NGHIÊN cứu TÌNH TRẠNG rối LOẠN THÔNG KHÍ ở BỆNH NHÂN BỆNH máu SAU GHÉP tế bào gốc tại VIỆN HUYẾT học và TRUYỀN máu TRUNG ƯƠNG

B GIO DC V O TO
TRNG I HC Y H NI

B Y T

NGUYN TRNG HNG

NGHIÊN CứU TìNH TRạNG RốI LOạN THÔNG KHí
ở BệNH NHÂN BệNH MáU SAU GHéP Tế BàO
GốC
TạI VIệN HUYếT HọC Và TRUYềN MáU TRUNG
ƯƠNG

LUN VN THC S Y HC


H NI - 2019
B GIO DC V O TO
TRNG I HC Y H NI

B Y T

NGUYN TRNG HNG

NGHIÊN CứU TìNH TRạNG RốI LOạN THÔNG KHí
ở BệNH NHÂN BệNH MáU SAU GHéP Tế BàO
GốC
TạI VIệN HUYếT HọC Và TRUYềN MáU TRUNG
ƯƠNG
Chuyờn ngnh : Ni khoa
Mó s

: 62720140

LUN VN THC S Y HC
Ngi hng dn khoa hc
TS. on Th Phng Lan


HÀ NỘI - 2019


LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành luận văn này, tôi đã nhận được sự chỉ bảo tận tình của
thầy cô, những anh chị đi trước, bạn bè và gia đình. Tôi xin được bày tỏ lòng
cảm ơn sâu sắc đến:
TS. Đoàn Thị Phương Lan, người Thầy trực tiếp hướng dẫn tôi thực hiện
luận văn, đã tận tình chỉ bảo tôi trên con đường nghiên cứu khoa học và cho
tôi những kinh nghiệm sống quý báu.
BSCKII Võ Thị Thanh Bình – Trưởng khoa ghép tế bào gốc - Viện huyết
học và truyền máu trung ương đã giúp đỡ và chỉ bảo tôi trong quá trình
nghiên cứu, học tập và thu thập số liệu khi tại khoa.
Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học, Bộ môn Nội trường Đại học
Y Hà Nội đã đóng góp nhiều công sức giảng dạy, đào tạo tôi trong suốt quá
trình học tập.
Tập thể bác sỹ, điều dưỡng viên trong Trung tâm hô hấp - Bệnh viện
Bạch Mai và Khoa ghép tế bào gốc - Viện Huyết học và Truyền máu trung
ương đã tạo điều kiện thuận lợi nhất cho tôi trong quá trình nghiên cứu.
Ban giám đốc, phòng Kế hoạch tổng hợp, phòng Lưu trữ hồ sơ Viện
Huyết học và truyền máu trung đã giúp đỡ tôi trong quá trình nghiên cứu và
thu thập số liệu.

Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn chân thành đến : Gia đình và bạn bè đã
luôn hết lòng quan tâm, động viên tinh thần và giành cho tôi những gì tốt đẹp
nhất để tôi có thể học thập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này.
Trân trọng!
Hà Nội, ngày 3 tháng 10 năm 2019
Nguyễn Trọng Hưng


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Nguyễn Trọng Hưng, học viên bác sỹ nội trú khóa 42, Trường
Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Nội khoa, xin cam đoan:
1

Đây là luận văn do tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của TS.
Đoàn Thị Phương Lan.

2

Công trình nghiên cứu này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào
khác đã được công bố tại Việt Nam.

3

Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở
nghiên cứu.

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 3 tháng 10 năm 2019

Nguyễn Trọng Hưng


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
Chữ viết
tắt
BOS
BOS 0p
CNHH
GVHD
RLTKHC
RLTKTN
HRCT
TLC
VC
FVC
FEV1
FEF25-75
RV
RAS
CLVD

Tiếng anh
Bronchiolitis obliterans
syndrome
Bronchiolitis obliterans
syndrome stage 0p

Tiếng việt
Viêm tiểu phế quản tắc nghẽn

Viêm tiểu phế quản tắc nghẽn
giai đoạn 0p
Chức năng hô hấp
Graft versus host disease
Bệnh ghép chống chủ
Rối loạn thông khí hạn chế
Rối loạn thông khí tắc nghẽn
High resolution computed
Cắt lớp vi tính độ phân giải
tomography
cao
Total lung capacity
Dung tích toàn phổi toàn phần
Vital capacity
Dung tích sống
Forced vital capacity
Dung tích sống gắng sức
Forced Expiratory Volume in
Thể tích thở ra gắng sức trong
One Second
giấy đầu tiên
Forced expiratory flow 25Lưu lượng thở ra khoảng giữa
75%
của dung tích sống gắng sức
Residual volume
Dung tích khí cặn
Hội chứng rối loạn thông khí
Restrictive Allograft Syndrome
hạn chế do ghép đồng loài

Chronic lung allograft
Rối loạn thông khí mạn tính ở
dysfuntion
bệnh nhân ghép đồng loài


MỤC LỤC
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC BIỂU


DANH MỤC HÌNH


10

ĐẶT VẤN ĐỀ
Tế bào gốc tạo máu (HSCT: Hematopoietic Stem Cell Transplantation)
là các tế bào mà chúng ta có thể tìm thấy ở tủy xương cũng như ở ngoại vi.
Chúng có vai trò vô cùng quan trọng trong việc tạo ra các tế bào máu, hàng
rào miễn dịch cho cơ thể và giúp thay mới các tế bào máu hằng định. Ghép tế
bào gốc tạo máu hay ghép tế bào gốc là một tiến bộ vượt bậc trong việc điều
trị các bệnh lý huyết học cũng như các bệnh lý ngoài huyết học. Phương pháp
này đã mang lại cơ hội sống tốt hơn cho các bệnh nhân nhưng bện cạnh đó
thì các biến chứng của phương pháp này cũng ảnh hưởng lớn đến chất lượng
cuộc sống của bệnh nhân.

Các biến chứng của việc ghép tế bào gốc ảnh hưởng rất lớn đến cuộc
sống của bệnh nhân. Trong đó biến chứng ở phổi khoảng 40-60% bệnh nhân
sau khi cấy ghép tế bào gốc tạo máu, bao gồm các biến chứng nhiễm trùng
như viêm phổi, nấm phổi, viêm phổi do virus như Cetomegalovirus, RSV….
và các không nhiễm trùng như xuyết huyết phế nang lan tỏa, phù phổi cấp,
viêm phổi vô căn hoặc viêm tiểu phế quản tắc nghẽn [1]. Các biến chứng liên
quan đến suy giảm chức năng hô hấp dẫn đến giảm FEV1, FVC, TLC hoặc
giảm khả năng khuếch tán DLCO [2], [3]. Tỷ lệ các bệnh nhân có rối loạn
chức năng hô hấp trên các bệnh nhân nhi được ghép tế bào gốc có tỷ lệ đáng
kể khoảng 73% trong đó các rối loạn thông khí tắc nghẽn, hạn chế và hỗ hợp
lần lượt là 43%, 25%, 5% trong khoảng từ 6 tháng đến 11.9 năm sau ghép tế
bào gốc với trung bình khoảng 5 năm sau ghép [4]. Một nghiên cứu khác của
Savani (2016) cho thấy rối loạn thông khí hạn chế và tắc nghẽn lần lượt là
36% và 9%.
Để đánh giá mức độ các tổn thương phổi sau ghép tế bào gốc cần phối
hợp nhiều phương pháp khác nhau như: Xquang phổi, chụp cắt lớp vi tính


11

phổi độ phân giải cao (HRCT), đo chức năng hô hấp. Trong đó đánh giá chức
năng hô hấp có vai trò quan trọng để đánh giá bệnh phổi không do nhiễm
trùng, cũng như khi bệnh nhân có các tiền sử hoặc nguy cơ của phơi nhiễm
nghề nghiệp hoặc yếu tố độc hại như thuốc lá, khói bụi, điều trị hóa chất. Các
yếu tố ảnh hưởng đến chức năng phổi sau ghép tế bào gốc bao gồm: tiền sử
tiếp xúc với chất độc hại, hóa chất trước và sau điều trị, nhiễm trùng và viêm
tiểu phế quản tắc nghẽn, sự xuất hiện của bệnh ghép chống chủ (Graft versus
host disease- GVHD) cấp hoặc mạn [5], [6], [7].
Viêm tiểu phế quản tắc nghẽn (Bronchiolitis obliterans syndrome –
BOS) là một bệnh phổi tắc nghẽn đường thở nhỏ sau ghép tế bào gốc tạo máu

hoặc ghép phổi. Đặc trưng bởi sự xơ hóa của đường dẫn khí gây tắc nghẽn
luồng khí thở ra. Gây nên suy giảm chức năng phổi. Việc đánh giá sớm bệnh
nhân mắc viêm tiểu phế quản tắc nghẽn giai đoạn sớm (Bronchiolitis
obliterans syndrome stage 0p- BOS 0p) vô cùng quan trọng trong việc dự
đoán tiến triển thành viêm tiểm phế quản tắc nghẽn giai đoạn không còn có
thể phục hồi và ngày càng tiến triển nặng thêm thành rối loạn thông khí tắc
nghẽn không phục hồi. Và khi được chẩn đoán BOS 0p bệnh có thể hồi phục
với điều trị với Fluticasone - Azithromycine – Montelukast.
Đánh giá đúng rối loạn chức năng hô hấp ở bệnh nhân sau ghép tế bào
gốc có vai trò quan trọng trong việc điều trị và cải thiện chất lượng cuộc sống
của bệnh nhân. Vì vậy tôi tiến hành nghiên cứu với đề tài: “Nghiên cứu tình
trạng rối loạn thông khí ở bệnh nhân bệnh máu sau ghép tế bào gốc tại
Viện Huyết học và Truyền máu trung ương” với mục tiêu:
Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng tình trạng rối loạn thông khí
và các yếu tố ảnh hưởng đến chức năng thông khí ở bệnh nhân sau ghép tế
bào gốc tạo máu.


12

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Tổng quan về ghép tế bào gốc
1.1.1. Định nghĩa
Ghép tế bào gốc tạo máu là quá trình truyền các tế bào gốc tạo máu tự
thân hoặc đồng loài theo đường tĩnh mạch để tái tạo chức năng tạo máu ở
bệnh nhân có rối loạn về máu, hệ miễn dịch và một số bệnh khác. Theo thống
kê viện Huyết học và truyền máu trung ương từ năm 2006 đến nay có khoảng
320 ca ghép tế bào gốc tạo máu. Thống kê tại mỹ năm 2015, có khoảng 14000
ca ghép tế bào gốc tạo máu tự thân và 8000 ca ghép tế bào gốc đồng loài [8].

Hình 1.1. Tỉ lệ ghép tế bào gốc tạo máu tại Mỹ qua các năm [8]
Các loại ghép tế bào gốc:
i.

Ghép tế bào gốc tự thân: tế bào gốc được sàng lọc từ chính bệnh nhân rồi
ghép trở lại cho bệnh nhân. Các tế bào này có thể lấy từ cuống rốn, máu ngoại
vi, hoặc từ tủy xương của chính người ghép.


13

ii.

Ghép tế bào gốc đồng loài: tế bào gốc là tế bào được thu thập từ người hiến
tặng có HLA phù hợp, phổ biến nhất là được hiến tặng từ người cùng huyết
thống (bố, mẹ, anh, chị, em,..)
Ghép tế bào gốc tạo máu thời kỳ đầu chủ yếu thực hiện cho các bệnh
nhân mắc bệnh bạch cầu cấp gia đoạn cuối hoặc thiếu máu bất sản không đáp
ứng với điều trị [9] . Nhưng nhờ tiến bộ của y học trong việc lựa chọn nguồn
tế bào gốc, sàng lọc HLA, chế độ chăm sóc cũng như hỗ trợ sau ghép tế bào
gốc thì chỉ định ghép tế bào gốc ngày càng được tăng lên. Theo một thống kê
năm 2009 thì mỗi năm có khoảng 55000 – 60000 ca ghép tế bào gốc được
thực hiện [10]. Và các chỉ đinh ghép tế bào gốc ngày càng mở rộng hơn.

Hình 1.2. Chỉ định ghép tế bào gốc tại khu vực Bắc Mỹ năm 2005 [11]
Một vấn đền quan trọng trong việc ghép tế bào gốc đồng loài là sự hòa
hợp kháng nguyên bạch cầu người (human leucocyte antigen - HLA) giữa người
cho và người nhận. HLA là gen đa hình với 2 locus lớp I và II. Mỗi cá thể mang
từ 10-12 gen mã hóa HLA -A, -B, -C, DP, -DQ, -DR. Theo tác giả Petersdorf

EW và công sự (1998) cho thấy việc hòa hợp HLA liên quan ảnh thưởng đến sự
thành công của việc ghép tế bào gốc tạo máu. Và trung tâm nghiên cứu ung thư
Fred Hutchinson và chương trình hỗ trợ tế bào gốc từ tủy xương Hoa Kỳ cũng


14

cho thấy tầm quan trọng của việc hòa hợp HLA và ngăn ngừa biến chứng chống
chủ mạn tính cũng như tăng tỉ lệ sống sót sau ghép tế bào gốc.
1.1.2. Quy trình ghép tế bào gốc
+ Tìm nguồn tế bào gốc (tự thân hoặc đồng loài)
+ Lên kế hoạch ghép tế bào gốc.
+ Điều trị điều kiện bằng hóa chất: có 2 mục đích
•

Tiêu diệt tế bào ung thư.

•

Ức chế hệ miễn dịch để chống thải ghép (với ghép đồng loài)

+ Truyền tế bào gốc như truyền máu và các tế bào này sẽ đến tủy xương
và sinh ra các tế bào máu mới và xây dựng lại hệ miễn dịch
1.1.3. Theo dõi sau ghép tế bào gốc
Cách bệnh nhân sau ghép tế bào gốc được theo dõi liên tục trong vòng 3
tháng sau ghép. Sau tháng thứ 3 trở đi bệnh nhân được theo dõi 2-4 tuần/ lần.
Và sử dụng thuốc ức chế miễn dịch từ 6-12 tháng sau đó để phòng các biến
chứng ghép chống chủ (GVHD) hoặc dài hơn tùy thuộc vào bệnh nhân có
biến chứng của GVHD hay không.
1.1.4. Các biến chứng của quá trình ghép tế bào gốc tạo máu.

-

Ghép tế bào gốc tự thân: các biến chứng của việc dùng hóa chất.

-

Ghép tế bào gốc đồng loài:


Biến chứng sớm: do dùng thuốc hóa chất, do nhiễm khuẩn, xuất
huyết thiếu máu phế nang, chống chủ, thải ghép… chiếm từ 10-15%.



Biến chứng muộn: ghép chống chủ mạn tính, ung thư thứ phát, ảnh
hưởng đến nội tiết tố, giảm tiểu cầu, viêm phổi kẽ, viêm tiểu phế
quản tắc nghẽn, viêm khớp, xơ cứng bì… chiếm khoảng 5%.

1.1.5. Ảnh hưởng của các thuốc điều trị bệnh lý huyết học đến phổi.
Để nâng cao hiệu quả của việc ghép tế bào gốc thì mỗi bệnh nhân đều
phải trải qua một bước rất quan trọng là điều trị với hóa chất/tia xạ liều cao,
gọi là phác đồ điều trị “điều kiện hóa”. Đây không phải là phác đồ điều trị tiêu


15

chuẩn mà sử dụng các loại hóa chất liều cao hơn, tác dụng mạnh hơn giúp tiêu
diệt các tế bào ác tính, cũng như các tế bào miễn dịch còn sót lại để tạo điều
kiện tốt nhất cho các tế bào gốc vào cơ thể có thể phát triển ổn định.
Nhưng bản thân các thuốc trong quá trình điều trị “điều kiện hóa” cũng

có thể ảnh hưởng đến bệnh nhân. Trong đó 2 thuốc có ảnh hưởng lớn nhất đến
phổi là Busulfan và Methotrexat.
a. Với busulfan là thuốc gây độc tế bào đầu tiên được ghi nhận có ảnh hưởng
đến phổi [12]. Một báo cáo năm 2009 cho thấy 2 trong số 78 bệnh nhân được
điều trị với Busulfan và cyclophosphamide trước ghép tế bào gốc bị xơ phổi
[13]. Một nghiên cứu khác năm 2013 trên 1483 bệnh nhân có bệnh máu ác
tính có điều trị Busulfan đường tĩnh mạch cho thấy tỉ lệ viêm phổi kẽ sau 100
ngày sau ghép khoảng 4% [14]. Lâm sàng của các bệnh nhân có tổn thương
phổi do Busulfan thường là ho và khó thở khi gắng sức. Trên x-quang bệnh
nhân có thể bình thường, chụp HRCT có thể thấy tổn thương dạng kính mờ.
Và trên đo chức năng hô hấp cho thấy biểu hiện của rối loạn thông khí hạn
chế [15],[16].
b. Với Methotrexate: có thể gây tổn thương phổi cấp tính, bán cấp hoặc mạn tính
trong đó bán cấp là phổi biến nhất nhưng những độc tính trên phổi còn phụ
thuộc vào liều, thời gian điều trị, các thuốc dùng kèm và bệnh lý phổi sẵn có
trên bệnh nhân. Trên chức năng hô hấp thường cho thấy rối loạn thông khí
hạn chế và giảm độ khuếch tán DLCO [17],[18]. Một số báo cáo cũng ghi
nhận tình trạng tắc nghẽn luồng khí thở ra hoặc hạn chế ở bệnh nhân dùng
methotrexate liều thấp dài hạn[19],[20],[21].
1.2. Biến chứng tại phổi của bệnh nhân sau ghép tế bào gốc
Biến chứng tại phổi là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở bệnh nhân
ghép tế bào gốc tạo máu [22]. Biến chứng phổi được chia thành 2 nhóm:
1.2.1. Biến chứng nhiễm khuẩn


16

Biến chứng gây tỉ lệ tử vong cao nhất ở bệnh nhân sau ghép tế bào gốc.
Biến chứng này xảy ra nặng nhất trong 6 tháng đầu sau ghép nhưng có thể
gặp trong suốt nhiều năm sau ghép. Nguy cơ của nhiễm trùng tùy thuộc vào

từng giai đoạn của ghép tế bào gốc:
-

Giai đoạn 1 (Giai đoạn suy tủy): Do dùng các thuốc điều kiện hóa trước ghép
gây suy giảm bạch cầu trung tính và tổn thương hàng rào bảo vệ như da, niêm
mạc. Thường kéo dài khoảng 2 tuần

-

Giai đoạn 2: do ức chế chức năng của tế bào lympho T gây nên, suy giảm miễn
dịch tế bào, miễn dịch dịch thể. Thời gian từ 14-100 ngày sau ghép.

-

Giai đoạn 3: phục hồi chức năng cũng như số lượng của TCD4 và tế bào
lympho B. Các biến chứng này coi như nhiễm trùng muộn sau ghép
Nhiễm trùng tại phổi: thường do vi khuẩn cả gram dương lẫn gram âm,
do nấm cũng như do 1 số loạn virus nhất định xảy ra ở 10% số bệnh nhân
được ghép tế bào gốc trong giai đoạn 1 của điều trị ghép tế bào gốc [23],
[24]. Một nghiên cứu của Aguilar-Guisado M và cộng sự năm 2011 trên 427
bệnh nhân được ghép tế bào gốc đồng loài thì trong tháng đầu tiên sau cấy
ghép có 4% viêm phổi do vi khuẩn, 9% do nấm, 2% do virus và 4% viêm
phổi không xác định. Các đợt tổn thương phổi do nhiễm khuẩn có thể lại làm
nặng thêm các tổn thương phổi trước đấy do các biến chứng không nhiễm
khuẩn. Do đó việc dự phòng các biến chứng nhiễm khuẩn đóng vai trò quan
trọng để cải thiện chất lượng cuộc sống cũng như dự phòng các biến chứng
phổi không nhiễm khuẩn.
1.2.2. Biến chứng không nhiễm khuẩn
Hội chứng viêm phổi tự phát: xảy ra ở khoảng 10% bệnh nhân ghép tế
bào gốc và thường xảy ra trong khoảng 4 tháng sau ghép với thời gian khởi

phát trung bình khoảng 19 ngày [25],[26],[27]. Đây là nguyên nhân dẫn đến
các tổn thương phổi kẽ cũng như các tổn thương phế nang khuếch tán.


17

Phù phổi: có thể là phù phổi huyết động hoặc tổn thương thường xảy ra
vào tháng đầu tiên sau ghép tế bào gốc. Nguyên nhân có thể là rối loạn chức
năng cơ tim do các điều trị điều kiện trước đó đặc biệt với các bệnh nhân sự
dụng phác đồ cyclophosphamide, anthracycline hoặc có xạ trị vùng ngực. Bên
cạch đó các nguyên nhân không phải từ tim mạch như: viêm phổi hít, nhiễm
khuẩn huyết, nhiễm virus, cũng có thể là do điều trị điều kiện hoặc GVHD cấp.
Hội chứng mọc mảnh ghép: xảy ra ở 7-10% bệnh nhân ghép tế bào gốc
tự thân và hiếm khi xảy ra với sau ghép tế bào gốc đồng loài [26]. Hiện tượng
này xảy ra sau khoảng từ 7 đến 11 ngày sau ghép tế bào gốc, giai đoạn mà
bạch cầu trung tính đang phục hồi [28]. Thường bệnh nhân chỉ có các triệu
chứng nhẹ, nhưng có thể gây khó thở do thâm nhiễm tổ chức viêm tại phổi
gây phù phổi.
Bệnh ghép chống chủ (Graft versus host disease- GVHD): có thể là cấp
tính hoặc mạn tính. Các biểu hiện của GVHD cấp thường xảy ra trong khoảng
100 ngày sau cấy ghép và hiếm khi biểu hiện trên phổi nhưng có thể đây là
nguyên nhân của phù phổi, xuất huyết phế nang làn tỏa hay tắc nghẽn luồng
khí thở ra. GVHD mạn được xác định là GVHD kéo dài trên 100 ngày sau
ghép tế bào gốc. Và một trong những biến chức GVHD ở phổi là viêm phổi
kẽ, xuất huyết phế nang, viêm tiểu phế quản tắc nghẽn (Bronchiolitis
obliterans syndrome - BOS).
Hội chứng xuất huyết phế nang lan tỏa: xảy ra ở khoảng 1% bệnh nhân
ghép tế bào gốc đồng loài và ít xảy ra với các bệnh nhân được ghép tế bào
gốc tự thân. Cơ chế bệnh sinh không rõ ràng, có thể là hậu quả của các yếu
tố như: nhiễm trùng, GVHD cấp tính, tổn thương phế nang lan tỏa [22].

Bệnh mô liên kết: Một số bệnh nhân khởi phát các bệnh tự miễn như xơ
cứng bì, hội chứng Sjögren…. sau ghép tế bào gốc đồng loài, thường khởi
phát muộn sau khoảng 31 tháng sau ghép [16][29]. Và các bệnh nhân này
thường điều trị diệt tủy trước ghép và đã hoặc đang bị GVHD.
Bệnh phổi khu trú: được thấy trên các bệnh nhân ghép tế bào gốc đồng


18

loài và có thể liên quan đến điều trị hóa chất điều kiện trước ghép, GVHD, Xạ
trị hay sau nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới.
Viêm phổi tổ chức hóa (Bronchiolitis Obliterans-Organizing Pneumonia
-BOOP): cũng được ghi nhận sau ghép tế bảo gốc, do tác động của nhiều yếu
tố như điều trị hóa chất, các tổn thương của bệnh ghép chống chủ mạn tính
hoặc do viêm phổi đặc biệt do CMV [30],[31],[32]. Việc chẩn đoán BOOP
vẫn chủ yếu dựa trên sinh thiết phổi và điều trị BOOP vẫn chủ yếu là
glucocorticoid đường toàn thân.
Ung thư thứ phát: do hóa chất, do xạ trị cũng như suy giảm tế bào Lympho
T trong việc hỗ trợ tiêu diệt EBV.
Tắc tĩnh mạch phổi (Pulmonary veno-occlusive disease - PVOD) hiếm khi
xảy ra sau ghép tế bào gốc đồng loài và có thể là hậu quả của quá trình điều trị
trước ghép. Lâm sàng thường bệnh nhân khó thở, ho, sốt kèm theo. Trên
Xquang ngực thường không rõ ràng, phim chụp HRCT ngực có thể thấy các
nốt mờ nhỏ ở ngoại vi. Điều trị chưa có phác đồ tối ưu có PVOD,
glucocorticoid đường toàn thân vẫn là một trong nhưng ưu tiên hàng đầu.
Các biến chứng khác có thể gặp như: tích protein phế nang, nhồi máu
phổi, tổn thương do hóa chất, xạ trị trước đó.
1.3. Rối loạn thông khí mạn tính sau ghép đồng loài
(Chronic lung allograft dysfuntion -CLAD)
Rối loạn chức năng thông khí: Có thể là hậu quả của các tổn thương

phổi kẽ, các tổn thương do bệnh ghép chống chủ. Các tổn thương thường ở
các đường dẫn khí nhỏ và tổn thương lâu gây nên xơ, chít hẹp các đường dẫn
khí. Các triệu chứng của bệnh phổi mạn tính do suy giảm chức năng thông khí
ở mức độ nhẹ thường ít khi có biểu hiên trên lâm sàng cũng như X- quang [2],
[33]. Nghiên cứu của Clark JG và cộng sự năm 1989, trên 52 bệnh nhân nhi
ghép tế bào gốc đồng loài cho thấy các thể tích TLC và độ khuếch tán DLCO


19

trong giới hạn bình thường chỉ khoảng 62%. Các yếu tố nguy cơ của rối loạn
chức năng hô hấp bao gồm: tuổi, tiền sử hút thuốc, các bệnh lý cấp – mạn tính
đường hô hấp dưới và nhiễm virus đường hô hấp trong giai đoạn đầu sau
ghép. Nhưng thực chất sinh lý bệnh gây nên hậu quả trên thì chưa được biết
rõ [34],[35]. Hai nguyên nhân được đề cập nhiều nhất gây CLAD là viêm tiểu
phế quản tắc nghẽn (BOS) và hội chứng rối loạn thông khí hạn chế sau ghép
đồng loài (Restrictive allograft syndrome - RAS) còn được biết đến là
Restrictive Chronic lung function decline – R-CLFD.
1.3.1. Viêm tiểu phế quản tắc nghẽn (Bronchiolitis obliterans syndrome - BOS).
Viêm tiểu phế quản tắc nghẽn là một bệnh phổi tắc nghẽn, đây là biến
chứng của nhiều bệnh khác nhau như viêm khớp dạng thấp, các bệnh thấp
khớp, sau tiếp xúc với khí độc hại, sau nhiễm virus ở trẻ em (Adenovirus...),
sau ghép phổi và là biến chứng của GVHD của ghép tế bào gốc.
Phổi là cơ quan bị ảnh hưởng trong suốt quá trình ghép tế bào gốc và
trong số các biến chứng không nhiễm khuẩn tại phổi hội chứng viêm tiểu
phế quản tắc nghẽn là phổ biến và quan trọng nhất tại phổi của GVHD sau
ghép tế bào gốc. Vào đầu những năm 1980, tác giả Ralph DD và cụng sự đã
ghi nhận rằng tắc nghẽn luồng khí thở ra (Airflow obstruction – AFO) là một
trong nhưng biến chứng nghiêm trọng và thương gây tử vong ở bệnh nhân
ghép tế bào gốc. Và sự tắc nghẽn sau này còn được gọi là viêm tiểu phế

quản tắc nghẽn.
BOS là một bệnh phổi tắc nghẽn không thể đảo ngược ảnh hưởng đến
mọi vị trí của đường dẫn khí và nó liên quan trực tiếp đến chất lượng cuộc
sống cũng như tỉ lệ tử vong cao sau ghép tế bào gốc.
Về mặt mô bệnh học, BOS được đặc trưng bởi tình trạng xơ hóa đường
dẫn khí từ lớn tới nhỏ, dẫn đến hủy hoại lòng phế quản, trên lâm sàng biểu


20

hiện như tắc nghẽn luồng khí thở ra với thời điểm phát hiện thì thường ở mức
độ trung bình đến nặng [36],[37]. BOS trước đây được cho là hiếm gặp nhưng
những số liệu gần đây cho thấy tỉ lệ BOS là 5.5% ở bệnh nhân ghép tế bào
gốc đồng loài và 14% ở bệnh nhân có biến chứng bệnh ghép chống chủ mạn
tính [20], [36]. Và sau khi được chẩn đoán BOS thì các tổn thương này
thường ở giai đoạn trung bình hoặc nặng và không có khả năng phục hồi mặc
dù được điều trị và tỉ lệ sống sau 2 năm là 44% và sau 5 năm là 13% [38].
Đặc điểm lâm sàng của BOS thường là bệnh cảnh của rối loạn thông
khí tắc nghẽn không hồi phục, tuy nhiên việc chẩn đoán BOS ở giai đoạn
sớm gặp nhiều khó khăn do các triệu chứng lâm sàng không điển hình đa
phần bệnh nhân có triệu chứng ho khan, khó thở, khò khè và có thể chia làm
2 giai đoạn:
Bảng 1.1. Triệu chứng của BOS giai đoạn sớm và muộn
Sớm
Triệu chứng cơ Ho khan, khó thở khi gắng
năng
sức
Triệu chứng thực Không có triệu chứng tại
thể
phổi

Xquang
Phổi sáng
Cấy đờm
Âm tính
HRCT ngực
Bình thường

CNHH

Muộn
Ho đờm, khó thở khi nghỉ
Rales rít, ngáy
Giãn phế quản, lồng ngực giãn
Trực khuẩn mủ xanh
Giãn phế quản, dày thành phế
quản, hình khảm, nốt mờ trung
tâm tiểu thùy, giãn phế nang
(giai đoạn cuối).

RLTKTN đặc trưng bởi
RLTKTN mức độ nặng
giảm FEF25-75%.
Do đó trong chẩn đoán BOS cần thận trọng để tránh chẩn đoán nhầm

với viêm phổi tổ chức hóa không rõ nguyên nhân (cryptogenic organizing
pneumonia – COP) và viêm phổi tổ chức hóa (Bronchiolitis ObliteransOrganizing Pneumonia - BOOP) và COPD. Để chẩn đoán và phân loại giai
đoạn của BOS, chúng ta dựa vào kết quả đo chức năng hô hấp, chụp cắt lớp vi


21

tính lồng ngực độ phân giải cao (HRCT) và sinh thiết phổi, kết quả mô bệnh
học của BOS là sự xuất hiện của các tế bào lympho ở dưới niêm mạc, sự gián
đoán của biểu mô đường dẫn khí nhỏ, sau đó là sự xuất hiện của mô hạt
fibromyxiod khiến tắc nghẽn 1 phần hoặc toàn bộ đường dẫn khí, dần dẫn đến
xơ hóa và chít hẹp toàn bộ đường thở (Hình 1.2 – 1.3).

Hình 1.3. Tổn thương mô bệnh học của BOS giai đoạn sớm
(Courtesy of L Kobzik, MD.)


22

Hình 1.4. Tổn thương mô bệnh học của BOS giai đoạn muộn
(Courtesy of L Kobzik, MD)

Hình 1.5. Hình ảnh bẫy khí ở bệnh nhân BOS
(Courtesy of Gunn ML, MD.)


23

Hình 1.6. Hình ảnh giãn phế quản ở bệnh nhân BOS
(Courtesy of Gunn ML, MD.)
Bảng 1.2. Phân loại giai đoạn của BOS.
Giai đoạn BOS

Đặc điểm trên CNHH

0

FEV1> 90% và FEF25-75% > 75%

0p*

FEV1 từ 81-90% và/ hoặc FEF25-75% <75%

1

FEV1 từ 66-80%

2

FEV1 từ 51-65%

3

FEV1 <50 %

*: BOS 0p ở đây “p” ký hiệu của “probable”.

Hiện nay việc chẩn đoán BOS sau ghép tế bào gốc vẫn chưa có sự thống
nhất giữa các trung tâm ghép tế bào gốc trên thế giới. Điều này dẫn đến việc
chẩn đoán bệnh và giai đoạn bệnh chưa có tiêu chuẩn rõ ràng. Trong các
phương pháp chẩn đoán chỉ duy nhất việc sinh thiết phổi để chẩn đoán là
chính xác nhất. Tuy nhiên, việc sinh thiết phổi có nhiều biến chứng, thậm chí
là tử vong [39]. Do vậy việc chẩn đoán bằng các phương pháp không xâm lấn


24

là hết sức quan trọng. Và 2 phương pháp quan trọng để chẩn đoán là đo chức
năng hô hấp và đánh giá cấu trúc của phổi trên phim CT độ phân giải cao
(HRCT). Trong việc chẩn đoán BOS thì đo chức năng hô hấp là quan trọng
nhất. Theo tác giả Jason W. Chien và cộng sự (2003) đưa ra tiểu chuẩn chẩn
đoán dựa trên sự suy giảm FEV1% mỗi năm lớn hơn 5% và giá trị
FEV1/FVC <80%. Dựa vào tiêu chuẩn của trên thì tác giả Jason W. Chien
cũng chỉ ra rằng sự suy giảm FEV1% sau 100 ngày có liên quan đến nguy cơ
tắc nghẽn luồng khí trong 1 năm nhưng không làm gia tăng nguy cơ tử vong
của các bệnh nhân. Nhưng đến năm 2014, để chẩn đoán BOS sau ghép tế bào
gốc viện y khoa quốc gia Hoa Kỳ (NIH) đã đưa ra các tiêu chí đầy đủ hơn cho
các bác sỹ lâm sàng.
Bảng 1.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán BOS theo NIH 2014
Nếu bệnh nhân đã được chẩn đoán GVHD mạn ở một cơ quan bằng lâm sàng
hoặc sinh thiết ở một cơ quan khác thì BOS tại phổi sẽ được chẩn đoán nếu đáp
ứng đủ các tiêu chí sau:
A. FEV1/FVC < 0.7 dự đoán.
B. FEV1< 75% dự đoán và giảm 10% trong 2 năm.
• FEV1 không phục hồi 75% sau sử dụng salbutamol.
• Mức tuyệt đối FEV1 duy trì sau 2 năm.
C. Hiện tại không có bằng chứng của nhiễm khuẩn hô hấp trên các xét
nghiệm vi sinh và chẩn đoán hình ảnh.
D. Có bằng chứng trên mô bệnh học của BOS hoặc ít nhất một biểu hiện khác
của GVHD mạn và một trong 2 tiêu chuẩn sau:
• Dấu hiệu tăng thể tích khí cặn (do giãn phế nang lan tỏa) trên
CNHH (RV> 120%).
• Dấu hiệu của giãn phế nang, giãn phế quản trên phim HRCT
Để đánh giá sự xuất hiện của viêm tiểu phế quản tắc nghẽn các yếu tố
nguy cơ cũng được đề cấp đến như: biến chứng chống chủ cấp tính hay mạn
tính, nguồn tế bào gốc (từ tế bào gốc ngoại vi, tủy xương hay dây rốn), sự hòa

hợp HLA, tuổi của người hiến tặng, giới tính, điều trị ức chế miễn dịch với
methotrexate [40],[41],[42].


25

Do vậy việc chẩn đoán giai đoạn sớm của BOS (Bronchiolitis obliterans
syndrome stage 0 probable –BOS 0p) là vô cùng quan trọng, đây là giai đoạn
bệnh nhân chưa có rối loạn thông khí tắc nghẽn. Và trong giai đoạn này việc
điều trị sớm có thể đảo ngược được các tổn thương phổi. Do đó việc tiến triển
thành BOS có thể không xảy ra. Và để chẩn đoán BOS 0p ta cũng dựa vào
việc theo dõi CNHH [41],[42].

-

-

FEV1 giảm 10-19%

-

Hoặc/và FEF25-75 giảm > 25%

Và không có bằng chứng của nhiễm khuẩn hô hấp cấp, không đủ tiêu chuẩn
chẩn đoán BOS.

-

Nếu bệnh nhân không có chức năng hô hấp trước đó thì BOS 0p được theo
dõi khi FEV1 từ 81-90% và/ hoặc FEF25-75% <75%.

Thời gian trung bình xuất hiện BOS là 401 ngày (từ 178 đến 1218
ngày). Và khi được chẩn đoán BOS, FEV1 trung bình khoảng 52% (từ 25%
đến 75%), có thể thấy sự rối loạn thông khí tắc nghẽn từ mức trung bình đến
nặng, và FEF25-75 trung bình là 21% (từ 8% đến 42%). BOS 0p được chẩn
đoán trung bình sau 222 ngày (từ 21 đến 1039 ngày) trước khi xuất hiện BOS.
Sự tiến triển từ BOS 0p thành BOS thường sau từ 3 đến 9 tháng. Và khi nghi
ngờ việc bệnh nhân mắc BOS nên theo dõi chức năng hô hấp khoảng 1-3
tháng/lần, đến khi chức năng hô hấp ổn định, thì có thể giãn cách từ 6-12
tháng/ lần [43]. Việc theo dõi chức năng hô hấp 3-6 tháng một lần là vô cùng
quan trọng đối với bệnh nhân sau ghép tế bào gốc để đảm bảo việc suy giảm
chức năng hô hấp này không phải là thoáng qua. Và việc đo chức năng ít nhất
2 lần để xem bệnh nhân có suy giảm chức năng hô hấp liên tục hay không.
Khi chẩn đoán BOS 0p, các chuyên gia khuyên cáo sử dụng phác đồ:
Fluticasone - Azithromycin- Monteleukast (FAM) và phác đồ này cho thấy rủi ro
thấp và có bằng chứng ổn định FEV1 [44],[45]. Do đó chẩn đoán giai đoạn sớm
khi các triệu chứng lâm sàng chưa biểu hiện là rất quan trọng, vì khi có biểu hiện
lâm sàng thì các triệu chứng này không thể đảo ngược và chỉ có thể tiến triển