và là thuốc
chống loạn nhịp nhóm IV. Thuốc làm giảm dẫn truyền qua nút nhĩ thất, do đó làm chậm
tốc độ đáp ứng nhịp thất nhanh, thường xuất hiện trong rung nhĩ và cuồng động nhĩ.
- Tác dụng chống đau thắt ngực chủ yếu là do giãn mạch vành và mạch ngoại vi, mặc
dù thuốc cũng ức chế sự co thắt động mạch vành. Sự giảm sức kháng động mạch ngoại
2

vi làm giảm tiêu thụ oxy ở tế bào cơ tim và giảm huyết áp [1].
1.1.5. Đặc tính dược động học
Trên 90 % liều uống được hấp thu, sinh khả dụng (SKD) khoảng 20% vì chuyển hóa
bước đầu qua gan, tạo ra ít nhất 12 sản phẩm chuyển hoá. Verapamil có động học thải
trừ 2 hoặc 3 pha, nếu uống 1 liều đơn hoặc sau khi tiêm tĩnh mạch, thời gian bán thải: 2
- 8 giờ; nếu cho liều lặp lại đường uống, thời gian bán thải có thể tăng lên 4,5 - 12 giờ.
Tỉ lệ gắn với protein huyết tương của verapamil là 90%. Khoảng 70% liều dùng được
thải qua thận dưới dạng chất chuyển hoá, 16% được đào thải qua mật và qua phân, dưới
4% được bài tiết dưới dạng không đổi. Verapamil qua được nhau thai và sữa mẹ [1].
1.1.6. Chỉ định, chống chỉ định, liều dùng
1.1.6.1. Chỉ định
- Ðau thắt ngực các dạng: cơn đau thắt ngực ổn định và không ổn định, cơn đau
Prinzmetal.
- Điều trị và phòng ngừa nhịp nhanh kịch phát trên thất.
- Tăng huyết áp vô căn.
- Phòng nhồi máu cơ tim thứ phát trong các trường hợp không dung nạp hoặc chống chỉ
định với thuốc chẹn beta-adrenergic mà không có suy tim [1].
1.1.6.2 Chống chỉ định
- Rối loạn dẫn truyền nặng: blốc nhĩ thất độ 2 hoặc 3, blốc xoang nhĩ, hội chứng suy nút
xoang (trừ khi người bệnh có đặt máy tạo nhịp).
- Suy tim mất bù, nhịp chậm.
- Sốc tim, bệnh cơ tim phì đại.
- Nhịp nhanh thất, hạ huyết áp (huyết áp tâm thu < 90 mmHg).
- Rung nhĩ, cuồng động nhĩ kèm hội chứng Wolf - Parkinson – White.
- Nhồi máu cơ tim cấp có biến chứng: tim chậm, hạ huyết áp nhiều, suy thất trái.
- Dị ứng với verapamil.
- Không dùng verapamil tiêm tĩnh mạch cùng với thuốc chẹn beta-adrenecgic [1].
1.1.6.3 Liều dùng
- Ðau thắt ngực: liều thường dùng là 80 - 120 mg x 3 lần/ngày.
- Điều trị và phòng ngừa nhịp nhanh kịch phát trên thất:

+ Đường tiêm tĩnh mạch: liều khởi đầu là 5 – 10 mg tiêm tĩnh mạch chậm trong 2 – 3
phút.
3


+ Đường uống: 120 – 480 mg/ngày, chia 3 - 4 lần tuỳ mức độ nghiêm trọng của bệnh.
- Tăng huyết áp vô căn: liều khởi đầu đường uống là 240 mg/ngày, chia 2 - 3 lần, có thể
tăng lên đến 480 mg/ngày.
- Phòng ngừa nhồi máu cơ tim thứ phát: dạng giải phóng kéo dài, với liều 360 mg/ngày,
chia làm nhiều liều nhỏ.
- Dùng thuốc cho trẻ em:
+ Liều tiêm tĩnh mạch trong trường hợp nhịp nhanh trên thất: trẻ em dưới 1 tuổi: 100 –
200 µg/kg; trẻ em từ 1 đến 15 tuổi: 100 – 300 µg/kg.
+ Đường uống cho trường hợp loạn nhịp trên thất hoặc tăng huyết áp ở trẻ em: trẻ dưới
2 tuổi: 20 mg × 2 – 3 lần/ngày; trẻ em trên 2 tuổi: 40 – 120 mg × 2 – 3 lần/ngày, tuỳ
theo tuổi và đáp ứng.
- Dùng thuốc cho người cao tuổi: chưa đủ cơ sở để có thể giảm liều thuốc ở người cao
tuổi.
- Dùng thuốc cho người suy gan, thận: giảm liều xuống còn 1/3 so với liều thông thường
đối với bệnh nhân suy gan nặng [1].
1.1.7. Các chế phẩm trên thị trường
Bảng 1.1. Một số biệt dược của verapamil hydroclorid lưu hành trên thị trường
STT

Tên biệt dược

Hàm lượng

1

Verarem

40 mg, 80 mg

2

Calan SR

120 mg, 180
mg, 240 mg.

3

Covera- HS

240 mg

Viên nén giải
phóng kéo dài

GD Searle LLC

4

Verelan

120 mg, 180
mg, 240 mg.

Viên nang giải

phóng kéo dài

Recro Gainesville
LLC (for UCB, Inc.)

5

Isoptin SR

120 mg, 180
mg, 240 mg

Viên nén giải
phóng kéo dài

Abbott (for FSC
laboratories, Inc.)

Dạng bào chế
Viên nén bao
đường
Viên nén giải
phóng kéo dài

Nhà sản xuất
Remedica., Ltd
Pfizer

1.2. Tổng quan về pellet
1.2.1. Định nghĩa

Pellet là những “hạt thuốc nhỏ” có dạng hình cầu hoặc gần như hình cầu, thường có
đường kính từ 0,25 mm đến 1,5 mm, được hình thành do quá trình liên kết của các tiểu
phân dược chất với các tá dược khác nhau.
Pellet không phải là một dạng bào chế hoàn chỉnh mà chỉ là những “chế phẩm trung
4


gian” được đóng vào nang cứng hoặc dập viên nén [5].
1.2.2. Ưu nhược điểm của pellet
1.2.2.1. Ưu điểm
- Pellet có kích thước nhỏ, dễ dàng phân tán đều khắp trong dạ dày - ruột nên không xảy
ra hiện tượng thuốc tập trung cao tại một vị trí, do đó làm hạn chế được tác dụng kích
ứng tại chỗ của dược chất, giảm bớt nguy cơ gây tổn thương niêm mạc dạ dày.
- Pellet có kích thước nhỏ nên dễ đi qua môn vị, rút ngắn thời gian lưu thuốc tại dạ dày,
nhanh chóng đưa tới vị trí hấp thu tối ưu tại ruột non, tạo điều kiện để thuốc được hấp
thu nhanh và triệt để hơn, làm tăng SKD của thuốc.
- Pellet có khả năng trơn chảy tốt nên viên nén hay viên nang chứa pellet có khối lượng
hoặc hàm lượng dược chất đồng nhất và độ lặp lại cao.
- Nhờ công nghệ sản xuất pellet, các dược chất có tương kỵ với nhau vẫn có thể kết hợp
trong cùng một viên nén hay nang thuốc.
- Pellet có dạng hình cầu (dạng có tỉ lệ diện tích bề mặt/thể tích thấp so với các dạng
khác), nên so với bao màng viên nén hay bao hạt, việc bao màng cho pellet thuận lợi
hơn nhiều [4], [5], [10], [20].
1.2.2.2. Nhược điểm
- Quy trình bào chế thường kéo dài và chi phí cao.
- Cần thiết bị chuyên dụng, đặc biệt ở quy mô công nghiệp.
- Pellet mới chỉ là sản phẩm trung gian, muốn tạo ra sản phẩm cuối cùng cần đưa vào
dạng nang cứng hoặc dập thành viên, độ đồng đều sản phẩm cuối cùng phụ thuộc vào
độ đồng đều khối lượng, hàm lượng của pellet [4], [5], [10].
1.2.3. Thành phần pellet

Về cơ bản pellet có các thành phần tương tự như viên nén gồm có dược chất và các loại
tá dược khác nhau. Các tá dược đưa vào công thức nhằm hai mục đích sau:
- Tạo pellet có độ bền cơ học thích hợp, không bị bở vụn trong quá trình sản xuất.
- Đảm bảo độ đồng nhất về hình dạng, tính chất bề mặt, kích thước và tốc độ giải phóng
dược chất từ pellet [5].
Các nhóm tá dược thường được dùng trong bào chế pellet bao gồm [5], [8]:
- Tá dược độn: làm tăng khối lượng pellet khi khối lượng dược chất trong công thức quá
nhỏ và giúp cho quá trình tạo pellet được thuận lợi. Các tá dược thường được sử dụng
như: calci diphosphat, lactose, manitol, cellulose vi tinh thể, tinh bột,...
5


- Tá dược dính: giúp các tiểu phân dược chất và tá dược liên kết với nhau tạo thành pellet
có độ bền cơ học thích hợp. Các loại tá dược thường được sử dụng như: hydroxypropyl
methyl cellulose (HPMC), polyvinyl pyrolidon (PVP), gelatin, siro,…
- Tá dược trơn: có tác dụng làm giảm ma sát giữa các tiểu phân với nhau và giữa tiểu
phân với bề mặt của thiết bị tạo pellet. Các tá dược trơn thường được sử dụng như: talc,
magnesi stearat, dầu khoáng, polyethylen glycol,…
- Tá dược chống dính: các tá dược chống dính thường được dùng trong các trường hợp
tá dược dính đã dùng quá dính hoặc quá nhớt, chúng hấp phụ lên bề mặt pellet làm tăng
khả năng tách các hạt pellet thành các cá thể riêng biệt trong quá trình bào chế. Các tá
dược chống dính thường được sử dụng như: kaolin, talc,…
- Tá dược rã: giúp giải phóng nhanh ra tiểu phân dược chất ban đầu, tạo thuận lợi cho
quá trình hoà tan và hấp thu. Các tá dược hay được sử dụng như: natri croscarmellose,
natri starch glycolat, alginat, crospovidon,…
- Tá dược điều chỉnh pH: là các chất phối hợp vào trong thành phần pellet tạo ra vi môi
trường pH bao quanh các tiểu phân dược chất giúp tăng độ tan và độ bền vững của dược
chất. Các tá dược thường được sử dụng như: muối citrat, muối phosphat,…
- Các chất diện hoạt: nhằm cải thiện tính thấm môi trường hoà tan vào trong pellet, làm
tăng tính thấm của các tiểu phân dược chất. Thường sử dụng: polysorbat, natri lauryl

sulfat,…
- Tá dược tạo cầu: cellulose vi tinh thể, natri carboxymethyl cellulose (Na CMC),
chitosan,…
- Tá dược điều hoà sự chảy: magnesi stearat, talc,…
- Tá dược điều khiển giải phóng dược chất: ethyl cellulose (EC), Na CMC, hydroxy
propylmethyl cellulose (HPC),…
1.2.4. Phương pháp bào chế
Pellet được bào chế theo nhiều phương pháp khác nhau. Sau đây là các phương pháp
phổ biến thường được sử dụng trong ngành Dược:
1.2.4.1. Phương pháp đùn - tạo cầu:
Phương pháp đùn - tạo cầu là phương pháp được áp dụng rộng rãi nhất trong công nghiệp
sản xuất pellet, do có lợi thế về năng suất và chất lượng của pellet thu được. Quá trình
sản xuất pellet bằng phương pháp này gồm các giai đoạn:
- Giai đoạn tạo bột kép: DC và tá dược được rây lựa chọn kích thước và tạo bột kép.
6


- Giai đoạn tạo khối dẻo: tạo khối ẩm đồng nhất giữa bột kép và tá dược dính lỏng.
- Giai đoạn đùn: đùn thành sợi qua lưới sàng với đường kính mắt sàng thích hợp thành
các sợi hình trụ và cắt đoạn bằng mắt đùn.
- Giai đoạn vo: làm cầu các đoạn ngắn (vo tạo cầu).
- Giai đoạn làm khô sản phẩm: làm khô sản phẩm đến độ ẩm yêu cầu bằng thiết bị thích
hợp, sàng lấy pellet có kích thước đã định.
- Ưu điểm: tạo pellet tròn, đều, chắc, cho hiệu suất cao.
- Nhược điểm: đòi hỏi trang thiết bị phức tạp, phải kiểm soát nhiều thông số ảnh hưởng
đến hiệu suất và chất lượng tạo pellet [5].
1.2.4.2. Phương pháp khác:
- Phương pháp bồi dần.
- Phương pháp phun sấy và phun đông tụ.
- Phương pháp tạo hạt trong thiết bị tầng sôi cải tiến.

- Phương pháp tạo hạt compact và phương pháp ly tâm [5].
1.3. Pellet giải phóng kéo dài
1.3.1. Đại cương về thuốc giải phóng kéo dài
1.3.1.1. Khái niệm và phân loại
Thuốc GPKD là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu
DC từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị một
thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người
bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [7], [25].
Hiện nay theo các tài liệu, có thể chia thuốc GPKD thành các loại sau:
- Thuốc giải phóng kéo dài (extended - release, retard, sustained - release…).
- Thuốc giải phóng nhắc lại (repeat - release).
- Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed - release).
- Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled - release).
- Thuốc giải phóng tại đích (targeted release, side - specific release) [7].
1.3.1.2. Ưu nhược điểm của thuốc TDKD
Ưu điểm:
- Duy trì nồng độ DC trong máu tại vùng điều trị, giảm sự dao động nồng độ thuốc trong
máu (tránh hiện tượng đỉnh - đáy). Do đó giảm tác dụng không mong muốn của thuốc.
- Giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, tránh bỏ thuốc, quên thuốc…, đảm bảo sự tuân
7


thủ chế độ điều trị của bệnh nhân, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị. Đặc biệt ở những
người bị bệnh mạn tính, kinh niên phải điều trị dài ngày.
- Nâng cao SKD của thuốc, do thuốc được hấp thu đều đặn và triệt để hơn, có thể tập
trung được nồng độ thuốc cao tại nơi cần điều trị, phát huy được tối đa tác dụng của
thuốc.
- Giảm tổng liều thuốc dùng cho cả đợt điều trị. Do đó, giảm bớt sự tích luỹ thuốc ở các
bệnh mạn tính, và nâng cao hiệu quả kinh tế [7], [16].
Nhược điểm:

- Nếu xảy ra hiện tượng ngộ độc, tác dụng không mong muốn, hay không dung nạp thuốc
thì sẽ nguy hiểm vì thuốc không thải trừ ngay ra khỏi cơ thể.
- Thuốc TDKD là những dạng bào chế đòi hỏi phải có kỹ thuật cao, trang thiết bị hiện
đại. Khi uống, quá trình giải phóng dược chất trong đường tiêu hóa lại phụ thuộc vào
rất nhiều yếu tố. Do đó nếu có sai sót trong kỹ thuật bào chế hay những thay đổi sinh
học ở cá thể người bệnh đều có thể dẫn đến những thất bại trong đáp ứng lâm sàng so
với ý đồ thiết kế ban đầu.
- Chỉ có một số dược chất được bào chế dưới dạng TDKD [7], [16].
1.3.1.3. Phân loại hệ kiểm soát
Hệ màng bao khuếch tán:
- Nguyên tắc cấu tạo: bao nhân dược chất bởi một màng polyme không tan trong dịch
tiêu hóa, đóng vai trò là hàng rào khuếch tán kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất.
Cơ chế giải phóng dược chất gồm 3 giai đoạn:
- Giai đoạn đầu, nước từ môi trường bên ngoài thấm vào màng, màng hút nước và trương
nở. Giai đoạn này cần một thời gian tiềm tàng, tùy theo khả năng thấm môi trường của
màng.
- Giai đoạn tiếp theo là hòa tan dược chất trong hệ.
- Giai đoạn cuối dược chất khuếch tán ra môi trường bên ngoài.Trước khi khuếch tán ra
môi trường bên ngoài, dược chất cần được phân bố bão hòa trong màng. Với hệ đã bảo
quản lâu, dược chất đã được khuếch tán vào màng trong thời gian bảo quản.
Tốc độ khuếch tán dược chất qua màng tuân theo định luật Fick:
dQ
dt

Trong đó:

=

D
e

.S.(C1 – C2)

dQ
dt

: tốc độ khuếch tán dược chất qua màng, D: hằng số khuếch tán của dược
8


chất qua màng, S: diện tích bề mặt khuếch tán, e: bề dày màng bao khuếch tán, C1 : nồng
độ dược chất trong màng, C2 : nồng độ dược chất ngoài môi trường hoà tan.
Như vậy, tốc độ giải phóng của dược chất khỏi hệ phụ thuộc vào hệ số khuếch tán của
dược chất trong màng, tức là phụ thuộc vào:
- Bản chất của dược chất như: kích thước phân tử (những phân tử lớn khó khuếch tán qua
màng), ái lực của dược chất với màng, độ tan của dược chất.
- Bản chất của màng: bản chất của polyme dùng để bao màng quyết định tốc độ giải
phóng dược chất. Ngoài ra các chất phụ gia của màng như chất hoá dẻo, chất làm tăng
độ thấm, chất thân nước... Thành phần màng bao khác nhau sẽ tạo nên khả năng trương
nở và hoà tan khác nhau, do đó sẽ tạo nên mật độ và kích thước kênh khuếch tán khác
nhau, làm thay đổi khả năng khuếch tán dược chất qua màng.
- Bề dày và diện tích bề mặt khuếch tán của màng.
- Hệ màng bao khuếch tán có ưu điểm là dễ đạt được sự giải phóng hằng định theo động
học bậc 0 để duy trì nồng độ máu trong vùng điều trị. Tốc độ giải phóng có thể thay đổi
tuỳ theo từng trường hợp bằng cách thay đổi thành phần và độ dày màng bao.
- Các dược chất tác dụng mạnh, vùng điều trị hẹp, các dược chất có phân tử lượng lớn,
dược chất ít tan không nên bào chế dưới dạng màng bao khuếch tán [7].
Màng bao hòa tan:
Nguyên tắc cấu tạo: Nhân dược chất được bao bởi một màng hòa tan chậm hoặc ăn mòn
dần trong đường tiêu hóa, đóng vai trò là các hàng rào làm chậm sự giải phóng dược

chất ra khỏi dạng thuốc. Khi bao các phần dược chất khác nhau bằng nhiều loại màng
bao có độ dày khác nhau, dược chất sẽ được giải phóng ngắt quãng thành nhiều đợt kế
tiếp nhau, do đó sẽ đạt được mục đích kéo dài tác dụng của thuốc [7].
Hệ cốt trơ khuếch tán:
Dược chất được phân tán vào một cốt trơ xốp, không tan trong đường tiêu hóa, cốt này
đóng vai trò như một khung mang thuốc, kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất. Sau
khi uống, thuốc giải phóng khỏi cốt bằng cách khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hóa và cốt
được đào thải nguyên vẹn ra ngoài [7].
Cốt sơ nước ăn mòn:
Phối hợp dược chất với một polyme thân nước hoặc với sáp hay chất béo, đóng vai trò
như một cốt mang thuốc. Sau khi uống, cốt sẽ hoà tan hoặc ăn mòn từ từ trong đường
tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng dược chất [7].
9


1.3.2. Bao màng kiểm soát giải phóng từ pellet
1.3.2.1. Ưu điểm hệ cốt – màng bao khuếch tán
Pellet bao màng kiểm soát giải phóng kết hợp hệ cốt với màng bao là mô hình hay gặp
nhất trong bào chế thuốc kiểm soát giải phóng hiện nay, quá trình kiểm soát kết hợp cả
từ cốt và từ màng bao, do đó dễ kéo dài và dễ kiểm soát giải phóng hơn các mô hình
khác (dễ đạt động học giải phóng bậc 0, giải phóng ít phụ thuộc vào môi trường và tương
đối ổn định).
1.3.2.2. Thành phần màng bao
- Polyme kiểm soát giải phóng dược chất là các polyme không tan trong nước như: EC,
Eudragit RL, Eudragit RS,....với các tên thương mại như: Aquacoat (chứa EC),
Surelease (chứa EC), Pharmacoat (chứa HPMC),....[17], [21].
- Chất hóa dẻo: như dibutylphtalat (DBP), triethylcitrat (TEC), diethylphtalat (DEP),
polyethylglycol (PEG),.... Ở điều kiện nhiệt độ thường các polyme có tính giòn, màng
bao dễ nứt vỡ vì nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh của các polyme cao hơn so với nhiệt độ
thường, do vậy trong công thức màng bao phải sử dụng chất hóa dẻo để làm giảm nhiệt

độ chuyển hóa thủy tinh, tăng tính mềm dẻo của màng, giảm hiện tượng nứt vỡ và cải
thiện khả năng bám dính của màng và nhân bao. Việc lựa chọn chất hóa dẻo phụ thuộc
loại polyme sử dụng, chất hóa dẻo phải được trộn lẫn vào polyme. Độ nhớt của chất hóa
dẻo rất quan trọng, ảnh hưởng đến tính thấm màng bao, độ dính, độ tan, độ bền của
màng bao. Tỷ lệ chất hóa dẻo trong công thức có thể thay đổi từ 1 - 50% so với khối
lượng polyme [17], [19].
- Dung môi: là phương tiện hình thành màng bao trên nhân. Dung môi phải hòa tan hoặc
phân tán polyme hoặc các hợp chất khác để đảm bảo thu được màng bao liên tục, nhẵn
và có độ bền thích hợp. Dung môi hay được dùng là các dung môi có khả năng bay hơi
nhanh, ít độc hại và không gây ô nhiễm môi trường. Các dung môi thường dùng như
ethanol 96%, nước,...
- Các chất phụ gia khác:
+ Chất chống dính và chất phụ gia vô cơ: giúp chống dính trong quá trình bao và bảo
quản, ngoài ra còn tăng nhanh độ dày màng, giúp phân tán polyme tạo màng liên tục.
Ví dụ: talc, magnesi stearat, titan dioxid, kaolin, silica,… [19].
+ Chất màu.
+ Chất diện hoạt: giúp đồng nhất và ổn định hỗn hợp bao, làm tăng sự phân tán của
10


polyme trên bề mặt nhân bao, thường làm tăng tính thấm của màng.
+ Các chất phụ gia tan trong nước: có chức năng như chất hoá dẻo, làm giảm nhiệt độ
chuyển kính (Tg) của màng, tăng sự hợp nhất các hạt polyme, làm tăng tính thấm của
màng. Ví dụ: PEG, PVP,… [19].
1.3.2.3. Một số yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất bao pellet và tính chất màng bao
Một số yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất bao pellet
Yếu tố về thông số thiết bị (thiết bị bao tầng sôi):
- Tốc độ thổi khí: ảnh hưởng đến khả năng bay hơi dung môi và xáo trộn pellet. Tốc độ
thổi khí quá cao sẽ làm khối nhân bao có khối lượng và kích thước nhỏ bay cao và không
nhận được dịch bao [2], [3], [17].

- Nhiệt độ đầu vào: nhiệt độ đầu vào cao sẽ làm dung môi bay hơi nhanh hơn. Tuy nhiên
nếu nhiệt độ đầu vào quá cao sẽ gây ra hiện tượng bay hơi dung môi quá nhanh, lượng
bụi trong buồng bao nhiều hoặc chất rắn tích tụ ở đầu súng phun gây tắc súng và giảm
hiệu suất bao [2], [3], [17].
- Áp suất súng phun: áp suất súng phun yếu làm bề mặt pellet thô ráp, tăng áp suất súng
phun làm giảm kích thước giọt phun, dung môi bay hơn nhanh hơn và các hạt chất rắn
bám mịn trên pellet đồng thời khi áp suất này cao, lượng pellet vào ống Wurster nhiều
hơn dẫn tới hiệu suất bao cao hơn. Tuy nhiên, nếu áp suất súng phun cao quá sẽ làm các
pellet va đập và phá vỡ cấu trúc màng bao trên pellet [2], [3], [17].
- Tốc độ phun dịch: cần phù hợp với lượng pellet và khả năng phun – sấy của thiết bị.
Tốc độ phun dịch chậm sẽ tốn thời gian nhưng tốc độ phun dịch quá nhanh sẽ gây ướt
và dính pellet [2], [17] .
- Độ ẩm khí đầu vào: đây là yếu tố khó kiểm soát nhất trong các loại thông số của máy
bao tầng sôi. Độ ẩm này ảnh hưởng trực tiếp đến tốc độ bay hơi dịch và kiểm soát quá
trình bao [2], [17].
- Chiều cao (độ mở) của ống Wurster: ảnh hưởng đến lượng pellet hút vào trong ống và
hiệu suất bao. Vị trí ống quá cao hoặc quá thấp đều làm giảm lượng pellet qua ống, gây
ra nhiều bụi và giảm hiệu suất bao [24].
Yếu tố khác:
- Dung môi: dung môi phải đảm bảo hòa tan được polyme và bay hơi được trong quá
trình bao. Lượng dung môi sử dụng cũng phải vừa đủ để tạo nồng độ polyme thích hợp
thuận lợi cho quá trình bao, lượng ít quá làm dịch bao quá nhớt gây tắc súng phun, lượng
11


nhiều quá gây hư hao trong quá trình bao, tăng thời gian bao và giảm hiệu suất.
- Kích thước tiểu phân chất rắn: cần lựa chọn phù hợp để các tiểu phân bám mịn trên bề
mặt pellet và không làm tắc súng phun.
- Pellet nhân: cần sử dụng lượng pellet phù hợp, thường bằng khoảng 50% thể tích vùng
phun dịch. Tăng lượng pellet nhân làm tăng khả năng tiếp xúc của pellet với dịch bao

và làm tăng hiệu suất. Ngoài ra, phân bố kích thước pellet cũng cần được lựa chọn phù
hợp để đảm bảo khả năng bay đều và bám dịch [24].
Một số yếu tố ảnh hưởng đến tính chất màng bao
- Ảnh hưởng của nhiệt độ sấy: nhiệt độ và thời gian sấy màng sau khi bao là những
thông số quá trình quan trọng ảnh hưởng đến bản chất vật lý của màng. Lựa chọn nhiệt
độ sấy cần dựa vào đặc điểm của polyme bao màng. Nhìn chung, nhiệt độ sấy nên cao
hơn nhiệt độ chuyển kính của hệ polyme (đã cho chất hóa dẻo) để làm tăng sự chuyển
động của chuỗi polyme. Nếu sấy dưới nhiệt độ chuyển kính sẽ kéo dài quá trình hợp
nhất polyme và có thể làm cho việc hình thành màng không hoàn thiện. Nhưng nếu nhiệt
độ sấy cao hơn quá nhiều nhiệt độ chuyển kính có thể gây dính và làm tăng sự kết tụ
của các hạt bao màng. Ngoài ra, nhiệt độ sản phẩm quá cao có thể cũng gây ra bốc hơi
dung môi lớn, dẫn đến hình thành màng bao không liên tục hoặc bị rỗ [17].
- Ảnh hưởng của quá trình ủ sau bao màng cũng ảnh hưởng đến tính hoàn thiện và khả
năng giải phóng dược chất của màng bao. Nếu như quá trình hình thành màng bao chưa
kết thúc trong khi bao do nhiệt độ bao thấp hoặc thời gian bao ngắn, sự hợp nhất các hạt
polyme vẫn còn tiếp tục diễn ra nếu sản phẩm tiếp tục được ủ ở nhiệt độ cao. Việc ủ
được tiến hành ngay sau khi kết thúc quá trình bao trong cùng thiết bị bao hoặc trong tủ
sấy. Ủ đóng vai trò quan trọng trong quá trình hoàn thiện màng bao và phụ thuộc vào
điều kiện bao, loại polyme và chất hóa dẻo [22].
1.4. Một số công trình nghiên cứu dạng thuốc giải phóng kéo dài chứa verapamil
hydroclorid
1.4.1. Một số nghiên cứu về pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài
Chien Nguyen và cộng sự (2012) [15] đã nghiên cứu bào chế pellet verapamil
hydroclorid bằng phương pháp đùn tạo cầu dạng viên nang giải phóng kéo dài 24 giờ.
Pellet nhân được bào chế bằng kỹ thuật đùn tạo cầu: thành phần bột kép gồm: verapamil
hydroclorid (66,67%), polyethylene oxid (PEO) (5%), Avicel PH101 (ở các tỉ lệ khác
nhau) và Explotab (ở các tỉ lệ khác nhau); nhào ẩm khối bột kép với nước khử ion tạo
12

khối dẻo, với tỉ lệ 40 – 45 ml nước cho 100 g bột, sau đó được đùn – tạo cầu. Pellet tạo
thành được đem sấy ở 37OC trong vòng 16 giờ và rây chọn kích thước mong muốn từ
0,833 đến 1,41 mm.
Pellet nhân tạo thành được bao kiểm soát giải phóng với thành phần dịch bao:
Surelease®, lactose và nước khử khoáng ở các tỉ lệ khác nhau. Khảo sát ảnh hưởng của
các thành phần màng bao đến khả năng giải phóng thuốc ở các tỉ lệ khác nhau: lactose :
Surelease® (0, 1, 3, 5%), tương ứng với tỉ lệ độ dày màng khác nhau (3, 5, 6,5, 8 và
10%). Đóng nang số 0 chứa 200 mg verapamil hydroclorid. Viên đối chiếu được sử
dụng là Verelan PM. Đánh giá sự giải phóng từ pellet nhân bằng cách thử hoà tan với
thiết bị cánh khấy, môi trường hoà tan là 1000 ml môi trường KCl pH 7,5 duy trì ở nhiệt
độ 37±0,5OC trong 2 thiết bị thử hoà tan ở các tốc độ khác nhau: thiết bị cánh khuấy
(50, 75, 100 và 200 vòng/phút), thiết bị giỏ quay (75 và 200 vòng/phút). Định lượng
dược chất trong môi trường thử hoà tan bằng phương pháp đo quang ở bước sóng 278
nm. Kết quả cho thấy, công thức tối ưu cho nghiên cứu được lựa chọn (với một viên
nang) là: VRM: 200 mg; Avicel PH101: 85mg, PEO: 15mg, bào chế bằng phương pháp
đùn tạo cầu. Sau đó pellet nhân được bao với tỉ lệ chất rắn trong công thức là Surelease®
: lactose = 100 : 5 với độ dày màng bao 6,5 %. Công thức này tuân theo sự giải phóng
thước bậc 0 trong tối đa 14 giờ và không bị ảnh hưởng bởi tốc độ khác nhau (75 hoặc
200 vòng/phút) với thiết bị thử hoà tan dạng giỏ quay.
Kumud Padhee và cộng sự (2011) [29] đã nghiên cứu bào chế pellet verapamil
hydroclorid giải phóng kéo dài 24h, tác giả chỉ ra acid hữu cơ (acid fumaric & malic)
được thêm vào trong pellet nhân giúp điều chỉnh pH bên trong pellet nhân để cải thiện
độ hòa tan kém của thuốc ở pH cao. Pellet nhân được bào chế bằng kĩ thuật đùn – tạo
cầu với các thành phần bột kép gồm: verapamil hydroclorid, Avicel PH101, acid hữu cơ
(acid fumaric), nhào ẩm với tá dược dính PVP K30 tạo khối bột ẩm. Pellet tạo thành
được sấy khô ở nhiệt độ và thời gian thích hợp, sau đó được rây chọn kích thước hạt từ
0,84 đến 1,5 mm.
Bao màng kiểm soát giải phóng cho pellet nhân với thành phần màng bao gồm:
ethylcellulose, hydroxypropyl cellulose và Eudragit ở các tỉ lệ độ dày màng bao khác
nhau, lượng pellet verapamil hydroclorid GPKD tương ứng với 120 mg dược chất được

thử hoà tan với thiết bị cánh khuấy tốc độ 75 vòng /phút, thể tích môi trường hoà tan là
900 ml, trong 2 giờ đầu môi trường là dung dịch HCl 0,1N (pH 1,2), trong 4,5 giờ tiếp
13


theo là đệm phosphat pH 6,8 và cuối cùng là đệm phosphat 7,4 cho đến khi dược chất
giải phóng hoàn toàn, nhiệt độ duy trì 37±0,5OC. Định lượng dược chất trong dung dịch
hoà tan bằng phương pháp đo quang ở bước sóng 278 nm. Kết quả cho thấy công thức
màng bao ở tỉ lệ EC 45cps : HPMC E5LV (4:1) và Eudragit NE30D với độ dày màng
22% cho kết quả giải phóng tốt nhất.
Dương Thị Hà Trang (2018) [11] đã tiến hành nghiên cứu bào chế pellet
verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài 8 giờ. Pellet nhân được bào chế bằng phương
pháp đùn tạo cầu với các thành phần: verapamil hydroclorid (40%), Avicel PH102
(45%), lactose (12,5%), talc (2,5%), được nhào ẩm với dung dịch tá dược dính là HPMC
E6 0,4% (0,2 g HPMC E6 trong 50 ml nước). Pellet nhân tạo thành được đem sấy ở 50
– 55OC/8 giờ, rây chọn kích thước từ 0,8 đến 1,2 mm.
Bao màng kiểm soát giải phóng cho pellet nhân với thành phần màng bao gồm: EC,
HPMC, DBP, talc, H2O và EtOH 96%. Pellet sau bao được đem thử hoà tan với thiết bị
thử hoà tan dạng cánh khuấy, tốc độ: 50 ± 2 vòng/phút, nhiệt độ: 37 ± 0,5OC, môi trường:
900 ml dung dịch đệm phosphat pH 7,4. Kết quả cho thấy, với công thức màng bao: EC
N20: 3,5 g, HPMC E15: 0,6125 g, DBP: 0,28g, talc: 2,8 g, H2O: 5ml và EtOH 96%: 60
ml, sự phụ thuộc của khả năng giải phóng dược chất theo căn bậc hai của thời gian cho
giá trị R2 gần bằng 1, phù hợp với mô hình động học Higuchi.
1.4.2. Một số nghiên cứu khác về dạng thuốc giải phóng kéo dài chứa verapamil
hydroclorid và một số nghiên cứu chứa dược chất khác
1.4.2.1. Viên nén
S. Vidyadhara và cộng sự (2014) [30] đã tiến hành nghiên cứu viên nén
verapamil hydorclorid 120 mg dạng viên thẩm thấu giải phóng kéo dài 12 giờ. Viên
nhân verapamil hydroclorid với khối lượng 350 mg được bào chế với công thức 1 viên
gồm: verapamil hydroclorid: 120 mg, HPMC K15M: 60 mg, manitol (ở các khối lượng

khác nhau), cellulose vi tinh thể (ở các khối lượng khác nhau), talc: 3 mg và magnesi
stearat: 2 mg. Sau khi dập viên, viên nén được đánh giá thêm về các thông số vật lý như:
độ đồng đều khối lượng, độ mài mòn, độ cứng và hàm lượng thuốc.
Viên nén nhân được bao trong nồi bao góc nghiêng 120OC với thành phần dịch bao gồm:
ethylcellulose (EC) 7 cps, polyethylen glycol 4000 (PEG 4000), dung môi:
dicloromethan. Các thông số trong quá trình bao: khối lượng mẻ bao: 100 viên/ mẻ,
nhiệt độ: 38-42OC, tốc độ quay: 50 vòng/phút, tốc độ phun dịch: 4-5 ml/phút. Viên được
14


bao đến khối lượng màng mong muốn sau đó đem sấy ở 60OC/5 giờ. Viên nhân và viên
nén bao được đánh giá độ hoà tan với thiết bị cánh khuấy, môi trường: 900ml dung dịch
HCl 0,1N (pH = 1,2) trong 2 giờ đầu và 900 ml đệm phosphat pH 6,8 trong 10 giờ tiếp
theo, tốc độ cánh khuấy: 100 vòng/phút, nhiệt độ: 37 ± 1OC. Định lượng dược chất trong
môi trường thử hoà tan bằng phương pháp đo quang ở bước sóng 278 nm. Kết quả cho
thấy, khả năng giải phóng của thuốc tăng lên khi tỷ lệ của mannitol tăng, và ở công thức
chứa 25,7% mannitol là tỷ lệ lý tưởng để kéo dài thời gian giải phóng thuốc lên đến 12
giờ ở trạng thái ổn định. Viên nén bào chế theo công thức trên được đem bao kiểm soát
giải phóng kéo dài, dữ liệu cho thấy ở tỉ lệ EC: PEG 4000 = 7 : 3 cho khả năng giải
phóng thuốc một cách ổn định, viên bao được đem khoan lỗ kích thước 0,5 µm trên bề
mặt, cho đồ thị giải phóng thuốc tuân theo dược động học bậc 0 với tốc độ không đổi là
9,538 mg/giờ.
Irfan Bashir và cộng sự (2014) [13] nghiên cứu đánh giá tương đương sinh học
của viên verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài với các thành phần gồm các polyme
tự nhiên (tragacanth và pectin) ở các tỉ lệ VRM : polyme là 1: 0,5, 1: 1, 1: 1,5 và 1: 2.
Sử dụng viên đối chiếu là Calan SR. Tạo hỗn hợp dập thẳng gồm VRM - polyme, PVP,
aerosil, lactose và magnesi stearat. Sau đó hỗn hợp trên dập thành viên. Đánh giá độ hòa
tan với thiết bị cánh khuấy, môi trường pH 6,8, nhiệt độ thử 37 ± 0,5°C, thể tích môi
trường hòa tan 900 ml, tốc độ cánh khuấy 50 v/p, định lượng mẫu hòa tan bằng phương
pháp đo quang ở bước sóng 278 nm. Kết quả cho thấy: khi tỉ lệ polyme tăng lên thì giải

phóng dược chất cũng tăng lên, tuy nhiên đối với pectin bị hydrat hóa nhiều ở những
giờ sau nên cản trở giải phóng dược chất, công thức vói tỉ lệ VRM : tragacanth là 1:2
cho viên có mô hình giải phóng dược chất gần giống nhất với viên đối chiếu.
J. Sahoo và cộng sự (2009) [32] tiến hành nghiên cứu viên nén verapamil
hydroclorid giải phóng kéo dài 12h, bằng cách tạo cốt sơ nước ăn mòn. Cốt chứa
verapamil hydroclorid bào chế theo phương pháp bay hơi dung môi với chất mang là
Eudragit RLPO hoặc Kollidon® SR với tỷ lệ 1: 1, 1: 2 và 1: 3. Cốt tạo thành được trộn
với tá dược trơn (1% aerosil và 1% talc) và đem dập thành viên, viên đem thử giải phóng
dược chất trong 12h với dung dịch đệm phosphat pH 6,8. Kết quả cho thấy, chỉ công
thức cốt chứa Eudragit với tỉ lệ 1:3 duy trì giải phóng được 12h (sau 5h giải phóng
66,35% và đạt được 100% sau 12h), trong khi các công thức còn lại chỉ duy trì giải
phóng được 4 - 8h. Cốt VRM sử dụng Eudragit RLPO cũng cho sự kiểm soát giải phóng
15