NGHIÊN cứu một số đặc điểm lâm SÀNG, mô BỆNH học của UNG THƯ BIỂU mô TUYẾN GIÁP

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

BI TH QUNH

NGHIÊN CứU MộT Số ĐặC ĐIểM LÂM SàNG,
MÔ BệNH HọC CủA UNG THƯ BIểU MÔ TUYếN GIáP

LUN VN THC S Y HC

H Ni - 2019


B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

BI TH QUNH
NGHIÊN CứU MộT Số ĐặC ĐIểM LÂM SàNG,
MÔ BệNH HọC CủA UNG THƯ BIểU MÔ TUYếN GIáP
Chuyờn ngnh: Gii phu bnh
Mó s: 60720102

LUN VN THC S Y HC

Ngi hng dn khoa hc:

PGS.TS. Lờ ỡnh Roanh

H Ni 2019


LỜI CẢM ƠN
Trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này, tôi đã nhận
được sự giúp đỡ của nhiều các Quý Thầy, Cô, các đồng nghiệp và các tập thể.
Trước tiên, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn đến Ban Giám hiệu,
Phòng Đào tạo Sau đại học - Trường Đại học Y Hà Nội cùng toàn bộ cán bộ
viên chức của Bộ môn Giải phẫu bệnh - Trường Đại học Y Hà Nôi đã tạo điều
kiện, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.
Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến PGS.TS. Lê Đình
Roanh - người thầy đã hết lòng dạy bảo, dìu dắt, giúp đỡ và hướng dẫn tôi trong
học tập, nghiên cứu, cũng như tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong cuộc sống và
công việc.
Tôi xin chân thành cảm ơn Trung tâm nghiên cứu và phát hiện sớm ung
thư; Khoa Giải phẫu bệnh Bệnh viện K cơ sở Quán Sứ và cơ sở Tân Triều;
Khoa Giải phẫu bệnh - Pháp Y, Bệnh viện Việt Đức; Khoa Giải phẫu bệnh Bệnh viện Đại học Y Hà Nội; Trung tâm Giải phẫu bệnh - Tế bào học, Bệnh
viện Bạch Mai đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập,
nghiên cứu và hoàn thành luận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô đã đọc và đóng góp nhiều ý kiến
quý báu cho bản luận văn này.
Tôi vô cùng biết ơn người thân trong gia đình, các bạn bè thân thiết,
các đồng nghiệp đã luôn chia sẻ, động viên, giúp đỡ và đồng hành cùng tôi
trong cuộc sống, trong quá trình học tập và thực hiện đề tài này.
Hà Nội, ngày

tháng

năm 2019

Bùi Thị Quỳnh


LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Bùi Thị Quỳnh, học viên Cao học khóa 26 Trường Đại học Y Hà Nội,
chuyên ngành Giải phẫu bệnh, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của

Thầy: PGS.TS. Lê Đình Roanh
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được

công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung

thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.

Hà Nội, ngày

tháng

năm 2019

Người viết cam đoan

Bùi Thị Quỳnh

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ABC:

Avidin Biotin Complex

AMES:

Age, metastases, extent of primary cancer,
tumor size.

Calcitonin:

CT

DAB:

Diamino Benzidine

DC:

Di căn

ĐTNC:

Đối tượng nghiên cứu

Galectin-3:

GAL-3

HE:

Hematoxylin Eosin

HMMD:

Hóa mô miễn dịch

KN:

Kháng nguyên

KT:

Kháng thể

MACIS:

Metastases, Age, Completeness of Resection,
Invasion, Size.

MBH:

Mô bệnh học

PP PT:

Phương pháp phẫu thuật

TT:

Thông thường

UTBMTG:

Ung thư biểu mô tuyến giáp

VUT:

Vi ung thư

VXN:

Vi xâm nhập

WHO:

World Health Oganization


MỤC LỤC


DANH MỤC BẢNG


DANH MỤC ẢNH

DANH MỤC BIỂU ĐỒ


10

ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong những năm gần đây tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tuyến giáp có xu
hướng tăng trên toàn thế giới. Theo Hiệp hội Ung thư Quốc tế năm 2015 có
765.567 trường hợp mắc ung thư tuyến giáp ở Mỹ. Ở Việt Nam theo số liệu
thống kê của chương trình phòng chống ung thư giai đoạn 2008-2010, tỷ lệ
mắc mới của ung thư tuyến giáp ở nữ giới năm 2010 là 8,4/100.000 cao hơn
nhiều so với năm 2000 là 2,3/100.000 [1]. Tỷ lệ tăng của UTBMTG trong đó
chủ yếu là tăng tỷ lệ vi ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú, được phát hiện
sớm với độ nhậy cao của siêu âm. Vấn đề này đang là thách thức lớn với
ngành y tế để có tiêu chuẩn chẩn đoán, điều trị và chiến lược quản lý các thể
bệnh ung thư biểu mô tuyến giáp [2].
Ung thư biểu mô tuyến giáp là một nhóm khối u không đồng nhất về
mặt sinh học và cấu tạo mô học bao gồm các tế bào ung thư xuất phát từ tế
bào biểu mô nang và từ tế bào cận nang (tế bào C). Trong đó, ung thư của các
tế bào biểu mô nang tuyến là ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hóa, chiếm
chủ yếu và có tiên lượng thuận lợi hơn. Theo phân loại mới nhất của WHO
năm 2017, ung thư biểu mô tuyến giáp được chia thành nhiều thể và biến thể
khác nhau [3]. Trong đó một số biến thể được coi là yếu tố nguy cơ đánh giá
tình trạng tái phát, di căn và ảnh hưởng đến chiến lược điều trị trên lâm sàng.
Tuy nhiên không phải lúc nào việc chẩn đoán các thể, biến thể và vi xâm nhập
của ung thư biểu mô tuyến giáp cũng thực hiện được trên tiêu bản cắt nhuộm
Hematoxylin-Eosin thường quy. Trong những trường hợp đó cần thiết phải sử
dụng kỹ thuật hóa mô miễn dịch để hỗ trợ thêm cho chẩn đoán.
Hóa mô miễn dịch đã được áp dụng từ lâu trong chuyên ngành Giải

phẫu bệnh và ngày càng phát triển bổ sung thêm nhiều dấu ấn để hỗ trợ chẩn
đoán, điều trị và tiên lượng. Có nhiều dấu ấn sinh học có giá trị được sử dụng


11

trong mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến giáp. Tuy nhiên không thể sử dụng
một dấu ấn đơn thuần để chẩn đoán mà cần phải có sự kết hợp của nhiều dấu
ấn phù hợp để tăng độ nhạy và độ đặc hiệu cho chẩn đoán, điều trị sớm, đặc
biệt những ổ ung thư kích thước nhỏ dưới 10 mm. Trên thế giới cũng như ở
Việt Nam có nhiều báo cáo về ung thư biểu mô tuyến giáp và ứng dụng hóa
mô miễn dịch trong ung thư biểu mô tuyến giáp nhưng trong nước chưa có
công trình nào đề cập đến vi ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú và so sánh
đặc điểm của vi ung thư với ung thư biểu mô tuyến giáp.
Trên cơ sở đó chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu một số đặc
điểm lâm sàng, mô bệnh học của ung thư biểu mô tuyến giáp”, với mục
tiêu sau:
1. Xác định một số đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học của ung thư

biểu mô tuyến giáp theo phân loại của WHO 2017.
2. So sánh đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học và sự bộc lộ của một số
dấu ấn hóa mô miễn dịch của vi ung thư biểu mô nhú và ung thư
biểu mô tuyến giáp thể nhú thông thường.


12

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Cấu tạo và chức năng tuyến giáp

Tuyến giáp là một trong những tuyến nội tiết lớn của cơ thể người.
Tuyến bình thường có màu đỏ nâu, nằm ở phần trước dưới của cổ, từ đốt sống
cổ C5 đến đốt sống ngực T1. Tuyến giáp chia thành hai thùy, thùy phải và
thùy trái nằm hai bên khí quản, nối với nhau bởi eo giáp tạo thành cấu trúc có
dạng hình chữ H. Thùy eo đôi khi có cấu trúc kéo dài như ngón tay chạy lên
phía trên gọi là thùy tháp. Đây là cấu trúc ống giáp lưỡi còn sót lại ở thời kỳ
hình thành tuyến giáp phôi thai trong giai đoạn mang thai ba tháng đầu. Tuyến
giáp nặng khoảng 15-25 gram, thay đổi theo từng người và theo giới. Tuyến
giáp di chuyển theo nhịp nuốt, nhờ đó mà ta phân biệt được các khối u của
tuyến giáp với các khối u khác ở cổ.
Tuyến giáp chứa hệ bạch huyết dầy đặc nối với nhau ở thùy eo. Các hạch
bạch huyết vùng cổ quanh tuyến giáp chia làm 7 vùng: hạch dưới cằm và dưới
hàm (I), hạch cảnh trên (II), hạch cảnh giữa (III), hạch cảnh dưới (IV), hạch
thượng đòn và tam giác sau (V), hạch khoang trung tâm (VI), hạch trung thất
trên (VII). Khoang trung tâm gồm hạch trước thanh quản, trước khí quản và
cạnh khí quản, khoang bên gồm gồm các hạch nhóm II, III, IV và V. Căn cứ
vào động mạch cảnh chung để xác định vị trí hạch thuộc khoang bạch huyết
trung tâm và khoang bên. Dòng chảy bạch huyết có xu hướng đi vào nhóm
hạch khoang trung tâm, sau đó lên nhóm hạch cùng bên nên đây là những vị
trí đầu tiên thường xảy ra di căn theo đường bạch huyết. Đây là các khoang
thường được vét hạch trong phẫu thuật ung thư biểu mô tuyến giáp [4].
Tuyến giáp được bọc bởi vỏ xơ nối tiếp với cân cổ, mặt bên trong vỏ xơ
có một lớp mô liên kết thưa hơn, dính chặt với nhu mô tuyến. Tuyến giáp gồm
nhiều nang tuyến, trong lòng chứa chất keo thyroglobulin, là tiền thân và nơi


13

dữ trự của hormon tuyến giáp. Nang tuyến là túi hình cầu, kích thước nang
tuyến khác nhau, trung bình khoảng 200 µm. Thành túi tuyến là biểu mô

vuông hay trụ đơn, gồm hai loại tế bào: tế bào nang và tế bào cận nang, lót
bên ngoài là màng đáy. Xen kẽ với các nang tuyến là mô liên kết có nhiều
mạch máu.
Tế bào nang là tế bào biểu mô hình chữ nhật, cao khoảng 15 μm, nhân
hình cầu, ít chất nhiễm sắc, chứa 1 đến 2 hạt nhân, bào tương ưa base, có
phản ứng PAS mạnh. Cực ngọn tế bào có lớp vi nhung mao chứa men
thyroperoxydase, có kênh Na+, Cl-. Màng tế bào mặt đáy có những nếp gấp,
có yếu tố phát triển biểu mô, bộ phận tiếp nhận TSH, đồng vận chuyển Na +/I-,
enzym Na+/K+-ATPase. Tổng hợp hormon tuyến giáp đòi hỏi vận chuyển iod
và thyroglobulin từ cực đáy tới cực ngọn, quá trình bài tiết hoạt động ngược
lại. Các tế bào nang có thể thay đổi từ dạng dẹt hay hình trụ, phụ thuộc vào sự
bài tiết TSH.
Ở mức độ phân tử, các protein liên quan tới mARN cần thiết qui định
chức năng đặc biệt cho một tế bào nang. Trong các protein này, người ta chú ý
tới thyroglobulin (TG) và thyroperoxydase (TPO) vì có khả năng nhận dạng
được chúng. Trong các tế bào tuyến giáp có các yếu tố sao chép 1 (TTF-1,
thyroid transcription factor 1), yếu tố sao chép 2 (TTF-2), yếu tố PAX kiểm
soát mức độ biệt hoá và sự phát triển hình thái của tuyến.
Tế bào cận nang (tế bào C) lớn gấp 2-3 lần tế bào nang, nằm rải rác và xen
kẽ vào giữa màng đáy và tế bào nang. Các tế bào cận nang đứng phân tán
thành các tê bào riêng biệt hoặc đứng thành từng nhóm nhỏ dính chặt với các
tê bào nang thậm chí tạo thành cấu trúc phức tạp gồm cả tế bào nang và cận
nang. Tế bào C thường nằm ở vị trí phần giữa và phần trên của hai thùy tuyến
giáp, ít có ở thùy eo và cực dưới. Vì vậy u bắt nguồn từ tế bào C hiếm thấy ở
các vị trí này của tuyến giáp. Tế bào cận nang chế tiết Calcitonin, một peptid


14

chứa 32 acid amin có liên quan đến chuyển hóa calci. Ở người tế bào cận

nang giảm theo lứa tuổi, ở người lớn tế bào cận nang ít hơn tế bào nang, chỉ
chiếm 1%.
1.2. Dịch tễ, nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh ung thư biểu mô tuyến giáp
Trong 3 thập kỷ gần đây, tỷ lệ mắc ung thư tuyến giáp có xu hướng tăng
trên toàn thế giới, chủ yếu do tăng tỷ lệ vi ung thư. Tỷ lệ mắc UTBMTG cũng
có sự khác nhau giữa giới và các nhóm chủng tộc. Ở người da trắng tỷ lệ phần
trăm hàng năm này là 6,3% đối với nam và 7,1% đối với nữ, còn ở người da
đen tỷ lệ tương ứng là 4,3% và 8,4% và tỷ lệ tương ứng ở người Châu Á là
3,4% và 6,4% [5].
Ung thư biểu mô tuyến giáp được cho là có liên quan đến một số yếu tố
ảnh hưởng của môi trường và di truyền, tuy nhiên nguyên nhân chính xác gây
bệnh vẫn chưa được hiểu biết rõ.
Một yếu tố quan trọng dẫn đến UTBMTG ở trẻ em là tiền sử chiếu xạ, ví
dụ như vụ nổ hạt nhân Chernobyl. Tỷ lệ UTBMTG ở khu vực quanh
Chernobyl tăng cao gấp 6 đến 500 lần so với những năm trước đó, phụ thuộc
vào khoảng cách đến vụ nổ. Số lượng mắc bệnh nhiều nhất ở vùng mà tuyến
giáp chịu liều phóng xạ bằng hoặc lớn hơn 0,5 Gy. Khoảng thời gian giữa vụ
nổ hạt nhân và chẩn đoán UTBMTG tương đối ngắn khoảng 6 đến 7 năm.
Các khối u này có biểu hiện tần suất cao hơn sự sắp xếp lại gen RET/PTC so
với UTBMTG đơn phát [6]. Các khối u này cũng biểu hiện lặp lại đoạn nhiễm
sắc thể và biểu hiện gen hơn UTBMTG thể nhú thông thường. Các khối u
biểu hiện xâm nhập hơn, như xâm lấn tuyến giáp, xâm nhập mạch, di căn
hạch [7].
Về mặt di truyền, biến đổi di truyền phổ biến trong ung thư tuyến giáp và
gặp trong 70% ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú và thể nang bao gồm đột
biến điểm BRAF và RAS, sắp xếp lại RET / PTC và PAX8 / PPARγ [8].


15

Trong UTBMTG thể nang, đột biến điểm RAS và đột biến hợp nhất PPARG
thường gặp nhất, còn đột biến vùng gen khởi động TERT khoảng 20% [9].
Khi có đột biến TERT xảy ra phù hợp với tiến triển ác tính trên lâm sàng như
giai đoạn muộn, tỷ lệ tái phát và tử vong cao hơn. Trong ung thư không biệt
hóa, đột biến gen ức chế p53 phổ biến. Khi p53 biểu hiện quá mức trong hạch
di căn hữu ích trong việc hướng dẫn điều trị và dự báo hạch tái phát. p53
dương tính là một yếu tố tiên lượng độc lập về thời gian sống thêm của bệnh
nhân UTBMTG [10].
Một số tiền sử gia đình cũng được cho là có liên quan đến cơ chế gây bệnh
UTBMTG như: bệnh đa u nội tiết, hội chứng Pendred, hội chứng Gardner và
hội chứng Cowden.
Tiền sử bệnh viêm tuyến giáp mạn tính nhiều lympho bào (Hashimoto) ở
trẻ em được coi là yếu tố nguy cơ cao phát triển thành UTBMTG sau này, có
thể do mối tương quan chặt chẽ giữa nồng độ TSH cao và kháng thể kháng
tuyến giáp trong bệnh viêm tuyến giáp tự miễn này [11].
Chế độ cung cấp iod, hút thuốc lá, béo phì, …cũng được coi là những yếu
tố nguy cơ có liên quan đến cơ chế hình thành và phát triển bệnh UTBMTG
nhưng chưa có bằng chứng thuyết phục chứng minh. Nghiên cứu của Feng và
cộng sự (2019) cho thấy chỉ số khối của cơ thể ở bệnh nhân ung thư biểu mô
tuyến giáp thể nhú cao có nguy cơ tiến triển xâm lấn mạch và xâm lấn ngoài
tuyến giáp [12].
1.3. Phân loại mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến giáp
của WHO năm 2017
Phân loại mới về UTBMTG của WHO năm 2017 dựa trên sự hết hợp cấu
trúc, hình thái tế bào, độ mô học và đặc điểm gen ở mức phân tử. Phân loại
WHO năm 2017 có một số biến thể mới của UTBMTG thể nhú. Một số thay
đổi không quan trọng nhưng có những thay đổi liên quan về xử trí. Điều quan


16

trọng khác là không phải tất cả UTBMTG thể nhú hay thể nang là các khối u
biệt hoá mà thay vào đó chú ý những đặc điểm hình thái kém biệt hoá. Các
khái niệm và tiêu chuẩn chẩn đoán, đặc điểm sinh học phân tử cũng được bổ
sung thêm cho các thể, biến thể [13].
Phân loại ung thư tuyến giáp theo WHO 2017 [14]
 Ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú
 Ung thư biểu mô tuyến giáp thể nang
• Ung thư thể nang xâm nhập tối thiểu
• Ung thư thể nang xâm nhập mạch máu
• Ung thư thể nang xâm nhập rộng
 Ung thư biểu mô tế bào ưa acid
 Ung thư biểu mô tuyến giáp kém biệt hoá
 Ung thư biểu mô tuyến giáp không biệt hoá
 Ung thư biểu mô tế bào vảy
 Ung thư biểu mô tuyến giáp thể tuỷ
 Ung thư tuyến giáp hỗn hợp thể tuỷ và thể nang
 Ung thư biểu bì nhầy
 Ung thư biểu bì nhầy xơ với tăng sinh bạch cầu ưa eosin
 Ung thư biểu mô nhầy
 UTBM tế bào hình thoi biệt hoá giống tuyến ức
 UTBMTG biệt hóa giống tuyến ức

8260/3
8330/3
8339/3
8330/3
8290/3
8337/3
8020/3

8070/3
8345/3
8346/3
8430/3
8430/3
8480/3
8588/3
8589/3

1.4. Đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến giáp
1.4.1. Ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú
Ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú là một u biểu mô ác tính có bằng chứng
biệt hóa từ tế bào biểu mô nang và đặc trưng bởi đặc điểm nhân riêng biệt.
Lâm sàng: UTBMTG thể nhú có thể gặp ở bất kỳ nhóm tuổi nào, chủ
yếu là giới nữ. Hầu hết bệnh nhân có khối u tuyến giáp vùng cổ, không đau.
Tuy nhiên, một vài trường hợp biểu hiện ban đầu với di căn hạch cổ, và u
nguyên phát tiềm ẩn trong tuyến giáp được tìm thấy ở cùng bên. UTBMTG
thể nhú là khối u có tiên lượng tốt trong thời gian dài. Tái phát muộn 20-30
năm sau điều trị ban đầu. Tuy nhiên không có sự đồng thuận về phương pháp
điều trị cho UTBMTG thể nhú. Phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp là một biện


17

pháp điều trị truyền thống theo khuyến cáo bởi nhiều nhà ngoại khoa và ung
thư trên cơ sở tỷ lệ cao của u đa ổ và vét hạch trong trường hợp di căn hạch
hay khối u lan tràn ngoài tuyến giáp để giảm tái phát và chết do bệnh. Tuy
vậy, một vài nghiên cứu cho thấy phẫu thuật cắt một phần tuyến giáp hoặc
toàn bộ một thùy tuyến giáp cũng cho kết quả giống nhau cho nhóm bệnh
nhân nguy cơ thấp.

Đại thể: Khối u biểu hiện như u xâm nhập có bờ không rõ, mặt cắt chắc
đặc, dạng hạt có thể do sự hiện diện của cấu trúc nhú. Kích thước rất thay đổi,
màu sắc thường trắng đục và có ổ canxi. Hoại tử u thường không gặp trong
UTBMTG thể nhú. Nếu có hoại tử mới mà không liên quan đến xét nghiệm
chọc hút tế bào trước đó nên nghi ngờ là u tiến triển. Hầu hết các biến thể của
UTBMTG thể nhú đều ảnh hưởng đến tính chất đại thể của u.
Vi thể:
 Đặc điểm về cấu trúc: UTBMTG thể nhú thường xâm nhập nhưng đôi khi có

ranh giới hoặc vỏ bọc. Trục nhú thường tạo bởi mô liên kết thưa và mạch máu
thành mỏng. Các nhú điển hình phát triển kéo dài và chia nhánh phức tạp.
Một số nhú thẳng xếp song song hay tập hợp thành đám, có thể hình nhú
ngắn, hình cọc rào. Một số trường hợp nhú nhỏ tạo hình ảnh giả đặc hoặc giả
bè. Cũng rất thường gặp sự pha trộn lộn xộn của cấu trúc nang và nhú, kết quả
hình thành kiểu phức hợp ống nhú. Mô đệm UTBMTG thể nhú thường được
đi kèm bởi một mô đệm xơ cứng phong phú, có thể vôi hóa hoặc xương hóa.
Thể cát, là các cấu trúc calci hóa dạng lá được tìm thấy trong khoảng một nửa
số trường hợp. Chúng xuất hiện trong trục nhú hoặc mô đệm xơ hoặc ở giữa
các tế bào u. Trong tuyến giáp, thể cát là đặc trưng bệnh của UTBMTG thể
nhú. Bất kỳ khi nào xác định có thể cát, thì cần tìm kiếm các đặc điểm để
chẩn đoán UTBMTG thể nhú.
 Đặc điểm về tế bào học
Các tế bào u hình đa diện hoặc hình khối vuông nhưng cũng có thể dẹt
hơn, hình vòm, đinh mũ to, hoặc trụ. Bào tương sáng ưa toan nhẹ tới ưa cả hai


18

màu. Chất nhầy trong bào tương đôi khi xuất hiện. Mật độ tế bào u cao dẫn
đến sự sắp xếp chồng chất lên nhau của nhân. Nhân của UTBMTG thể nhú

thường lớn, chồng chất lên nhau, hình bầu dục, kính mờ (mắt “Orphan
Annie”), thể vùi giả và có khía với hạt nhân nhỏ rõ [15]. Đôi khi nhân có hình
liềm. Đặc điểm nhân có ý nghĩa chẩn đoán hơn cấu trúc nhú.
Trong một số UTBMTG thể nhú, các hình ảnh nhân không biểu hiện rõ
hoặc chỉ xảy ra từng ổ, nhân có thể không phải là kính mờ mà chỉ nhạt màu
hoặc chất nhiễm sắc mịn phân bố đều. Đôi khi, nhân có chất nhiễm sắc hơi
thô và đa hình thái rõ rệt. Hình ảnh nhân chia thường không có hoặc hiếm,
nhưng chúng có thể dễ dàng thấy trong một số u xâm nhập cao hoặc tái phát.
Nếu tỷ lệ nhân chia tăng lên cần phải nghi ngờ UTBMTG kém biệt hóa.
UTBMTG thể nhú được chia thành 15 biến thể. Sự phân loại các biến thể
dựa trên nhiều đặc điểm như kích thước (vi ung thư), ranh giới khối u (biến
thể có vỏ), đặc điểm cấu trúc (nang, nhú, đặc, mặt sàng – phôi dâu, xơ cứng
lan tỏa, giống u Warthin), hình thái tế bào (tế bào trụ, tế bào cao, tế bào ưa
acid, tế bào sáng), đặc đểm mô đệm kết hợp (thành phần mô đệm dạng viêm
xơ/viêm cân cục) [16]. Dựa vào đặc điểm hình thái lâm sàng, mô bệnh học,
sinh học phân tử mà người ta phân tầng nguy cơ khác nhau của các biến thể
[17] [18].Một số biến thể như: biến thể dạng mặt sàng-phôi dâu, biến thể tế
bào sáng chưa có đủ thông tin để đánh giá.
1.4.1.1. Biến thể vi ung thư
Vi ung thư là u có kích thước dưới 1 cm [19].
Vi ung thư có thể được chẩn đoán ngẫu nhiên hoặc chủ động. Vi ung thư
ngẫu nhiên trong trường hợp u được phát hiện khi siêu âm, làm tế bào học
hoặc sau cắt bỏ tuyến giáp vì tổn thương lành tính (không có triệu chứng trên
lâm sàng) hoặc trên tử thiết (còn được gọi là vi ung thư thể tiềm ẩn). Vi ung
thư chủ động khi có kết quả nghi ngờ ác tính trên tế bào học hoặc có kèm di
căn hạch cổ. Vi ung thư chủ động có đặc điểm xâm lấn và tái phát tương tự


19

UTBMTG thể nhú thông thường nên có khuyến cáo đối với loại này là nên
điều trị như UTBMTG thể nhú nói chung [20].
Đại thể, vi ung thư thể nhú có kích thước nhỏ, dễ bị bỏ qua trên đại thể.
U có vỏ xơ bao quanh mô u và có hình dạng giống sẹo.
Vi thể, giống như u có kích thước lớn, cũng có các thứ typ mô bệnh học
như: kinh điển, nang, tế bào cao, đặc…nhưng phổ biến là cấu trúc nhú kinh
điển. Vi ung thư biến thể tế bào cao có nhiều đặc điểm ác tính cần phân biệt
với vi ung thư thể nhú kinh điển như: thường ở nam giới, tuổi cao, xâm lân
ngoài tuyến giáp cao gấp 3 lần vi ung thư thể nhú kinh điển và thường có đột
biến gen BRAF V600E [21].
Đột biến BRAF gặp ở 70% vi ung thư, tương tự như UTBMTG thể nhú.
Đột biến này có biểu hiện dương tính trong các u có đặc điểm tế bào thể nhú cao
hơn các biến đổi tế bào khác. Khi đột biến này xảy ra dự đoán nguy cơ cao di
căn hạch cổ, di căn xa và tái phát giống như u có kích thước lớn [22].
1.4.1.2. UTBMTG thể nhú biến thể có vỏ
Biến thể có vỏ là u có đặc điểm cấu trúc, tế bào điển hình của thể nhú và có
vỏ xơ nguyên vẹn bao quanh. Tuổi trung bình của bệnh nhân biến thể có vỏ so
với biến thể khác của nhú có xu hướng trẻ hơn. Kích thước u trung bình của
nhóm biến thể này lớn hơn biến thể nhú kinh điển [23] [24]. Trên lâm sàng, biến
thể có vỏ thường không có triệu chứng, biến thể này có tiên lượng tốt, nhưng vẫn
có một tỷ lệ nhỏ di căn hạch, tỷ lệ này so với thể nhú kinh điển thấp hơn, đồng
thời thể nhú kinh điển cũng có tỷ lệ xâm lấn ngoài tuyến giáp cao gấp 2,35 lần so
với biến thể có vỏ [25]. Biến thể này cần chẩn đoán phân biệt với u tuyến thể
nang có thành phần tăng sản nhú.
1.4.1.3. UTBMTG thể nhú biến thể dạng mặt sàng – phôi dâu
Biến thể này có thể xảy ra như một u đơn phát (thường đơn độc) hoặc
trong bệnh cảnh của bệnh polyp u tuyến gia đình (thường đa ổ) [26]. Thực tế,


20

UTBMTG thể nhú có kết hợp với bệnh polyp u tuyến gia đình hầu hết đều có
hình thái mô bệnh học này. Tỷ lệ nữ/nam có thể lên tới 61/1, trái ngược với tỷ
lệ nữ/nam là 1/1 trong trường hợp các khối u đại tràng có kết hợp bệnh polyp
u tuyến gia đình [27].
U thường có vỏ và pha trộn dạng mặt sàng, dạng nang, nhú, và thành
phần đặc với cấu trúc dạng vảy hình tròn giống phôi dâu. Chất keo ít hoặc
không có. Thể cát ít hoặc không có, đặc điểm này giúp chẩn đoán phân biệt
với biến thể xơ cứng lan tỏa của UTBMTG thể nhú [28]. Xâm nhập vỏ và
xâm nhập mạch có thể gặp. Các tế bào u thường có hình khối vuông, hình trụ
hoặc thấy dẹt, các nhân thường giàu chất nhiễm sắc, nhưng hình ảnh nhân
điển hình của thể nhú có thể quan sát được từng ổ. Một vài tế bào u có hình
thoi lớn, tạo thành bó hoặc đám xoáy không có cầu sừng và cầu nối gian bào.
Nhuộm hóa mô miễn dịch vùng tế bào ung thư sắp xếp dạng phôi dâu có kiểu
bắt màu khác ổ tế bào ung thư còn lại. TG, TTF-1, ER và β-catenin là dấu ấn
đặc hiệu trong chẩn đoán biến thể dạng sàng – phôi dâu này [29].
1.4.1.4. UTBMTG thể nhú biến thể nang
Biến thể này có cấu trúc toàn bộ là các nang. Biến thể này có hình thái
phát triển xâm nhập hoặc có vỏ bọc. Các nang có hình dạng và kích thước
khác nhau nhưng thường kéo dài hoặc có hình dạng không đều với hình thái
nhú không đầy đủ và chất keo thường nhuộm sẫm màu và có hình tràng hoa.
Mật độ mạch máu trong UTBMTG nhú biến thể nang cao hơn UTBMTG thể
nang và u tuyến thể nang. Biến thể nang của UTBMTG thể nhú gồm hai
nhóm typ xâm nhập và typ có vỏ bọc. Một số đặc điểm lâm sàng như tuổi,
giới, kích thước u giữa hai typ này không có sự khác biệt. Tuy nhiên, trên vi
thể, đặc điểm nhân của thể nhú và sự xâm lấn mạch gặp ở typ xâm nhập nhiều
hơn typ có vỏ bọc [30].
Biến thể này đặt ra những khó khăn lớn trong chẩn đoán, đặc biệt phân

21

biệt với u tuyến thể nang và UTBMTG thể nang. Hóa mô miễn dịch có thể hỗ
trợ chẩn đoán phân biệt trong một số trường hợp, HBME-1 dương tính còn
CD56 âm tính [31].
1.4.1.5. UTBMTG thể nhú có thành phần mô đệm dạng viêm xơ/viêm cân cục
Đặc điểm lâm sàng, tiên lượng tương tự UTBMTG thể nhú thông thường.
Tuổi mắc bệnh trong khoảng 20 đến 82 tuổi, tuổi trung bình là 44,5 tuổi, chủ yếu
gặp ở nữ giới (tỷ lệ nữ/nam: 3/1). Kích thước u từ 2 đến 9 cm, trung bình là 4,3 cm.
Di căn hạch trong khoảng 25% tất cả các trường hợp [32].
Mô bệnh học gồm hai thành phần là tế bào biểu mô và mô đệm, thành
phần mô đệm chiếm chủ yếu, tới 80% khối u. Đặc điểm mô bệnh học của mô
đệm gồm hai loại là viêm xơ và viêm cân cục. Chẩn đoán phân biệt cần đặt ra
với những tổn thương tăng sinh xơ lành tính của viêm tuyến giáp mạn tính,
biến thể xơ cứng lan tỏa và ung thư biểu mô liên kết sacom [33]. Mô đệm
trong biến thể xơ cứng lan tỏa có xâm nhập lympho bào và nhiều thể cát,
trong khi biến thể này hiếm gặp thể cát. Phân biệt với ung thư biểu mô sacom
bằng cách đánh giá đặc điểm tế bào thoi trong mô đệm u [32].
1.4.1.6. UTBMTG thể nhú biến thể tế bào sáng
Biến đổi tế bào sáng do sự nở to của ty thể hoặc do sự tích lũy bất
thường của lipid, glycogen hoặc thyroglobulin trong bào tương tế bào u. Biến
thể tế bào sáng cực kỳ hiếm gặp, bao gồm chủ yếu các tế bào có bào tương
sáng và nhân điển hình của thể nhú. Biến thể này thường kết hợp với tế bào
ưa acid. Đột biến gen RAS thường gặp nhất trong biến thể này [34] [35].
Chẩn đoán phân biệt biến thể này với UTBM thể tủy tế bào sáng, tăng
sinh tuyến cận giáp trong tuyến giáp và di căn ung thư biểu mô tế bào thận.
Các dấu ấn hóa mô miễn dịch TTF1, EMA, Chromogranin, Synaptophysin,
kháng nguyên biểu mô thận có thể giúp phân biệt.
1.4.1.7. UTBMTG thể nhú biến thể giống Warthin
Biến thể này có ranh giới rõ nhưng hiếm khi có vỏ, đặc điểm mô học

22

giống u Warthin của tuyến nước bọt. Trên mô bệnh học, trục nhú được bao
phủ bởi tế bào ưa eosin với lõi trục liên kết xâm nhập nhiều lympho bào. Tiên
lượng của biến thể này tương đối thuận lợi, tương tự như tiên lượng của
UTBMTG thể nhú kinh điển, đặc biệt trong trường hợp có kèm nền viêm
tuyến giáp mạn tính Hashimoto [36] [37]. Tuy nhiên, cũng có báo cáo trường
hợp mất biệt hóa của biến thể này thành UTBMTG bất thục sản dẫn đến tử
vong [38].
1.4.1.8. UTBMTG thể nhú biến thể tế bào cao
Biến thể này xuất hiện ở người lớn tuổi, hiếm gặp ở trẻ em và người trẻ.
Bệnh nhân tăng năng tuyến giáp có tỷ lệ xuất hiện biến thể này cao hơn
những bệnh nhân không có bệnh [39].
Chẩn đoán biến thể này khi chiều cao tế bào gấp 2 đến 3 lần chiều rộng
tế bào và thành phần các tế bào cao chiếm trên 30% khối u. Ngoài thay đổi
đánh giá chiều cao tế bào u, còn bổ sung các đặc điểm của tế bào cao: ranh
giới bào tương các tế bào rõ ràng, bào tương có hạt ưa eosin, đặc điểm nhân
của thể nhú với kích thước nhân thay đổi và có nhiều thể vùi trong nhân giống
hình ảnh “bong bong xà phòng” [17] [40].
Nhiều nghiên cứu về đặc điếm sinh học phân tử của biến thể này cho
thấy tỷ lệ đột biến BRAS thường gặp nhất, và cao nhất trong các biến thể của
ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú [17] [22]. Khoảng một phần ba các
trường hợp có chuyển đoạn RET/PTC, liên quan có chọn lọc với RET/PTC-3.
Biến thể tế bào cao cần chẩn đoán phân biệt với biến thể tế bào trụ.
1.4.1.9. UTBMTG thể nhú biến thể tế bào trụ
Khối u có vỏ gặp chủ yếu ở nữ giới, tuổi trung bình trẻ hơn, còn u xâm
nhập hay gặp ở nam và ở tuổi trung bình cao hơn. Tần suất di căn xa cao (đặc
biệt là phổi và cột sống) và di căn hạch vùng, tần suất tử vong cũng cao. U

xâm nhập thường xâm lấn ngoài tuyến giáp. U có vỏ có thể xâm lấn vỏ đôi


23

khi xâm lấn mạch máu.
Biến thể tế bào trụ của UTBMTG thể nhú có đặc điểm hỗn hợp nhú,
tuyến, mặt sàng, kiểu đặc. Nhú và tuyến được lợp bởi hàng tế bào trụ với
nhân kéo dài hoặc hình bầu dục tăng sắc kiểu giả tầng. Hốc dưới nhân và bào
tương sáng tương tự tế bào nội mạc tử cung chế nhầy, cũng có vùng tương tự
biểu mô đại tràng [16]. Tế bào trong vùng đặc thường nhỏ hơn và hình đa
diện. Có thể có tế bào hình thoi. Biến thể tế bào trụ phân biệt với biến thể tế
bào cao là chiều cao tế bào lớn hơn, nhân sắp xếp kiểu giả tầng và tăng sắc, và
không có bào tương ưa acid. Về cấu trúc mô học, biến thể tế bào trụ có thể
gợi cấu trúc như UTBM đại tràng hoặc UTBM tuyến nội mạc, trong khi biến
thể tế bào cao thì giống UTBMTG thể nhú thông thường.
1.4.1.10. UTBMTG thể nhú biến thể”đinh mũ to – Hobnail”
Biến thể này chủ yếu gặp ở nữ giới, tuổi trung bình mắc bệnh là 53 tuổi.
Thường bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng là sờ thấy khối u tuyến giáp hoặc
hạch cổ, nhưng cũng có thể có biểu hiện khó thở, có trường hợp có triệu
chứng ho ra máu do khối u xâm lấn khí quản gây huyết khối trong lòng khí
quản [41].
Các tế bào sắp xếp thành đám hoặc vi nhú, hoặc có một số trường hợp
nổi bật cấu trúc nang. Các tế bào phổ biến có kích thước trung bình, bào
tương có hình “giọt nước mắt”, nhân nằm ở chỗ phình của bào tương tạo nên
hình ảnh đinh mũ to. Trên độ phóng đại lớn, có thể thấy hình ảnh nhân khía,
giả thể vùi, nhân chia [42] [43].
Tiêu chuẩn chẩn đoán mô bệnh học của biến thể này bao gồm: (a)Trên
30% tế bào có đặc điểm tế bào đinh mũ to, sắp xếp cấu trúc hỗn hợp nhú, vi
nhú, được phủ bởi tế bào nang tuyến có bào tương ưa eosin, hạt nhân ưu thế,

giảm độ gắn kết tế bào;(b) Dưới 10% khối u có đặc điểm của xơ cứng lan tỏa,
tế bào trụ/tế bào cao;(c) Không có typ đặc của ung thư biểu mô tuyến giáp thể
nhú [44] [45] [46]. Hoại tử, nhân chia (ở những thể không điển hình), xâm


24

nhập mạch, xâm nhập ngoài tuyến giáp thường gặp. Thể cát có thể gặp nhưng
không nhiều.
Biến thể này có tiến triển ác tính trên lâm sàng bao gồm giai đoạn bệnh
muộn, xâm nhập mạch, di căn hạch, di căn xa và tái phát tại chỗ [45]. Theo
khuyến nghị của Hiệp hội Tuyến giáp Hoa Kỳ, biến thể này có nguy cơ tái
phát cao nên bệnh nhân có khối u này nên điều trị phẫu thuật và iod phóng xạ
sau phẫu thuật. Sau điều trị ban đầu (phẫu thuật và iod phóng xạ), cần theo
dõi, quản lý bệnh nhân chặt chẽ, kể cả khi được coi là hết bệnh [47].
1.4.1.11. UTBMTG thể nhú biến thể đặc/bè
Biến thể này chiếm khoảng 1% đến 3% UTBMTG thể nhú, gặp ở trẻ em
và người trẻ có liên quan đến tiền sử chiếu xạ. Biến thể này cũng có thể xuất
hiện ở người lớn, trên 1/3 các trường hợp bệnh nhân có liên quan đến bệnh tự
miễn dịch hệ thống [15].
Biến thể này được chẩn đoán khi toàn bộ hoặc gần như toàn bộ u không
thuộc bất kỳ biến thể nào khác có thành phần đặc/bè. U thường được xen kẽ
bởi mạch máu thành mỏng và những hình ảnh nhân của UTBMTG thể nhú
vẫn được duy trì. Hoại tử u thường không có, đôi khi có thể cát, nền lympho
bào [48].
1.4.1.12. UTBMTG thể nhú biến thể tế bào thoi
Dị sản tế bào thoi có thể xuất hiện trong cả tổn thương lành tính và ác
tính. Rất hiếm trường hợp UTBMTG thể nhú có thành phần tế bào thoi chiếm
trên 80% khối u. Thành phần này có thể dưới 5% đến 95% khối u [14]. Vi thể,
các tế bào u sắp xếp dạng xoáy, thường có nhân khía, đôi khi thấy thể vùi giả.

Cấu trúc nang thường thấy ở vùng xung quanh khối u. Khi nhuộm hóa mô
miễn dịch các tế bào thoi này dương tính ổ với pan-keratin, thyroglobulin,
TTF-1 và PAX-8 là bằng chứng chứng tỏ nguồn gốc của các tế bao thoi là từ
các tế bào biểu mô nang [27].


25

1.4.1.13. UTBMTG thể nhú biến thể xơ cứng lan tỏa
Biến thể có xu hướng gặp chủ yếu ở nữ giới, ở trẻ em và người trẻ, có
tiền sử chiếu xạ [49]. Biến thể này có biểu hiện lâm sàng là u tuyến giáp lớn,
lan tỏa, chắc đặc tương tự như viêm tuyến giáp Riedel, tăng anti-TG, tăng
anti-TPO như viêm tuyến giáp Hashimoto. U thường có nhiều ổ và ở cả hai
bên. Khoảng 25% bệnh nhân bị tái phát, 8% bệnh nhân tử vong sau điều trị.
Di căn hạch cổ không ảnh hưởng đến tần suất tử vong, nhưng di căn mạch
máu và di căn xa làm tăng nguy cơ tử vong.
Trên đại thể, u có kích thước lớn, xâm lấn lan tỏa, không có vỏ bọc. U
bị các dải xơ chia cắt thành nhiều thùy, nhiều ổ. Diện cắt màu trắng xám,
thường có sạn khi cắt [50]. Về vi thể, u có hình ảnh mô bệnh học điển hình
bao gồm: tổn thương lan tỏa một hoặc cả hai thùy, hình thành nhiều nhú
nhỏ nằm trong khoảng rộng như là mạch bạch huyết, nhiều vùng dị sản vảy,
nhiều thể cát kích thước lớn, thâm nhiễm nhiều tế bào viêm, xơ hóa chiếm
ưu thế [51]. Hóa mô miễn dịch có sự khác biệt so với UTBMTG thể nhú
kinh điển. Trong biến thể xơ cứng lan tỏa có bộc lộ cao hơn của dấu ấn
p63, thấp hơn của dấu ấn p53, thường âm tính với dấu ấn galectin-3 so với
UTBMTG thể nhú [52].
1.4.1.14. UTBMTG thể nhú biến thể tế bào ưa acid
Biến thể tế bào ưa acid có đặc điểm nhân thể nhú và bào tương ưa acid
do sự có mặt của nhiều ty thể trong bào tương. Hình ảnh sáng của một phần
hoặc toàn bộ bào tương có thể quan sát được do các ty thể này phồng to ra.

Nền viêm tuyến giáp mạn tính nhiều lympho bào được tìm thấy trong một nửa
các trường hợp và được cho rằng có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của biến
thể này. Đột biến BRAF và sắp xếp lại gen RET/PTC cũng thường gặp ở biến
thế này như trong ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú thông thường. Thêm