NGHIÊN cứu mối LIÊN QUAN GIỮA NỒNG độ VITAMIN d HUYẾT THANH và THỜI GIAN điều TRỊ ở BỆNH NHÂN NẶNG tại KHOA điều TRỊ TÍCH cực BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐỖ THỊ LINH PHƯƠNG

NGHIÊN CỨU

MỐI LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ

VITAMINE D HUYẾT THANH VÀ THỜI GIAN ĐIỀU TRỊ
Ở BỆNH NHÂN NẶNG TẠI KHOA ĐIỀU TRỊ TÍCH CỰC
BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC


2

Hà Nội - 2018
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐỖ THỊ LINH PHƯƠNG

NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ VITAMIN
D HUYẾT THANH VÀ THỜI GIAN ĐIỀU TRỊ
Ở BỆNH NHÂN NẶNG TẠI KHOA ĐIỀU TRỊ TÍCH CỰC
BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG
NỒNG ĐỘ VITAMIN D HUYẾT THANH
Ở BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ TÍCH CỰC TẠI BỆNH VIỆN NHI
TRUNG ƯƠNG
Chuyên ngành: Nhi Khoa
Mã số: 60720135


3

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC
Người Hhướng dẫn khoa học:
1.TS. Phan Hữu Phúc
2.TS. Trần Thị Chi Mai

Hà Nội – 2018
MỤC LỤC
DANH MỤC BẢNG......................................................................................10
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................2
1.Xác định nồng độ vitamin D huyết thanh ở bệnh nhân nặng tại khoa điều
trị tích cực bệnh viện Nhi Trung ương....................................................3
2.Xác định mối liên quan giữa tình trạng thiếu vitamin D và thời gian điều
trị ở bệnh nhân nặng tại khoa Điều trị tích cực bệnh viện Nhi Trung
ương........................................................................................................3
3.Xác định nồng độ vitamin D huyết thanh ở bệnh nhân tại khoa Điều trị
tích cực bệnh viện Nhi Trung ương.........................................................3
4.Nhận xét mối liên quan giữa tình trạng thiếu vitamin D và tiên lượng ở

bệnh nhân tại khoa Điều trị tích cực bệnh viện Nhi Trung ương............3
Xác định nồng độ vitamin D huyết thanh và các yếu tố liên quan tới giảm
vitamin D ở bệnh nhân nặng tại khoa điều trị tích cực tại bệnh viện Nhi
Trung ương..............................................................................................5
Xác định mối liên quan giữa tình trạng thiếu vitamin D và thời gian điều trị
tại khoa điều trị tích cực ở bệnh nhân nặng............................................5
Chương 1.......................................................................................................6
TỔNG QUAN...............................................................................................6


4

1.1. Vitamin D...............................................................................................6
1.1.1. Cấu trúc và nguồn gốc.....................................................................6
1.1.2. Tổng hợp vitamin D........................................................................6
1.1.3. Sự hấp thụ vitamin D qua đường tiêu hóa.......................................7
1.1.4. Chuyển hóa vitamin D....................................................................8
1.1.5. Các tác dụng phân tử của vitamin D............................................11
1.1.6. Các tác dụng sinh lý của vitamin D...............................................12
1.1.7. Nguyên nhân của tình trạng thiếu hụt vitamin D..........................15
1.2. Nghiên cứu về vitamin D với các bệnh nhiễm trùng và với tình trạng
bệnh nặng..............................................................................................16
Chương 2.....................................................................................................19
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.................................19
2.1. Đối tượng nghiên cứu...........................................................................19
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân vào nghiên cứu.................................19
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân.......................................................19
2.2. Phương pháp nghiên cứu......................................................................19
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.......................................................................19
2.2.2. Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu...............................................19

2.2.3. Phương pháp định lượng vitamin D huyết thanh..........................19
2.3.21
Nội dung nghiên cứu và các chỉ tiêu đánh giá............................................21
Sơ đồ thiết kế nghiên cứu........................................................................21
2.3.2. Nội dung nghiên cứu.....................................................................23
2.4. Cách thu thập số liệu............................................................................24
2.4.1. Phương pháp thu thập số liệu........................................................24
Các thông tin được thu thập qua mẫu bệnh án thống nhất..........................24
2.4.2. Xử lý số liệu..................................................................................24
2.5. Đạo đức trong nghiên cứu....................................................................27
2.6.Cách hạn chế sai số...............................................................................27
2.1. Địa điểm và thời gian nghiên cứu........................................................27
2.2. Đối tượng nghiên cứu...........................................................................27
2.2.1. Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng nghiên cứu:..................................27
2.2.2. Tiêu chuẩn loại trừ.........................................................................28
2.3. Thiết kế nghiên cứu..............................................................................28
2.4. Phương pháp chọn mẫu........................................................................28
2.4.2. Phương pháp chọn mẫu:................................................................28
2.5 Phương pháp thu thập số liệu................................................................28
2.5.1. Công cụ thu thập số liệu:...............................................................28
2.5.2. Phương tiện thu thập số liệu..........................................................28
2.5.3. Quy trình thu thập số liệu..............................................................28


5

Biến số nghiên cứu..................................................................................29
Thông tin chung của đối tượng nghiên cứu.................................................29
Tuổi : Chia thành 3 nhóm............................................................................29
- Nhóm 1 : 29 ngày tuổi đến 1 tuổi.............................................................29

- Nhóm 2 : 1 tuổi đến 5 tuổi........................................................................29
- Nhóm 3: trên 5 tuổi...................................................................................29
Đặc điểm về tình trạng nặng của trẻ khi nhập viện.....................................29
Đặc điểm về tình trạng thiếu vitamin D của đối tượng nghiên cứu............29
Đánh giá lâm sang về các tình trạng............................................................29
- Thiếu dinh dưỡng......................................................................................29
- Rối loạn tiêu hóa và chuyển hóa...............................................................30
- Rối loạn tâm- thần kinh.............................................................................30
- Suy giảm khả năng miễn dịch...................................................................30
- Tổn thương biểu mô và mắt......................................................................30
- Các tổn thương điển hình khác của thiếu vitamin D nặng........................30
Đo nồng độ vitamin D huyết thanh (ngay sau khi bệnh nhân vào khoa
HSCC)...................................................................................................30
2.7.2. Định lượng nồng độ vitamin D huyết thanh..................................30
2.8. Đạo đức nghiên cứu.............................................................................32
2.9. Cách hạn chế sai số..............................................................................32
Chương 3.....................................................................................................34
DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU........................................................34
3.1. Thông tin chung của đối tượng nghiên cứu..........................................34
- Phân bố đối tượng nghiên cứu theo giới3.1.1. Giới..............................34
Biểu đồ 3.1: Phân bố theo giới.....................................................................34
3.1.2. Tuổi................................................................................................35
Tuổi (tháng).................................................................................................35
n 35
% 35
1 – 12 tháng.................................................................................................35
13 - 24 tháng................................................................................................35
25 – 60 tháng...............................................................................................35
> 60 tháng....................................................................................................35
Tổng............................................................................................................35

Biểu đồ 3.2: Tỷ lệ tình trạng thiếu Vitamin D theo độ tuổi......................36
Biểu đồ 3.3. Phân bố theo tuổi thai khi sinh của đối tượng nghiên cứu...38
Chế độ ăn.....................................................................................................39
Tổng số bệnh nhân......................................................................................39
% 39


6

Sữa mẹ.........................................................................................................39
Ăn dặm đầy đủ............................................................................................39
Sữa công thức..............................................................................................39
Khác............................................................................................................39
3.2. Thực trạng bệnh và tình trạng thiếu vitamin D của đối tượng nghiên
cứu.........................................................................................................40
3.2.1. Phân bố đối tượng nghiên cứu theo chẩn đoán.............................40
Biểu đồ 3.4: Phân bố đối tượng nghiên cứu theo chẩn đoán.....................40
3.2.2. Thời gian điều trị tại khoa điều trị tích cực của đối tượng nghiên
cứu.....................................................................................................40
3.2.3. Tỉ lệ tử vong của đối tượng nghiên cứu........................................40
3.2.4. Thực trạng thiếu vitamin D ở đối tượng nghiên cứu.....................42
- Nồng độ vitamin D huyết thanh trung bình theo nhóm tuổi.....................42
- Nồng độ vitamin D huyết thanh trung bình theo giới...............................42
3.3. Mối tương quan giữa nồng độ vitamin D huyết thanh và tình trạng
bệnh.......................................................................................................43
Biểu đồ 3.5: Tỉ lệ thiếu vitamin D ở các nhóm bệnh..................................43
3.4. Mối liên quan giữa nồng độ vitamin D trong huyết thanh với tiên lượng
bệnh.......................................................................................................43
3.4.1. Mối liên quan giữa nồng độ vitamin D và tình trạng tử vong ở
bệnh nhân điều trị tích cực................................................................43

Thiếu vitamin D..........................................................................................43
Vitamin D bình thường................................................................................43
OR 43
p 43
CI 43
Tử vong (n=)...............................................................................................43
Sống (n=).....................................................................................................43
3.4.2. Mối liên quan giữa tình trạng thiếu hụt vitamin D với thời gian
điều trị tại khoa điều trị tích cực:......................................................44
So sánh số ngày nằm viện trung bình của 2 nhóm......................................44
Thuật toán T-test so sánh 2 trung bình........................................................44
Chương 4.....................................................................................................45
DỰ KIẾN BÀN LUẬN...............................................................................45
4.1. Các đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu...................................45
4.2. Về tình trạng thiếu vitamin D...............................................................45
4.3. Mối liên quan giữa tình trạng thiếu vitamin D và tiên lượng tình trạng
bệnh nặng..............................................................................................45
DỰ KIẾN KẾT LUẬN................................................................................46
DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ...............................................................................46


7

TÀI LIỆU THAM KHẢO.............................................................................1
1
TÀI LIỆU THAM KHẢO.............................................................................2
1.Jhuma Sankar, Wonashi Lotha, Javed Ismail, C.
Anubhuti, Rameshwar S. Meena, and M. Jeeva Sankar. Vitamin D
deficiency and length of pediatric intensive care unit stay: a prospective
observational study Intensive Care (2016) 6:3 DOI 10.1186/s13613-0150102-8 (2008)Amrein.......................................................................................2

K, Zajic P, Schnedl Ch et al. (2014). Vitamin D status and its association
with season, hospital and sepsis mortality in critical illness. Crit Care;
18: R47. doi: 10.1186/cc13790Hollick MF, Chen TC (2008). Vitamin D
deficiency a worldwide problem with health consequences. Am J Clin
Nutr. ;87: 10805–68. [PubMed]..............................................................2
PHỤ LỤC 3 : BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU....................................................3
Chương 1..........................................................................................................6
TỔNG QUAN..................................................................................................6
1.1. Vitamin D...............................................................................................6
1.1.1. Cấu trúc và nguồn gốc.....................................................................6
1.1.2. Tổng hợp vitamin D........................................................................6
1.1.3. Sự hấp thụ vitamin D qua đường tiêu hóa.......................................7
1.1.4. Chuyển hóa vitamin D....................................................................8
1.1.5. Các tác dụng phân tử của vitamin D............................................11
1.1.6. Các tác dụng sinh lý của vitamin D...............................................12
1.1.7. Nguyên nhân của tình trạng thiếu hụt vitamin D..........................15
1.2. Nghiên cứu về vitamin D với các bệnh nhiễm trùng và với tình trạng
bệnh nặng..............................................................................................16
Chương 2........................................................................................................19
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.................................19
2.1. Đối tượng nghiên cứu...........................................................................19
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân vào nghiên cứu.................................19
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân.......................................................19
2.2. Phương pháp nghiên cứu......................................................................19
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.......................................................................19
2.2.2. Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu...............................................19
2.2.3. Phương pháp định lượng vitamin D huyết thanh..........................19
2.3.21
Nội dung nghiên cứu và các chỉ tiêu đánh giá............................................21

8

Sơ đồ thiết kế nghiên cứu........................................................................21
2.3.2. Nội dung nghiên cứu.....................................................................23
2.4. Cách thu thập số liệu............................................................................24
2.4.1. Phương pháp thu thập số liệu........................................................24
2.4.2. Xử lý số liệu..................................................................................24
2.5. Đạo đức trong nghiên cứu....................................................................27
2.6.Cách hạn chế sai số...............................................................................27
2.1. Địa điểm và thời gian nghiên cứu........................................................27
2.2. Đối tượng nghiên cứu...........................................................................27
2.2.2. Tiêu chuẩn loại trừ.........................................................................28
2.3. Thiết kế nghiên cứu..............................................................................28
2.4. Phương pháp chọn mẫu........................................................................28
2.4.2. Phương pháp chọn mẫu:................................................................28
2.5 Phương pháp thu thập số liệu................................................................28
2.5.1. Công cụ thu thập số liệu:...............................................................28
2.5.2. Phương tiện thu thập số liệu..........................................................28
2.5.3. Quy trình thu thập số liệu..............................................................28
Biến số nghiên cứu..................................................................................29
2.7.2. Định lượng nồng độ vitamin D huyết thanh..................................30
2.8. Đạo đức nghiên cứu.............................................................................32
2.9. Cách hạn chế sai số..............................................................................32
Chương 3........................................................................................................34
DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.........................................................34
3.1. Thông tin chung của đối tượng nghiên cứu..........................................34
- Phân bố đối tượng nghiên cứu theo giới3.1.1. Giới..............................34
3.1.2. Tuổi................................................................................................35
3.2. Thực trạng bệnh và tình trạng thiếu vitamin D của đối tượng nghiên

cứu.........................................................................................................40
3.2.1. Phân bố đối tượng nghiên cứu theo chẩn đoán.............................40
3.2.2. Thời gian điều trị tại khoa điều trị tích cực của đối tượng nghiên
cứu.....................................................................................................40
3.2.3. Tỉ lệ tử vong của đối tượng nghiên cứu........................................40
3.2.4. Thực trạng thiếu vitamin D ở đối tượng nghiên cứu.....................42
3.3. Mối tương quan giữa nồng độ vitamin D huyết thanh và tình trạng
bệnh.......................................................................................................43
3.4. Mối liên quan giữa nồng độ vitamin D trong huyết thanh với tiên lượng
bệnh.......................................................................................................43
3.4.1. Mối liên quan giữa nồng độ vitamin D và tình trạng tử vong ở
bệnh nhân điều trị tích cực................................................................43


9

3.4.2. Mối liên quan giữa tình trạng thiếu hụt vitamin D với thời gian
điều trị tại khoa điều trị tích cực:......................................................44
Chương 4........................................................................................................45
DỰ KIẾN BÀN LUẬN..................................................................................45
4.1. Các đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu...................................45
4.2. Về tình trạng thiếu vitamin D...............................................................45
4.3. Mối liên quan giữa tình trạng thiếu vitamin D và tiên lượng tình trạng
bệnh nặng..............................................................................................45
DỰ KIẾN KẾT LUẬN..................................................................................46
DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ.................................................................................46
TÀI LIỆU THAM KHẢO...............................................................................1
...........................................................................................................................1
TÀI LIỆU THAM KHẢO...............................................................................2

10

DANH MỤC BẢNG

Bảng 2.21. Ý nghĩa diện tích dưới đường cong ROC.................................26
Bảng 3.1. Phân loại bệnh nhân theo nhóm tuổi..........................................35
Bảng 3.2. Phân bố theo cân nặng khi sinh của đối tượng nghiên cứu......36
Bảng 3.3. Phân bố theo tình trạng dinh dưỡng của đối tượng nghiên cứu
.........................................................................................................................39
Bảng 3.4. Thời gian điều trị tại khoa ĐTTC của 2 nhóm..........................40
Bảng 3.5. Nồng độ vitamin D huyết thanh trung bình theo nhóm tuổi....42
Bảng 3.6. Nồng độ vitamin D huyết thanh trung bình theo giới...............42
Bảng 3.7: Mối liên quan giữa nồng độ vitamin D và tình trạng tử vong ở
bệnh nhân điều trị tích cực...........................................................................43
Bảng 3.78: Mối liên quan giữa nồng độ vitamin D trong huyết thanh và
thời gian điều trị tại khoa ĐTTC.................................................................44


11

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Phân bố theo giới.....................................................................34
Biểu đồ 3.2: Tỷ lệ tình trạng thiếu Vitamin D theo độ tuổi......................36
Biểu đồ 3.3. Phân bố theo tuổi thai khi sinh của đối tượng nghiên cứu...38
Biểu đồ 3.4: Phân bố đối tượng nghiên cứu theo chẩn đoán.....................40
Biểu đồ 3.5: Tỉ lệ thiếu vitamin D ở các nhóm bệnh..................................43

1


2

ĐẶT VẤN ĐỀ

Vitamin D là một vitamin tan trong dầu có vai trò quan trọng trong quá
trình chuyển hóa xương, đồng thời cũng là một hormone steroid có tác động trên
nhiều cơ quan. Vitamin D có khả năng tác động lên nhiều cơ quan là do khi ở
trạng thái có hoạt tính sinh học (calcitriol), vitamin D liên kết với các thụ thể của
Vitamin D (VDR), sau đó là DNA để điều chỉnh hoạt động của 5% bộ gen của
con người (khoảng 500 gen). Các VDR được tìm thấy trong các cơ quan liên
quan đến việc duy trì cân bằng nội môi, như ruột, xương, thận, cận giáp, trong
các mô và cơ quan khác, như các tế bào miễn dịch, tụy, cơ. Trong hệ thống miễn
dịch, vitamin D kích thích chức năng của đại thực bào, tế bào lympho T, tế bào
lympho B hoạt hóa, sự trưởng thành của tế bào đuôi gai, điều hòa biểu hiện TNF
và sản xuất peptide kháng khuẩn trung tính [1].
Thiếu vitamin D là tình trạng phổ biến trên toàn thế giới không chỉ ở trẻ
em mà cả người lớn. Hơn một tỷ người trên thế giới bị thiếu vitamin D [2]. Tỷ
lệ trẻ ở New Zealand có nồng độ 25(OH)D < 50 nmol/L là 50% [3]. Tại Việt
Nam, các nghiên cứu trên người lớn năm 2012 cho thấy tỉ lệ thiếu vitamin D
ở phụ nữ là 46%, ở nam giới là 20% [4] [4]. Tỉ lệ này cao hơn nhiều ở trẻ em,
57,3% ở trẻ dưới 5 tuổi [5] và 62,5% ở nhóm trẻ 3-5 tuổi [536].
Đã có nhiều nghiên cứu trên thế giới về mối liên quan giữa nồng độ
vitamin D huyết thanh với tình trạng bệnh lý. Ở nhóm bệnh lý nhiễm trùng,
các tác giả đưa ra bằng chứng chứng minh tình trạng thiếu vitamin D làm tăng
khả năng mắc một số bệnh nhiễm trùng như cúm mùa ở trẻ em, nhiễm trùng
hô hấp, nhiễm trùng huyết, lao... Ngày càng có nhiều bằng chứng về mối liên
quan chặt chẽ giữa tình trạng thiếu vitamin D và các bệnh lý tự miễn khác

nhau như bệnh lupus ban đỏ, bệnh xơ cứng bì, bệnh tiểu đường, một số loại
ung thư. Bên cạnh đó, thiếu vitamin D còn là nguyên nhân làm gia tăng nguy
cơ mắc các bệnh tim mạch.


3

Mối liên quan giữa tình trạng thiếu vitamin D và bệnh nhân nặng đã
được báo cáo qua các nghiên cứu tại nhiều trung tâm điều trị tích cực trên
khắp thế giới tiến hành trên cả trẻ em và người lớn. Đa số các bệnh nhân nặng
tại các trung tâm điều trị tích cực người lớn (77-87%) có nồng độ vitamin D
thấp hoặc rất thấp[647]5. Các báo cáo trên trẻ em mắc bệnh nặng được điều
trị tại các khoa điều trị tích cực cũng ghi nhận tỉ lệ thiếu vitamin D rất cao
(65-88%) và tình trang thiếu hụt vitamin D có liên quan đến thời gian đến thời
gian nằm viện6]9] cũng như làm gia tăng nguy cơ tử vong ở nhóm bệnh nhân
này [710]
Mặc dù dinh dưỡng kém nói chung và thiếu vitamin D nói riêng là một
trong những yếu tố nguy cơ của tình trạng bệnh nặng, có thể can thiệp được,
nhưng chưa có nghiên cứu nào tại Việt Nam khảo sát vai trò của vitamin D ở
trẻ em mắc bệnh nặng. Vì vậy, chúng tôi chọn đề tài “Nghiên cứu mối liên
quan giữa nồng độ vitamine D huyết thanh và thời gian điều trị ở bệnh
nhân nặng tại khoa Điều trị tích cực bệnh viện Nhi Trung Ương” với hai
mục tiêu sau:
1. Xác định nồng độ vitamin D huyết thanh ở bệnh nhân nặng tại khoa
điều trị tích cực bệnh viện Nhi Trung ương.
2. Xác định mối liên quan giữa tình trạng thiếu vitamin D và thời gian
điều trị ở bệnh nhân nặng tại khoa Điều trị tích cực bệnh viện Nhi
Trung ương.

3. Xác định nồng độ vitamin D huyết thanh ở bệnh nhân tại khoa Điều

trị tích cực bệnh viện Nhi Trung ương
4. Nhận xét mối liên quan giữa tình trạng thiếu vitamin D và tiên lượng
ở bệnh nhân tại khoa Điều trị tích cực bệnh viện Nhi Trung ương


4

Vitamin D được biết lâu nay với vai trò trong quá trình chuyển hóa xương,
quan trọng đối với việc duy trì cân bằng nội canxi thông qua việc đảm bảo sự
hấp thụ canxi sinh lý của ruột. Việc phát hiện các Receptor vitamin D biểu
hiện khắp nơi trong gần như tất cả các loại tế bào của cơ thể, chẳng hạn như
các tế bào miễn dịch, mạch máu hoặc cơ tim cho thấy vitamin D đóng vai trò
quan trọng đến hoạt động sinh lý của nhiều cơ quan ngoài hệ xương. Điều này
dẫn đến giả thuyết thiếu hụt vitamin D đóng góp hoặc làm xấu đi tình trạng
nặng của bệnh.
Đã có nhiều nghiên cứu trên thế giới về mối liên quan giữa nồng độ vitamin D
huyết thanh với các bệnh lý nhiễm trùng, bệnh lý tự miễn như nghiên cứu về
tình trạng thiếu vitamin D trong bệnh lupus ban đỏ hệ thống 1], tình trạng
thiếu vitamin D với nguy cơ bệnh tim mạch [2], mối liên quan giữa nồng độ
vitamin D huyết thanh với tỷ lệ cúm [3], viêm phổi [4], nhiễm khuẩn huyết
[5]. Một số kết quả nghiên cứu về nồng độ vitamin D huyết thanh ở bệnh
nhân mắc bệnh trầm trọng cũng như mối liên quan của nó với tiên lượng bệnh
đã được công bố. Tuy nhiên số lượng nghiên cứu còn chưa nhiều và kết quả
của các nghiên cứu này vẫn chưa thống nhất.
Bệnh viên nhi trung ương mỗi năm tiếp nhận 100000 lượt bệnh nhân nhập
viện điều trị, khoảng 3% số bệnh nhân trong tình trạng nặng phải điều trị tại
khoa điều trị tích cực như suy hô hấp, suy tuần hoàn, các bệnh lý nặng về thần
kinh... Việc xác định các yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được sẽ có ích cho
phòng và điều trị tình trạng bệnh nặng ở trẻ em. Mặc dù dinh dưỡng kém là
yếu tố nguy cơ của tình trạng bệnh nặng, chưa có nghiên cứu nào khảo sát vai

trò của vitamin D ở trẻ em mắc bệnh nghiêm trọng.
Trước thực tế đó, chúng tôi chọn đề tài “Nghiên cứu nồng độ vitamin D
huyết thanh ở bệnh nhân điều trị tích cực tại bệnh viện Nhi Trung Ương” với
hai mục tiêu sau:


5

Xác định nồng độ vitamin D huyết thanh và các yếu tố liên quan tới
giảm vitamin D ở bệnh nhân nặng tại khoa điều trị tích cực tại bệnh viện
Nhi Trung ương
Xác định mối liên quan giữa tình trạng thiếu vitamin D và thời gian điều
trị tại khoa điều trị tích cực ở bệnh nhân nặng.


6

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Vitamin D
1.1.1. Cấu trúc và nguồn gốc
Vitamin D được coi như là một tiền hormon tan trong dầu. Một số dạng
của vitamin D được phát hiện:
Vitamin D1: Phân tử của hợp chất ergocalciferol với lumisterol tỷ lệ 1:1.
Vitamin D2 : Ergocalciferol (sản xuất từ ergosterol).
Vitamin D3: Cholescalciferol (sản xuất từ 7 – dehydrocholesterol trong da).
Vitamin D4: 22- dihydroergocalciferol.
Vitamin D5: Sitocalciferol (sản xuất từ 7- dihydrositosterol).
Trong đó 2 hình thức chủ yếu của vitamin D là vitamin D2 và vitamin
D3. Vitamin D3 là dạng được tổng hợp trong da của động vật và người. Vitamin

D2 là dạng được chiết xuất từ thực vật. [8]
1.1.2. Tổng hợp vitamin D
Da là cơ quan chính chịu trách nhiệm sản xuất vitamin D. Tiếp xúc với
ánh nắng mặt trời, đặc biệt là với tia photon cực tím B (UBV) có bước sóng
khoảng 290 và 315nm gây một sự phân quang của 7-dehydrocholesterol
(DHC) ở trong da. (7 DHC hoặc provitamin D 3) thành chất tiền vitamin D3,
chất này đồng phân hóa thành vitamin D 3. Vitamin D3 gắn với protein mang
vitamin D (DBP) và được vận chuyển trong hệ tuần hoàn. Phơi nắng kéo dài
không gây tăng nồng độ vitamin D3 đến ngưỡng độc do bản thân ánh sáng mặt
trời lại gây tình trạng quang giáng hóa tiền vitamin D3 và vitamin D3 do đó điều


7

hòa tổng lượng vitamin D3 trong hệ thống tuần hoàn và ngăn ngừa tình trạng
ngộ độc.
1.1.3. Sự hấp thụ vitamin D qua đường tiêu hóa
Vitamin D là một chất hoà tan trong mỡ. Nó chủ yếu được hấp thụ ở
phần trên của ruột non. Hấp thụ vitamin D trong thức ăn cần có muối mật và bề
mặt hấp thu tại ruột lành lặn. Các tế bào ruột hấp thu vitamin D theo cơ chế
khuếch tán thụ động và sau đó tiết vào hệ thống bạch huyết dưới dạng các vi
nhũ chấp (chylomicrons). Enzym lipoprotein lipase trong tế bào nội mạc sẽ
thủy phân triglycerid từ các vi nhũ chấp để tạo nên các cặn dư vi nhũ chấp, và
những cặn dư này sẽ nhanh chóng được gan loại bỏ. Một phần lớn vitamin D
được chuyển hóa theo cách này. Chỉ có một số ít thức ăn thường được sử dụng
hàng ngày là nguồn cung cấp tốt vitamin D một cách tự nhiên như: cá hồi, cá
thu, cá trích, lòng đỏ trứng... và nấm shiitake phơi khô là một nguồn cung
cấp vitamin D 2 tốt.
Khẩu phần vitamin D nhập vào qua chế độ ăn dao động từ 90IU/ngày
đến 212-392 IU/ngày đối với quần thể dân chúng khác nhau tại Hoa Kỳ được

đánh giá quanghiên cứu điều tra về Thăm khám và Dinh dưỡng sức khỏe quốc
gia (NHANES) lần hứ III. Tiếp xúc toàn thân với ánh sáng mặt trời trong 15
phút dễ dàng cung cấp 10000IU/ngày cho một người lớn da trắng. Lượng
vitamin D này nhiều gấp 50 đến 100 lần lượng vitamin D trung bình cung cấp
từ khẩu phần thức ăn. Do đó, nguồn cung cấp từ khẩu phần thức ăn không
phải là nguồn quan trọng để duy trì nồng độ vitamin D ở người tiếp xúc đủ
với ánh nắng mặt trời thỏa đáng.


8

1.1.4. Chuyển hóa vitamin D
Một khi vitamin D đi vào tuần hoàn từ da hoặc từ hệ bạch huyết thông
qua ống ngực nó nhanh chóng được dự trữ vào mỡ hoặc được chuyển hóa tại
gan. Dự trữ vitamin D trong mỡ được sử dụng vào mùa đông. Tuy vậy, những
người béo phì chỉ có thể tăng nồng độ vitamin D trong máu bằng một nửa so
với người có cân nặng bình thường.
- Bước đầu tiên trong quá trình hoạt hóa chuyển hóa vitamin D là phản
ứng hydroxyl hóa của carbon tại vị trí 25 và quá trình này xảy ra chủ yếu tại
gan. Một số cytochrom P450 của gan đã được chứng minh là có hoạt tính
hydroxyl hóa carbon 25 của phức chất vitaminD, trong đó CYP2R1, có mặt ở
gan và tinh hoàn có hoạt tính mạnh nhất. 25(OH)D là dạng lưu hành chính
trong tuần hoàn của vitamin D và có nửa đời sống trong tuần hoàn ở người là
10 ngày đến 3 tuần. Phản ứng hydroxyl hóa tại gan được điều tiết không tốt.
Nồng độ 25(OH)D huyết thanh tăng tương ứng với mức tổng hợp tại da và
khẩu phần nhập vitamin D từ chế độ ăn, vì vậy 25(OH)D là một chỉ điểm tốt
nhất về tình trạng vitamin D.
- Bước thứ 2 trong quá trình hoạt hóa vitamin D là sự hình thành 1α,
25-dihydroxivitamin D (1,25[OH]2D) bởi enzym 1α-hydroxylase có chủ yếu ở
thận. Nửa đời sống của 1,25(OH) 2D trong tuần hoàn người vào khoảng 4 đến

6 giờ. Nhiều tế bào và các mô khác nhau như tiền liệt tuyến, tuyến vú, đại
tràng, phổi, rau thai, tế bào β của tiểu đảo tụy, tế bào xương, các tế bào miễn
dịch được hoạt hóa, các tế bào thành mạch máuvà tế bào cận giáp điều hòa tác
dụng của1α-hydroxylase và có thể chuyển 25(OH)D thành dạng hormon có
hoạt tính. Tăng sản xuất tại chỗ vitamin D có hoạt tính này sẽ đóng vai trò
như một yếu tố tự hormon – cận hormon một yếu tố then chốt trong chức
năng đặc trưng của tế bào.


9

Hoạt tính của 1α-hydroxylase tại thận được điều hòa ở một mức độ cao
và có chức năng duy trì nồng độ canxi trong giới hạn bình thường. Nồng độ
canxi trong huyết tương thấp sẽ kích thích enzym này bằng điều hòa chức
năng của hormon cận giáp (PTH). Tăng nồng độ PTH trong huyết thanh thúc
đẩy thận tăng sản xuất 1,25(OH) 2D trực tiếp gây cảm ứng điều hòa chức năng
1α-hydroxylase và theo cách gián tiếp bởi giảm nồng độ phosohat máu như
một hậu quả của tình trạng tăng mất phosphat qua thận do PTH kích hoạt.
Hiện tượng bù trừ này giúp giữ nồng độ của hormon 1,25(OH) 2D gần như
hằng định ngay cả khi nồng độ 25(OH)D giảm thấp. Tăng nồng độ của
1,25(OH)2D có thể gây ngộ nhận là bệnh nhân không bị thiếu hụt vitamin D
trong khi họ có thể bị thiếu hụt trầm trọng vitamin D.
Vitamin D được bài tiết chủ yếu vào dịch mật. Mặc dù một lượng
vitamin D được tái hấp thu tại ruột non nhưng chu trình gan ruột của vitamin
D không được coi là cơ chế quan trọng để duy trì nồng độ ổn định. Vitamin D
được dị hóa thành các phức chất dễ tan trong nước hơn, và các chất này được
DBP và albumin vận chuyển và được thận bài tiết ra ngoài.
Dị hóa của cả 25(OH)D và 1,25(OH) 2D được thực hiện nhờ enzym 24hydroxylase, là enzym xúc tác một loạt các bước oxy hóa giúp cắt nhỏ các
chuỗi bên và làm bất hoạt vitamin.
Thận là vị trí chính của quá trình dị hóa vitamin D: Các phức hợp

1,24,25(OH)D hoặc 24,25(OH)D được tạo ra ở thận trong điều kiện bình
thường; tuy vậy, 24-hydroxylase có trong toàn bộ cơ thể và làm suy giảm các
đáp ứng tế bào do 1,25(OH) 2D gây cảm ứng. 1,25(OH)2D kiểm soát quá trình
giáng hóa của chính bản thân mó một cách trực tiếp bằng cách kích thích hoạt
tính của 24-hydroxylase hoặc gián tiếp bằng cách làm giảm nồng độ PTH.
Trong huyết tương, vitamin D được vận chuyển bằng cách gắn với
các protein huyết tương.Trên 99% chất chuyển hóa của vitamin D lưu
hành trong tuần hoàn được gắn với protein, hầu hết là với DBP và một
phần nhỏ được gắn với albumin và lipoprotein. DBP có ái tính cao nhất


10

đối với 25(OH)D và 24,25(OH) 2D,còn với 1,25(OH) 2D thì ái tính kém
hơn. Nồng độ 1,25(OH) 2D bình thường thấp hơn 1000 lần so với nồng độ
của 25(OH)D.DBP có thể bị giảm trong bệnh lý gan, hội chứng thận hư
hoặc suy dinh dưỡng.DBP có thể tăng trong thời gian có thai và điều trị
bằng estrogen. Mặc dù có những thay đổi của DBP, nồng độ vitamin D tự
do lưu hành trong tuần hoàn dưới dạng hormon có hoạt tính luôn hằng
định. Do đó DBP đóng vai trò như một chất đệm, nhằm dự phòng tình
trạng thiếu hụt hợp chất có hoạt tính và/hoặc ngộ độc. DBP cũng tạo thuận
cho 25(OH)D đi vào trong các tế bào của ống lượn gần của thận thông qua cơ
chế bắt giữ DBP trung gian qua thụ thể tại bờ bàn chải của tế bào ống thận.
Megalin tạo thuận cho quá trình vận chuyển vào bên trong tế bào bằng giả túc
của màng bào tương đối với DBP và phức hợp 25(OH)D. Một khi được đưa
vào trong tế bào, 25(OH)D được giải phóng và chuyển thành 1,25(OH) 2D
trong ty lạp thể nhờ xúc tác của 1α- hydroxylase.


11

Khẩu phần ăn
Vitamin D2/D3

Sơ đồ 1.1: Chuyển hóa của vitamin D trong cơ thể
(Nguồn từ: Journal of Hepatology 2012; 57:897-909
Tạp chí gan mật thế giới 2012; 57:897-909)
1.1.5. Các tác dụng phân tử của vitamin D
Thụ thể của vitamin D (VDR) được biểu hiện bởi hầu hết các mô trong
cơ thể người.1,25(OH)2D gắn vào VDR và tác động như một yếu tố sao chép
ngược được hoạt hóa gắn kết để điều hòa quá trình vận hành của gen đáp ứng
với vitamin D. VDR có ái tính với 1,25(OH) 2D mạnh gấp 100 lần so với
25(OH)D hoặc các chất chuyển hóa dihydroxyl khác của vitamin D. Sau khi


12

gắn vào VDR , vitamin D tạo phức hợp nhị trùng không đồng nhất với thụ thể
X của acid retionic (RXR), phức hợp này tương tác với các thành phần đáp
ứng của vitamin D (VDRE) trên DNA và kích hoạt quá trình sao chép của gen
được điều hòa bởi vitamin D.
1.1.6. Các tác dụng sinh lý của vitamin D
* Vitamin D trong duy trì tính hằng định nội môi canxi
Khi một người trở nên bị thiếu hụt 25(OH)D, hấp thu canxi và phospho
ở ruột sẽ giảm đi, nồng độ canxi ion hóa trong huyết thanh sẽ tụt giảm và gây
một kích thích tổng hợp và tiết PTH bù trừ (cường cận giáp trạng thứ phát).
Tăng nồng độ PTH huyết tương giúp duy trì nồng độ canxi máu bằng cách
làm tăng sản xuất 1,25(OH)2D tại thận, tăng quay vòng canxi của xương và
tăng mất xương, bằng cách thúc đẩy tái hấp thu canxi và bài tiết phospho của
ống thận. Tăng nồng độ 1,25(OH)2D kích thích tái hấp thu canxi và phospho

tại ruột và kích hoạt hoạt tính của các hủy cốt bào nhờ đó làm tăng tính khả
dụng của canxi và phosphat trong máu.
Thiếu hụt vitamin D, canxi hoặc phospho có thể làm suy giảm tình
trạng tạo chất khoáng bình thường của xương, vì vậy gây bệnh còi xương,
nhuyễn xương hoặc loãng xương [9].
*Vitamin D và bệnh lý tim mạch
Vitamin D không những làm thay đổi các hormon tham gia vào cơ chế
bệnh sinh của tăng huyết áp và đái tháo đường mà còn tác dụng trực tiếp lên
hệ thống mạch máu. Biểu hiện của các thụ thể vitamin D (VDR) và hoạt
hóa vitamin D bởi enzym 1α-hydroxylase trong tế bào nội mạc và tế bào cơ
trơn mạch máu gợi ý cho tầm quan trọng của vitamin D trong quá trình
chuyển hóa tế bào mạch máu. Tình trạng thiếu hụt vitamin D thường xảy ra
nhiều hơn ở bệnh nhân bị bệnh mạch máu ngoại biên, nồng độ vitamin D
có mối tương quan nghịch với sức cản mạch máu ở bệnh nhân tăng huyết


13

áp. Các biến cố tim mạch thường xuất hiện nhiều hơn về những tháng mùa
đông và ở những vùng ở các vĩ tuyến cao hơn là nơi mà nồng độ vitamin D
trung bình trong máu thấp nhất. Nồng độ 25(OH)D thấp hơn một cách có ý
nghĩa ở bệnh nhân đột quỵ [10].
*Vitamin D trong bệnh đái tháo đường
Vitamin D giúp cơ thể duy trì đầy đủ insulin. Các bằng chứng bước đầu
cho thấy bổ sung vitamin D có thể làm tăng mức insulin ở những người có
bệnh tiểu đường typ2. Kéo dài bổ sung có thể giúp hạ mức đường huyết.
Giảm nồng độ vitamin D liên quan với bệnh tim mạch ở bệnh nhân tiểu
đường typ2 với rối loạn chức năng thận ở mức độ nhẹ [11].
*Vitamin D và tính miễn dịch
Thụ thể vitamin D có mặt trên các đại thực bào và tế bào lympho

T.1,25(OH)2D tác động như một chất điều biến hệ thống miễn dịch, dự phòng
hiện tượng giải phóng quá thừa các cytokin gây viêm và làm tăng “sự bùng nổ
oxy hóa “của các đại thực bào. Điều quan trọng nhất là vitamin D kích hoạt
các peptid kháng khuẩn (cathelicidin và beta-defensin 2) có mặt trong các
bạch cầu đa nhân trung tính, bạch cầu đơn nhân, tế bào diệt tự nhiên và trong
các tế bào biểu mô lát đường hô hấp, nơi mà các tế bào này đóng vai trò chính
bảo vệ cơ thể chống lại vi khuẩn, virus và nấm. Với những người Mỹ gốc
Phi, được biết có tăng nhạy cảm với vi khuẩn lao (TB), đã được báo cáo là có
nồng độ 25-hydroxyvitamin D huyết thanh thấp và kém đáp ứng với điều hòa
sản xuất cathelicidin. Cho thêm vitamin D vào huyết thanh của các bệnh nhân
người Mỹ gốc Phi sẽ làm tăng sản xuất cathelicidin của đại thực bào và làm
tăng tốc độ tiêu diệt vi khuẩn lao. Cathelicidin và beta-defensin 2 có hoạt tính
kháng khuẩn phổ rộng, bao gồm cả hoạt tính kháng virus và đã được
chứng minh là có thể bất hoạt được virus cúm. Những người tình nguyện
được tiếp xúc với virus cúm sống được làm giảm độc tính gây nên trong


14

mùa đông nhiều khả năng là sẽ xuất hiện triệu chứng sốt và các bằng
chứng huyết thanh của một đáp ứng miễn dịch so với những người tiếp
xúc với virus vào mùa hè, điều này gợi ý có mối tương quan giữa nồng độ
vitamin D và tính chất xuất hiện theo mùa của dịch cúm. Thiếu hụt
vitamin D dễ khiến cho trẻ em bị nhiễm khuẩn hô hấp. Tăng nồng độ
vitamin D bằng cách chiếu tia cực tím và cho ăn gan cá tuyết giúp làm
giảm tần suất mắc các nhiễm khuẩn hô hấp ở trẻ em. Điều này gợi ý khả
năng sản xuất vitamin D khác nhau có thể ảnh hưởng đến tính nhạy cảm
hoặc đề kháng với các nhiễm khuẩn [12], [13].
*Vitamin D và tác dụng chống tăng sinh tế bào
Chất chuyển hóa có hoạt tính của vitamin D, ngoài tham gia điều hòa

hằng định nội môi canxi-phosphat và tạo khoáng của xương, còn gây tình
trạng làm ngừng chu kỳ tế bào, biệt hóa tế bào và quá trình chết theo chương
trình trên invitro ở một loạt các tế bào ung thư.
Hầu hết các nghiên cứu quan sát đã báo cáo có mối tương quan giữa
các tình trạng vitamin D, sự tiếp xúc với ánh nắng mặt trời, nguy cơ ung thư
và tỷ lệ tử vong. Nồng độ 25(OH)D tăng cao tại thời điểm chẩn đoán hoặc
trong thời gian điều trị ung thư có thể cải thiện tiên lượng đối với ung thư đại
tràng, ung thư vú và ung thư tiền liệt tuyến. Bệnh nhân có đa dạng đột biến di
truyền thụ thể vitamin D, đặc biệt là kiểu gen Bms I bb có tần xuất bị ung thư
đại tràng, tiền liệt tuyến và vú tăng cao gấp hai lần. Đa dạng đột biến của FokI
làm biến đổi nguy cơ ung thư tiền liệt tuyến. Các nam giới có kiểu gen Fok I ff
hoạt động chức năng kém hơn, dễ bị mẫn cảm hơn với ung thư này khi có
kèm nồng độ 25(OH)D thấp [14].
* Vai trò của vitamin D trong bệnh tâm thần
Sự thiếu hụt vitamin D đã được liên quan đến các rối loạn tâm thần và