NGHIÊN cứu ứNG DụNG THANG điểm BARCELONA TRONG PHÂN LOạI GIAI đoạn UNG THƯ BIểU mô tế bào GAN tại KHOA TIÊU hóa BệNH VIệN BạCH MAI (từ t12012 đến t82012)

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư biểu mô tế bào gan (Hepatocellular carcinoma - HCC) là tổn
thương ác tính nguyên phát thường gặp nhất ở gan. Năm 2008, theo báo cáo
của Tổ chức Y tế Thế giới - WHO, mỗi năm ước tính có thêm 500 000 bệnh
nhân mới mắc, và khoảng 520 000 bệnh nhân tử vong do ung thư gan nguyên
phát. Bệnh xếp hàng thứ 5 ở nam giới, thứ 8 ở nữ giới trong các bệnh ung thư
thường gặp và đứng hàng thứ 3 trong những bệnh ung thư gây tử vong nhiều
nhất [31]. Tần suất và nguyên nhân gây HCC trên thế giới thay đổi tùy theo
khu vực. Ở Việt Nam, ung thư gan đứng hàng đầu trong tất cả các bệnh ung
thư thường gặp ở cả hai giới, nguyên nhân phổ biến là do tình trạng nhiễm
virus viêm gan B (15-20%) [47].
HCC thường diễn biến âm thầm, giai đoạn đầu thường không có triệu
chứng nên bệnh nhân thường không được chẩn đoán và điều trị sớm. Khi có
biểu hiện rõ thì bệnh ở giai đoạn nặng, khối u đã lớn, có di căn xa, do vậy
hiệu quả điều trị kém và tiên lượng rất xấu. Nếu bệnh nhân không được điều
trị thường tử vong từ 4-6 tháng sau khi có triệu chứng đầu tiên [23].
Hầu hết các bệnh nhân mắc HCC đều phát sinh từ xơ gan (khoảng
80%). Tiên lượng của ung thư gan phụ thuộc vào chức năng gan, tình trạng di
căn, số lượng và kích thước khối u gan. Hiện nay, có rất nhiều phương pháp
điều trị ung thư gan như phẫu thuật cắt gan, ghép gan, đốt khối u gan bằng
sóng radio cao tần (RFA), tiêm cồn tuyệt đối vào khối u gan (PEI), gây tắc
mạch khối u gan (TACE), liệu pháp đích điều trị bằng Sorafenib hay chỉ điều
trị triệu chứng. Mỗi phương pháp điều trị đều phải tuân theo chỉ định nghiêm
ngặt. Các chỉ định điều trị HCC phụ thuộc vào giai đoạn HCC.
Có rất nhiều bảng điểm phân chia giai đoạn HCC, mỗi bảng điểm đều có
ưu và nhược điểm riêng. Có bảng điểm đơn giản, dễ áp dụng trên lâm sàng
nhưng không tính nhiều đến các chỉ số di căn, toàn trạng, chức năng gan.
Năm 1999, bảng điểm phân loại giai đoạn HCC theo Barcelona ra đời và ngày

2

càng được ứng dụng rộng rãi và có hiệu quả trên thế giới. Bảng điểm bao gồm
các biến số liên quan đến kích thước u, tình trạng chức năng gan, tình trạng cơ
thể và các triệu chứng liên quan với khối ung thư. Bảng điểm có lợi thế chính
là liên kết sự phân giai đoạn với các phương thức điều trị và với sự ước tính
về kỳ vọng sống dựa trên tỷ lệ đáp ứng với các điều trị khác nhau như đã công
bố [46], [53]. Ở Việt Nam chưa có các nghiên cứu về thang điểm Barcelona
cũng như các ứng dụng của nó. Để góp phần triển khai thang điểm Barcelona
rộng rãi ở Việt Nam, chúng tôi tiên hành đề tài: “Nghiên cứu ứng dụng
thang điểm Barcelona trong phân loại giai đoạn ung thư biểu mô tế bào
gan tại khoa Tiêu hóa bệnh viện Bạch Mai từ tháng 1 đến tháng 8 năm
2012” nhằm hai mục tiêu sau:
1. Phân loại giai đoạn ung thư biểu mô tế bào gan theo Barcelona.
2. Khảo sát ứng dụng phân loại Barcelona trong thực tiễn lâm sàng
tại khoa tiêu hóa bệnh viện Bạch Mai.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Giải phẫu - sinh lý chức năng gan
1.1.1. Tóm lược giải phẫu gan
* Gan là một tuyến lớn nhất cơ thể, chiếm gần toàn bộ vùng hạ sườn phải
và phần lớn vùng thượng vị, nằm sát ngay bên dưới cơ hoành phải. Gồm hai
thùy phải và trái, được phân chia bởi dây chằng liềm ở mặt trước của gan.
* Gan nhận máu đến từ hai nguồn, tĩnh mạch cửa (TMC) và động mạch
gan, trong đó 75% lưu lượng máu đến gan được cung cấp bởi TMC.

* Tĩnh mạch cửa là sự hợp thành của tĩnh mạch lách, tĩnh mạch mạc treo
tràng dưới và tĩnh mạch mạc treo tràng trên. Khi đến rốn gan, TMC phân
thành hai nhánh là nhánh trái TMC và nhánh phải TMC.
* Động mạch gan - động mạch thân tạng chia thành hai nhánh lớn là
động mạch lách và động mạch gan chung, khi vào đến gan thì chia thành động
mạch gan phải và trái.
* Ống mật - từ các bè tế bào gan trong tiểu thùy gan, các tiểu mật quản
ở các tiểu thùy gan kết hợp lại thành hệ thống ống mật đi dần ra rốn gan thì
hình thành ống gan phải và trái, kết hợp với ống túi mật tạo thành ống mật
chủ để đổ mật vào tá tràng.
* Tĩnh mạch gan - là hệ thống hồi lưu máu từ gan về tĩnh mạch chủ dưới
qua 3 tĩnh mạch gan (tĩnh mạch gan phải, gan trái, gan giữa).
* Cấu trúc tiểu thùy của gan:
Cấu tạo của nhu mô gan được hình thành từ đợn vị chức năng cơ bản gọi là tiểu thùy gan - có khoảng từ 50 000 đến 100 000 tiểu thùy, mỗi tiểu
thùy có dạng một khối lục giác, tĩnh mạch gan định vị ở trục trung tâm của
lục giác, bộ ba tĩnh mạch cửa - động mạch gan - ống mật định vị ở mỗi góc


4

của lục giác, các tế bào gan xếp thành từng lớp từ tĩnh mạch trung tâm hướng
ra ngoài như hình nan hoa và đan kẽ là những xoang mạch có nhiệm vụ trao
đổi chất giữa các ống mạch, tế bào gan và mô kẽ [19].


5

Hình 1.1. Các hệ thống mạch mật trong gan
1.1.2. Phân chia thùy gan
Có 2 cách phân chia: Phân chia theo giải phẫu và phân chia theo chức năng.

* Phân chia theo giải phẫu - dựa vào các mốc giải phẫu bên ngoài như dây
chằng liềm, dây chằng tròn, dây chằng tĩnh mạch, giường túi mật…mà gan
được phân thành thùy phải, thùy trái, thùy đuôi và thùy vuông.
* Phân chia theo phân thùy chức năng có nhiều tác giả, nhưng quan điểm
phân chia của giáo sư Tôn Thất Tùng đã được công nhận vào năm 1962 và
thường được áp dụng ở Việt Nam:
+ Gan có 2 thuỳ trái và phải, 5 phân thùy, 6 hạ phân thùy.
+ Gan phải có phân thùy trước (hạ phân thùy V - VIII) và phân thùy sau
(hạ phân thùy VI - VII).
+ Gan trái có phân thùy giữa (hạ phân thùy IV) và phân thùy bên
(hạ phân thùy II - III)
+ Ngoài ra còn phân thùy đuôi ( hạ phân thùy I).


6

Hình 1.2. Phân chia các thùy gan và các thành phần liên quan
1.1.3. Chức năng chuyển hóa của gan
Gan gồm nhiều chức năng đó là chức năng bài mật, chuyển hóa (protid,
lipid, glucid), dự trữ, khử độc và bảo vệ tế bào. Ngoài ra, gan còn tham gia
chuyển hóa nước và cơ chế đông máu.
1.2. Dịch tễ học ung thư gan
HCC là một trong những ung thư phổ biến nhất ở nước ta và trên thế giới.
Các nước phương Tây, nơi có tần suất ung thư gan thấp, xơ gan do lạm dụng
rượu là yếu tố nguy cơ phổ biến của bệnh. Gần đây, do sự lan truyền virus
viêm gan siêu vi C ngày càng rộng nên số trường hợp HCC có xu hướng gia
tăng, đặc biệt là ở Mỹ và một số nước châu Âu như Anh, Pháp [43].
Khoảng hơn 80% số trường hợp ung thư gan xuất hiện ở Châu Á và Châu
Phi, trong đó nhiều nhất là ở Trung Quốc, các nước vùng Đông Nam Á và
Nam sa mạc Sahara. Yếu tố nguy cơ thường gặp nhất của HCC tại đây là

nhiễm virus viêm gan siêu vi B mạn từ giai đoạn trẻ nhỏ, kết hợp với phơi


7

nhiễm aflatoxin trong thực phẩm. Tuy nhiên, ở Nhật Bản, virus viêm gan siêu
vi C lại là yếu tố nguy cơ chủ yếu [42].
Ở Việt Nam tần suất ung thư gan là 20,8/100 000 dân, đứng thứ 3 trong
các loại ung thư, sau ung thư phổi và dạ dày. HCC là một trong những loại
ung thư phổ biến nhất, tỷ lệ mắc bệnh ở nam > nữ. Nhiễm virus viêm gan B
(HBV) mạn tính liên quan đến 91,3% nguy cơ gây HCC [22].
1.3. Các yếu tố nguy cơ gây HCC
Nhiều nghiên cứu trên thế giới đã chứng minh HCC là quá trình gồm
nhiều giai đoạn, tác động bởi nhiều yếu tố nghiên cứu. Trong đó bệnh gan
mạn tính là tiền đề cho phát triển ung thư gan, đặc biệt là xơ gan sau viêm gan
virus B và C, rượu, hiếm gặp hơn là do chuyển hóa, thiếu α1 antitripsin,
nhiễm sắc tố sắt. Các yếu tố nguy cơ có thể gây HCC thường gặp [27]:
- Xơ gan: người ta đã biết từ lâu, tùy nguyên nhân gây xơ gan mà tỉ lệ
K hóa nhiều hay ít. Xơ gan hoại tử do viêm gan mạn có 15-20% các trường
hợp K hóa, do Hemochromatose có 10% K hóa, do dinh dưỡng có 1% K hóa.
Ở Pháp 80% xơ gan là do ruợu, ung thư gan chủ yếu xảy ra ở xơ gan do
rượu. Ở Việt Nam, xơ gan hầu hết là do viêm gan virus và viêm gan mạn. K
hóa chủ yếu xảy ra ở loại xơ gan này.
- Viêm gan virus: bằng kính hiển vi điện tử, người ta đã tìm thấy trong
tế bào ung thư có hạt nhỏ giống như virus viêm gan. Các virus viêm gan B, C
hay phối hợp hai loại virus này là các yếu tố chính gây HCC.
- Chất độc:
+ Rượu: ở những người uống rượu nhiều (> 80g/ngày) có tỉ lệ ung thư
gan cao gấp 4 - 5 lần bình thường. Ở người xơ gan do rượu, tỉ lệ ung thư hóa
15-55%, tỉ lệ này gia tăng theo tuổi nhất là sau 60 tuổi.

+ Độc tố của nấm mốc (mycotoxine): đặc biệt là aflatoxin B, do nấm
Aspergilus flavus tổng hợp. Nhiễm độc chất này là do ăn thức ăn bị lên men
mốc, nhất là vỏ đậu phộng, do đó thường gặp ở châu Phi và châu Á. Điều này
có thể giải thích cho tần suất cao ở các dân tộc thiểu số miền núi, đặc biệt là


8

do sự phối hợp giữa nhiễm các loại virus viêm gan B, C và các loại nấm mốc.
+ Chất dioxin, benzopyrin và chất P-dimethyl-amino-azobenzen cũng được đề
cập đến nhiều như một chất gây ung thư.
- Yếu tố nội tiết: giải thích cho tần số cao ở nam giới và ở những người
điều trị bằng hormon nam (testosteron).
- Yếu tố biến dưỡng:
+ Sắt: trong bệnh nhiễm sắc tố sắt bẩm sinh có 7,7 - 25% dẫn đến xơ gan.
+ Đồng: trong bệnh Wilson
+ Alpha1 - antitrypsin là yếu tố nghi ngời nhưng chưa có bằng chứng.
+ Nhiễm tyrosin và porphyrin máu cũng đề cập đến là yếu tố gây ung
thư gan.
- Ký sinh vật: sán lá gan có thể gây ung thư đường mật, ở Việt Nam sán lá
gan nhiều nhưng hiếm gặp ung thư đường mật trên bệnh nhân sán lá gan, ung thư
gan hiếm gặp trong bệnh viêm gan mạn tính do nguyên nhân tự miễn [27].
1.4. Giải phẫu bệnh HCC
1.4.1. Hình ảnh đại thể
Khối lượng gan thường to hơn bình thường (2-3kg), có trường hợp rất to
(5-6kg), khám lâm sàng thường thấy gan to tới rốn hoặc dưới rốn. Gan mất
màu nâu bình thường có màu nhạt, xám, không đồng đều, loang lổ.
Khối ung thư có thể là:
+ Một nhân, hầu hết ở gan phải, có thể chiếm toàn bộ gan phải hoặc
khu trú giới hạn rõ rệt, nằm trong lòng gan.

+ Nhiều nhân to nhỏ khác nhau, ranh giới rõ ràng, đôi khi không rõ, lan tỏa
không thấy rõ rệt, tổ chức ung thư xâm lấn đồng đều trong tổ chức gan [27].
1.4.2. Hình ảnh vi thể
1.4.2.1. Thể liên bào (ephithelial)
U ác tính (hepatome malin) xuất phát từ tế bào gan, chiếm 70-90% các


9

trường hợp. Các tế bào ung thư được sắp xếp dưới dạng bè túi hoặc loạn sản,
xuất phát điểm là từ cạnh một khoảng cửa, ngày càng lan xa khỏi tâm điểm
tiểu thùy, dọc theo các xoang gan, xâm nhập vào mạch máu. Các tế bào ung
thư thường chứa nhiều lipid và sắc tố mật có thể có một nhân hoặc nhiều nhân
đồng thời.
- U ác tính đường mật, xuất phát từ tế bào ngoại tiết của vi quản mật ở
trong gan hoặc từ ống gan lớn hơn, chiếm 15-10% các trường hợp.
- Thể liên hợp (hepato-cholangiome) chiếm khoảng 5% các trường hợp.
Hoặc tế bào gan chiếm ưu thế, hoặc tế bào đường mật chiếm ưu thế.
1.4.2.2. Thể tổ chức đệm: Rất hiếm gặp, chiếm 1-2%.
- U mạch máu: Hemagiosarcome, Hemangio - endotheliome.
- U tế bào Kupffer: sarcom tế bào Kupffer.
- U cơ Fibrosacom, Leiomyosarcom [27].
1.5. Chẩn đoán HCC
1.5.1. Lâm sàng
HCC có thể được phát hiện khi có biểu hiện triệu chứng lâm sàng,
hoặc được phát hiện tình cờ qua khám bệnh định kỳ. Chẩn đoán xác định
HCC dựa vào kết quả mô bệnh học [52].
 Giai đoạn khởi phát: rất ít triệu chứng điển hình, có thể gặp
+ Mệt mỏi, chán ăn, đầy bụng, khó tiêu.
+ Cảm giác nặng nề, đau âm ỉ hạ sườn phải, gầy sút 1-2 kg.

+ Đôi khi sốt nhẹ, đau khớp xương nhưng không sưng.
+ Có thể đã thấy gan to 3-4cm dưới bờ sườn, cứng, không đau, hoặc
thấy triệu chứng của một xơ gan cũ như lách to, gan không to, da xạm…
 Thời kỳ toàn phát: các triệu chứng thường gặp bao gồm:
+ Kém ăn, đầy bụng, chướng hơi, mệt mỏi nhiều.
+ Rối loạn tiêu hóa: đi ngoài nhiều lần, phân nát hoặc sền sệt.


10

+ Gầy sút nhanh và nhiều, có thể sút 4-5 kg/tháng.
+ Đôi khi có sốt nhẹ hoặc sốt cao hoặc sốt kéo dài.
+ Đau hạ sườn phải: đau ít, tăng dần, thuốc giảm đau thông thường
không có hiệu quả.
+ Triệu chứng thực thể [27]
* HCC trên gan lành: triệu chứng quan trọng nhất và gần như duy nhất là
gan to với đặc điểm: gan cứng như đá, to không đều, bề mặt nhiều cục lổn
nhổn, chỉ to gan phải hoặc trái hoặc ở bờ gan lồi ra một khối.
- Gan to nhanh, trong vòng một tuần đã thấy rõ.
- Đau vùng gan: tự nhiên cũng đau, khi ấn vào càng đau.
- Nghe vùng gan có thể thấy tiếng thổi tâm thu hay liên tục.
- Phù, hội chứng hoàng đản, tuần hoàn bàng hệ…
- Triệu chứng của di căn: tràn dịch màng phổi, màng tim…
* HCC trên nền gan xơ: hay gặp hơn, ngoài các triệu chứng như trên, còn có
thêm triệu chứng của xơ gan như: da sạm, lòng bàn tay son, sao mạch, cổ
chướng, lách to, tuần hoàn bàng hệ kiểu gánh - chủ [27].
* Hội chứng cận ung thư:
+ Đa hồng cầu (3-12%) do tế bào ung thư tiết ra chất giống Erythropoietin.
+ Tăng canxi máu do HCC di căn xương hoặc tế bào ung thư tiết ra
chất giống hormon cận giáp.

+ Hạ đường máu: Do khối u tiêu thụ quá nhiều đường hoặc khối u tiết
ra chất giống Insulin.
1.5.2 Cận lâm sàng
1.5.2.1 Xét nghiệm trong HCC
- Xét nghiệm Alpha- feto Protein (AFP)
+ Là Glycoprotein được gan tổng hợp ở giai đoạn phát triển của bào
thai, khi thai nhi ra đời thì gan ngừng tổng hợp hoặc chỉ tổng hợp rất ít.


11

+ Năm 1964, được phát hiện đầu tiên ở người bị HCC bởi Tatarinov YS
[44], từ đó đến nay, AFP được coi là một dấu ấn ung thư và được ứng dụng
trong lâm sàng. Tuy nhiên độ nhạy và độ đặc hiệu của AFP trong chẩn đoán
HCC còn hạn chế.
+ AFP ở người lớn bình thường chỉ 0- 20ng/ml.
+ AFP > 400ng/ml chẩn đoán xác định là HCC.
+ AFP có thể tăng trong: ung thư phổi, ung thư dạ dày, đường mật, buồng
trứng, tinh hoàn, viêm gan mạn, xơ gan, nhưng giá trị AFP thường < 400ng/ml.
+ AFP tăng phụ thuộc vào kích thước khối u. Khi khối u kích thước nhỏ
thì AFP tăng khoảng 25% các trường hợp. Khi khối u lớn, AFP tăng khoảng
90% trường hợp. AFP có giá trị trong theo dõi tiến triển và kết quả điều trị
HCC. Sau phẫu thuật cắt bỏ thùy gan có ung thư hoặc dùng hóa chất và không
có di căn thì AFP giảm dần về bình thường. Nếu AFP tăng lên theo là dấu hiệu
của HCC tiến triển, tái phát sau điều trị hoặc có di căn phát triển [1].
- Decarboxy prothrombin (DCP):
Là một Prothrombin bất thường do tế bào HCC tiết ra, bình thường dưới
16mu/ml, trong HCC tăng cao trên 200mu/ml ở 75% trường hợp.
1.5.2.2. Siêu âm
* Chỉ định

Siêu âm là thăm khám hình ảnh đầu tiên được chỉ định đối với gan và
được thực hiện khi bệnh nhân nhịn đói. Thăm dò gan, đường mật, tụy,lách
được tiến hành đồng thời. Ngoài ra, siêu âm còn cho phép hướng dẫn chọc dò,
sinh thiết hoặc điều trị trong một số bệnh lý gan [19].
* Ưu điểm: Có giá trị chẩn đoán cao, 90% xác định được vị trí, hình dạng,
kích thước, cấu trúc khối u, huyết khối TMC. Kỹ thuật đơn giản, rẻ tiền,
không can thiệp vào cơ thể bệnh nhân.


12

* Nhược điểm: Siêu âm bị hạn chế khi bệnh nhân béo, hơi trong các quai
ruột, sẹo thành bụng và phụ thuộc nhiều vào kinh nghiệm người làm siêu âm.
Không xác định được bản chất u.
* Hình ảnh của HCC:
+ Tổn thương khu trú: Có thể thấy hình ảnh vòng giảm âm bao quanh u
(vòng Halo) với bề dày không đều, cho phép nghĩ đến tổn thương ác tính với
độ nhạy 88%, độ đặc hiệu 86%, hoặc có nốt vệ tinh xung quanh.
+ Hình ảnh gián tiếp: Khối HCC gây đè đẩy, chèn ép hoặc xâm lấn các
cấu trúc lân cận, đặc biệt là các mạch máu.
+ Tổn thương dạng tỏa: HCC thâm nhiễm lan tỏa ít gặp.
1.5.2.3. Siêu âm Doppler
+ Doppler màu và Doppler năng lượng: > 75% HCC thường thấy hình
tăng mạch máu trong khối u giống hình giỏ.
+ Doopler xung: Phổ có hình dạng động mạch [19].
1.5.2.4. Chụp cắt lớp vi tính (Chụp CLVT)
* Ưu điểm: Có độ nhạy 97%, và độ đặc hiệu cao và có thể phát hiện được
82% những khối u < 3cm. Nó giúp chẩn đoán phân biệt giữa HCC với một số
tổn thương u khác ở gan như u máu, tăng sản nốt vùng, u tuyến gan.
* Nhược điểm: Chụp CLVT là một thăm khám đắt tiền, xâm nhiễm (do sử

dụng tia X) và phải sử dụng thuốc cản quang [7].
* Hình ảnh chụp CLVT của HCC:
+ Thì trước tiêm: thường là khối giảm tỷ trọng so với nhu mô gan, có
thể một khối, nhiều khối hoặc lan tỏa. Khối có thể có tỷ trọng không đồng đều
do hoại tử, chảy máu trong khối.


13

+ Thì động mạch: khối ngấm thuốc nhanh ở thì này dẫn đến hình ảnh
khối tăng tỷ trọng hơn nhu mô gan. Có thể khối bắt thuốc không đồng đều do
hoại tử và chảy máu trong khối.
+ Thì TMC: để đánh giá sự xâm lấn vào tĩnh mạch cửa.
+ Thì muộn: khối thoát thuốc nhanh nên tỷ trọng của khối sẽ thấp hơn
tỷ trọng của nhu mô gan.
1.5.2.5. Chụp cộng hưởng từ (CHT)
* Ưu điểm: đây là phương pháp có độ nhạy cao để phát hiện các u < 2cm, nó
cũng là một phương pháp không thâm nhiễm vì không sử dụng tia X.
* Nhược điểm: giá thành còn cao, và không được giữ trong cơ thể các vật bằng
kim loại.
* Hình ảnh HCC trên chụp CHT
+ Khối u giảm tín hiệu trên T1 và tăng tín hiệu trên T2, có thể thấy
đồng tín hiệu trên T1 hoặc tăng tín hiệu trên T1 do chảy máu trong khối.
+ Sau tiêm: Tăng tín hiệu trên cả T1 và T2, thải thuốc nhanh như trên CLVT.
+ Có giả vỏ và có các vách xơ trong khối [7].
1.5.2.6. Chụp động mạch gan
Đây là phương pháp rất nhạy để phát hiện khối u còn nhỏ. Có thể thấy
hình ảnh tăng tưới máu và tăng sinh mạch máu với các động mạch to, ngoằn
nghèo, hình thông động - tĩnh mạch, hình hồ máu. Tuy nhiên đây là phương
pháp gây sang chấn nhiều nên ngày nay áp dụng trong can thiệp như gây tắc

mạch, hóa trị liệu, hoặc trước mổ cắt u, ghép gan [7].
1.5.2.7. Soi ổ bụng
Đây là phương pháp chẩn đoán kinh điển, cho phép nhìn thấy trực tiếp
khối ung thư, vị trí, tình trạng di căn nhỏ, có xơ gan hay không. Hiện nay ít
còn sử dụng trong chẩn đoán.


14

1.5.2.8. Sinh thiết hoặc chọc hút tế bào gan
* Sinh thiết gan:
Đây là phương pháp chẩn đoán quyết định, tỷ lệ thành công 80-90%.
Có thể chọc sinh thiết gan qua hướng dẫn của siêu âm hoặc CLVT giúp định
vị chính xác. Chống chỉ định khi rối loạn đông máu nặng (thời gian máu chảy
> 10 phút, Prothrombin kéo dài trên 3 giây, tiểu cầu < 6000/mm 3) và cổ
chướng nhiều [28], [31].
+ Ưu điểm: Xác định được bản chất của khối u.
+ Nhược điểm: Có thể có biến chứng chảy máu, thấm mật phúc mạc,
thủng tạng rỗng, tràn khí màng phổi và có thể gây tử vong.
* Chọc hút bằng kim nhỏ:
Ngày nay được sử dụng rộng rãi vì đây là kỹ thuật đơn giản, nhẹ nhàng,
với độ chính xác cao, theo Đào Văn Long thì độ chính xác của chẩn đoán tới
99.6% [13].
+ Chống chỉ định: Rối loạn đông máu, các tổn thương nghi ngờ là u
mạch hoặc phình mạch trong gan, bệnh nhân trong tình trạng hôn mê, tiền hôn
mê. Độ nhạy của phương pháp 95 - 99%, khối ung thư gan kích thước < 2cm
độ nhạy 83.3%.
1.5.3. Chẩn đoán xác định HCC
Khi có một trong các tiêu chuẩn sau:
+ Xét nghiệm tế bào học khẳng định là ung thư tế bào gan.

+ 2 phương pháp chẩn đoán hình ảnh + khối u > 2cm với tính chất
ngấm thuốc điển hình HCC.
+ 1phương pháp chẩn đoán hình ảnh + khối u > 2cm + AFP > 400ng/ml[52].
1.6. Điều trị ung thư gan
HCC là một trong những bệnh ung thư thường gặp nhất, tiên lượng bệnh
trên nền gan xơ là rất xấu nhưng mức độ thay đổi theo giai đoạn khối u tại


15

thời điểm được chẩn đoán. Mặc dù vậy, HCC vẫn là bệnh có nhiều cơ hội
điều trị bao gồm điều trị phẫu thuật và điều trị không phẫu thuật [25].
1.6.1. Điều trị phẫu thuật
Cho đến nay, phẫu thuật vẫn là phương pháp điều trị triệt căn tốt nhất
nếu u gan được phát hiện sớm. Tuy nhiên phương pháp này chỉ áp dụng được
cho khoảng 20% số trường hợp bệnh nhân HCC vì đa số bệnh nhân được phát
hiện muộn và 85-90% HCC phát triển trên nền gan xơ, kèm theo những rối
loạn chức năng gan làm hạn chế kết quả phẫu thuật.
* Ghép gan:
Phương pháp này đồng thời loại bỏ tổ chức ung thư và toàn bộ gan xơ.
Hiện nay, được thực hiện ở một số quốc gia phát triển. Ghép gan trong HCC
được chỉ định khi bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn Milan (một khối u ≤ 5cm,
hoặc 3 khối u ≤ 3cm).
* Cắt gan:
Là một phương pháp được lựa chọn trên bệnh nhân xơ gan có chức năng
gan còn tốt. Chỉ định khi khối u < 5cm còn khu trú chưa có di căn xa và không
được cắt quá 80% so với thể tích gan. Kết quả 14% sống trên 5 năm [27]. Ở
Việt Nam, phương pháp này đã được áp dụng, tại một số bệnh viện như:
Bệnh viện Việt Đức, Bệnh viện TWQĐ108, Bệnh viện Chợ Rẫy…đã mang
lại nhiều kết quả khả quan, kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân.

1.6.2. Điều trị không phẫu thuật
* Tiêm Ethanol qua da ( PEI)
Phá hủy trực tiếp khối u bằng cách đưa kim vào trong khối u dưới
hướng dẫn của siêu âm, tiêm qua kim tác nhân hóa học là ethanol, đây là một
kỹ thuật đơn giản, không quá phức tạp, tương đối an toàn [15]. Nhưng hiệu
quả thấp với u kích thước lớn, nhiều khối u và tỷ lệ tái phát còn cao. Chỉ định
cho u < 5cm, không có di căn ngoài gan, xơ gan Child A hoặc Child B.


16

* Đốt sóng cao tần (RFA)
Đốt sóng cao tần (RFA) có ảnh hưởng trực tiếp đến tỷ lệ hoại tử hoàn
toàn khối u và tỷ lệ sống thêm. Hiệu quả RFA với khối u ≤ 3cm thì rất tốt. Tuy
nhiên, với khối u gan > 5cm thì khả năng phá hủy hoàn toàn khối u là rất thấp,
chỉ đạt 30-50%. Những khối u gần rốn gan thì có nguy cơ tai biến cao. RFA
được chỉ định khi bệnh nhân không còn lựa chọn ghép gan hoặc phẫu thuật
cắt gan [25]. Trong một nghiên cứu tại Ý, thực hiện trên 218 bệnh nhân có u
gan ≤ 2cm xử trí bằng RFA, các tác giả cho biết tỷ lệ biến chứng 1,8%, tỷ lệ
khối u hoại tử hoàn toàn là 97,2%, tỷ lệ sống thêm khoảng 5 năm đạt 68,5%,
nhưng tỷ lệ sống không tái phát 5 năm chỉ đạt 20% [47]. Theo Đào Văn Long
và cộng sự (2007) nghiên cứu 76 bệnh nhân HCC thực hiện RFA thu được
kết quả: bệnh nhân giảm hết đau hạ sườn phải, tăng cân, AFP giảm, tỷ lệ sống
sau 1,2,3 năm là: 74%, 56,3%, 43,8%, khối u nhỏ lại, giảm tỷ trọng, không
ngấm thuốc khi chụp CLVT [13].
* Nút động mạch gan (TACE)
Nút động mạch gan (TACE) được đánh giá là phương pháp có hiệu quả
trong điều trị HCC không có khả năng phẫu thuật, đặc biệt với u gan đã lớn [3].
Qua Catheter bơm vào động mạch gan các chất như gelatin spong, bột gelffoam,
bột gelatin làm tắc các động mạch nhỏ và mao mạch trong u, giết chết tế bào ung

thư. Sử dụng Lipiodol là chất cản quang dạng dầu có đặc tính tích tụ nhiều ở
vùng có HCC để đưa các hóa chất diệt tế bào ung thư [25].
Chỉ định khi:
+ Xơ gan Child A, B. Giai đoạn Okuda I, II.
+ Không có huyết khối thân TMC.
+ Không có di căn ngoài gan.
+ Tình trạng hoạt động cơ thể: PS 0-2 (theo tổ chức y tế thế giới -WHO).
+ Tỷ lệ Prothrombin ≥ 60%, tiểu cầu > 50G/l, bạch cầu > 4G/l.


17

+ Không có bệnh nặng kết hợp (suy tim, suy thận, suy hô hấp…)
Theo nghiên cứu của Phạm Minh Thông và cộng sự (2012), điều trị
bằng phương pháp hóa tắc mạch với hạt vi cầu tải hóa chất với 30 bệnh nhân
được chẩn đoán xác định HCC trên nền gan xơ cho thấy: Tỷ lệ đáp ứng khối u
tại các thời điểm 1,3,6 tháng sau can thiệp là: 86,6%, 66,7%, 61,1%, hàm
lượng AFP giảm có ý nghĩa sau điều trị [24]. Theo Nguyễn Tiến Quyết (2012)
nghiên cứu 132 bệnh nhân nút mạch bằng hóa chất cho kết quả thời gian sống
thêm trung bình là 15,96% ± 4,3 tháng, tỷ lệ sống sau 1 năm 46%, 2 năm 14%
[20]. Vì vậy, tắc mạch hóa dầu là phương pháp điều trị có hiệu quả cao về tỷ
lệ đáp ứng khối u cũng như đáp ứng huyết thanh.
* Kết hợp
Xu hướng hiện nay là kết hợp nhiều phương pháp điều trị trên cùng một
bệnh nhân để tận dụng ưu điểm và hạn chế của từng phương pháp [12], nút
mạch (TACE) tuy hoại tử được khối u nhưng không triệt để do chỉ có khả
năng gây tắc được động mạch nuôi khối u (85-90% máu nuôi u) nhưng vẫn
còn 10- 15% nuôi dưỡng u từ máu TMC. Hơn nữa khối u không chỉ có một
nguồn nuôi từ động mạch gan mà còn từ các động mạch ngoại vi lân cận. Bên
cạnh đó là sự xuất hiện sớm các khối u nhỏ vệ tinh…là nơi mà tổ chức ung

thư còn sống sót tiếp tục phát triển hoặc gây tái phát u sớm. Vì vậy, TACE
vẫn chưa đạt kết quả như mong muốn. Do vậy nhiều tác giả đã kết hợp TACE
và tiêm ethanol qua da (PEI) [26], hoặc TACE và đốt sóng cao tần (RFA) [11]
là một trong những phương thức đem lại hiệu quả cao. Theo Đào Văn Long
và Dương Minh Thắng (2008) đã kết hợp TACE và PEI cho 156 bệnh nhân
HCC, kết quả là: giảm kích thước u sau điều trị, thời gian sống trung bình
23,0 ± 1,7 tháng, tỷ lệ sống tại các thời điểm 6, 12, 18, 24 và 30 tháng tương
ứng: 98,8%; 89,2%; 80%; 70,8%; 43,8% [26]. Cũng tương tự, theo nghiên
cứu của Vũ Văn Khiên, Mai Hồng Bàng và cộng sự (2011) đã kết hợp TACE
và RFA đã thu được kết quả rất khả quan [11].


18

* Tác nhân trị liệu mới trong điều trị HCC
Điều trị bằng thuốc mới là Sorafenid (Nexavar) đã chính thức được
khuyến cáo sử dụng trong điều trị HCC giai đoạn tiến triển theo phân loại tiên
lượng bệnh của phân loại Barcelona và có thể áp dụng trong thực hành lâm
sàng [25].
1.7. Các hệ thống tiên lượng HCC
Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) cũng như các bệnh ung thư khác,
phát triển theo nhiều giai đoạn. Phân chia giai đoạn bệnh trong ung thư là cơ
sở lựa chọn biện pháp điều trị thích hợp và tiên lượng sau điều trị. HCC hình
thành trên nền gan xơ 80-90% các trường hợp, do đó cần xem xét chức năng
gan, tình trạng khối u, trước khi đánh giá giai đoạn bệnh [16].
Từ năm 1971, các phân chia giai đoạn bệnh HCC đầu tiên trên thế giới
đã được đề xuất bởi Volgen tại hội thảo quốc tế về HCC tại Kampalan, tuy
nhiên cách này không được sử dụng rộng rãi vì không khái quát được tình
trạng bệnh nhân của các khu vực khác nhau trên thế giới [57].
Cho đến nay, có nhiều cách phân chia giai đoạn bệnh HCC trong đó kinh

điển nhất là hệ thống phân loại TNM và Okuda (năm 1985). Gần đây, có
nhiều quốc gia khác nhau đã đưa ra hệ thống phân chia giai đoạn HCC của
riêng mình như TNM của UICC (Union Internationale contre le cancer - Hiệp
hội quốc tế chống ung thư) vào năm 1987, sau được chỉnh sửa vào năm 1994
[51], CLIP (Cancer of the Liver Italian Program) năm 1998 của Italia [58],
BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer- Hội ung thư gan Barcelona) vào năm
1999 của Tây ban nha [39]. CUPI (Chinese University Prognostic Index) năm
2002 của Trung Quốc [56], JIS (Japan Integrated Staging Score) năm 2004
của Nhật bản [58], và đến năm 2005 là phân chia giai đoạn của Tokyo score.
1.7.1. Cách phân chia giai đoạn HCC của Okuda
Bảng 1.1. Cách phân chia giai đoạn HCC của Okuda 1985
Tiêu chí

Đánh giá
(+)

(-)


19

Thể tích u so với gan
Cổ trướng
Albumin (g/l)
Bilirubin toàn phần (µmol/l)

> 50%
Có
< 30
> 51

< 50%
Không có
> 30
< 51

* Các giai đoạn:
+ Giai đoạn I: Cả 4 tiêu chí (-).
+ Giai đoạn II: Có 1- 2 tiêu chí dương.
+ Giai đoạn III: Có 3 - 4 tiêu chí dương
Tác giả Okuda (Nhật Bản,1985) đề xuất cách phân chia giai đoạn HCC
khá đơn giản, và bao gồm cả yếu tố khối u cũng như chức năng gan nhưng
cách phân chia này không xét đến số lượng u, hình thái u và tình trạng xâm
lấn tĩnh mạch- các yếu tố vô cùng quan trọng trong tiên lượng bệnh nhân
HCC [41].
1.7.2. Cách phân chia giai đoạn HCC theo TNM của UICC
Hiệp hội quốc tế chống ung thư (Union Internationale contre le cancer:
UICC) và ủy ban liên hiệp ung thư Hoa Kỳ (American Joint committee on
cancer: AJCC) đã công bố cách phân chia TNM năm 1987 dựa vào 3 yếu tố:
khối u nguyên phát (T= Tumor), hạch khu vực (N= regional lympho Nodes)
và di căn xa (M= distant Metases). Đến 1994 đã được sửa đổi như sau:
T1: Nhân đơn độc chưa xâm lấn mạch.
T2: Nhân đơn độc hoặc đa nhân có xâm lấn mạch.
T3: Nhân đơn độc hoặc đa nhân có xâm lấn nhánh lớn TMC hoặc tĩnh
mạch gan.
N1: Có hạch khu vực.
M1: Di căn xa, bao gồm cả di căn hạch lympho xa.
Được chia làm 4 giai đoạn như sau:
Giai đoạn 1: T1, N0, M0.
Giai đoạn 2: T2, N0, M0.

Giai đoạn 3: T3, N0, M0 hoặc T1- 3, N1, M0.
Giai đoạn 4: T1- 3, N0 -1, M0 [51].


20

Mặc dù vậy, TNM chỉ áp dụng chủ yếu cho các trường hợp phẫu thuật cắt gan
hoặc ghép gan, không đại diện cho cả quần thể ung thư gan nên ít sử dụng.
1.7.3. Cách phân chia giai đoạn HCC theo thang điểm CLIP
Bảng 1.2. Thang điểm CLIP phân chia giai đoạn HCC 1998

Điểm
Các tiêu chí

0

1

2

A

B

C

Một nhân

Nhiều nhân

Lan tràn hoặc

≤ 50%

≤ 50%

> 50%

< 400

≥ 400

Không có

Có

1. Giai đoạn Child-Pugh
2. Hình thái u và thể tích u
so với toàn bộ gan
3. AFP (ng/ml)
4. Huyết khối tĩnh mạch cửa

Các tác giả Italia (CLIP) đã đề xuất cách phân chia giai đoạn HCC năm
1998 [55]. Một bệnh nhân HCC có số điểm tối thiểu là 0, tối đa là 6 (là tổng
số điểm 4 tiêu chí) tương ứng với giai đoạn bệnh từ CLIP 0 đến CLIP 6. Cách
tính điểm CLIP bao gồm giai đoạn chức năng gan theo Child-Pugh, hình thái
và độ lớn khối u gan, hàm lượng AFP và huyết khối TMC. Như vậy cả hai
nhóm thông tin là chức năng gan và khối u gan đều được xem xét trên một
bệnh nhân HCC, phân loại này chính xác hơn Okuda trong việc lựa chọn
thông tin về tiên lượng giúp đề ra kế hoạch điều trị hợp lý.

1.7.4. Phân loại CUPI cho HCC
Bảng 1.3. Phân loại HCC theo thang điểm CUPI 2002
Chỉ số
TNM

 I và II
 III

0

 IV
Không có triệu chứng
Cổ trướng

Điểm
3
1

(+)

4
3


21

AFP
Bilirubin (µmol/l)

≥ 500ng/ml

 < 34

2
0
3
4

 34 -51
 > 51
Alkaline phosphatase
Tổng điểm:

≥ 200UI/l

≤1 điểm

Nguy cơ

 2 - 7 điểm
 ≥ 8 điểm

3
Thấp
Trung bình
Cao

Thang điểm CUPI của các tác giả Trung quốc công nhận vào năm 2002,
tuy nhiên nó không có giá trị tiên lượng nhiều như phân loại của Barcelona [56].
1.7.5. Cách phân chia giai đoạn HCC của JIS
Hệ thống JIS của các tác giả Nhật bản được công bố năm 2004. Các tác giả

chỉ ra rằng sự phối hợp của phân chia giai đoạn chức năng gan Child-TurcottePugh và TNM, hệ thống JIS có giá trị tiên lượng cao hơn CLIP [58].
1.7.6. Cách phân chia giai đoạn HCC của Tokyo 2005
Bảng 1.4. Phân loại HCC của Tokyo
Tiêu chí

Điểm
0

1

2

Albumin (g/l)

> 35

28- 35

< 28

Bilirubin (µmol/l)

< 17

17 - 34

> 34

Kích thước u (cm)

<2

2-5

>5

Số lượng u

≤3

>3

Tổng số điểm của 4 tiêu chí chia HCC thành 7 giai đoạn từ TKY 0 đến
TKY 6, cũng là một hệ thống có ý nghĩa tiên lượng tốt trong HCC [16].
1.7.7. Phân chia giai đoạn HCC của VISUM - HCC


22

Phân chia giai đoạn theo các tác giả Austria với tên gọi VISUM-HCC
(Vienna Survival Model for HCC) (2001), hệ thống này đã sử dụng 6 thông
số: Bilirubin huyết thanh, tỷ lệ Prothrombin, hàm lượng AFP, thể tích u so với
gan, hạch khu vực và huyết khối tĩnh mạch cửa. Mỗi thông số trên được cho
điểm 0 và 1 như sau:
Bảng 1.5. Phân loại HCC của VISUM- HCC
Thông số

0 điểm

1 điểm

Bilirubin(mg/dl)

≤ 34

> 34

Tỷ lệ Prothrombin (%)

> 70

≤ 70

AFP (ku/l)

≤ 125

> 125

Thể tích u gan

≤ 50

> 50

Hạch khu vực

Không

Có

Huyết khối TMC

Không

Có

+ Giai đoạn 1: 0-2 điểm
+ Giai đoạn 2: 3 điểm
+ Giai đoạn 3: 4-6 điểm.
Tuy nhiên, hệ thống này ít được áp dụng trong thực tiễn lâm sàng. [48].
1.7.8. Phân loại Barcelona cho HCC


23

Sơ đồ 1.1. Phân loại ung thư gan theo thang điểm Barcelona 1999
Tổ chức Ung thư BCLC đã đưa ra cách phân chia giai đoạn HCC vào
năm 1999, là kết quả của các công trình nghiên cứu phẫu thuật cắt gan ung
thư. Hệ thống Barcelona là liên kết giai đoạn bệnh với một chiến lược điều trị
đặc biệt. Ưu thế hệ thống Barcelona là nó đánh giá được tình trạng cơ thể kết
hợp với đánh giá chức năng gan bằng sự có mặt của hội chứng tăng áp lực
tĩnh mạch cửa, bilirubin toàn phần và giai đoạn Child-Pugh [39]. Các dữ liệu
đó là cơ sở để thiết lập cách phân chia giai đoạn HCC gồm 5 giai đoạn: rất
sớm, sớm A, trung gian, tiến triển và giai đọan kết thúc.


24

* Giai đoạn rất sớm 0: Với một khối u duy nhất < 2cm, Child-Pugh A,

PS0, nếu áp lực tĩnh mạch cửa và Bilirubin bình thường thì điều trị cắt bỏ u.
Nếu áp lực tĩnh mạch cửa và Bilirubin tăng và không có các bệnh liên quan
thì điều trị ghép gan, còn có các bệnh liên quan thì điều trị PEI hoặc RFA.
*Giai đoạn A: Với 1-3 khối u < 3cm, Okuda 1-2, Child-Pugh A-B, PS
0, nếu không có các bệnh liên quan thì điều trị ghép gan, nếu có các bệnh liên
quan thì điều trị PEI hoặc RFA.
* Giai đoạn B với nhiều khối u, Okuda 1-2, Child-Pugh A-B, PS 0, thì
nút mạch (TACE) là thích hợp.
* Giai đoạn C khi có xâm lấn TMC hoặc ngoài gan, Okuda 1-2, ChildPugh A-B, PS 0, thì chỉ định dùng Sorafenib.
* Giai đoạn D, Okuda 3, Child-Pugh C, PS >2, chỉ điều trị triệu chứng.
Phân loại Barcelona đã được một số trung tâm Châu Âu và Mỹ đánh
giá cao hơn các phân loại như CLIP, Okuda, TNM…Có rất nhiều nghiên cứu
về hệ thống Barcelona ở khắp các quốc gia trên thế giới như: nghiên cứu về
phân giai đoạn ung thư gan theo Barcelona, và những thay đổi trong chẩn
đoán HCC 10 năm gần đây của Do Seon Song và cộng sự [49], nghiên cứu
đánh giá, so sánh 7 hệ thống phân loại giai đoạn ung thư gan của Jorge A.
Marrero [38]. Gần đây nhất ngày 17/2/2011, một tạp chí ở Hàn Quốc đã phân
tích tại một trung tâm ghép gan lớn về khả năng ứng dụng của Barcelona cho
bệnh nhân ung thư gan của Sung Eun Kim [53]...
* Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị là: khối u giảm kích thước,
không tăng sinh mạch, lắng đọng Lipiodol trong khối sau điều trị, không xuất
hiện nốt vệ tinh mới, xét nghiệm AFP giảm sau thời gian điều trị 4 tuần.
1.7.9. Nghiên cứu so sánh các hệ thống tính điểm
Nghiên cứu Grieco A và cộng sự năm 2005 trên 268 bệnh nhân HCC tại
Italia trong thời gian tháng 3 năm 1992 đến tháng 5 năm 2002. Các bệnh nhân


25

này chủ yếu được chẩn đoán HCC bằng việc sàng lọc phát hiện sớm HCC qua

siêu âm ổ bụng và AFP mỗi 6 tháng nên đại đa số đều ở giai đoạn sớm và
trung gian của bệnh. Okuda giai đoạn I (có 190/268 bệnh nhân chiếm 70%),
giai đoạn CLIP 0-1 (có 211/268 bệnh nhân 78%), và giai đoạn Barcelona A
(có 224/268 bệnh nhân chiếm 82%) và không có bệnh nhân có bệnh tiến triển
(tức là không có bệnh nhân nào ở Okuda giai đoạn III, CLIP giai đoạn 5-6
hoặc Barcelona giai đoạn C). Nghiên cứu so sánh ba chỉ số tiên lượng Okuda,
CLIP và hệ thống phân loại Barcelona trên 268 bệnh nhân HCC trước điều trị
để phân loại bệnh nhân vào các nhóm có nguy cơ khác nhau. Kết quả cho thấy
thời gian sống thêm trung bình các bệnh nhân HCC trong nghiên cứu là 25,7
tháng. Trong phân tích đa biến cho thấy các yếu tố huyết khối tĩnh mạch cửa,
AFP, bilirubin toàn phần, và kích thước khối u đều có ý nghĩa quan trọng
trong việc tiên lượng sự sống còn. Tất cả các thông tin này bao gồm trong hệ
thống phân loại Barcelona. Cả 3 hệ thống trên đều cho thấy có sự liên quan
giữa sự tồn tại và giai đoạn khối u (p < 0,001). Nghiên cứu cũng đã chỉ ra thời
gian sống thêm các bệnh nhân trong nghiên cứu trong khoảng 19-27 tháng
cho phân loại Okuda, 5-30 tháng cho phân loại CLIP và 7- 43 tháng cho phân
loại Barcelona. Như vậy 2 hệ thống CLIP và Barcelona có hiệu quản hơn hệ
thống Okuda trong việc phân loại bệnh nhân vào các nhóm nguy cơ khác
nhân với bệnh nhân HCC ở giai đoạn sớm và trung gian. Tuy nhiên, hệ thống
tính điểm Barcelona đã đưa ra một dự báo tốt hơn về tiên lượng bệnh nhân
HCC ở giai đoạn rất sớm [34].
Năm 2005, nghiên cứu trong lớn của tác giả Hidenori Toyoda và cộng sự
tại Nhật Bản trên 1508 bệnh nhân HCC trong thời gian từ năm 1976-2003
nhằm so sánh 3 hệ thống phân loại HCC là CLIP, Barcelona, và JIS về phân
loại bệnh nhân và tiên lượng tỉ lệ sống còn theo các giai đoạn sử dụng mô
hình Kaplan Meier và Cox. Các bệnh nhân trong nghiên cứu được chia theo
hai giai đoạn 1976-1990 và 1991-2003. Trong giai đoạn 1976-1990, các bệnh