NHẬN xét kết QUẢ điều TRỊ và độc TÍNH của PHÁC đồ COG a9961 ở BỆNH NHÂN u NGUYÊN tủy bào từ 3 đến 18 TUỔI

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
---------***---------

PHẠM THỊ HỒNG

NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ ĐỘC TÍNH
CỦA PHÁC ĐỒ COG A9961 Ở BỆNH NHÂN
U NGUYÊN TỦY BÀO TỪ 3 ĐẾN 18 TUỔI

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2019


BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
---------***---------

PHẠM THỊ HỒNG

NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ ĐỘC TÍNH
CỦA PHÁC ĐỒ COG A9961 Ở BỆNH NHÂN
U NGUYÊN TỦY BÀO TỪ 3 ĐẾN 18 TUỔI

Chuyên ngành: Nhi khoa
Mã số: 60720135

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học
TS. Trần Đức Hậu

HÀ NỘI - 2019


LỜI CẢM ƠN
Với tất cả tình cảm và sự kính trọng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới:
Ts.Bs Trần Đức Hậu - Bác sĩ Trung tâm ung thư huyết học Nhi khoa
Bệnh viện Nhi Trung Ương, người đã trực tiếp chỉ bảo tận tình từ những
bước đầu trong quá trình nghiên cứu khoa học, đồng thời luôn nhiệt tình
hướng dẫn, động viên, khuyến khích và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi
trong quá trình học tập, nghiên cứu.
PGS.TS Nguyễn Thị Diệu Thúy - Trưởng Bộ môn Nhi Trường Đại học
Y Hà Nội, PGS.TS Nguyễn Thị Việt Hà - Phó trưởng Bộ môn Nhi, TS.
Nguyễn Thúy Hồng - Giáo vụ bộ môn Nhi cùng các thầy cô giáo trong Bộ
môn đã tạo điều kiện tốt nhất, giúp đỡ, động viên, cho tôi những đóng góp
quý báu trong nghiên cứu.
TS.BS. Bùi Ngọc Lan - Giám đốc Trung tâm ung thư huyết học Nhi
khoa Bệnh viện Nhi Trung Ương và các Bác sĩ tại khoa Ung thư đã hướng
dẫn, giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi hoàn thành khóa luận.
Tôi cũng xin cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau Đại học
Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo mọi điều kiện thuận lợi trong suốt quá trình
học tập và hoàn thành khóa luận này.
Xin bày tỏ lòng kính yêu sâu sắc đến bố mẹ, những người thân trong gia
đình, bạn bè đã luôn ở bên hỗ trợ, cổ vũ và động viên tôi hoàn thành được

khóa luận này.
Hà Nội, ngày 10 tháng 10 năm 2019
Học viên
Phạm Thị Hồng


LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Phạm Thị Hồng, học viên lớp nội trú khóa 42, chuyên ngành Nhi
khoa, Trường Đại Học Y Hà Nội, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng
dẫn của TS. Trần Đức Hậu.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nghiệm về những cam kết này.
.
Hà Nội, ngày 10 tháng 09 năm 2019
Tác giả luận văn

Phạm Thị Hồng


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1. U nguyên tủy bào....................................................................................3
1.1.1. Lịch sử...............................................................................................3

1.1.2. Dịch tễ...............................................................................................3
1.1.3. Phân loại............................................................................................4
1.1.4. Triệu chứng.......................................................................................6
1.1.5. Chẩn đoán.........................................................................................7
1.1.6. Điều trị..............................................................................................9
1.1.7. Tiên lượng.......................................................................................11
1.2. Phác đồ A9961......................................................................................13
1.2.1. Các thuốc dùng trong phác đồ và cơ chế tác dụng..........................13
1.2.2. Phác đồ............................................................................................13
1.2.3. Độc tính trên các cơ quan................................................................14
1.3. Một số nghiên cứu trong và ngoài nước................................................19
1.3.1. Nghiên cứu kết quả điều trị u nguyên tủy bào ở trẻ em..................19
1.3.2. Nghiên cứu các độc tính trong khi điều trị u nguyên tủy bào.........20
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22
2.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................22
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu...........................................22
Có 37 bệnh nhân đủ điều kiện đưa vào nghiên cứu..................................22
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng nghiên cứu.......................................22
2.2. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................22
2.3. Chọn mẫu..............................................................................................22
2.4. Các chỉ tiêu và biến số nghiên cứu........................................................22
2.4.1. Một số nhận xét chung về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng.........22


2.4.2. Nhận xét kết quả điều trị.................................................................23
2.4.3. Độc tính của phác đồ.......................................................................25
2.5. Sơ đồ nghiên cứu...................................................................................26
2.6. Kĩ thuật và công cụ thu thập thông tin..................................................27
2.7. Xử lý số liệu..........................................................................................27
2.8. Dự kiến các sai số.................................................................................27

2.8.1. Sai số hệ thống................................................................................27
2.8.2. Sai số ngẫu nhiên............................................................................27
2.9. Tính khả thi của đề tài...........................................................................27
2.10. Hạn chế của đề tài...............................................................................28
2.11. Đạo đức nghiên cứu............................................................................28
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU29
3.1.Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu............................................29
3.1.1. Phân bố theo tuổi và giới................................................................29
3.1.2. Thời gian từ khi có triệu chứng đến khi nhập viện.........................29
3.1.3. Triệu chứng lâm sàng phổ biến tại thời điểm nhập viện.................30
3.1.4. Một số đặc điểm khối u..................................................................30
3.2. Kết quả điều trị......................................................................................31
3.2.1. Kết quả điều trị liên quan đến phẫu thuật.......................................31
3.2.1. Kết quả điều trị chung.....................................................................34
3.3. Độc tính của phác đồ COG A9961........................................................38
3.3.1. Tác dụng không mong muốn trên lâm sàng....................................38
3.3.2. Độc tính trên cận lâm sàng..............................................................40
Chương 4: BÀN LUẬN 51
4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu...........................................51
4.1.1. Phân bố theo tuổi và giới................................................................51
4.1.2.Thời gian từ khi có triệu chứng đến khi nhập viện..........................51


4.1.3.Triệu chứng lâm sàng phổ biến tại thời điểm nhập viện..................52
4.1.4. Một số đặc điểm khối u...................................................................52
4.2. Kết quả điều trị......................................................................................53
4.2.1. Kết quả điều trị liên quan đến phẫu thuật.......................................53
4.2.2. Kết quả điều trị chung.....................................................................55
4.3. Độc tính của phác đồ COG A9961........................................................59
4.3.1. Độc tính trên lâm sàng....................................................................59

4.3.2. Độc tính của các hệ cơ quan đánh giá trên cận lâm sàng................62
KẾT LUẬN 69
KIẾN NGHỊ 71
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1.

Hệ thống phân loại Chang cho u nguyên tủy bào hố sau 11

Bảng 3.1.

Thời gian từ khi có triệu chứng đến khi nhập viện. 29

Bảng 3.2.

Triệu chứng lâm sàng tại thời điểm nhập viện 30

Bảng 3.3.

Đặc điểm kích thước u 30

Bảng 3.4.

Đặt van dẫn lưu não thất ổ bụng trước mổ 31

Bảng 3.5.

Kết quả sau phẫu thuật 32

Bảng 3.6.

Mối liên quan giữa giãn não thất và đường kính u với khả
năng cắt hết u32

Bảng 3.7.

Cắt hết u và giãn não thất với liệt vận động sau phẫu thuật
33

Bảng 3.8.

Sự thay đổi các triệu chứng lâm sàng trước và sau điều trị tại
thời điểm kết thúc nghiên cứu 34

Bảng 3.9.

Yếu tố tiên lượng kết quả điều trị 37

Bảng 3.10. Độc tính trên lâm sàng 38
Bảng 3.12. Độc tính trên hệ tạo máu 40
Bảng 3.13. Mức độ độc tính trên hệ tạo máu tính trên số bệnh nhân 41
Bảng 3.14. Diễn biến độc tính trên hệ tạo máu 42
Bảng 3.15. Ảnh hưởng của độc tính lên bệnh nhân và điều trị43
Bảng 3.16. Độc tính gan 43
Bảng 3.17. Mức độ độc tính gan tính trên số bệnh nhân 44
Bảng 3.18. Diễn biến độc tính gan 45
Bảng 3.19. Diễn biến tăng creatinin máu 46

Bảng 3.20. Rối loạn điện giải 47
Bảng 3.21. Mức độ rối loạn điện giải tính trên số bệnh nhân 48
Bảng 3.22. Diễn biến rối loạn điện giải 48


Bảng 3.23. Tổng hợp độc tính chung trên các hệ cơ quan 49
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1.

Phân bố theo tuổi và giới 29

Biểu đồ 3.2.

Tỷ lệ gây giãn não thất của u 31

Biểu đồ 3.3.

Phân nhóm nguy cơ bệnh nhân 33

Biểu đồ 3.4.

Tỉ lệ sống thêm toàn bộ và sống khỏe mạnh không bệnh
ước lượng theo Kaplan - Meier. 35

Biểu đồ 3.5.

Tỉ lệ sống thêm toàn bộ ước lượng theo Kaplan - Meier
theo phân nhóm nguy cơ 35

Biểu đồ 3.6.

Tỉ lệ sống khỏe mạnh không bệnh ước lượng theo Kaplan Meier theo phân nhóm nguy cơ 36

Biểu đồ 3.7.

Nguyên nhân tử vong 37

Biểu đồ 3.8.

Mức độ các độc tính trên lâm sàng 39

Biểu đồ 3.9.

Mức độ các độc tính trên hệ tạo máu 40

Biểu đồ 3.10. Số lượt xuất hiện độc tính huyết học mức độ 3 và mức độ 4
tại các thời điểm trong quá trình điều trị hóa chất. 42
Biểu đồ 3.11. Mức độ độc tính gan 44
Biểu đồ 3.12. Tỷ lệ tăng creatinin máu 45
Biểu đồ 3.13. Mức độ tăng creatinin máu 46


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1.

U nguyên tủy bào 3

Hình 1.2.

Hình ảnh mô bệnh học của u nguyên tủy bào 5

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
Viết tắt
COG
SFOP

Tiếng Anh
Children’s Cancer Group

Tiếng Việt
Nhóm Ung thư trẻ em

French Society of Paediatric Hiệp hội Ung thư Nhi

OS

Oncology
Overall survival

khoa Pháp
Sống thêm toàn bộ

EFS

Event free survival

Sống khỏe mạnh không
bệnh

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
U nguyên tủy bào (Medulloblastoma) là u ác tính phổ biến nhất ở hệ thần
kinh trung ương, chiếm tới 20% u não ở trẻ em và 30 - 40% u não ở vùng hố
sau. Bệnh có thể ảnh hưởng đến nhiều lứa tuổi, nhưng thường gặp nhất là trẻ
từ 5 - 9 tuổi [1]. U xuất phát từ vùng tiểu não hay hố sau. Nguồn gốc được coi
như là một loại u thần kinh đệm, thuộc nhóm u thần kinh bì nguyên thủy
(PNET - primary neuroepidermal tumor) [1].
Nếu được chẩn đoán điều trị sớm, bệnh có tiên lượng khá tốt. Phương pháp
điều trị phụ thuộc vào lứa tuổi, chia thành hai nhóm nhóm trẻ ≥ 3 tuổi và
nhóm trẻ < 3 tuổi. Ở trẻ ≥ 3 tuổi điều trị bao gồm phẫu thuật, hóa trị và xạ trị.
Nhóm bệnh nhân này được phân loại nguy cơ dựa vào khối lượng của khối u
còn lại sau phẫu thuật và sự hiện diện hoặc vắng mặt của di căn thành nguy cơ
trung bình và nguy cơ cao với tỷ lệ sống lâu dài tương ứng khoảng 85% và
70%. Nhóm trẻ < 3 tuổi điều trị bao gồm phẫu thuật và hóa trị, có tiên lượng
nghèo nàn hơn [2].
Trước đây, sau khi trẻ mắc bệnh u não được chẩn đoán tại các bệnh viện, đa
số các gia đình xin đưa bệnh nhân về để rồi sau đó tử vong tại nhà. Từ năm
2008, bệnh viện Nhi Trung ương đã có đủ điều kiện để chẩn đoán và điều trị
cho trẻ em mắc bệnh u não, số bệnh nhân được điều trị ngày càng tăng lên.
Trong số các loại u não thì u nguyên tủy bào (medulloblastoma) là loại u phổ
biến nhất. Phác đồ hiện nay đang sử dụng cho điều trị trẻ bị bệnh > 3 tuổi là
phác đồ COG A9961. Phác đồ này đã được sử dụng tại khoa Ung thư khoảng
10 năm nay. Từ đó đến nay, đã có một vài đề tài nghiên cứu đánh giá đặc
điểm lâm sàng, kết quả điều trị của u não nói chung và u nguyên tủy bào nói
riêng. Như nghiên cứu của Trần Văn Học, Nguyễn Văn Thắng, Nguyễn Thanh
Liêm và cộng sự năm 2012 nghiên cứu kết quả điều trị chung của u nguyên

2

tủy bào [3]. Hay nghiên cứu của Trần Văn Học 2016 [4] nghiên cứu về lâm
sàng, mô bệnh học và kết quả điều trị u não. Tuy nhiên chưa có đề tài nghiên
cứu nào đánh giá về hiệu quả điều trị cũng như độc tính của phác đồ COG
A9961. Do đó tôi tiến hành đề tài nghiên cứu: “Nhận xét kết quả điều trị và
độc tính của phác đồ COG A9961 ở bệnh nhân u nguyên tủy bào từ 3 đến
18 tuổi” với hai mục tiêu:
1. Nhận xét kết quả điều trị theo phác đồ COG A9961 regimen B ở
bệnh nhân u nguyên tủy bào từ 3 đến 18 tuổi.
2. Nhận xét một số độc tính trong quá trình điều trị theo phác đồ COG
A9961 regimen B ở bệnh nhân u nguyên tủy bào từ 3 đến 18 tuổi.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. U nguyên tủy bào (Medulloblastoma)
1.1.1. Lịch sử
U nguyên tủy bào còn gọi là u biểu mô thần kinh nguyên phát ở vùng hố
sau của trẻ em, được thông báo như một thể trong phân loại bệnh đặc biệt do
Barley và Cushing năm 1925 báo cáo 29 bệnh nhân u não tế bào tròn nhỏ
nguyên phát, tế bào đậm sắc khi nhuộm với haematoxylin và eosin [5].
U nguyên tủy bào lúc đầu được xem như một nhóm của u ngoại bì thần
kinh nguyên thủy (primary neuroepidermal tumour - PNET). Sau đó theo
phân loại của WHO 2007 u nguyên tủy bào là một nhóm của u phôi. U phôi
bao gồm u nguyên tủy bào, u ngoại bì thần kinh nguyên thủy của thần kinh
trung ương, và u ác tính dạng cơ vân không điển hình (atypical teratoid

rhabdoid tumor - ATRT) [6].

A Hình ảnh chụp CHT
B Hình ảnh mô bệnh học
Hình 1.1. U nguyên tủy bào
Theo Peter C. Burger (2007) [7]
1.1.2. Dịch tễ
U nguyên tủy bào là u ác tính phổ biến nhất ở hệ thần kinh trung ương,
chiếm tới 20% u não ở trẻ em và 30 - 40% u não ở vùng hố sau. Bệnh có thể
ảnh hưởng đến nhiều lứa tuổi, nhưng thường gặp nhất là trẻ từ 5 - 9 tuổi [1].
Tỉ lệ mắc u nguyên tủy bào là 1,5 - 2 trường hợp trên 100.000 dân, với 350


4

trường hợp mới mắc tại Hoa Kì mỗi năm [8]. Ước tính tỷ lệ mắc ở trẻ em là
9,6 trẻ trên một triệu trẻ và ở người lớn là 0,54 trên một triệu người trưởng
thành [9].
Nguyên nhân còn chưa rõ ràng. Một nhóm nhỏ bệnh nhân có đột biến dòng
mầm của gen ức chế khối u như trong hội chứng Gorlin, Turcort, hội chứng
Nevi mụn nước cao su xanh (blue rubber bleb nevus syndrome), Rubinstein Taybi [8].
Tỉ lệ mắc bệnh không khác nhau giữa các chủng tộc [8].
Phổ biến ở nam giới hơn so với nữ giới (1,5:1). Nam giới cũng có khuynh
hướng tiên lượng kém hơn [8].
1.1.3. Phân loại
Theo WHO 2007, dựa trên mức độ ác tính của tế bào u, phân chia u não làm 4
độ (độ I, II, III, IV). U nguyên tủy bào thuộc độ IV, là mức độ ác tính nhất.
Độ I: U phát triển chậm, phẫu thuật lấy hết u sẽ cho kết quả tiên lượng tốt.
Độ II: U phát triển lan toả, tỷ lệ tái phát cao, thời gian sống thường trên
5 năm.

Độ III: U thường không rõ ranh giới, xâm lấn, nhiều tế bào có nhân bất
thường.
Độ IV: Khối u lan tỏa, không rõ ranh giới, tế bào đa dạng, có nhiều nhân
bất thường.
Theo mô bệnh học, WHO 2007 phân chia u nguyên tủy bào thành 4 loại:
thể cố điển, thể xơ nốt, thể tế bào lớn bất thục sản và thể nốt lan rộng [6].
- Thể cổ điển: bao gồm các tấm tế bào nhỏ, kém biệt hóa với sự sắp xếp
thành các hàng song song và tạo thành các nơ hoa hồng thần kinh Homer Wright (mũi tên Hình 1.2a).
- Thể xơ nốt: bao gồm các cấu trúc nốt nhạt màu (được gọi là đảo nhạt)


5

với các mẫu phân biệt với mô não xung quanh bởi dày đặc các tế bào với chất
nhiễm sắc đậm (mũi tên hình 1.2b). Các cấu trúc nốt sần này tạo ra một mạng
lưới sợi dày đặc, được gọi là vùng xơ hóa.
- Thể tế bào lớn bất thục sản: đặc trưng bởi các tế bào đa dạng về hình
dạng, kích thước, nhân to, chất nhiễm sắc đậm không đều nhau (mũi tên hình
1.2c). Tế bào khối u phân bào mạnh, chen chúc nhau, có nhiều tế bào hoại tử.
- Thể nốt lan rộng: là cấu trúc dạng thùy múi với các vùng rộng lớn, kéo
dài không có chất lưới giữa các nốt (mũi tên). Vùng giữa các nốt bao gồm các
tế bào tròn nhỏ giống tế bào thần kinh trên nền xơ.

a.
c.

a

b

c

d

Hình 1.2. Hình ảnh mô bệnh học của u nguyên tủy bào [10].
Thể cổ điển
b. Thể xơ nốt
Thể tế bào lớn bất thục sản
d. Thể nốt lan rộng

1.1.4. Triệu chứng
1.1.4.1. Hội chứng tăng áp lực nội sọ


6

U nguyên tủy bào phát sinh phổ biến nhất từ vùng thùy nhộng tiểu não, nên
các triệu chứng thần kinh là do khối u này phát triển lan vào não thất IV gây
tắc lưu thông dịch não tủy và sự thâm nhiễm mô tiểu não. Khoảng 2/3 bệnh
nhân có dấu hiệu tế bào u lan vào màng não khi được chẩn đoán [11].
Thời gian từ khi xuất hiện triệu chứng đến khi được chẩn đoán thường là 2
tháng hoặc ít hơn [8].
Các triệu chứng của tăng áp lực nội sọ liên quan đến tuổi của bệnh nhân. Ở
trẻ nhỏ bao gồm sự thờ ơ, khó chịu, nôn nhiều và giảm tương tác với mọi thứ
xung quanh. Trẻ lớn hơn và người lớn thường phàn nàn về đau đầu, nhất là
khi thức dậy vào buổi sáng [8].
Đầu to, rộng đường nối khớp, thóp phồng và dấu hiệu mặt trời lặn là biểu
hiện đặc trưng ở trẻ rất nhỏ tuổi [12].
Song thị có thể thứ phát do liệt dây thần kinh sọ số VI hoặc do khối u di
căn vào thân não.

Nhìn mờ là triệu chứng phổ biến do hậu quả của phù gai thị [8].
1.1.4.2. Hội chứng tiểu não
Phổ biến nhất ở trẻ em, khối u thường liên quan đến thùy nhộng tiểu não và
gây mất cân bằng dáng đi hay gặp hơn là các rối loạn vận động ở một phía cơ
thể. Trẻ đi không vững, với khuynh hướng ngã về phía sau hoặc phía trước.
Sự nghiêng đầu về một phía và dấu hiệu cứng gáy, gây ra bởi kích thích
màng não, là biến chứng của thoát vị hạnh nhân tiểu não. Ngoài ra, dấu hiệu
nghiêng đầu về một phía có thể do khối u chèn ép dây thần kinh ròng rọc (dây
IV) nhưng nguyên nhân này thường không phổ biến [8].
Rung giật nhãn cầu có thể gặp trong một vài trường hợp, nhưng không đặc
hiệu [8].
1.1.4.3. Sự di căn màng mềm
Mặc dù, tỷ lệ khá thường gặp là sự xâm lấn lan tỏa màng mềm ở lúc chẩn


7

đoán. Hầu hết bệnh nhân này không có triệu chứng đặc hiệu, có thể quy cho tổn
thương màng mềm. Đôi khi bệnh nhân có đau lưng hoặc đau rễ thần kinh do
khối u lan đến. Một số triệu chứng xâm lấn màng mềm như co giật, thiếu sót
thần kinh cục bộ, yếu vận động và chèn ép dây tủy thường hiếm gặp [13].
Đôi khi khối u có biểu hiện chảy máu làm cho dễ dẫn đến tình trạng mất tri
giác và hôn mê [13].
1.1.5. Chẩn đoán
1.1.5.1. Lâm sàng
Một trong các biểu hiện của hội chứng tăng áp lực nội sọ, hội chứng tiểu
não, triệu chứng của di căn màng mềm.
1.1.5.2. Cận lâm sàng
 Chẩn đoán hình ảnh
- Chụp cắt lớp vi tính (CT).

Trên phim CT không tiêm thuốc cản quang, khối u nguyên tủy bào là vùng
giảm tỉ trọng thường ở đường giữa tiểu não, lan rộng và xâm lấn vào não thất
bốn, bao quanh bởi viền phù não. Tăng tỉ trọng trên phim có tiêm thuốc cản
quang. U nguyên tủy bào xuất hiện ở hai bán cầu tiểu não thường là thể xơ
nốt. Khoảng 95% bệnh nhân có ứ dịch não tủy trong lần chụp CT đầu tiên.
Tuy nhiên chụp CT để chẩn đoán thường không đặc hiệu, khó phân biệt với u
màng não thất (ependymoma) và u ác tính dạng cơ vân không điển hinh
(atypical teratoid rhabdoid tumor - ATRT) [12].
- Chụp cộng hưởng từ (MRI).
Trên xung T1 u nguyên tủy bào là vùng đồng tín hiệu hoặc giảm tín hiệu so
với chất xám và tăng tín hiệu sau khi tiêm thuốc đối quang từ. Trên xung T2, tín
hiệu thay đổi đa dạng, từ tăng tín hiệu đến giảm tín hiệu so với chất xám [12].
MRI sọ não nên được chụp lại 72 giờ sau phẫu thuật hoặc sau 2 tuần sau
phẫu thuật vì khối u còn lại trên 1,5 cm² có thể tương quan với nguy cơ cao


8

hơn của bệnh. Nếu được thực hiện từ 3 - 14 ngày thì có nguy cơ dương tính
giả cao [12].
Do 40% u nguyên tủy bào có di căn tại thời điểm chẩn đoán [12], chụp
MRI cột sống là cần thiết để đánh giá giai đoạn bệnh.
- Chụp cắt lớp bằng bức xạ positron (PET) [14].
Phương thức này phát hiện tỉ lệ chuyển hóa có trong nhiều khối ung thư
tương đối cao bằng cách đo tỉ lệ chuyển hóa của một hay nhiều hợp chất có
gắn đồng vị phóng xạ.
Sử dụng để phân biệt u tái phát và mô hoại tử, sẹo hoặc phù nề, một trong
các tổn thương có thể phát sinh sau khi điều trị u.
- Xạ hình xương.
Chỉ nên chỉ định ở bệnh nhân u nguyên tủy bào có đau xương [12].

 Giải phẫu bệnh
- Đại thể: U ranh giới rõ, màu xám - hồng, xốp mềm, phát triển ra bề mặt
tiểu não, xâm nhập màng não [8].
- Vi thể [8]:
+ U tế bào tròn nhỏ gồm các đám tế bào u không biệt hóa, bào tương hẹp,
chất nhiễm sắc đậm, nhân không điển hình hoặc bất thục sản. Thường thấy
nhân hình bầu hoặc hình củ cà rốt.
+ Nhiều nhân chia, mô nền có tơ sợi.
+ Có thể thấy hình ảnh hoa hồng điển hình (Homer - Wright rosettes).
Nhuộm dương tính: Synaptophysin, NSE, GFAP khu trú.
 Chọc dịch não tủy
U nguyên bào tủy có xu hướng di căn qua khoang dưới nhện. Sự có mặt
của u di căn làm thay đổi cả tiên lượng và điều trị. Do đó chọc dịch não tủy là
một xét nghiệm thường quy trong chẩn đoán [8].
Dịch não tủy được thu thập để đếm và phân loại tế bào, xét nghiệm tế bào
học tìm các tế bào ác tính, định lượng glucose, protein.


9

1.1.6. Điều trị
Điều trị u nguyên tủy bào là đa trị liệu bao gồm phẫu thuật, hóa trị và xạ trị.
Việc kết hợp các phương pháp điều trị phụ thuộc vào tuổi của bệnh nhân
Chia thành hai nhóm tuổi: nhóm trẻ < 3 tuổi và nhóm trẻ ≥ 3 tuổi.
- Nhóm trẻ < 3 tuổi, do nguy cơ cao bị suy giảm nhận thức trầm trọng do
tác dụng của xạ trị nên điều trị bao gồm phẫu thuật và hóa trị [2].
- Nhóm trẻ ≥ 3 tuổi, điều trị bao gồm phẫu thuật, hóa trị và xạ trị [2]. Trong
nhóm này chia thành nguy cơ trung bình và nguy cơ cao. Nhóm nguy cơ trung
bình: khối u còn lại sau mổ < 1,5 cm², không thấy tế bào u trong dịch não tủy
và không thấy di căn trên MRI sọ não và tủy sống. Nhóm nguy cơ cao: khối u

còn lại sau mổ ≥ 1,5 cm² hoặc có bằng chứng di căn trên MRI hay dịch não
tủy có tế bào u [2].
Phẫu thuật là bước đầu tiên, phẫu thuật lấy bỏ toàn bộ khối u thực hiện
được ở khoảng 72% bệnh nhân [15]. Phẫu thuật có thể gây nên biến chứng
trực tiếp đến thân não hoặc tổn thương tiểu não, biến chứng sau phẫu thuật và
hội chứng tự kỷ tiểu não sau phẫu thuật. Bệnh nhân có thể rối loạn cảm xúc,
giảm trương lực cơ, rối loạn chức năng tiểu não và bại não. Điều này xảy ra ở
gần 25% trẻ em và gây nên các di chứng lâu dài xấp xỉ một nửa số bệnh nhân
bị bệnh. Có nhiều báo cáo nêu lên kết quả tốt sau phẫu thuật cắt bỏ rộng,
riêng các bệnh nhân chỉ thực hiện được sinh thiết hầu như tử vong sớm [16].
Sau phẫu thuật là biện pháp xạ trị vào sọ não và tủy sống. Điều trị theo
quy ước là 3600 cGy xạ trị nội sọ và tủy sống, tổng liều xạ trị là 5580 cGy
[2]. Liều xạ trị yêu cầu để kiểm soát bệnh có thể gây nên một số di chứng,
như rụng tóc, xạm da, tổn thương chất trắng não… [17]. Một số nghiên cứu
đã chứng minh rằng liều xạ trị nội sọ có thể giảm một cách thích hợp nhằm
tránh tổn thương các cấu trúc bình thường bao gồm thùy thái dương, vùng
dưới đồi và ốc tai, mặc dù đây không phải là một thực hành được chấp nhận


10

phổ biến [18], [19].
Các khuyến cáo hiện tại về hóa trị sau xạ trị ở bệnh nhân có nguy cơ trung
bình gồm tám chu kỳ, mỗi chu kì kéo dài sáu tuần của cisplatin, lomustine
(CCNU) và vincristine. Phác đồ này được mô tả lần đầu tiên bởi Packer và
cộng sự vào năm 1988, có liên quan đến tỷ lệ sống sót khỏe mạnh không bệnh
sau 5 năm khoảng 80% [20]. Một phác đồ tương tự nhưng thay lomustine
bằng cyclophosphamide cho kết quả tương đương [21], [22]. Phác đồ gồm
bốn chu kỳ hóa chất cyclophosphamide, cisplatin và vincristine trong 4 tuần,
tỷ lệ sống khỏe mạnh không bệnh sau 5 năm là 83% [23].

Với bệnh nhân nguy cơ cao, một thử nghiệm giai đoạn II của phác đồ sử
dụng xạ trị cùng vincristine sau đó là hóa trị với lomustine, vincristine và
cisplatin cho thấy tỷ lệ sống khỏe mạnh không bệnh 67% [24]. Phác đồ của
Nhóm Ung thư trẻ em (Children’s Cancer Group - CCG) gồm vincristine,
methylprednisolone,

lomustine,

hydroxyurea,

procarbazine,

cisplatin,

cyclophosphamide và cytarabine. Phác đồ PNET - 3 của Nhóm nghiên cứu
ung thư trẻ em Vương quốc Anh (etoposide, carboplatin, cyclophosphamide,
và vincristine) và thử nghiệm HIT 91 ở Đức (ifosfamide, etoposide, cisplatin,
cytarabine) đã cho thấy kết quả tương tự [25], [26], [27]. Một thử nghiệm của
nhóm Ung thư trẻ em (Children's Oncology Group - COG) giai đoạn I/II gồm
vincristine, cyclophosphamide, có hoặc không có cisplatin và bổ sung
carboplatin trong thời gian xạ; cho thấy tỷ lệ sống thêm toàn bộ và sống khỏe
mạnh không bệnh sau 5 năm lần lượt là 78% và 71% [28].
Ở trẻ nhỏ hơn 3 tuổi, một thử nghiệm của Hiệp hội Ung thư Nhi khoa Pháp
(French Society of Paediatric Oncology - SFOP) với phác đồ gồm
carboplatin, vincristine, procarbazine, etoposide và cisplatin, cho thấy tỷ lệ
sống khỏe mạnh không bệnh sau 5 năm là 41% so với 0% [29]. Hai phác đồ
hóa chất (vincristine và etoposide với cisplatin và cyclophosphamide hoặc


11

carboplatin và ifosfamide) đã được nghiên cứu trong một thử nghiệm gồm 92
bệnh nhân dưới 36 tháng tuổi; tỷ lệ sống thêm toàn bộ và sống khỏe mạnh
không bệnh sau 5 năm lần lượt là 32% và 43% [30]. Phác đồ sử dụng
methotrexate toàn thân, cyclophosphamide, carboplatin, etoposide và
vincristine giúp cải thiện khả năng sống sót [31]. Thử nghiệm HIT - SKK 92
cho thấy tỷ lệ sống khỏe mạnh không bệnh và tỷ lệ sống thêm toàn bộ sau 5
năm là 85% và 95% ở những bệnh nhân có kết quả giải phẫu bệnh là thể xơ
nốt và thể nốt lan rộng [32].
1.1.7. Tiên lượng
 Kích thước khối u
Kích thước khối u liên quan nhiều hơn đến việc cắt bỏ hoàn toàn khối u
hơn là mang ý nghĩa tiên lượng độc lập.
 Phạm vi của bệnh
Giai đoạn “M” của Chang là một yếu tố tiên lượng có ý nghĩa trong tất cả
các nghiên cứu lớn. Trẻ có u phát triển vượt ra ngoài hố sau chắc chắn có tỉ lệ
sống thấp hơn và đã được báo cáo tỉ lệ sống không bệnh sau 5 năm là 36% so
với 59% đối với trẻ có khối u khu trú [33].
Bảng 1.1. Hệ thống phân loại Chang cho u nguyên tủy bào hố sau
Giai đoạn
T1

Khối u
Khối u < 3 cm và giới hạn ở đường giữa, trong thùy nhộng,

T2

trần não thất 4 và ít gặp tới bán cầu tiểu não.
Khối u > 3 cm, xâm lấn xa hơn một cấu trúc liền kề hoặc lấp

T3a

đầy một phần não thất bốn.
Khối u xâm lấn hai cấu trúc liền kề hoặc lấp đầy hoàn toàn não
thất bốn, xâm lấn vào cống Sylvius, lỗ Magendie hoặc lỗ

T3b

Luska, vì vậy gây nên não úng thủy rõ.
Khối u xuất phát từ sàn não thất 4 hoặc thân não và lấp đầy
não thất 4.


12

T4

Khôi u lan tràn xa hơn qua cống Sylvius, làm tổn thương não

Giai đoạn
M0

thất hay não giữa hoặc khối u lan đến tủy cổ trên.
Di căn
Không có bằng chứng di căn dưới màng nhện hoặc theo

M1
M2

đường máu trên đại thể.

Có tế bào u trong dịch não tủy.
Tổn thương dạng nốt đại thể ở khoang dưới nhện tiểu não

hoặc não thất ba, não thất bên.
M3
Tổn thương dạng nốt khoang dưới nhện tủy sống.
M4
Di căn ngoài trục não tủy.
Phân nhóm nguy cơ u nguyên tủy bào ở trẻ ≥ 3 tuổi.
Nguy cơ trung bình: Khối u còn lại sau mổ < 1,5 cm² và M0.
Nguy cơ cao: khối u còn lại sau mổ ≥ 1,5 cm² hoặc M1 - 4.
Bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ cao có tỷ lệ sống sau 5 năm là 50 - 60%
so với 80 - 90% đối với những người có nguy cơ trung bình [34].
 Tuổi
Bệnh nhân nhỏ hơn 2 - 5 tuổi thường được báo cáo có tiên lượng xấu hơn
trẻ lớn. Vì bệnh nhân nhỏ hơn có tần suất di căn cao hơn lúc chẩn đoán, tuổi
có thể không phải là một yếu tố tiên lượng xấu độc lập mà có thể liên quan
đến giai đoạn “M” cao hơn và thường ít được điều trị tấn công hơn [2].
 Phạm vi phẫu thuật
Có thể liên quan đến giai đoạn “T” và ảnh hưởng trực tiếp đến tiên lượng và
điều trị. Trẻ có khối u lớn và tổn thương thân não ít khả năng cắt bỏ được toàn bộ
u có tiên lượng xấu hơn trẻ được cắt bỏ toàn bộ hoặc gần toàn bộ u [32].
 Mô bệnh học
U nguyên tủy bào có một vài biến thể: cổ điển, xơ nốt, tế bào lớn bất thục
sản và thể nốt lan rộng. Thể xơ nốt thường gặp ở trẻ nhỏ (≤ 4 tuổi) và người
lớn (≥ 16 tuổi) hơn là trẻ em từ 5 - 15 tuổi và có thể có tiên lượng tốt hơn thể
cổ điển. Thể nốt lan rộng thường gặp ở trẻ nhỏ và có tiên lượng tốt. Thể tế


13

bào lớn bất thục sản thường có tiên lượng xấu [35]. Gần đây u nguyên tủy bào
có độ bất thục sản đáng kể được coi như nguy cơ cao và xu hướng này có khả
năng phổ biến trong các thử nghiệm tương lai [10].
1.2. Phác đồ A9961
1.2.1. Các thuốc dùng trong phác đồ và cơ chế tác dụng
1.2.1.1. Cisplatin
Là thuốc hóa trị liệu có bạch kim đầu tiên.
Có tác dụng làm gãy các liên kết ngang giữa các sợi DNA. Bên cạnh đó,
thuốc gắn liền với sao chép DNA làm vỡ sợi đơn [36].
1.2.1.2. Vincristine
Vincristine là một alkaloid chiết xuất từ cây dừa cạn, cơ chế tác dụng của thuốc
còn chưa thật sáng tỏ, giả thuyết vincristine ức chế sự tạo thành các vi ống trên
thoi phân bào dẫn tới ngừng phân chia tế bào ở pha giữa (pha M) [37].
1.2.1.3. Cyclophosphamide
Là thuốc alkyl hóa
Cyclophosphmide chuyển hóa bởi hệ thống cytochrome P450 ở gan, giải
phóng hai thành phần là acrolein và phosphoramide trong tế bào.
Phosphoramide mustard tạo liên kết ngang giữa các sợi DNA [38].
1.2.2. Phác đồ
Bệnh nhân được phẫu thuật.
Sau khi phẫu thuật 14 - 30 ngày, điều trị tia xạ não tuỷ với liều: Trục não
tủy 2340 cGy. Xạ trị tại chỗ vào vị trí khối u nguyên phát 3240 cGy để đạt
được tổng liều 5580 cGy. Sử dụng vincristine hàng tuần trong thời gian xạ trị
tổng cộng 8 liều. Sử dụng vincristine bắt đầu trong vòng 7 ngày sau khi tiến
hành xạ trị. Liều lượng 1,5mg/m²/ngày (tối đa 2mg) tiêm tĩnh mạch hàng
tuần, tổng cộng 8 liều.
Sau tia xạ 4 - 6 tuần, điều trị hóa chất theo phác đồ như sau:

14

- Vincristine 1,5 mg/m²/ngày (tối đa 2mg), tiêm tĩnh mạch chậm các ngày
1, 7, 14.
- Cisplatin 75 mg/m²/ngày, truyền tĩnh mạch trong 6 giờ, ngày 1.
- Cyclophosphamide 1000 mg/m²/ngày, truyền tĩnh mạch trong 1 giờ ngày
21, 22; sau đó nghỉ 3 tuần.
- Bắt đầu bổ sung magie 24 giờ sau khi bệnh nhân bắt đầu điều trị bằng
cisplatin. Liều dùng magnesium sulfate là 0,5 - 1,0 mEq/kg/ngày, bắt đầu với
đợt điều trị cisplatin đầu tiên.
- G - CSF (Granulocyte colony stimulating factor) - yếu tố kích thích bạch
cầu hạt. Liều lượng: 5 microgam/kg/ngày, duy trì hàng ngày bắt đầu vào ngày
23 của chu kỳ (ít nhất 24 giờ sau liều cyclophosphamide thứ 2) và tiếp tục
hàng ngày trong ít nhất 10 ngày và sau đó cho đến khi số lượng bạch cầu
trung tính tuyệt đối lớn hơn 750 tế bào/ml trong 2 ngày liên tiếp. G - CSF
phải ngừng ít nhất 48 giờ trước khi chu kỳ hóa trị tiếp theo.
- Mesna 360mg/m² tiêm tĩnh mạch 15 phút trước khi dùng
cyclophosphamide và lặp lại (360 mg/m² tiêm tĩnh mạch) ở 3 giờ và 6 giờ sau
dùng cyclophosphamide.
Điều trị 8 đợt như trên.
1.2.3. Độc tính trên các cơ quan
1.2.3.1. Độc tính trên cơ quan tạo máu
Cả 3 loại hóa chất dùng trong phác đồ đều có độc tính trên hệ tạo máu, gây
giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu.
Là độc tính khá phổ biến, gặp khoảng 10 - 29% bệnh nhân dùng
vincristine, xuất hiện sau khoảng 7 ngày điều trị vincristine, phục hồi trong
khoảng 21 ngày [39].
Với cisplatin và cyclophosphamide, là độc tính phổ biến, gặp ở nhiều hơn
30% bệnh nhân sử dụng 1 trong 2 loại hóa chất này, xuất hiện sau khoảng 7