NGHIÊN cứu đặc điểm GIẢI PHẪU BỆNH và một số tế bào MIỄN DỊCH TRONG VI môi TRƯỜNG UNG THƯ BIỂU mô đại TRỰC TRÀNG

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

O ANH TUN

NGHIÊN CứU ĐặC ĐIểM GIảI PHẫU BệNH Và
MộT Số Tế BàO MIễN DịCH TRONG VI MÔI
TRƯờNG UNG THƯ BIểU MÔ ĐạI TRựC TRàNG
Chuyờn ngnh: Gii phu bnh
Mó s : 60720102
LUN VN THC S Y HC
NGI HNG DN KHOA HC:
PGS.TS. Nguyn Vn Hng

H Ni - 2019
LI CM N


Để hoàn thành luận văn này, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn
đến Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học - Trường Đại học Y Hà Nội
cùng cùng toàn bộ cán của Bộ môn Giải phẫu bệnh - Trường Đại học Y Hà
Nôi đã tạo điều kiện, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.
Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến PGS.TS. Nguyễn
Văn Hưng - người thầy đã hết lòng dạy bảo, dìu dắt, giúp đỡ và hướng dẫn
tôi trong học tập, nghiên cứu, cũng như tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong
cuộc sống và công việc.
Tôi xin chân thành cảm ơn tập thể cán bộ nhân viên Khoa Giải phẫu
bệnh Bệnh viện K cơ sở Quán Sứ và cơ sở Tân Triều; Khoa Giải phẫu bệnh Pháp Y, Bệnh viện Việt Đức; Khoa Giải phẫu bệnh - Bệnh viện Đại học Y Hà

Nội; Trung tâm Giải phẫu bệnh - Tế bào học, Bệnh viện Bạch Mai; Khoa
Giải phẫu bệnh-Bệnh viện TƯQĐ 108 đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi trong
suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn và sự kính trọng tới các Thầy cô trong Hội
đồng chấm luận văn đã dành nhiều thời gian và công sức chỉ bảo, giúp đỡ tôi
trong quá trình hoàn thiện luận văn.
Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến bố, mẹ, vợ, con, anh
chị em và những người thân trong gia đình đã luôn động viên khích lệ và luôn
là chỗ dựa vững chắc cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.
Cảm ơn bạn bè, đặc biệt là các bạn cao học Giải phẫu bệnh khóa 26 đã ở bên
chia sẻ niềm vui trong học tập và cuộc sống.
Tác giả luận văn
Đào Anh Tuấn

LỜI CAM ĐOAN


Tôi là Đào Anh Tuấn, học viên cao học khóa 26, chuyên ngành Giải
Phẫu Bệnh - Trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi thực hiện dưới sự hướng dẫn của
PGS.TS. Nguyễn Văn Hưng
2. Công trình này không trùng lặp với bất cứ nghiên cứu nào đã được
công bố ở Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin nghiên cứu là hoàn toàn trung thực, chính
xác và khách quan, được sự xác nhận của cơ sở nghiên cứu.
Tôi xin chịu hoàn toàn trách nhiệm về những cam kết này
Tác giả luận văn

Đào Anh Tuấn

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

AJCC
BN
ĐT
ĐTB
ĐTT
GPB
HLA
HMMD
IL
INF
MBH
TAM
TGF
TIL
UTBMĐTT
UTĐTT
WHO

American Joint Committee on Cancer
Bệnh nhân
Đại tràng
Đại thực bào
Đại trực tràng
Giải phẫu bệnh
Human leukocyte antigen
Hóa mô miễn dịch
Interleukin

Interferon
Mô bệnh hoc
Tumor Associated Macrophages
Tumor Growth Factor
Tumor infiltrating lymphocytes
Ung thư biểu mô đại trực tràng
Ung thư đại trực tràng
World Health Organization


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
CHƯƠNG 1......................................................................................................3
TỔNG QUAN TÀI LIỆU................................................................................3
1.1. Sơ lược về giải phẫu, mô học và sinh lý đại trực tràng..........................3
1.1.1. Đặc điểm giải phẫu của đại trực tràng [17], [18], [19].......................................................3
1.1.2. Đặc điểm mô học [20].........................................................................................................4
1.1.3. Sinh lý đại trực tràng...........................................................................................................5

1.2. Dịch tễ học ung thư đại trực tràng.........................................................6
1.3. Chẩn đoán giai đoạn ung thư đại trực tràng..........................................7
1.3.1. Hệ thống phân loại TNM.....................................................................................................7

1.4. Giải phẫu bệnh ung thư đại trực tràng...................................................8
1.4.1. Đại thể ung thư đại trực tràng............................................................................................8
1.4.2. Phân loại mô bệnh học UTBM đại trực tràng.....................................................................9

1.5. Đăc điểm mô bệnh học UTBM tuyến đại trực tràng.............................10
1.5.1. Ung thư biểu mô tuyến typ thông thường.......................................................................10
1.5.2. Xếp độ u.............................................................................................................................10

1.5.3. Các dưới typ của ung thư biểu mô....................................................................................12

1.6. Tổng quan về một số tế bào vi môi trường u........................................15
1.6.1. Khái niệm về vi môi trường u [43]....................................................................................15
1.6.2. Vai trò của lympho T và ĐTB trong vi môi trường u.........................................................15

1.7. Lịch sử nghiên cứu về tế bào Lympho T và ĐTB trong vi môi trường u
trong UTĐTT...........................................................................................21
CHƯƠNG 2....................................................................................................22
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.................................22
2.1. Đối tượng nghiên cứu...........................................................................22
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn..........................................................................................................22
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ.............................................................................................................22


2.2. Phương pháp nghiên cứu......................................................................22
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu...........................................................................................................22
2.2.2. Cỡ mẫu...............................................................................................................................22

2.2.3. Quy trình nghiên cứu.........................................................................22
2.2.3.1. Các biến số nghiên cứu...................................................................................................23
2.2.3.2. Phương tiện, dụng cụ nghiên cứu..................................................................................24
2.2.3.3. Chuẩn bị mẫu nghiên cứu..............................................................................................24

2.2.4. Tiêu chuẩn đo lường, đánh giá..........................................................25
2.2.4.1. Typ mô học và độ mô học..............................................................................................25
Thuật ngữ “ung thư biểu mô không biệt hóa” dành cho các ung thư không hình thành tuyến,
không chế nhầy, không phải thần kinh nội tiết, không phải dạng vẩy hoặc biệt hóa vẩy.
............................................................................................................................................26
2.2.4.2. Giai đoạn bệnh sau phẫu thuật......................................................................................26

2.2.5. Kỹ thuật được sử dụng trong nghiên cứu...........................................27
2.2.5.3. Đánh giá kết quả nhuộm CD4, CD8 [87], [89] và CD68 [85]..........................................29
2.2.6. Kiểm định kết quả mô bệnh học và hóa mô miễn dịch....................................................29

2.3. Xử lý số liệu..........................................................................................29
2.4. Đạo đức nghiên cứu..............................................................................30
CHƯƠNG 3....................................................................................................32
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU............................................................................32
3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu..........................................32
3.1.1. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi.................................................................................32
3.1.2. Phân bố bệnh nhân theo giới............................................................................................33

3.2. Đặc điểm giải phẫu bệnh ung thư đại trực tràng.................................34
3.2.1. Đặc điểm đại thể................................................................................................................34
3.2.2.3. Mức độ xâm lấn của mô ung thư...................................................................................39
3.2.2.4. Tình trạng di căn hạch....................................................................................................40

3.3. Tình trạng bộc lộ T CD4, T CD8, CD68 trong vi môi trường u và mối
liên quan với đặc điểm giải phẫu bệnh...................................................40
3.3.1. Mật độ T CD4, T CD8 và CD68 trong mô u......................................40


3.3.2. Mối tương quan giữa mức độ bộc lộ T CD4, T CD8 và CD68 trong vi
môi trương u với một số yếu tố...............................................................43
3.3.2.1. Tương quan giữa CD4+, CD8+ và CD68+ với tuổi và giới tính.......................................43
3.3.2.2. Tương quan giữa CD4+, CD8+ và CD68+ với đặc điểm đại thể.....................................46
3.3.2.3. Tương quan giữa CD8+ và CD68+ với phân loại mô học của ung thư biểu mô tuyến. 48
3.3.2.4. Tương quan giữa CD8+ và CD68+ với độ sâu xâm lấn...................................................48
3.3.2.5. Tương quan giữa CD8+ và CD68+ với di căn hạch.........................................................50

CHƯƠNG 4....................................................................................................51
BÀN LUẬN....................................................................................................51
4.1. Về tuổi và giới.......................................................................................51
4.2. Về vị trí u...............................................................................................52
4.3. Về mô bệnh học.....................................................................................54
4.3.1. Về đại thể...........................................................................................................................54
4.3.2. Về típ mô bệnh học............................................................................................................55
4.3.3. Về độ mô học.....................................................................................................................56
4.3.4. Về độ sâu xâm lấn và di căn hạch......................................................................................58

4.4. Đặc điểm về các tế bào lympho T và ĐTB trong vi môi trường u........59
4.3.1. Số lượng của các tế bào lympho T CD4+, CD8+ và đại thực bào CD68+..........................60
4.3.2. Mật độ của CD68 trong vi môi trường u...........................................................................61
4.3.3. Mật độ của CD4 và CD8 trong vi môi trường u.................................................................61

4.4. Mối liên quan giữa mật độ của Lympho T và ĐTB trong vi môi trường
u với một số yếu tố..................................................................................62
4.4.1. Mối liên quan giữa mật độ của Lympho T và ĐTB trong vi môi trường u với tuổi..........62
4.4.2. Mối liên quan giữa mật độ của Lympho T và ĐTB trong vi môi trường u với giới tính...63
4.4.3. Mối liên quan giữa mật độ của Lympho T và ĐTB trong vi môi trường u với đặc điểm đại
thể của u............................................................................................................................64
4.4.4. Mối liên quan giữa mật độ của Lympho T và ĐTB trong vi môi trường u với độ sâu xâm
lấn của u.............................................................................................................................64
4.4.5. Mối liên quan giữa mật độ của Lympho T và ĐTB trong vi môi trường u với độ mô học
của u...................................................................................................................................66


4.4.6. Mối liên quan giữa mật độ của Lympho T và ĐTB trong vi môi trường u với tình trạng di
căn hạch.............................................................................................................................67

KẾT LUẬN....................................................................................................69
- Về mối tương quan giữa CD4, CD8 và CD68 với giới tính: mật độ
cao/nhiều CD8+ thâm nhập cả chất căn bản u (p = 0,047) và mô đệm u
(p= 0,037) thường gặp ở nam giới hơn so với nữ giới. Chỉ trong mô đệm
u, nam giới thường có (83,3%) mật độ cao/nhiều CD4+ xâm nhập hơn
nữ giới (p= 0,044)...................................................................................69
KIẾN NGHỊ...................................................................................................71
TÀI LIỆU THAM KHẢO...............................................................................1

PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Xếp độ ung thư biểu mô tuyến đại trực tràng [31]............................................11
Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi...................................................................32
Bảng 3.2. Phân bố bệnh nhân theo giới..............................................................................33
Bảng 3.3. Phân bố vị trí u.....................................................................................................34
Bảng 3.4. Phân bố các đặc điểm đại thể của UT ĐTT.........................................................35
Bảng 3.5. Tỉ lệ các typ mô bệnh học....................................................................................37
Bảng 3.6. Tỉ lệ độ mô học trong nhóm UTBM tuyến thông thường..................................39
Bảng 3.7. Phân bố mức độ xâm lấn của mô u....................................................................39
Bảng 3.8. Phân bố tỉ lệ di căn hạch.....................................................................................40
Bảng 3.9. Số lượng CD4+, CD8+ và CD68+ trong mô u.......................................................41
Bảng 3.10. Mật độ của CD4, CD8 và CD68 trong mô u.......................................................43
Bảng 3.11. Tương quan giữa CD4+, CD8+ và CD68+ với nhóm tuổi..................................43
Bảng 3.12. Tương quan giữa CD4+, CD8+ và CD68+ với giới tính......................................44
Bảng 3.13. Tương quan giữa CD4+, CD8+ và CD68+ với hình thái đại thể.........................46
Bảng 3.15. Tương quan giữa CD4, CD8 và CD68 với độ mô học........................................48
Bảng 3.16. Tương quan giữa CD8+ và CD68+ với độ sâu xâm lấn......................................49

Bảng 3.17. Tương quan giữa CD8+ và CD68+ với di căn hạch............................................50
Bảng 4.1. Giá trị trung vị của CD4, CD8 và CD68 của một số nghiên cứu..........................60
- Sự khác biệt trong các mối tương quan giữa CD4, CD8 và CD68 với độ mô học; giữa
CD4+, CD8+ và CD68+ với hình thái đại thể; giữa CD4+, CD8+ và CD68+ với vị trí u, giữa
CD4+, CD8+ và CD68+ với nhóm tuổi đều không có ý nghĩa thống kê (p> 0,05)...............70


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi..........................................................32
Biểu đồ 3.2. Phân bố bệnh nhân theo giới.....................................................................33
Biểu đồ 3.3. Phân bố vị trí u............................................................................................34
Biểu đồ 3.4. Phân bố các đặc điểm đại thể của UTĐTT..................................................35
Biểu đồ 3.5. Phân bố các type mô bệnh học..................................................................37
Biểu đồ 3.6. Phân bố mức độ xâm lấn............................................................................40


DANH MỤC HÌNH
Hình 3.1. Hình ảnh đại thể của UTBM ĐTT..............................................36
Hình 3.2. Các typ mô bệnh học ở đối tượng nghiên cứu............................38
Hình 3.3. Độ biệt hóa của ung thư biểu mô tuyến ĐTT.............................39
Hình 3.4. Bộc lộ CD4, CD8 và CD68 trong UTBMĐTT............................42


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư đại trực tràng (colorectal cancer) là một trong những bệnh khá
thường gặp và phổ biến trên thế giới cũng như ở Việt Nam. Hàng năm có
khoảng 1-2 triệu người mới mắc và 600.000 người chết [1]. Tần xuất mắc
bệnh phụ thuộc vào vùng miền, quốc gia trên thế giới cũng như môi trường,

chủng tộc, tập quán, chế độ ăn khác nhau….. [2], [3], [4]. Tỉ lệ mắc bệnh cao
nhất ở Australia/New Zealand, Châu Âu và Bắc Mỹ. Tỉ lệ này thấp hơn ở các
nước Châu Phi [5]. Tại Mỹ, ung thư đại trực tràng đứng hàng thứ 4 trong các
loại ung thư và tỉ lệ tử vong cao thứ 2. Trong năm 2016, ước tính có 95.270 ca
ung thư đại tràng và 39.220 ca ung thư trực tràng mới mắc; cũng trong năm
2016 có khoảng 49.190 ca tử vong [6]. Tỉ lệ mắc bệnh đã giảm từ
60,5/100.000 người năm 1976 xuống còn 46,4/100.000 người năm 2005 [7].
Theo số liệu ung thư toàn cầu năm 2012, ung thư đại trực tràng đứng
hàng thứ 3 ở nam giới và thứ 2 ở nữ giới, với 1,4 triệu ca mới mắc và 693.900
trường hợp tử vong; với tỉ lệ mắc là 36,3/100.000 người ở các nước phát triển
và 13,7/100.000 dân ở các nước đang phát triển. Tỉ lệ mắc của nam giới cao
hơn nữ giới [5]. Tại Việt Nam, ung thư đại trực tràng đứng hàng thứ 5 sau ung
thư gan, phổi, dạ dày, vú [8]. Theo thống kê tại bệnh viện K trong 5 năm từ
2009-1013 có 6.181 trường hợp ung thư đại trực tràng [9].
Trên lâm sàng, việc chẩn đoán ung thư đại trực tràng thường dựa vào
triệu chứng lâm sàng và đặc điểm nội soi đại trực tràng; nhưng để khẳng định
chẩn đoán thì xét nghiệm mô bệnh học có tính quyết định; đồng thời, kết quả
mô bệnh học còn giúp hướng dẫn và lựa chọn phương pháp điều trị, dự báo
tiên lượng bệnh, thậm chí cả dự báo kháng thuốc điều trị [10]. Tuy nhiên, để
điều trị ung thư đại trực tràng một cách hiệu quả hơn, nhiều tiêu chí luôn được
đề cập trong quá trình chẩn đoán và điều trị, như giai đoạn bệnh, tình trạng di
căn hạch, độ mô học, typ mô học, đột biến một số gen RAS, BRAF, hiện
tượng mất bình ổn vi vệ tinh MSI,…. [11], [12], [13].


2
Trong vài năm gần đây, các nghiên cứu đang hướng về việc nghiên cứu
vi môi trường u, gồm các chất hòa tan trong dịch gian bào cùng các tế bào
xâm nhập vào mô u, như các tế bào lympho T (T CD4 và T CD8) và B, đại
thực bào, bạch cầu đa nhân, tế bào sợi, tế bào mỡ, trong đó, các thành phần

của vi môi trường u vừa có tác động kìm hãm, tiêu diệt tế bào u nhưng đồng
thời cũng tác động thúc đẩy tế bào u phát triển, xâm nhập và di căn. Ban đầu,
một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng những trường hợp mô u có nhiều lympho
bào thâm nhập thường cho tiên lượng tốt, như u hắc tố ác tính, ngay cả khi chỉ
có lympho bào vây quanh mô u trong u hắc tố ác tính cũng đủ cho tiên lượng
tốt do đáp ứng điều trị tốt. Tuy nhiên, ở một số u thì vai trò của lympho bào
xâm nhập lại không thể hiện rõ rệt như ung thư tuyến tiền liệt. Nhiều nghiên
cứu sâu hơn về quần thể lympho bào, đại thực bào trong mô u đã phát hiện
thành phần lympho T CD8 (lympho độc tế bào) mới có tác dụng tiêu diệt tế
bào u, trong khi thành phần T CD4 (lympho trợ giúp) và đại thực bào lại thúc
đẩy u phát triển [14], [15], [16].
Việc tìm hiểu sâu hơn về thành phần tế bào T (T CD4 và T CD8), đại
thực bào trong vi môi trường u và đối chiếu với đặc điểm mô bệnh học cùng
giai đoạn bệnh nhằm cố gắng tìm ra mối liên quan giữa chúng đã thúc giục
chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm giải phẫu bệnh và một số tế
bào miễn dịch trong vi môi trường ung thư biểu mô đại trực tràng” với mục
tiêu:
1. Nhận xét một số đặc điểm giải phẫu bệnh của ung thư biểu mô đại
trực tràng theo WHO 2010.
2. Xác định số lượng tế bào bộc lộ CD4, CD8, CD68 trong vi môi trường
ung thư biểu mô tuyến đại trực tràng bằng hóa mô miễn dịch và đối
chiếu với một số đặc điểm giải phẫu bệnh ở nhóm đối tượng nghiên cứu.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Sơ lược về giải phẫu, mô học và sinh lý đại trực tràng
1.1.1. Đặc điểm giải phẫu của đại trực tràng [17], [18], [19]

Đại trực tràng (ĐTT) là đoạn cuối của ống tiêu hóa, được bắt đầu từ
manh tràng đến hậu môn. Dựa trên phương diện giải phẫu, sinh lý và bệnh lý
người ta phân chia thành: đại tràng phải, đại tràng trái và trực tràng. Đại tràng
phải được tính từ 2/3 bên phải của đại tràng ngang cho đến manh tràng, đại
tràng trái được tính từ 1/3 trái của đại tràng ngang cho đến đại tràng xích ma.
Nuôi dưỡng đại tràng phải bởi động mạch mạc treo tràng trên và nuôi dưỡng
đại tràng trái bởi động mạch mạc treo tràng dưới. Chiều dài của ĐTT phụ
thuộc vào từng người, trung bình khoảng: 1,35 -1,8 (mét). Trong đó đại tràng
ngang và đại tràng xích ma có chiều dài thay đổi nhiều nhất và sự thay đổi
này là do các điều kiện ăn uống, sinh hoạt và tình trạng bệnh lý của ruột.
Toàn bộ ĐTT xếp thành hình chữ u, quây lấy ruột non và cụ thể hơn đại
tràng được phân chia bao gồm: Manh tràng, đại tràng lên, đại tràng ngang, đại
tràng xuống, đại tràng xích ma và trực tràng :
* Manh tràng (Cecum) nằm vùng hố chậu phải, là đoạn to nhất của đại
tràng, năm dưới góc hồi manh tràng, dài khoảng 6 cm, rộng từ 6-9 cm. Do
manh tràng to, thành đại tràng mỏng do vậy đây là vị trí dễ vỡ, nhất là khi có
tổn thương gây tắc đầu xa của đại tràng. Theo Debas thì manh tràng sẽ bị vỡ
khi giãn to đến đường kính 12 cm.
* Đại tràng lên (Ascending colon) là đoạn tiếp nối của manh tràng, đi
dọc sát thành bụng bên phải lên tới mặt dưới gan, dài khoảng 12-15 cm.
* Đại tràng góc gan (Hepatic flexure) là đoạn nằm giữa đại tràng lên và
đại tràng ngang và nằm dưới gan, do vậy có tên là đại tràng góc gan. Đây là
một trong những vị trí gấp khúc của đại tràng, do vậy khi nội soi đôi khi sẽ


4
khó khăn.
* Đại tràng ngang (Transverse colon): Bắt đầu từ đại tràng góc gan, quặt
ngang từ phải sang trái và nằm dưới lách, chiều dài thường dao động: 35-50 cm,
có khi sa xuống tận vùng chậu và đây là đoạn di động nhất của đại tràng.

* Đại tràng góc lách (Splenic flexure): Nằm ởgiữa đại tràng ngang và
đại tràng xuống, và nằm dưới lách. Đây cũng là một trong những vị trí gấp
khúc của đại tràng và khoảng 20% có di động và 80% cố định.
* Đại tràng xuống (Descending colon) tiếp theo đại tràng góc lách, đi
dọc theo thành bụng sau bên trái, dài khoảng 14-25 cm, rộng khoảng 7-11 cm,
đây là đoạn cố định của đại tràng.
* Đại tràng xích ma (Sigmoid colon): là phần tiếp nối của đại tràng
xuống, đi xuống vùng chậu hông bé để tiếp nối với bóng trực tràng ởngang
đốt sống cùng thứ III. Đại tràng xích ma là đoạn có độ dài rất thay đổi từ 1080 cm và rất hay di động, do vậy đây là đoạn khó khăn nhất khi thao tác làm
nội soi đại tràng.
- Trực tràng hay còn gọi là ruột thẳng (Rectum) là đoạn tiếp nối với đại
tràng xích ma, đi từ đốt sống cùng III tới hậu môn, dài khoảng 15-17 cm, gồm
2 phần:
- Phần trên phình ra, để chứa phân gọi là bóng trực tràng, dài 12-15 cm.
- Phần dưới hẹp để giữ và tháo phân gọi là ống hậu môn, dài 2-3 cm.
Trong lòng trực tràng có 3 lóp niêm mạc nhô cao, chạy ngang tạo thành
các van trực tràng trên, giữa, dưới. Giới hạn phía dưới của trực tràng là chỗ
nối giữa niêm mạc trực tràng và da tầng sinh môn. Vùng này có các đường
khía dọc gọi là đường hậu môn trực tràng, đường này được tạo bởi các nếp
niêm mạc nhô lên chạy dọc tạo thành các cột trụ Morgani.
1.1.2. Đặc điểm mô học [20]


5
Chỗ ruột non mở vào ruột già có một nếp gấp của thành ruột già gọi là
van Bauhin là giới hạn phân chia giữa manh tràng và hồi tràng. Thành đại
tràng gồm 4 tầng áo đồng tâm:
* Lớp niêm mạc: Khác với niêm mạc của ruột non thì niêm mạc của
đại tràng không có van và nhung mao.
Lớp niêm mạc chia làm 3 lớp:

Lớp biểu mô: Biểu mô niêm mạc đại tràng là biểu mô trụ đơn, do 3
loại tế bào tạo thành, đó là tế bào hấp thụ (tế bào có mâm khía), tế bào hình
đài, tế bào ưa bạc. Ở đại tràng thì số lượng tế bào hình đài tiết nhầy nhiều
hơn ở ruột non.
Lớp đệm: Được tạo thành bởi mô liên kết thưa, trong đó có nhiều tương
bào, lympho bào. Những nang bạch huyết trong lớp đệm thường vượt qua lóp
cơ niêm xâm nhập xuống lóp dưới niêm mạc. Những tuyến Lieberkuhn trong
lóp đệm thường dài, thẳng hơn ởruột non và có nhiều tế bào hình đài hơn
ởruột non, nhưng ít tế bào ưa bạc và không có tế bào Paneth.
Lớp cơ niêm:gồm 2 lớp cơ trơn mỏng
* Lớp dưới niêm mạc: Là lớp tổ chức liên kết, chứa nhiều các mạch
máu và dây thần kinh...
* Lớp cơ: Cũng do 2 lớp cơ trơn (lớp trong vòng, lớp ngoài dọc) tạo
thành. Tầng cơ của ruột già có đặc điểm đặc biệt là lớp cởở3 nơi dày lên
thành 3 dải cơ lồi ra mặt ngoài ruột, có thể nhìn thấy bằng mắt thường.
* * Lớp vỏ ngoài: Tạo thành bởi mô liên kết, nối với lá tạng của
thành bụng.
1.1.3. Sinh lý đại trực tràng.
Chức năng chính của ĐTT là hình thành phân và tống phân ra ngoài.
Thời gian thức ăn đi qua hết trong đại tràng khoảng 18-20 giờ. Người bình
thường khỏe mạnh di ngoài: 1-2 lần/ngày, phân vàng, thành khuôn, khối
lượng: 200-300 gam/lần, chứa khoảng 75% nước.


6
1.2. Dịch tễ học ung thư đại trực tràng
Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là một trong những bệnh khá thường
gặp. Hàng năm có khoảng 1-2 triệu người mới măc và 600000 người chết [1].
Ở những nước phát triển trên thế giới có tỷ lệ mắc bệnh cao, không
thấy có sự thay đổi về tần số mắc bệnh và về tỷ lệ tử vong, trong 20 năm qua

ởHoa Kỳ, tỷ lệ tử vong hạ xuống ởngười da trắng trong khi tỷ lệ này lại tăng
lên ởngười da đen trong 10 năm qua. Ở Nhật Bản, khi chế độ ăn uống kiểu
phương tây được du nhập vào thì mắc bệnh lại tăng lên rõ rệt [21].
Về vị trí của UTĐTT, các nghiên cứu cho thấy trên 50% những khối u
đại trực tràng là nằm ởvị trí của trực tràng, 20% là ởđại tràng sigma, u đại
tràng phải chỉ là 15%, đại tràng ngang là 6 - 8% và đại tràng xuống là 6-7%
số trường họp Về mô bệnh học các nghiên cứu cũng cho thấy hầu hết UTĐTT
là ung thư biểu mô tuyến xuất hiện dưới thể sùi, mô u mủn nát, dễ chảy máu
hoặc thể loét như miệng núi lửa, rắn cứng, bờ nham nhở, những ung thư biểu
mô tuyến cũng có thể là dạng u nhầy [22].
Do tính chất thường gặp và diễn biến bệnh thường phức tạp nên năm
1993 UICC đã xếp ung thư đại tràng vào một trong tám ung thư thường gặp
để đề ra chiến lược và hướng ưu tiên giải quyết.
Ở Việt Nam, ung thư đại trực tràng đứng thứ 5 sau ung thư dạ dày,
phối, vú, vòm và xu hương ngày càng tăng. Theo thống kê của bệnh viên K,
tỷ lệ mắc ung thư đại tràng là 9% tổng số bệnh nhân ung thư [23]. Theo ghi
nhận ung thư Hà Nội, 1992 tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi của ung thư đại tràng là
7,5/100.000 người, và tại thành phố Hồ Chí Minh tỷ lệ này là 12,9/100.000
người [23]. Ghi nhận ung thư trên quần thể người Hà Nội và thành phố Hồ
Chí Minh năm 2001 cho thấy UTĐTT đứng vị trí thứ 4 ởnam giới và thứ 3
ởnữ giới [24]. Nghiên cứu của Lê Huy Hoà tại cần Thơ cho thấy UTĐTT
thường gặp ởtuổi > 40 và nam giới nhiều hơn nữ giới với xuất độ nam/nữ là
1,56 [22]. Kết quả nghiên cứu của Trần Thắng và Đoàn Hữu Nghị cũng cho


7
thấy UTĐTT thường gặp trên 40 tuổi. Lê Đình Roanh và Ngô Thu Thoa cũng
đưa ra tuổi trung bình của ung thư đại tràng là 51.8, nhưng tỷ lệ giữa nam và
nữ là ngang nhau [23].
1.3. Chẩn đoán giai đoạn ung thư đại trực tràng

Xếp giai đoạn trong ung thư đại tràng giúp cho phẫu thuật viên phẫu
thuật họp lý nhất cho cuộc mổ, đồng thời có vai trò vạch kế hoạch điều trị tiếp
theo và tiên lượng bệnh. Giai đoạn thật sự của bệnh chỉ được đánh giá chính
xác bằng thăm khám các tạng trong khi mổ, và sau khi xét nghiệm các bệnh
phẩm cắt bỏ như khối u, hạch bạch huyết [25].
1.3.1. Hệ thống phân loại TNM
Hệ thống phân loại TNM được Denoix P., đề xuất năm 1943, phân chia
giai đoạn ung thư dựa trên 3 yếu tố: khối u (Tumor), hạch (Node), và di căn
(Metastasis). Hệ thống TNM được áp dụng cho hầu hết các loại ung thư, là
phương tiện hữu hiệu và tin cậy cho các nhà ung thư trao đối thông tin.
Phân loại TNM ung thư đại tràng theo AJCC 2017 [26]
T - u nguyên phát ( Primary tumor).
Tx: không xác định được u nguyên phát
To: không có dấu hiệu u nguyên phát.
Tis: ung thư tại chõ
T1: u xâm lấn lớp hạ niêm mạc (vượt qua lớp cơ niêm nhưng chưa vào
lớp cơ)
T2: u xâm lấn lớp cơ.
T3: u xâm lấn hết lớp cơ vào mô xung quang đại trực tràng.
T4: u đã xâm lấn vào phúc mạng tạng hoặc xâm lấn hoặc dính vào các
cơ quan hoặc cấu trúc lân cận.
N- hạch vùng
Nx: không xác định được hạch vùng.
N0: không có di căn hạch vùng.


8
N1: di căn vào 1 đến 3 hạch bạch huyết
N2: di căn vào từ 4 hạch quanh đại tràng trởlên.
M- di căn xa

Mx: không xác định được di căn xa
Mo: không có di căn xa
M1: di căn xa.
1.4. Giải phẫu bệnh ung thư đại trực tràng
Nhiều nghiên cứu cho thấy rằng không có sự khác biệt về hình thái
học giữa ung thư biểu mô của đại tràng và trực tràng, vì vậy những nghiên
cứu vềgiải phẫu bệnh đều xếp hai loại này chung làm một.
1.4.1. Đại thể ung thư đại trực tràng
1.4.1.1. Vị trí tổn thương
Theo Katarzyna Jakubowska và CS. (2017) thấy vị trí gặp nhiều nhất là
trực tràng với 82 tường hợp, chiếm tỷ lệ 51,25%, sau đó đến đại tràng
sigmoid (29 trường hợp chiếm 18,13%) và đại tràng lên (20 trường hợp chiếm
12,5%), các vị trí khác chiếm tỷ lê thấp [27]. Theo Chiba T. và CS. (2004)
nghiên cứu 371 trường hợp UTĐTT cũng thấy vị trí gặp nhiều nhất là trực
tràng với 141 trường hợp chiếm tỷ lệ 38%, sau đó đến đại tràng phải có 117
trường hợp chiếm tỷ lệ 31,5%, nghiên cứu này không đề cập đến đại tràng
ngang và đại tràng sigmoid [28].
Kết quả nghiên cứu 10.201 trường hợp UTĐTT của Ming li và Jin Gu
(2005) ở Bệnh viện ung thư Bắc Kinh - Trung Quốc trong 20 năm từ 1980
-1999 cho thấy hầu hết u ởtrực tràng (thập kỷ 80: 72,6%; thập kỷ 90: 66,9%);
sau đó là đại tràng sigma [29].
1.4.1.2. Hình ảnh đại thể UTĐTT
Thể sùi. Khối u lồi vào trong lòng đại tràng. Mặt U không đều, có
thểchia thành nhiều thùy, múi. Màu sắc loang lổ, trắng lẫn đỏ tím. Mật độ
mủn bở, dễ rụng vỡ chảy máu. Khi u phát triển mạnh có thể hoại tử trung


9
tâm, tạo giả mạc, lõm xuống tạo ổ loét. Hay gặp ở đại tràng phải, ít gây hẹp,
ít di căn hạch hơn các thể khác [23].

Thể loét. Khối u là một ổ loét tròn hoặc bầu dục, mặt u lõm sâu vào
thành đại tràng, màu đỏ thẫm hoặc có giả mạc hoại tử, thành ổ loét dốc,
nhẵn. Bờ ổ loét phát triển gồ lên, có thể sần sùi, mật độ đáy thường mủn bở,
ranh giới u rõ ràng, toàn bộ khối u quan sát giống hình một “núi lửa”. Khối u
thể loét gặp ở đại tràng trái nhiều hơn, u chủ yếu phát triển sâu vào các lớp
thành ruột và theo chu vi ruột, xâm lấn các cơ quan khác, có tỉ lệ di căn hạch
bạch huyết kèm theo cao hơn [22], [30].
Khối u thể thăm nhiễm hay thể chai. Tổn thương lan tỏa, không rõ
ràng giới, mặt tổn thương hơi lõm, có những nốt sần nhỏ, lóp niêm mạc bạc
màu, mất bóng. Khi mổ thường thấy thành đại tràng chắc, cứng đỏ, thanh
mạc sần. Khối u dạng này thường phát triển nhanh theo chiều dọc, chiều dày
lẫn theo chu vi, nhiều khi khối u phát triển làm ruột cứng tròn như một đoạn
ống [22], [30].
U thể chit hẹp, nghẹt : Thường ở nửa trái đại tràng, nhất là đại tràng
sigma u nhỏ, mặt u thường giống thể loét, phát triển toàn chu vi làm nghẹt
khẩu kính đại tràng, gây tắc ruột. Đoạn ruột hai phía u phình ra tạo tổn
thương nhíu vành khăn bó chặt, u thường gây di căn hạch sớm [22], [30].
1.4.2. Phân loại mô bệnh học UTBM đại trực tràng
Phần lớn ung thư đại tràng là ung thư biểu mô tuyến với tỷ lệ 95% đến
98% [2], [3], [22].
* Phân loại mô bệnh học ung thư biểu mô đại trực tràng của Tổ chức Y
tế Thế giới (2010) gồm các typ sau:
Ung thư biểu mô tuyến
Ung thư biểu mô tuyến typ giống trứng cá, dạng sang
Ung thư biểu mô thể tủy
Ung thư biểu mô vi nhú
Ung thư biểu mô tuyến nhầy

8140/3
8201/3

8510/3
8265/3
8480/3


10
-

Ung thư biểu mô tuyến răng cưa
Ung thư biểu mô tế bào nhẫn
Ung thư biểu mô tuyến vẩy
Ung thư biểu mô tế bào hình thoi
Ung thư biểu mô vẩy
Ung thư biểu mô không biệt hóa

8213/3
8490/3
8560/3
8032/3
8070/3
8020/3

1.5. Đăc điểm mô bệnh học UTBM tuyến đại trực tràng
1.5.1. Ung thư biểu mô tuyến typ thông thường
Hầu hết các ung thư biểu mô tuyến là biệt hóa trung gian. Thông
thường, u có các tuyến trung bình đến lớn với sự thay đổi vừa phải của kích
thước và hình dạng tuyến và chỉ có một khối lượng vừa phải của mô đệm.
Trong những u biệt hóa cao, các tế bào biểu mô thường cao và hình trụ và
trởnên hình khối vuông và đa diện nhiều hơn với mức độ biệt hóa giảm dần.
Các lòng tuyến chứa chất nhầy ưa eosin cô đặc và những mảnh vụn nhân và tế

bào (cái gọi là hoại tử bẩn). Vì vậy, khi một hoại tử bẩn có trong một di căn
của một u nguyên phát chưa rõ nguồn gốc, hình thái này thường có lợi cho
việc hướng đến một ung thư đại tràng nguyên phát. Nói chung, có xu hướng ít
khác biệt giữa phần nông và sâu hơn của u, mặc dù mép dẫn đầu thường kết
hợp với sự phá vỡ của tuyến và sự hiện diện nhiều hơn của các ổ các tuyến
nhỏ không đều thưòng có vẻ xâm nhập. Một số u có thành phần nhú chiếm ưu
thế, đặc biệt ở bề mặt. Phản ứng sinh xơ có thể nổi bật, giống ung thư của tụy
và đường mật. Trong một số trường họp, sự xuất hiện của xơ hóa một phần là
do hoại tử u lan rộng và kính hóa. Cùng với các tế bào tuyến, một số lượng
thay đổi các tế bào Paneth, các tế bào thần kinh nội tiết, các tế bào vảy, tế bào
hắc tố và các nguyên bào nuôi có thể được tìm thấy trong các ung thư biểu mô
tuyến “thông thường” [21]. Thông thường, sự có mặt của các typ tế bào u
khác này không có ý nghĩa tiên lượng.
1.5.2. Xếp độ u


11
Xếp độ trước hết dựa trên tỷ lệ của u bao gồm các tuyến so với những
vùng đặc hoặc bao gồm những ổ và dây tế bào không có lòng tuyến. Hệ thống
xếp độ được sử dụng phổ biến nhất là hệ thống được phê duyệt bởi Tổ chức Y
tế Thế giới (WHO) và AJCC [31]. Với việc sử dụng hệ thống này, khoảng
10% ung thư biểu mô tuyến là biệt hóa cao, 70% là biệt hóa vừa và 20% là
kém biệt hóa [32]
Bảng 1.1. Xếp độ ung thư biểu mô tuyến đại trực tràng [31]
Độ
G1
G2
G3

Danh pháp mô tả

Biệt hóa cao
Biệt hóa vừa
Biệt hóa kém

Các tiêu chuẩn*
>95% hình thành tuyến
50-95% hình thành tuyến
>0-49% hình thành tuyến

Độ ác tính
Thấp
Thấp
Cao

Thuật ngữ “ung thư biểu mô không biệt hóa” dành cho các ung thư không hình thành tuyến,
không chế nhầy, không phải thần kinh nội tiết, không phải dạng vẩy hoặc biệt hóa vẩy.

Xếp độ ung thư đại trực tràng chỉ áp dụng cho những ung thư biêu mô
tuyến typ thông thường. Theo định nghĩa, ung thư biểu mô tế bào nhẫn và ung
thư biểu mô tế bào nhỏ được coi là kém biệt hóa (độ cao). Một số tác giả cũng
coi tất cả các typ của ung thư biểu mô nhầy cũng là độ cao. Thực ra, xếp
độnhững ung thư biểu mô nhầy trên cơ sở của độ hình thành tuyến và hình
ảnh tế bào học cũng là vấn đề đáng ngờ về lợi ích thực hành. Các u không có
hoặc chỉ có hình thành tuyến tối thiểu được xếp loại như “không biệt hóa”. Độ
này của u được coi bởi nhiều tác giả là một ung thư biểu mô rất kém biệt hóa
trong hầu hết các trường họp. Điều quan trọng nhất là ung thư biểu mô tủy
không được xếp loại “kém biệt hóa” và “không biệt hóa” vì thực ra chúng kết
hợp với một kết cục chung tốt hơn những u này. Một số tác giả khuyên ung
thư biểu mô tủy không nên xếp độ theo những phương pháp thông thường đã
nêu trên [30]. Những ổ nhỏ hoặc những dây tế bào ở mép dẫn đầu của u (nẩy

12
chồi u) không nên sử dụng trong đánh giá chung độ u vì trong một số nghiên
cứu, hình thái này của phát triển u là một chỉ điểm tiên lượng xấu độc lập.
1.5.3. Các dưới typ của ung thư biểu mô
1.5.3.1 Ung thư biểu mô tuyến nhầy
Tổ chức Y tế Thế giới định các u nhầy theo mức độ chất nhầy ngoài
tếbào (u bao gồm > 50% chất nhầy). Thuật ngữ ung thư biểu mô tuyến với
hình ảnh nhầy thường được sử dụng để mô tả các u có thành phần nhầy có ý
nghĩa (>10% nhưng <50%). Hầu hết các ung thư biểu mô nhầy có chứa ít nhất
lóp biểu mô phủ từng phần hoặc có biểu mô bong ra bơi tự do trong chất
nhầy. Cũng có thể thấy một số lượng thay đổi các tế bào nhẫn. Khi trên 50% u
bao gồm các tế bào nhẫn, u được xếp loại như “ung thư biểu mô tế bào nhẫn”
(hoặc ung thư biểu mô, typ tế bào nhẫn), ngay cả nếu trên 50% của u bao gồm
chất nhầy ngoài tế bào [31].
1.5.3.2 Ung thư biểu mô tế bào nhẫn [34], [35], [36]
Ung thu biểu mô tế bào nhẫn đuợc định nghĩa là một u bao gồm ít nhất
50% các tế bào nhẫn. Với mục đích xếp loại, đặc điểm này thay thế cho sự có
mặt và khối luợng của chất nhầy ngoài tế bào. Những u này chiếm khoảng
0,5% đến 1% tất cả các ung thu đại trực tràng. Chúng hơi phổ biến hơn ởnam
(tỷ lệ nam so với nữ là 1,3:1) và xảy ra ởtuổi trẻ hơn (tuổi trung bình 63,5).
Trong một số nghiên cứu, trên 50% các ung thu biểu mô tuyến tế bào nhẫn
đuợc phát hiện ởnhững nguời trẻ hơn 40 tuổi.
Ung thu biểu mô tế bào nhẫn phát sinh với tỷ lệ như nhau ởđại tràng
phải và trái và vì vậy tạo nên một phân số lớn hơn của tất cả các u đại tràng
phía phải . Các u xảy ra đồng thời được tìm thấy ở 14% bệnh nhân. Chúng
thuờng là loét và khoảng hai phần ba số truờng hợp có hình ảnh đại thể xâm
nhập. Hình thái phát triển xơ chai xảy ra ở 20% các trường hợp.
Giống những ung thư biểu mô nhầy, những ung thư biểu mô tế bào

nhẫn thường hay biểu hiện ở giai đoạn muộn. Khoảng 80% bệnh nhân có


13
bệnh giai đoạn III và IV vào thời điếm chấn đoán [37]. Xâm nhập toàn bộ bề
dày của lóp cơ và gieo rắc phúc mạc phổ biến hơn so với những ung thư biểu
mô tuyến thông thường (36% so với 12%) [35], [36], [37]. Một số nghiên
cứu báo cáo di căn xa lên tới 60% bệnh nhân vào thời điểm chẩn đoán. Do đó
chúng ít được điều trị khỏi bằng phẫu thuật. Giống như ung thư biểu mô nhầy,
ung thư biểu mô tế bào nhẫn có kết cục xấu hơn những ung thư biểu mô thông
thường. Tỷ lệ sống thêm 5 năm dưới 10% đã được báo cáo [36], [38].
1.5.3.3 Ung thư biểu mô không biệt hóa
Thuật ngữ ung thư biểu mô không biệt hóa chủ yếu giới hạn cho những
ung thư có bằng chứng biệt hóa biểu mô nhưng không có hình thành tuyến rõ
rệt. Một số tác giả chấp nhận tên này cho những u với một tỷ lệ nhỏ (< 5%)
hình thành tuyến [31]. Vì vậy, hầu hết các u không biệt hóa có lẽ là một ung
thư biểu mô tuyến cực kỳ kém biệt hóa.
Những ung thư không biệt hóa có xu hướng to và mềm do mật độ tế
bào cao và tương đối không có phản ứng sinh xơ, và thường có hoại tử lan
rộng. Các u có thể tạo thành nhưng dải tế bào, những dây hoặc những cấu trúc
bè và thường có hình thái phát triển xâm nhập. Mức độ mất biệt hóa thường
thay đổi; một số u có hình thái tế bào học tương đối đồng đều, trong khi
những trường hợp khác có biến đổi của nhân rõ rệt.
Mặc dù những ung thư biểu mô không biệt hóa đơn thuần khá hiếm
gặp, nhiều u có chứa một thành phần tế bào không biệt hóa. Những typ u này
được xếp loại một cách tốt nhất như ung thư biểu mô tuyến và xếp độ trên cơ
sởcủa tỷ lệ phần trăm chung của các thành phần tuyến. Tuy nhiên, sự có mặt
của thành phần không biệt hóa làm tăng khả năng là u có sự thiếu hụt trong
sửa chữa ghép đôi không cân xứng của DNA, đặc biệt nếu nó kết hợp với
phản ứng lympho bao xâm nhập u mạch.

1.5.3.54. Ung thư biểu mô tuyến vảy


14
Những ung thư này là những u cực kỳ hiếm gặp, chiếm khoảng
0,06% tất cả các ung thư đại trực tràng trong số liệu của SEER, mặc dù
chúng được báo cáo ba lần phổ biến hơn những ung thư biểu mô tế bào vảy
đơn thuần trong một nghiên cứu [39], [40]. Sự kết họp với tăng calci huyết
cận u và protein liên quan hormone cận giáp đã được báo cáo ởtần số đủ để
u tiên phát tuyến vảy của đại trực tràng cần được xem xét trong chẩn đoán
phân biệt [41]. Nó cũng đã được phát hiện trong bệnh cảnh của viêm đại
tràng loét mạn tính [41]. u có phân bố như nhau giữa đại tràng phải và đại
tràng trái [40]. U có các thành phần vảy và tuyến ác tính như những thành
phần riêng hoặc hỗn hợp.
Những ung thư này thường ởgiai đoạn cao hơn, trong một nghiên cứu,
50% trường hợp đã có di căn ở thời điểm chẩn đoán [40]. Mặc dù sống thêm
chung trong bệnh giai đoạn I/II cũng giống ung thư biểu mô tuyến ởgiai đoạn
tương ứng, tỷ lệ sống thêm chung cho bệnh giai đoạn III/IV thấp hơn có ý
nghĩa [39], [40], [41]. Tỷ lệ sống thêm chung là 31% do giai đoạn muộn ởthời
điểm chẩn đoán [39]. Ở những bệnh nhân đã sống qua hai năm, tỷ lệ sống
thêm 5 năm là 84% [39].
1.5.3.5. Ung thư biểu mô tế bào vảy
Ung thư biểu mô tế bào vảy tiên phát của đại trực tràng hiếm gặp, chỉ
có 69 trường hợp được báo cáo đến năm 1985, với hầu hết các nghiên cứu báo
cáo tỷ lệ khoảng 0,1% trong tất cả các ung thư đại trực tràng [36], [42].
Bệnh căn và tạo mô học chưa được biết rõ. Hầu hết các tác giả ủng hộ một
nguồn gốc từ các tế bào mầm đa tiềm năng có khả năng biệt hóa theo nhiều
hướng [42]. Một số tác giả gợi ý sự xuất phát từ những ổ dị sản vảy kết họp
với kích thích niêm mạc mạn tính. Trong hai nghiên cứu riêng biệt, tất cả 31
trường hợp đều âm tính với virus u nhú người [40]. Một trường họp loạn sản

kết họp với HPV và ung thư biểu mô tế bào vảy xâm nhập của trực tràng đã
được mô tả, nó gợi ý vai trò bệnh sinh có thể của loại virus này trong những