ĐÁNH GIÁ mối LIÊN QUAN GIỮA đột BIẾN GEN BRAF v600e với một số đặc điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG của UNG THƯ BIỂU mô TUYẾN GIÁP THỂ NHÚ

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

TRN LINH GIANG

ĐáNH GIá MốI LIÊN QUAN GIữA ĐộT BIếN gen
BRAF v600e
VớI MộT Số ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, CậN LÂM SàNG
CủA UNG THƯ BIểU MÔ TUYếN GIáP THể NHú

LUN VN BC S CHUYấN KHOA II

H NI 2019


B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

TRN LINH GIANG

ĐáNH GIá MốI LIÊN QUAN GIữA ĐộT BIếN gen
BRAF v600e
VớI MộT Số ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, CậN LÂM SàNG
CủA UNG THƯ BIểU MÔ TUYếN GIáP THể NHú
Chuyờn ngnh: Tai mi hng

Mó s: 62725305

LUN VN BC S CHUYấN KHOA II

Ngi hng dn khoa hc:
PGS.TS. Lờ Minh K

H NI 2019


LỜI CẢM ƠN
Trong quá trình học tập và nghiên cứu để hoàn thành luận văn này, tôi
đã nhận được sự giúp đỡ rất tận tình từ các thầy cô giáo và các bạn bè đồng
nghiệp.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc và lời cảm ơn chân thành tới:
- Ban giám hiệu trường Đại học Y Hà Nội.
- Phòng đào tạo Sau đại học trường Đại học Y Hà Nội.
- Bộ môn Tai Mũi Họng Đại học Y Hà Nội.
- Phòng xét nghiệm Y học Phân tử Học viện Quân Y.
- Khoa Tai Mũi Họng Bệnh viện Bạch mai
Đã tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi học tập, nghiên cứu hoàn thành luận văn.
Và đặc biệt em xin chân thành cảm ơn sâu sắc Thầy PGS.TS Lê Minh
Kỳ và TS.BS Hồ Hữu Thọ cùng toàn thể các cán bộ nhân viên phòng Y học
Phân tử - Học viện Quân Y đã giúp đỡ, hỗ trợ tôi hoàn thành luận văn này.
Tôi xin cám ơn các Giáo sư, Tiến sĩ trong hội đồng chấm luận văn cho
tôi những ý kiến quý báu để luận văn được hoàn thiện hơn.
Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám Đốc Bệnh viện hữu
nghị Việt Nam – CuBa, Đồng Hới đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi học tập
và nghiên cứu.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các bạn đồng nghiệp đã động viên hợp

tác giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập.
Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Bố - Mẹ - Vợ và Con cùng
toàn thể gia đình nguồn động lực lớn lao giúp tôi hoàn thành luận văn này.
Tôi xin chân thành cám ơn!
Hà Nội, ngày 20/09/2019
Trần Linh Giang


LỜI CAM ĐOAN
Kính gửi:
- Phòng quản lý Đào tạo Sau đại học – Trường Đại học Y Hà Nội
- Bộ môn Tai Mũi Họng.
- Hội đồng chấm luận văn chuyên khoa II.
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu khoa học được thực hiện
dưới sự hướng dẫn của PGS.TS Lê Minh Kỳ và được sự cho phép của các
khoa phòng, Ban lãnh đạo Bệnh viện Bạch Mai tiến hành điều tra nghiên cứu.
Các số liệu, kết quả trong luận văn này là hoàn toàn trung thực, khách
quan và chưa từng được công bố trên bất cứ tài liệu nào.
Hà Nội, ngày ..... tháng 10 năm 2019
Học viên

Trần Linh Giang


CHỮ VIẾT TẮT
BRAF

B-type Raf kinase

UTBMTG

Ung thư biểu mô tuyến giáp

PTC

Papillary Thyroid Carcinoma
(ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú)

cDNA

Complementary DNA (DNA bổ sung)

CR1,2,3

Conserved Region 1,2,3
(Vùng bảo thủ 1,2,3)

DNA

Deoxyribonucleic acid

EGFR

Epidemal Growth Factor Receptor
(Thụ thể tăng trưởng biểu bì)

MAPK

Mitogen Activated Protein Kinase
(Protein hoạt hóa phân bào)

MEK

Mitogen Extracellular Kinase
(Kinase của protein kinase hoạt hóa phân bào)

MMP

Matrix Metalloproteinase

MuS-RT

Mutation Specific Reverse Transcription
(Phản ứng phiên mã ngược đặc hiệu)

NIS

Sodium/Iodide Symporter (Kênh vận chuyển Iod)

PCR

Polymerase Chain Reaction
(Phản ứng khếch đại chuỗi)

RBD

Ras Binding Domain (Miền gắn Ras)

RNA

Ribonucleic acid

RT

Reverse Transcription (Phiên mã ngược)

RTK

Receptor Tyrosine Kinase
(Thụ thể tyrosine kinase)

siRNA

small interfering RNA

TIMP

Tissue Inhibitor of MMP (Mô ức chế MMP)


TPO

Thyroperoxidase;

TSHR

TSH receptor (Thụ thể hoocmon tuyến giáp)

VEGF:

Vascular Endothelial Growth Factor
(Yếu tố tăng trưởng nội mạch)


MỤC LỤC


DANH MỤC BẢNG


DANH MỤC HÌNH


10

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư tuyến giáp là ung thư nội tiết phổ biến nhất và có tỉ lệ mắc
tăng nhanh ở nhiều nơi trên thế giới [1]. Ước tính có khoảng 122.803 ca
ung thư tuyến giáp xảy ra trên thế giới vào năm 2000, trong đó có khoảng
8.570 ca tử vong [2]. Tại mỹ, theo số liệu của viện Ung thư Quốc gia,
năm 2013 có 60.220 ca ung thư tuyến giáp được chẩn đoán và 1850 trường
hợp tử vong do căn bệnh này. Tại Việt Nam theo thống kê cho thấy ỷ lệ mắc
UTTG chiếm tỷ lệ 1,9/100000 dân ở Hà Nội, và ở TP Hồ Chí Minh, tỷ lệ mắc ở
nữ là 2,6/100000 dân và ở nam là 1,5/100000 dân [3].
UTTG có nhiều loại mô bệnh học khác nhau, chúng xuất phát từ tế bào
nang, cận nang và tổ chức liên kết, tế bào miễn dịch. Hiện nay mô bệnh học gồm
4 loại chính được sử dụng trong thực hành lâm sàng và nghiên cứu là ung thư
biểu mô tuyến giáp (UTBMTG) thể nhú, ung thư thể nang, ung thư thể tủy và
ung thư không biệt hóa. Trong đó ung thư thể biệt hóa là ung thư thể nhú và ung
thư thể nang có tiên lượng tốt do đáp ứng rất tốt với điều trị I131. Đặc biệt, PTC là

thường gặp nhất với tỷ lệ 80% và có xu hướng phát triển chậm.
Điều trị UTBMTG thể nhú thường phối hợp nhiều phương pháp như
phẫu thuật, điều trị bằng I 131, điều trị hormon đem lại kết quả rất tốt và là
lựa chon đầu tiên cho liệu trình điều trị trên những bệnh nhân này. Tuy
nhiên, UTBMTG thể nhú cũng có tỷ lệ tái phát đáng kể, khoảng 10% sau
10 năm, 30% sau 30 năm và 35% sau 40 năm theo dõi sau điều trị ban đầu.
Trong số những bệnh nhân tái phát cục bộ, 74% tái phát ở hạch lympho cổ,
20% ở tuyến giáp. 6% ở khí quản hoặc cơ và 7% chết do ung thư [2]. Và có
một tỷ lệ nhỏ trong những bệnh nhân UTTG thể biệt hóa tái phát, di căn
không đáp ứng với I 131. Do vậy, việc điều trị trở nên khó khăn.


11

Khi phân tích số liệu trên lượng mẫu lớn từ nhiều bài báo thống kê trước
đó trên 1118 ca PTC, Tufano R.P et al đã cho thấy tỉ lệ tái phát khối u ở bệnh
nhân mang đột biến gen BRAF V600E là 24.9% và bệnh nhân không mang
đột biến là 12.6% [4]. Trong khi nghiên cứu của Xing et al trên 1849 bệnh
nhân ở 7 quốc gia từ năm 1978 đến năm 2011 đã chỉ ra đột biến BRAF V600E
làm gia tăng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân UTBMTG thể nhú, 5.3% ở bệnh nhân
UTBMTG thể nhú mang đột biến so với 1.1% ở bệnh nhân UTBMTG thể nhú
không mang đột biến, trong đó 80.4% số ca PTC tử vong là bệnh nhân mang
đột biến [5]. Bên cạnh đó, nghiên cứu của Xing et al còn chỉ ra mối tương
quan giữa đột biến BRAF V600E trong bệnh nhân UTBMTG thể nhú sơ cấp
với sự kháng thuốc - mất khả năng hấp thụ iốt phóng xạ trong khối u tái phát
dẫn đến thất bại trong điều trị và tăng tỉ lệ tử vong [6]. Đến thời điểm hiện
tại, chúng ta chỉ mới phát hiện cơ chế chủ yếu của hiện tượng kháng I 131 là do
đột biến gen BRAF V600E này.
Tại Việt Nam, hiện nay chưa có nhiều nghiên cứu về đột biến gen BRAF
V600E trong tiên lượng nguy cơ kháng I 131 ở bệnh nhân UTBMTG thể nhú,

cũng như giúp phân tầng nguy cơ và quản lý bệnh nhằm giảm thiểu nguy cơ
tái phát và tỷ lệ tử vong. Vì vậy, nghiên cứu này tiến hành với hai mục tiêu:
1. Xác định tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E bằng phương pháp phiên
mã ngược đặc hiệu alen MuS - RT.
2. Phân tích mối liên quan giữa đột biến gen BRAF V600E với một số
đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú.


12

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Tổng quan về ung thư tuyến giáp
1.1.1. Sơ lược về giải phẫu, sinh lý tuyến giáp
1.1.1.1. Giải phẫu tuyến giáp
a) Hình thể ngoài
Tuyến giáp ôm quanh gần hết khí quản, nằm ở giữa phía trước dưới
của cổ. Gồm hai thùy bên nối với nhau bởi eo giáp.

Hình 1.1: Hình ảnh giải phẫu của tuyến giáp [7]
- Thùy bên: Hình tháp tam giác, có ba mặt. Mặt trước ngoài liên quan
với cân cơ vùng dưới móng. Mặt sau liên quan với mạch, thần kinh và
tuyến cận giáp. Mặt trong liên quan với khí quản, thực quản (ở phía sau),
với dây thần kinh quạt quặt ngược mà chủ yếu là dây quặt ngược trái. Do
những liên quan này khi bị chèn ép do khối u sẽ gây khó thở, khàn tiếng,
nuốt vướng.


13

- Eo giáp: Dính vào vòng sụn khí quản 2-3 nên nó di chuyển theo
thanh khí quản ta nuốt. Đây là một đặc điểm giúp ta phân biệt khối u của
tuyến giáp với các khối u khác ở cổ.
b) Mạch máu
- Động mạch: Tuyến giáp được cấp máu bởi động mạch giáp trên và
động mạch giáp dưới.
+ Động mạch giáp trên: Tách từ động mạch cảnh ngoài, đến cực trên
của mỗi thuỳ giáp chia 3 nhánh vào mặt trước ngoài, mặt trong, mặt sau.
Động mạch giáp trên cấp máu chủ yếu cho tuyến giáp.
+ Động mạch giáp dưới: Tách từ động mạch dưới đòn tới thùy giáp
chia ra các nhánh cho phần dưới của tuyến giáp và tuyến cận giáp.
- Tĩnh mạch: Các tĩnh mạch của tuyến giáp tạo nên một đám rối ở
mặt trước ngoài mỗi thùy (giữa vỏ và bao giáp). Từ đây xuất phát các tĩnh
mạch giáp trên và tĩnh mạch giáp giữa đổ vào tĩnh mạch cảnh trong.
Trong quá trình phẫu thuật tuyến giáp việc khống chế mạch máu chủ
động sẽ hạn mất máu đến mức tối đa.
c) Thần kinh
Dây thần kinh X: Ở vùng cổ trước, dây X đi sau động mạch và tĩnh mạch
cảnh bao gồm các nhánh bên:
- Dây thanh quản trên: Chạy vòng quanh, sau đó bắt chéo mặt trong của
động mạch cảnh trong tới bờ trên xương móng chia làm 2 nhánh trong và ngoài :
+ Nhánh trong: chạy ngang vào màng giáp-móng và tận hết ở thanh quản
+ Nhánh ngoài: Là nhánh dưới của dây thanh quản trên, nếu bị tổn
thương dẫn đến khó nói do mất sự điều chỉnh âm thanh [8].
- Dây thanh quản dưới phải: Sinh ra từ dây X ở chỗ bắt chéo với phần
đầu tiên của động mạch dưới đòn. Chạy quặt ngược lên ở trong mặt bên của
khí quản, trước thực quản, đi sau dây chằng bên Berry, vào trong thanh quản


14

ở bờ dưới bó nhẫn- hầu của cơ căng màn hầu dưới. Dây quặt ngược thường
phân chia ở chỗ bắt chéo với nhánh của động mạch giáp dưới. Chỉ có nhánh
vào thanh quản mới là nhánh vận động.
- Dây thanh quản dưới trái: Tách ra từ dây X ở bờ dưới quai động mạch chủ.
Phẫu thuật tuyến giáp cần phải tránh làm tổn thương dây thần kinh thanh
quản quặt ngược, vì tổn thương thần kinh sẽ làm liệt dây thanh, bệnh nhân có thể
khàn tiếng hoặc mất tiếng.
d) Hạch bạch huyết vùng cổ [9]
Trong cơ thể có khoảng 500 hạch trong đó vùng đầu cổ có 200 hạch, các
hạch ở cổ được chia làm 7 vùng từ I - VII.

Hình 1.2. Giải phẫu hạch vùng cổ [7]
Vùng I: Hạch dưới cằm và dưới hàm
Vùng II: Hạch cảnh trên
Vùng III: Hạch cảnh giữa
Vùng IV: Hạch cảnh dưới
Vùng V: Hạch thượng đòn và tam giác sau
Vùng VI: Hạch khoang trung tâm gồm: Hạch trước thanh quản, hạch
trước khí quản, hạch cạnh khí quản.
Vùng VII: Hạch trung thất trên.


15

Hình 1.3. Phân chia vùng hạch cổ theo Green và cộng sự [9]
Tuyến giáp chứa mạng bạch huyết dày đặc nối với nhau ở vùng eo, rời
tuyến giáp đi theo các mạch máu lớn của tuyến.
Mạch bạch huyết ở phía trên theo động mạch giáp trên, mạch bạch huyết
phía dưới theo động mạch giáp dưới và tĩnh mạch giáp giữa. Dòng Lympho

ban đầu có xu hướng đi vào hạch nhóm VI cùng bên. Ở cực trên thùy tháp và
eo tuyến, hạch bạch huyết dẫn lưu lên phía trên, đi vào hạch nhóm II và nhóm
III, hệ bạch huyết ở cực dưới ban đầu dẫn lưu vào hạch nhóm VI sau đó vào
nhóm IV và nhóm VII.
Di căn hạch Lympho thường xẩy ra theo thứ tự : ban đầu đi tới hạch nhóm
VI cùng bên sau đó di chuyển lên hạch cổ bên cùng bên rồi đi đến những hạch cổ
bên ở bên đối diện.Tuy nhiên vẫn xẩy ra di căn kiểu nhảy cách.
Những hạch nhóm VI cùng bên thường gặp nhất đối với UTTG thể nhú.
Những hạch Lympho nhóm VI cùng bên di căn tới 69% trong số những bệnh
nhân di căn hạch.
- Hạch cổ bên, bên đối diện có 10-20% hạch di căn.
- Hạch cổ bên cùng bên (II - III - IV – V) gặp 37,54% số bệnh nhân di
căn hạch.


16

- Giữa đám rối bạch huyết trong niêm mạc khí quản và của tuyến giáp có
sự thông thương trực tiếp với nhau. Điều này giải thích những trường hợp
UTTG có di căn sớm vào hạch trước khí quản (tương ứng với eo giáp).
- Động mạch cảnh chung là mốc để phân biệt khoang bạch huyết trung
tâm với khoang bên và đó là những khoang thường được tiến hành nạo vét
hạch trong UTTG.
Trong quá trình phẫu thuật UTTG cần phải lấy triệt để các nhóm hạch có
nguy cơ cao ung thư di căn, đặc biệt nhóm hạch cổ VI cùng bên.
1.1.1.2. Sinh lý tuyến giáp
Tế bào nang tuyến bài tiết hai hormon: Thyroxin (Tetraiodothyronin -T4)
và Triiodothyronine (T3), hai hormon này có nhiều chức năng quan trọng đối
với đời sống con người. Nó làm cơ thể phát triển thông qua việc làm sụn
liên hợp chuyển thành xương, thúc đẩy sự trưởng thành, phát triển não

trong thời kì bào thai và trong những năm đầu sau khi sinh. Làm cơ quan
sinh dục phát triển (khi cơ thể còn non), cơ quan sinh dục hoạt động (khi
cơ thể trưởng thành). Thyroxin tham gia vào quá trình chuyển hóa vật
chất của cơ thể, điều hòa thần kinh giao cảm, phó giao cảm, điều hòa thân
nhiệt và có ảnh hưởng tới nhịp đập của tim.
Điều hòa bài tiết hormon tuyến giáp bởi nồng độ TSH của tuyến yên.
TSH kích thích tuyến giáp bài tiết T3 ,T4, do vậy nếu TSH tăng thì T3,T4 sẽ
bài tiết nhiều.
Ngoài ra, các tế bào cận nang tiết ra Calcitonin là hormon tham gia trong
chuyển hóa canxi [10].
1.1.2. Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ
Đa số các trường hợp UTTG không tìm được nguyên nhân bệnh sinh,
tuy nhiên người ta thấy có một số yếu tố nguy cơ liên quan tới bệnh bao gồm:
- Bệnh nhân có tiền sử xạ trị vùng cổ hoặc tiền sử tiếp xúc, chiếu tia X
hay các tia liên quan tới máy chụp CT


17

- Chế độ ăn thiếu Iodin làm tăng nguy cơ mắc các bướu giáp đơn thuần
cũng như ung thư tuyến giáp thể nang.
- Tiền sử mắc các bệnh tuyến giáp mạn tính như viêm tuyến giáp mạn
tính Hashimoto hoặc viêm tuyến giáp bán cấp De Quervain…có nguy cơ cao
mắc ung thư tuyến giáp.
- Trong ung thư tuyến giáp thể tủy, có liên quan chặt chẽ với tính chất gia
đình và di truyền. Thường những bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể tủy
thường nằm trong bệnh cảnh đa u nội tiết MEN 2, trong đó có 2 dưới nhóm
MEN 2a và MEN 2b.
+ MEN 2a bao gồm: ung thư tuyến giáp thể tủy, u tế bào ưa chrom tiết
Adrenalin tại tuyến thượng thận và u tuyến cận giáp.

+ MEN 2b bao gồm: ung thư tuyến giáp thể tủy, u tế bào ưa chrom và u
xơ thần kinh hay gặp ở niêm mạc và đường tiêu hóa, đặc biệt là ở lưỡi.
- Yếu tố di truyền và nguồn gốc gen:
+ Hiện nay người ta đã biết đến một số đột biến gen sinh ung thư tuyến
giáp, tuy nhiên vai trò chắc chắn của chúng còn chưa được chứng minh. Đột
biến gen RET nằm trên NST số 10, gen BRAF và gen PTC có thể sinh ung
thư tuyến giáp thể nhú và thể tủy, gen RAS có thể sinh ung thư tuyến giáp thể
nang. Phần lớn các đột biến này chủ yếu xảy ra trên các đoạn ADN kiểm soát
sự sao chép và nhân đôi tế bào.
+ Ngoài ra còn có một số yếu tố nguy cơ cao khác liên quan tới gen sinh
ung thư như đột biến gen APC gây bệnh đa polip có tính chất gia đình, đột
biến gen PTEN gây bệnh ung thư đường niệu và ung thư vú, đột biến gen
PRKAR1A gây rối loạn chức năng các tuyến nội tiết lành tính.
Ngoài ra một số tác giả Việt Nam ghi nhận 1 số yếu tố nguy cơ khác như
người sống ở vùng biển, nơi có chế độ ăn giàu iod hoặc người có tiền sử
Basedow khi có u đặc tuyến giáp thì dễ nghi ngờ ung thư tuyến giáp [11].


18

1.1.3. Đặc điểm lâm sàng
Ung thư tuyến giáp thường tiến triển âm thầm. Phần lớn là thể nhú và ít
có biểu hiện lâm sàng.
* Triệu chứng cơ năng
- Trong giai đoạn đầu, triệu chứng cơ năng thường nghèo nàn, ít có giá
trị. Đa số bệnh nhân đến khám vì xuất hiện khối u giáp, điều quan trọng cần
ghi nhận hoàn cảnh, thời gian phát hiện, sự thay đổi mật độ và thể tích u.
+ U lớn nhanh gợi ý ung thư (đặc biệt u gần đáy tuyến) nhưng lưu ý
những u tuyến và nang cũng có thể to nhanh.
+ Trường hợp xuất huyết trong u thường gây đau cấp tính và to nhanh.

+ Ở thể giả viêm của UTTG, tuyến giáp to toàn bộ, đau, sốt [2].
- Giai đoạn muộn hoặc khối u lớn xâm lẫn thường có biểu hiện nuốt
vướng, khó thở, khàn tiếng. Hoặc ung thư thể không biệt hóa phát triển
nhanh, u to dính với mô xung quanh, xâm lẫn khí quản gây nghẹt thở.
* Triệu chứng thực thể
- U có thể biểu hiện một hay nhiều nhân với đặc điểm u cứng, bờ rõ, bề
mặt nhẵn hay gồ ghề, di động theo nhịp nuốt.
- U có thể ở một thùy, eo hoặc cả hai thùy.
- Khi u lớn thường có biểu hiện: khối u cứng, cố định, đỏ da, sùi loét
hoặc chảy máu.
- Hạch cổ: đa số hạch cùng bên (Có thể hạch cổ đối bên hoặc hai bên)
Hạch dãy cảnh, thượng đòn, dưới hàm, dưới cằm, hạch gai. Với đặc
điểm hạch rắn, di động, không đau.
- Một số trường hợp có hạch trước khi tìm thấy u nguyên phát. Ở người
trẻ, hạch cổ xuất hiện gợi ý UTTG ngay cả khi không sờ thấy u tuyến giáp,
nhưng thực ra UTTG đã có thể có nhiều năm.
- Một số bệnh nhân đến vì một di căn xa phổi, não, xương, gan… qua
thăm khám mới phát hiện được u giáp [12].


19

1.1.4. Đặc điểm cận lâm sàng
* Tế bào học
Đây là xét nghiệm có giá trị cao, cho kết quả nhanh và tương đối an toàn
nhằm xác định chắc chắn thể loại tổn thương và có thái độ xử lý chắc
chắn.Thường áp dụng kỹ thuật chọc hút bằng kim nhỏ tại u hoặc tại hạch. Kỹ
thuật này triển khai từ năm 1958 và lợi ích đã được nhấn mạnh bởi nhiều tác
giả. Thông thường tế bào học tại u có giá trị cao đối với ung thư tuyến giáp
thể nhú, và độ nhậy không cao trong ung thư tuyến giáp thể nang [13].

* Siêu âm tuyến giáp:
Đây là kỹ thuật chẩn đoán có giá trị cao, cho phép xác định vị trí, kích
thước, số lượng, hình thái và sự xâm lấn khối u tuyến giáp và hạch cổ. Trên
hình ảnh siêu âm khối ung thư tuyến giáp thường có các dấu hiệu hình ảnh
nhân đặc giảm âm, ranh giới không rõ, có tăng sinh mạch mạnh, có thể có vôi
hóa trong khối.
Hiện nay việc sử dụng TIRADS (Thyroid Imaging Reporting and Data
System) đánh giá các khối u tuyến giáp khá phổ biến, đây là hệ thống phân
loại đã được đề xuất bởi Horvath et al, với một đề nghị sửa đổi từ Jin Kwak
et al (2011). Hệ thống này được chia làm 6 loại từ Tirads I – Tirads VI
- TIRADS 1: tuyến giáp bình thường
- TIRADS 2: tổn thương lành tính
- TIRADS 3: có thể tổn thương lành tính
- TIRADS 4: tổn thương đáng ngờ (4a, 4b, 4c với sự gia tăng nguy cơ ác tính)
- TIRADS 5: có thể tổn thương ác tính (nguy cơ hơn 80% bệnh ác tính)
- TIRADS 6: bệnh ác tính đã được chứng minh làm sinh thiết
* Chụp X – Quang, cắt lớp vi tính và cộng hưởng từ
- Chụp tư thế cổ thẳng – nghiêng thông thường xem khối u có chèn ép
vào khí quản, thực quản có bị đẩy hoặc xâm lẫn không.


20

- Chụp X – quang phổi, xương tìm tổn thương thứ phát [14].
- Chụp cắt lớp vi tính và cộng hưởng từ: Có thể đánh giá chính xác hơn
vị trí của u nguyên phát cũng như mức độ xâm lấn của u cho phép định hướng
chẩn đoán u lành hay ác và đánh giá hạch cổ tốt hơn so với siêu âm [14].
* Xạ hình tuyến giáp và xạ hình toàn thân và PET-CT với FDG 18
- Chụp xạ hình tuyến giáp: thường sử dụng I131, I - 123 hoặc Tc99m
petechnetate (Tc99mO4). Xạ hình cho thấy hình ảnh, chức năng của tuyến

giáp và nhân giáp. Phần lớn UTTG không bắt xạ và biểu hiện bằng hình ảnh
nhân lạnh, có nhiều khả năng ác tính hơn nhân nóng. Tỷ lệ ác tính trên các
nhân lạnh là 5-15%. Tuy nhiên, nhân lạnh trên xạ hình cũng có thể là u lành, nang
tuyến. Vì vậy, chụp xạ hình ít có giá trị xác định bản chất u nhưng có thể bỏ sót
những khối u có kích thước nhỏ hơn 1cm do độ phân giải hạn chế [14].
- Xạ hình toàn thân: rất có ích trong việc phát hiện di căn xa nhưng chỉ
có giá trị khi đã cắt giáp toàn phần.
- PET-CT với FDG 18: hoạt chất phóng xạ hay được dùng trong PET CT
là FDG 18. Trong PET CT với FDG 18 tại mô ung thư tuyến giáp thường biểu
hiện với nồng độ hoạt chất phóng xạ (SUV) cao hơn bình thường đặc biệt là
với những tổn thương di căn xa. Hai phương pháp này thường được sử dụng
trong theo dõi sau điều trị nhằm phát hiện tái phát, di căn. Đặc biệt là khi các
tổn thương tái phát nhỏ, thậm chí không phát hiện trên lâm sàng, siêu âm và
CT scan [13].
* Chẩn đoán sinh học
Định lượng Calcitonin, CEA trong máu đối với bệnh nhân ung thư thể tủy
để biết bệnh còn sót lại, tái phát hay di căn khi chưa có biểu hiện lâm sàng và
dùng xét nghiệm này để tầm soát những thành viên trong gia đình. Định lượng
Thyroglobulin trong máu thường không phân biệt được u lành hay u ác tính [13].


21

* Sinh thiết
- Sinh thiết chẩn đoán mô bệnh học (MBH) trước mổ: Đây là phương
pháp cho phép có chẩn đoán xác định trước mổ và được tiến hành dưới sự
hướng dẫn của siêu âm, nhưng chưa được tiến hành rộng rãi bởi nguy cơ
chảy máu.
- Sinh thiết chẩn đoán giải phẫu bệnh tức thì trong mổ (áp tế bào, cắt
lạnh): rất phổ biến và gần như trở thành thường quy có giá trị cao trong việc

quyết định phương pháp phẫu thuật.
Đây là phương pháp giúp phẫu thuật viên quyết định cách thức phẫu
thuật. Theo Mc Henry và cộng sự cho thấy sinh thiết tức thì với các khối u
đặc có độ nhậy 93%, độ đặc hiệu 100% và độ chính xác lên tới 97% [15].
Trong khi với tổn thương dạng nang theo nghiên cứu của Mulcahy và cộng sự
cho thấy kết hợp chọc hút kim nhỏ và sinh thiết tức thì bỏ sót tới 30% ung thư
tuyến giáp thể nang [16].
Hình ảnh mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú:
Về vi thể, bao giờ u cũng có cấu trúc nhú. Hình ảnh chiếm ưu thế là các
nhú gồm lưới mô liên kết – mao mạch nâng đỡ, nhân tế bào biểu mô có xu
hướng tự che phủ, nhạt màu, gọi là “nhân thủy tinh mờ”. Bào tương sáng hay
ưa acid. Hầu như bao giờ cũng gặp cấu trúc túi tuyến, đôi khi còn chiếm ưu
thế. Những vật thể calci, hình cầu (u thể cát, cầu calci đá nhỏ) hay gặp trong
ung thư biểu mô nhú song rất hiếm gặp ở các tổn thương khác. Tính chất đặc
trưng nữa là xu hướng lan tràn theo đường bạch huyết. Ung thư biểu mô tuyến
giáp có 1 biến thể cấu trúc là ung thư biểu mô nhú xơ cứng không vỏ bọc
(thầm lặng). Là một loại cấu trúc của ung thư biểu mô nhú. Đường kính
thường dưới 1 cm và tiềm ẩn về lâm sàng, chỉ phát hiện được sau khi có di
căn hạch cổ. Loại u này xâm nhiễm nhu mô giáp kế cận và có 1 trung tâm xơ
đôi khi chứa cầu calci.
* Các xét nghiệm chức khác thường không có giá trị chẩn đoán .


22

1.1.5. Chẩn đoán giai đoạn bệnh và các yếu tố tiên lượng
Phân loại TNM và giai đoạn bệnh theo Hiệp hội chống ung thư thế giới
(UICC) và Hiệp hội Ung thư Hoa kỳ (AJCC) - 2010 [13] [17].
T - Khối u nguyên phát
Tx: u nguyên phát không xác định được.

To: không có bằng chứng của khối u nguyên phát.
T1: u có đường kính < 2cm, giới hạn trong TG.
T1a: u có đường kính < 1cm.
T1b: u có đường kính từ 1 - 2cm.
T2: u có đường kính 2 - 4cm, giới hạn trong TG.
T3: u lớn có đường kính > 4cm, vẫn nằm trong giới hạn của TG hoặc u
kích thước bất kỳ có vi xâm lấn ra ngoài TG ( như xâm lấn cơ ức giáp hoặc tổ
chức xung quanh TG ).
T4: T4a: khối u kích thước bất kỳ phá vỡ vỏ TG xâm lấn tổ chức dưới
da, thanh quản, khí quản, thực quản hoặc TK TQQN.
T4b: u kích thước bất kỳ xâm lấn cân trước sống và bao cảnh hoặc các
mạch máu trung thất.
Tất cả các u giáp thể không biệt hoá được coi là T4
T4a : ung thư giới hạn trong TG.
T4b: ung thư xâm lấn ra ngoài TG trên đại thể.
N - Hạch vùng
Nx: Không xác định được hạch vùng
N0: Không di căn hạch vùng
N1: Di căn hạch vùng
N1a: Di căn hạch cổ cùng bên
N1b: Di căn hạch cổ hạch cổ hai bên, đường giữa hoặc hạch cổ đối bên,
trung thất
M - Di căn


23

Mx: Không xác định được di căn xa
M0: Không có di căn xa
M1: Di căn xa

Giai đoạn bệnh:
Bảng 1.1. Phân loại giai đoạn bệnh theo AJCC 2010 [17]
Ung thư biểu mô thể nhú hoặc thể nang
Giai đoạn
Bệnh nhân < 45 tuổi
Bệnh nhân > 45 tuổi
Giai đoạn I
T bất kỳ, N bất kỳ, Mo
T1, No, Mo
Giai đoạn II

T bất kỳ, N bất kỳ, M1

Giai đoạn III

T2, T3, No, Mo
T4, No, Mo
T bất kỳ, N1, Mo

Giai đoạn IV
Ung thư TG thể tủy
Giai đoạn I

T bất kỳ, N bất kỳ, M1
T1, No, Mo

Giai đoạn II

T2-T4, No. Mo

Giai đoạn III

T4, No, Mo

Giai đoạn IV

T bất kỳ, N1, Mo

T bất kỳ, N bất kỳ, M1
Ung thư TG không biệt hóa, tất cả mọi trường hợp đều giai đoạn IV

Bên cạnh việc phân loại MBH, phân loại TNM và giai đoạn bệnh, nhiều
tác giả cũng đề cập đến các đặc điểm liên quan đến tiên lượng bệnh bao gồm
những đặc điểm của khối u (kích thước u, mức độ xâm lấn, type tế bào …),
các đặc điểm về giải phẫu bệnh, tuổi, giới, tiền sử gia đình… sự có mặt của
hạch vùng và di căn xa, phương pháp phẫu thuật.
Dựa vào các thang điểm khác nhau, các nghiên cứu chia các bệnh nhân
thành nhóm các bệnh nhân có nguy cơ cao (high - risk patients) với tỷ lệ tử
vong, tái diễn cao hay nhóm bệnh nhân có nguy cơ thấp (low - risk patients) với


24

tỷ lệ tử vong và tái phát rất thấp, từ đó lựa chọn chiến thuật điều trị thích hợp.
Nghiên cứu của Mayo Clinic sử dụng các thang điểm EORTC, TNM,
AMES, AGES cho phép phân biệt các nhóm bệnh nhân nguy cơ thấp với tỷ lệ
tử vong sau 20 năm là 1% với các bệnh nhân có nguy cơ cao tỷ lệ tử vong 30
- 40% [17]. Theo hướng dẫn của mạng lưới theo dõi ung thư Hoa Kỳ
(NCCN), nhóm UTTG biệt hóa có nguy cơ cao gồm những bệnh nhân có độ
tuổi dưới 15 hoặc trên 45, nam giới, có tiền sử gia đình mắc ung thư, khối u

lớn hơn 4 cm, khối u ở cả 2 thùy, xâm lấn bao tuyến, mạch máu, di căn hạch,
di căn xa, đặc điểm là tế bào Hurthle, tế bào lớn, nhân teo, xơ hóa lan tỏa,
hoại tử, tổ chức ung thư không bắt I131[18].
1.1.6. Điều trị ung thư tuyến giáp
Ngày nay các tác giả đồng ý rằng phẫu thuật là phương pháp được lựa
chọn đầu tiên cho UTTG nói chung cũng như UTTG thể nhú nói riêng, mặc
dù mức độ rộng rãi của phẫu thuật vẫn còn nhiều bàn cãi. Tuy nhiên hầu hết
các tác giả đều cho rằng phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp kết hợp với nạo vét
hạch cổ là phương pháp điều trị tối ưu nhất, hạn chế tối đa nguy cơ tái phát
sau mổ. Liệu pháp nội tiết dựa trên cơ sở sinh lý bệnh được sử dụng, cũng
như việc dùng đồng vị phóng xạ, hay xạ ngoài để điều trị bổ trợ sau phẫu
thuật. Điều trị bằng hoá chất thường không mang lại hiệu quả, nên hiện nay ít
dùng để điều trị cho UTTG thể biệt hóa.
1.1.6.1. Điều trị phẫu thuật
* Các phương pháp phẫu thuật và chỉ định [19] [13]
Có nhiều phương pháp phẫu thuật khác nhau tuỳ thuộc vào vị trí u, kích
thước u, số lượng u, tuổi và tình trạng di căn, cũng như nhóm bệnh nhân có nguy
cơ cao (tuổi > 45, kích thước u > 4cm, vỏ bao bị xâm lấn, nhiều ổ) và nhóm nguy
cơ thấp (tuổi < 45, kích thước u < 1cm, chưa xâm lấn vỏ bao, một ổ).
- Lấy u tuyến giáp đơn thuần: Không được áp dụng vì thường không lấy
đủ rìa mô lành xung quanh.
- Cắt thùy giáp có u: Đây là phẫu thuật tối thiểu trong ung thư tuyến


25

giáp, được áp dụng với u có kích thước nhỏ, hiện nay cũng ít được sử dụng.
- Cắt tuyến giáp gần toàn bộ: Phương pháp cắn gần hết tuyến giáp, chỉ để
lại một ít nhu mô giáp với mục đích nội tiết sau mổ. Tuy nhiên với tính chất di
căn ngay từ khi khối u còn rất nhỏ, vì vậy cắt thùy tuyến giáp có u hay cắt gần

toàn bộ tuyến giáp có thể có nguy cơ bỏ sót thương tổn, hơn nữa việc điều trị
bổ trợ sau mổ với I131 là khó khăn do I131 tập chung chủ yếu tại mô tuyến giáp
làm giảm khả năng tiêu diệt tế bào ung thư di căn.
- Cắt tuyến giáp toàn bộ: Đây là phương pháp phẫu thuật phổ biến nhất
với ung thư tuyến giáp thể nhú, mổ cắt toàn bộ tuyến giáp kết hợp với sinh
thiết làm giải phẫu bệnh tức thì đối với hạch cổ 2 bên, từ kết quả đó kết hợp
với hình ảnh đại thể trong quá trình phẫu thuật để đưa ra quyết định là có nên
hay không nên nạo vét hạch cổ, một bên hay hai bên. Mặc dù cho kết quả rất
tốt, tuy nhiên có nhiều nguy cơ tai biến, biến chứng trong và sau mổ, điều này
đòi hỏi phẫu thuật viên phải có kinh ngiệm và tay nghề rất cao, hơn nữa sau
điều trị bệnh nhân phải dùng hormon tuyến giáp suốt đời.
- Phẫu thuật ung thư tuyến giáp bằng kỹ thuật mới đó là kỹ thuật phẫu
thuật hở bằng dao siêu âm thế hệ mới Focus. Kỹ thuật này có ưu điểm là dùng
sóng siêu âm để làm đông đặc các mạch máu, vừa cắt vừa cầm máu, ít gây tổn
thương hoặc biến chứng các bộ phận xung quanh vết mổ. Ngoài ra, sẽ rút
ngắn 50% thời gian phẫu thuật, giảm thời gian nằm viện của người bệnh từ 1
tuần còn 2 ngày, giảm chi phí điều trị đáng kể.
1.1.7. Điều trị nội tiết
“Curling (1850) miêu tả hiện tượng suy giáp, Reverdin (1882) gây hội
chứng nhược giáp thực nghiệm bằng cách cắt tuyến giáp toàn bộ, hội chứng
này được điều trị thành công bằng tinh chất tuyến giáp năm 1890. Năm 1914
Kendall cô lập được hormon tuyến giáp (Thyroxine) được tổng hợp đầu tiên
bởi Harrington và Barger năm 1927.