NGHIÊN cứu đặc điểm của FERRITIN HUYẾT THANH ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGET CHANSOPEAK

NGHI£N CøU §ÆC §IÓM
CñA FERRITIN HUYÕT THANH
ë BÖNH NH¢N VI£M KHíP D¹NG THÊP

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2018

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ


TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGET CHANSOPEAK

NGHI£N CøU §ÆC §IÓM
CñA FERRITIN HUYÕT THANH
ë BÖNH NH¢N VI£M KHíP D¹NG THÊP
Chuyên ngành: Nội khoa
Mã số: 60.72.20

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS.Đặng Hồng Hoa

HÀ NỘI - 2018
LỜI CẢM ƠN


Để hoàn thành luận văn này tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến:
Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học và Bộ môn Nội tổng hợp
trường Đại học Y Hà Nội, Ban giám đốc, phòng kế hoạch tổng hợp Bệnh
viện Bạch Mai đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập
và hoàn thành luận văn này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS. Đặng Hồng Hoa người
đã trực tiếp hướng dẫn chỉ bảo giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình thực hiện
luận văn này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới GS.TS. Ngô Quý Châu - Phó giám
đốc bệnh viện Bạch Mai - Giám đốc Trung tâm hô hấp – Chủ nhiệm bộ môn
Nội trường đại học y Hà Nội người Thầy đã trực tiếp hướng dẫn cho tôi
những bài học sâu sắc về tinh thần trách nhiệm, niềm say mê nghiên cứu khoa
học trong quá trình học tập và thực hiện đề tài này.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới các thầy cô trong hội đồng thông qua
đề cương, các thầy cô trong hội đồng chấm luận văn đã cho tôi những ý kiến quý
báu để tôi có thể hoàn thành luận văn.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới những người thân trong
gia đình, bạn bè, đồng nghiệp đã giúp đỡ và động viên tôi trong suốt quá trình
học tập và hoàn thành luận văn.
Hà Nội, ngày 10 tháng 10 năm 2018
NGET CHANSOPEAK

LỜI CAM ĐOAN


Tôi là NGET CHANSOPEAK, cao học khóa 25, Trường Đại học Y Hà
Nội, tôi xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới hướng dẫn của
PGS.TS. Đặng Hồng Hoa
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 10 tháng 10 năm 2018
Tác giả luận văn

NGET CHANSOPEAK


CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ACR

: American Collegue of Rheumatology (Hội Thấp KhớpMỹ)

CRP

: Reactive Protein C (Protein phản ứng C)

DAS

: Disease Activity Scores(Thang điểm hoạt động bệnh)

DNA

: Deoxyribose nucleic acid

ELISA

: Enzyme linked immunosorbent assay

EULAR

: European League Against Rheumatism
(Hội Thấp Khớp Học Châu Âu)

RF

: Rheumatoid Factor(Yếu tố dạng thấp)

VKDT

: Viêm khớp dạng thấp

Hb

: Hemoglobin

Hct

: Hematocrite

NHC

: Nguyên hồng cầu

HCL

: Hồng cầu lưới

NSC

: Nguyên sinh chất

MCV

: Mean corpuscular volume (thể tích trung bình hồng cầu)

MCHC

: Mean corpuscular hemoglobin concentration
(nồng độ hemoglobin trung bình hồng cầu)

MCH

: Mean corpuscular hemoglobin (lượng Hb trung bình HC)

RDW

: Red cell distribution width (độ phân bố thể tích hồng cầu)

ACD

: Anemia of chronic disease ( thiếu máu do bệnh mạn tính)

IDA

: Iron deficiency anemia (thiếu máu do thiếu sắt)


MỤC LỤC


DANH MỤC BẢNG


BIỂU ĐỒ


9

ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh tự miễn, diễn biến mạn tính
xen kẽ các đợt viêm cấp tính khá phổ biến trong nhóm bệnh về khớp.
Trên thế giới,VKDT chiếm khoảng 0,5-3% dân số.Ở Việt Nam, theo
thống kê cho thấy bệnh có tỷ 1 - 3% trong dân số,chủ yếu gặp ở nữ giới tuổi
trung niên [1].Mặc dù bệnh không gây chết người nhưng có thể dẫn đến tàn
phế nặng nề nếu không được chẩn đoán sớm,điều trị đúng và kịp thời.Chính
sự tàn phế này để lại gánh nặng cho gia đình, xã hội và bản thân người bệnh.
Tổn thương cơ bản và sớm nhất của bệnh là viêm màng hoạt dịch của

nhiều khớp,thường biểu hiện ở các khớp nhỏ và nhỡ, đặc biệt là khớp cổ tay.
Ở giai đoạnđầu viêm màng hoạt dịch chỉ là sự phù nề xung huyết sau đó là
quátrình tăng sinh và phìđại màng hoạt dịch dẫnđến tình trạng phá huỷ sụn
khớp vàđầu xương dưới sụn. Dần dần tổ chức xơ phát triển thay thế tổ chức
viêm đưa đến dính và biến dạng khớp. Hậu quả này làm cho bệnh nhân tàn
phế, thậm chí không tự phục vụ được chính bản thân mình.
Thiếu máu là một hội chứng rất thường gặp trên lâm sàng,có thểgặp
trong nhiều tình trạng bệnh lý.Thiếu máu thường gặp trong các bệnh mạn
tính, trong đó có bệnh VKDT: xảy ra khoảng30%-70%bệnh nhân bị VKDT,
cao hơn 3 lần so với tỷ lệ thiếu máu chung, có thể xuất hiện sớmở những
thángđầu của bệnh [37], [57], [59].
Trong bệnh lý viêm khớp mạn tính như VKDT, xét nghiệm ferritin máu
có giá trị trong chẩn đoán căn nguyên thiếu máu (ferritin là kho dự trữ sắt của
cơ thể). Trước đây thiếu máu trong viêm mạn tính được cho là do thiếu sắt.
Ngày nay, nhiều nghiên cứu chỉ ra có hai loại thiếu máu chính: thiếu máu của
những rối loạn mạn tính (chiếm 77%) và thiếu máu do thiếu sắt (chiếm 23%).


10

Để chẩn đoán đôi khi rất khó khăn, trong thiếu máu do thiếu sắt feritin máu
thường giảm, thiếu máu do những rối loạn mạn tính thì ferritin tăng rất cao
[35], [39], [43], [51].
Ngoài ra, Ferritin còn là một chất có mặt trong phản ứng pha cấp và
cùng với transferring, ferritin phối hợp điều hòa khả năng đề kháng của tế bào
chống lại các stress oxy hóa và tình trạng viêm. Một số tài liệu đã công bố
cho thấy Ferritin tăng cao trong các bệnh lý viêm mạn tính, viêm khớp dạng
thấp, nhồi máu cơ tim cấp, các thiếu máu khác không do thiếu sắt… Vì vậy,
chúng tôi tiến hành đề tài:"Nghiên cứu đặc điểm của ferritin huyết thanh ở
bệnh nhân viêm khớp dạng thấp" với hai mục tiêu:

1. Khảo sát nồng độ ferritinhuyết thanh ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.
2. Tìm hiểu mối liên quan giữa nồng độ ferritin huyết thanh với một số đặc
điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.


11

Chương1
TỔNG QUAN
1.1.Đại cương bệnh VKDT
1.1.1. Lịch sử bệnh VKDT
Bệnh VKDT đã được biết từ thời Hyppocrate.Sau đó Sydenham
T(1683) có những mô tả đầu tiên. Chacot J.M(1853) gọi là “viêm khớp teo
đét Charcot”để phân biệt vớinhững di chứng tổn thương thần kinh.Năm 1854
Garrot A.B mô tả chi tiết bệnh cảnh lâm sàng và gọi là “viêm khớp dạng
thấp”[1],[2],[3].
Năm 1896,Bannatyne lần đầu tiên mô tả đặc điểm hình ảnh X quang
các khớp trong VKDT, sau này Steinbrocker mô tả chi tiết hơn. Năm 1909,
Nichols và Richardson đã phân biệt viêm khớp tăng sinh (khởi đầu là viêm
màng hoạt dịch sau đó ảnh hưởng tới sụn khớp) với viêm khớp do thoái khớp
(tổn thương cơ bản ban đầu là sụn khớp). Sự phát hiện yếu tố dạng thấp bắt
đầu từ giả thiết Bilings năm 1912 coi bệnh VKDT là do đáp ứng của cơ thể
với những tình trạng nhiễm trùng mạn tính tại chỗ. Năm 1940, Waaler và sau
đó là năm 1947 Rose đã chứng minh giả thiết này khi phát hiện ra yếu tố dạng
thấp bằng phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu [45]. Năm 1958, Hội Thấp khớp
học Mỹ (American Collegue of Rheumatology-ACR) đề ra chẩn đoán bệnh
VKDT gồm 11tiêu chuẩn dựa vào lâm sàng, hình ảnh X quang, mô bệnh học
của màng hoạt dịch, yếu tố miễn dịch trong huyết thanh. Đến năm 1987, hội
này đề xuất một bảng chẩn đoán bệnh VKDT đơn giản gồm 7 tiêu chuẩn (ACR
1987) mà ngày nay được áp dụng rộng rãi [20], [45]. Điều hạn chế của tiêu

chuẩn này là không thể áp dụng với thể một khớp.
Hiện nay đa số các nước đều gọi là VKDT, riêng một số tác giả Pháp vẫn
giữ từ viêm đa khớp dạng thấp. Ở Việt Nam, tại Hội nghị toàn quốc lần thứ ba về
các bệnh thấp khớp họp tại Đà Lạt tháng 3-1996, đã thống nhất tên gọiVKDT
trên toàn quốc và chính thức sử dụng trong mọi y văn.
1.1.2. Dịch tễ bệnh VKDT


12

VKDT gặp ở mọi nơi trên thế giới, chiếm khoảng 1% dân số [1], [6],
[24], [32], [45].Ở Việt Nam tỷ lệ mắc là 1 – 3% trong dân số [1]. Trong một
nghiên cứu về tình hình bệnh tật tại khoa Cơ Xương Khớp bệnh viện Bạch
Mai từ 1991-2000, bệnh VKDT chiếm tỷ lệ 21,94% trong các bệnh
khớp,trong đó gặp chủ yếu là nữ giới (92,3%), tuổi trung bình 49,2 và lứa tuổi
chiếm đa số là từ 36-65 (72,6%) [6]. Bệnh có tính chất gia đình trong một số
trường hợp [1], [2], [46].
1.1.3.Nguyên nhân bệnh VKDT
Nguyên nhân của bệnh chưa được biết rõ. Gần đây, người ta coi VKDT
là một bệnh tự miễn dịch với sự tham gia của nhiều yếu tố. Có giả thuyết cho
rằngmột số virus hay vi khuẩn phổ biến có thể đã tác động vào yếu tố cơ địa
thuận lợi hoặc yếu tố môi trường (nhiễm trùng hoặc không nhiễm trùng) làm
khởi phát bệnh [1], [45], [46].
- Các tác nhân nhiễm trùng:
+ Virus: Epstein-Barr virus, parvo virus, lenti virus, Rubella virus.
+ Vi khuẩn: Mycoplasma, Mycobacteria, vi khuẩn đường ruột.
-Yếu tố di truyền: Từ lâu, người ta đã nhận thấy yếu tố dạng thấp có
tính chất gia đình. Trong những năm gần đây, nhiều công trình nghiên cứu
nêu lên mối liên quan giữa VKDT và yếu tố kháng nguyên phù hợp tổ chức
HLA – DR4. Khoảng 60-70% bệnh nhân VKDT có yếu tố này trong khi ở

người bình thường chỉ 15% có HLA – DR4.
1.2. Cơ chế bệnh sinh VKDT
Kháng nguyên là các tác nhân gây bệnh xâm nhập vào cơ thể gây khởi
phát một chuỗi các phản ứng miễn dịch, trong đó các tế bào lymphoT đóng
vai trò then chốt. Các tế bào lymphoT sau khi tiếp xúc với kháng nguyên, sẽ


13

tiếp xúc nhiều với các yếu tố bị ảnh hưởng (lúc đầu là các khớp nhỏ, khớp
nhỡ sau đó ở khớp lớn) và giải phóng ra các cytokin. Vai trò của các cytokin
này là tác động lên các tế bào khác, trong đó có ba loại tế bào chủ yếu:
lympho B, đại thực bào và tế bào nội mô mạch máu màng hoạt dịch. Dưới tác
động của cytokin các tế bào lympho B sẽ sản xuất ra các yếu tố dạng thấp có
bản chất là các Immunoglobulin, từ đó tạo ra các phức hợp miễn dịch lắng
đọng trong khớp và gây tổn thương khớp. Các cytokin cũng hoạt hóa đại thực
bào sản xuất ra các cytokin khác gây kích thích các tế bào màng hoạt dịch, tế
bào sụn, nguyên bào xơ tăng sinh, xâm lấn vào sụn tạo thành màng máu. Các
tế bào trên đến lượt mình giải phóng ra một loạt các enzym như Collagenase,
Stromelysin, Elastase gây hủy hoại sụn khớp, xương. Các Cytokin do tế bào
lympho T tiết ra còn hoạt hóa các tế bào nội mô mao mạch màng hoạt dịch
sản xuất ra các phân tử kết dính, thu hút các loại tế bào viêm đến khoang
khớp.Các tế bào này đến lượt mình lại giải phóng ra các cytokin khác. Hậu
quả của quá trình này là hình thành màng máu, hủy hoại sụn khớp, đầu xương
dưới sụn, cuối cùng dẫn đến xơ hóa, dính và biến dạng khớp.


14

Kháng nguyên

MHC lớp II

T CD4

Cytokin

Tế bào LymphoB
hoạt hoá

tế bàonội mô

Đại thực bào hoạt hoá

Phân tử
kết dính

Cytokin

Yếu tố
dạngthấp

Tế bào MHD
Nguyên bào xơ
Tế bào sụn

Lắng đọng PHMD
Tổn thơng khớp

Tập trung

tế bào viêm

Giải phóng enzym
Tăng sinh
Hình thành màng máu
Huỷ xơng, sụn
Xơ hoá, dính khớp

S 1.1. C ch bnh sinh ca bnh VKDT
(MHD: mng hot dch. PHMD: phc hp min dch)
1.3. c im lõm sng, cn lõm sng ca VKDT
1.3.1. c im lõm sng
-Cỏc biu hin khp
+ V trớ viờm khp: thng gp cỏc khp nh, nh. Trong ú cú khp
c tay, bn ngún tay v ngún gn, cú tớnh cht i xng.
+Tớnh cht viờm: sng au v hn ch vn ng l ch yu, ớt núng .
au kiu viờm, au tng nhiu v ờm (gn sỏng).


15

+ Có dấu hiệu cứng khớp buổi sáng (90%), khi thời gian cứng khớp
buổi sáng trên 1 giờ đạt tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh.Tùy theo mức độ viêm,
thời gian cứng khớp có thể kéo dài một đến vài giờ.
+Diễn biến: các khớp viêm tiến triển nặng dần, phát triển thờm cỏc
khớp khác.Sau nhiều đợt viêm tiến triển, các khớp bị dính và biến dạng.
-Triệu chứng toàn thân và ngoài khớp
+ Toàn thân: gầy sút, mệt mỏi, ăn ngủ kém, da xanh.
+ Hạt dưới da: được coi như dấu hiệu đặc hiệu.
+ Tổn thương cơ, gân, dây chằng, bao khớp có thể thành kén màng hoạt dịch.

+ Nội tạng: hiếm, thường gặp trong các đợt tiến triển (tràn dịch màng
phổi, màng tim).
+Rối loạn dinh dưỡng và vận mạch, có thể gây loét vô khuẩn ở chân,
phù một đoạn chi.
+ Gan bàn tay và chân giãn mạch đỏ hồng.
+ Viêm mống mắt thể mi, viêm giác mạc. Giảm tiết nước mắt,nước bọt
gây khô mắt và khô miệng (hội chứng GOUGEROT – SJOGREN) [11].
+Thần kinh: viêm và xơ cứng phần mềm quanh khớp có thể chèn ép
vào thần kinh ngoại biên.
+Thiếu máu nhược sắc, rối loạn thần kinh thực vật.
1.3.2. Đặc điểm cận lâm sàng, xét nghiệm [10], [15], [16].
- Xét nghiệm chung biểu hiện phản ứng viêm: tốc độ máu lắng tăng,
protein C phản ứng (CRP-C riactive protein) tăng, điện di protein: γ globuline
tăng, tỷ lệ A/G đảo ngược.
-Các xét nghiệm miễn dịch
+Phát hiện yếu tố dạng thấp (RF- Rheumatoid factor) bằng phản ứng
Waaler-Rose hoặc latex dương tính 70-80% trường hợp. Hiện nay có thể định
lượng nồng độ RF.


16

+ Anti CCP được xác định bằng kỹ thuật hấp thụ miễn dịch liên kết Enzym.
- Các xét nghiệm khác được sử dụng: điện di miễn dịch, định lượng bổ
thể giảm, tế bào Hagraves, kháng thể khỏng nhân,kháng thể kháng ADN.
- Các xét nghiệm dịch khớp
+ Hội chứng viêm: dịch khớp tăng khối lượng,màu vàng nhạt, giảm độ
nhớt, lượng muxin giảm râ rệt (test muxin dương tính), số lượng bạch cầu
trong dịch khớp tăng cao (có thể tới 15.000- 30.000/mm³) chủ yếu là bạch cầu
đa nhân trung tính.

+ Hội chứng miễn dịch: có tế bào hình nho (Ragocytes) ≥ 10% [3]. Yếu tố
dạng thấp trong dịch khớp dương tính với tỷ lệ cao và sớm hơn trong huyết thanh.
- Sinh thiết màng hoạt dịch
Dưới kính hiển vi điện tử người ta thấy tổn thương màng hoạt dịch
bao gồm:
+ Tăng sinh màng hoạt dịch.
+ Giãn mạch phù nề màng hoạt dịch.
+ Hiện tượng tăng sinh lớp liên bào phủ của hoạt dịch từ 1-2 lớp trở
thành nhiều lớp.
+ Lắng đọng chất tơ huyết và chất giống tơ huyết ở dưới lớp liên bào phủ.
+ Thâm nhập nhiều lympho bào và tương bào, đôi khi kết đặc thành
nang thực sự gọi là nang thấp.
+ Tăng sinh mạch máu tân tạo
Phần màng hoạt dịch bám ở chỗ ranh giới sụn và đầu xương được gọi
là màng máu (Pannus). Pannus được cấu tạo bởi màng hoạt dịch tăng sinh,
chứa một u hạt rất giàu tế bào, đầu tiên khu trú ở ranh giới giữa sụn-màng
xương-màng hoạt dịch. Màng máu này hủy hoại xương gây nên các bào mòn
khởi đầu ở vùng rìa khớp, tổ chức hoạt dịch tăng sinh đã ăn sâu vào đầu
xương gây nên hủy bề mặt khớp và các bào mòn áp lực ở vùng xương xốp tạo


17

thành các giả nang do sự tích lũy dịch rỉ viêm. Hanerman (1969) đã kết luận:
các enzym tiêu thể được giải phóng từ màng hoạt dịch tăng sinh tiếp xúc trực
tiếp với sụn sẽ gây hủy sụn và khuôn sụn được thay thế bằng pannus, pannus
lại tiếp tục phát triển ra rìa khớp gây nên các bào mòn vùng rìa khớp và cứ
như vậy phát triển liên tục và nặng lên [3].
 Hình ảnh X quang
- Mất chất khoáng ở đầu xương, hình ảnh tăng đậm độ cản quang phần

mềm quanh khớp chứng tỏ có viêm phần mềm.
- Hình bào mòn xương (erosion): là những tổn thương dạng khuyết xuất
hiện tại bờ rìa khớp, đầu xương dưới sụn, hoặc tổn thương dạng giả nang
(hình hốc trong xương).
- Khe khớp hẹp là tình trạng khoảng cách giữa các khe khớp bị hẹp lại.
Đây là triệu chứng phổ biến, gây nên sự phá hủy sụn khớp. Hẹp khe khớp
trong VKDT có dấu hiệu đặc trưng là hẹp đồng đều, mép vỏ xương dưới sụn
còn nguyên vẹn, điều này giúp phân biệt với viêm khớp nhiễm khuẩn.
- Dính và biến dạng khớp
Tổn thương X quang được chia làm 4 giai đoạn theo Steinbrocker [2],
[34], [47].
-Giai đoạn I: X quang chưa có thay đổi, chỉ có hình ảnh loãng xương.
-Giai đoan II: hình bào mòn xương, hình hốc trong xương, khe khớp hẹp.
- Giai đoạn III: khe khớp hẹp, nham nhở, dính khớp một phần.
- Giai đoạn IV: dính, biến dạng trầm trọng, bán trật khớp, lệch trục khớp.
1.4. Chẩn đoán và điều trị bệnh VKDT
1.4.1. Chẩn đoán xác định bệnh VKDT
+ Tiêu chuẩn ACR 1987 gồm 7 yếu tố sau [1], [8], [20], [32], [49]:
- Cứng khớp buổi sáng kéo dài trên một giờ.
- Viêm (sưng, đau) ít nhất 3 trong số 14 khớp sau: ngón gần, bàn ngón
tay, cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân hai bên.


18

- Sưng, đau ít nhất 1 trong 3 vị trí khớp: ngón gần, bàn ngón tay, cổ tay.
- Sưng, đau có tính chất đối xứng.
- Có hạt dưới da.
- Yếu tố dạng thấp huyết thanh dương tính.
- X quang điển hình ở khối xương cổ tay.

+ Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 4 yếu tố trong tiêu chuẩn và thời
gian diễn biến của bệnh từ 6 tuần trở lên.
1.4.2. Chẩn đoán giai đoạn bệnh
Steinbrocker dựa vào chức năng vận động, tổn thương X quang chia
thành 4 giai đoạn [1], [2], [47]:
- Giai đoạn I: tổn thương mới khu trú ở màng hoạt dịch, sưng đau
chỉ ở phần mềm, X quang chưa có thay đổi, bệnh nhân còn vận động gần
như bình thường.
- Giai đoạn II: tổn thương đã ảnh hưởng đến một phần xương, sụn khớp.
Trên X quang có hình bào mòn, khe khớp hẹp. Khả năng vận động bị hạn chế ít.
- Giai đoạn III: tổn thương nhiều ở sụn khớp, đầu xương, dính khớp
một phần. Khả năng vận động còn ít, bệnh nhân còn tự phục vụ được mình
trong sinh hoạt.
- Giai đoạn IV: dính khớp và biến dạng trầm trọng, mất hết chức năng
vận động, tàn phế hoàn toàn.
1.4.3. Chẩn đoán đợt tiến triển của bệnh
Có nhiều yếu tố để đánh giá mức độ tiến triển của bệnh bao gồm:
- Thời gian cứng khớp buổi sáng: thời gian càng dài thì mức độ hoạt
động của bệnh càng nặng. Một số tác giả cho rằng thời gian cứng khớp buổi
sáng trong đợt tiến triển ít nhất là 45 phút [44].
- Số khớp sưng, số khớp đau: càng nhiều khớp sưng đau thì mức độ
hoạt động của bệnh càng nặng. Trong đợt tiến triển của bệnh có ít nhất 3 khớp
sưng [40], [55].


19

- Chỉ số Ritchie: được đánh giá ấn đầu ngón tay cái lên trên diện khớp
với áp lực vừa phải, tổng cộng có 26 vị trí bao gồm:
+ Khớp vai, khớp khuỷu, khớp cổ tay, khớp bàn ngón tay, khớp ngón

gần, khớp háng, khớp gối, khớp cổ chân, khớp sờn gút, khớp bàn cổ chân
(khớp sên- hộp), khớp bàn ngón chân lấy cả hai bên có 22 vị trí.
+ Khớp thái dương hàm, khớp ức đòn, khớp mỏm cùng vai (cả hai bên
đều tính là một vị trí), cột sống cổ.
Mỗi vị trí khớp tính điểm như sau:
. 0 điểm- Không đau.
. 1 điểm- Đau ít, bệnh nhân nói là thao tác gây đau.
. 2 điểm- Đau vừa, bệnh nhân kêu đau và nhăn mặt.
. 3 điểm- Đau nhiều, bệnh nhân rút tay lại khi ấn.
Kết quả đau tối đa là 78 điểm, hoàn toàn không đau là 0 điểm, đợt tiến
triển của bệnh là trên 9 điểm.
- Thang điểm đánh giá mức độ hoạt động của bệnh (DAS28- Disease
activity score 28) [9], [40], [50].
Năm 1983 Van Riel sử dụng công thức DAS cổ điển gồm 3 hoặc 4 biến
(số khớp sưng, số khớp đau, tốc độ máu lắng giờ đầu, điểm VAS, chỉ số
Ritchie) với tổng số 44 khớp(chi trên và chi dưới) [50]. Năm 1995 Prevoo và
cộng sự đã cải tiến, chỉ sử dụng 28 khớp. Nhiều nghiên cứu tiếp đó cho thấy
DAS 28 có giá trị dự báo mức độ tàn tật và tổn thương X quang tốt hơn so với
DAS cổ điển. Việc sử dụng DAS 28 để đánh giá mức độ hoạt động bệnh là
phương pháp đơn giản, dễ thực hiện và đáng tin cậy. Công thức tính :
DAS 28 =[0,56√ (số khớp đau)+ 0,28√ (số khớp sưng)
+ 0,70ln(máu lắng giờ đầu)]1,08 +0,16.
Trong đó số: số khớp sưng, số khớp đau được đánh giá trên 28 khớp


20

bao gồm: khớp mỏm cùng vai, khớp khuỷu tay, cổ tay, bàn ngón tay 1 đến 5,
khớp ngón gần bàn tay 1 đến 5, khớp gối (tính cả hai bên). Đánh giá:
DAS 28 < 2,9 điểm

: bệnh không hoạt động.

2,9≤DAS 28≤ 3,2 điểm

: bệnh hoạt động ở mức độ nhẹ.

3,2
: bệnh hoạt động mức độ trung bình.

DAS 28 >5,1: bệnh hoạt động mức độ mạnh.
- Yếu tố dạng thấp (RF) tăng.
- Các xét nghiệm đánh giá tình trạng viêm: máu lắng, protein C phản ứng
tăng cao.
1.4.4. Điều trị
- Điều trị triệu chứng: các thuốc chống viêm steroid hoặc không steroidNSAID, các thuốc giảm đau (chỉ định theo bậc thang của Tổ chức Y tế thế giới).
- Điều trị bằng các thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm-DMARDś:
Disease Modyfying Anti Rheumatic Drugs (thuốc chống thấp khớp có thể làm
chuyển biến bệnh), đơn độc hoặc phối hợp đã làm thay đổi tiên lượng cơ bản
của bệnh.
- Hiện nay, điều trị theo cơ chế bệnh sinh bằng các tác nhân sinh học
(thuốc chống tác nhân TNFα đang được nghiên cứu và áp dụng).
- Điều trị tại chỗ:
+ Tiêm corticoid tại khớp.
+ Cắt bỏ màng hoạt dịch bằng cách dựng hoỏ chất: tiêm acid osmic nội khớp.
+ Cắt bỏ màng hoạt dịch bằng phương pháp ngoại khoa: mổ mở hoặc
cắt dưới nội soi khớp.
- Dự phòng, chỉnh hình, phẫu thuật, phục hồi chức năng.
- Giải quyết các vấn đề kinh tế, xã hội cho bệnh nhân.

1.5. Đặc điểm của thiếu máu trong bệnh VKDT


21

Viêm khớp dạng thấp là bệnh tự miễn, diễn biến mạn tính xen kẽ các
đợt viêm cấp tính, thường gặp nhất trong các bệnh về khớp. Thiếu máu trong
VKDT xảy ra rất phổ biến, nhiều nghiên cứu cho thấy tỷ lệ thiếu máu trong
bệnh này từ 30-70%. Thiếu máu xuất hiện và phát triển chậm từ những tháng
đầu tiên của bệnh, thường là thiếu máu nhẹ và vừa, vì vậy nó không được
xem là vấn đề chính trong bệnh VKDT nhưng lại có thể ảnh hưởng đến chất
lượng cuộc sống của người bệnh [37], [48], [57], [59].
Thiếu máu ở bệnh VKDT được phân loại như là một thiếu máu do
viêm nhiễm mạn tính. Trước đây thiếu máu trong viêm mạn tính được cho là
do thiếu sắt. Ngày nay nhiều nghiên cứu chỉ ra có hai loại thiếu máu chính:
thiếu máu của những rối loạn mạn tính (anemia of chronic disoders - ACD chiếm 77%) và thiếu máu do thiếu sắt (chiếm 23%) [37], nhưng khác nhau ở
các nghiên cứu: theo Borah DJ và cộng sự (2007) tỷ lệ của ACD là 60% và do
thiếu sắt là 40% [23]. Để chẩn đoán phân biệt đôi khi rất khó khăn, trong
thiếu máu do thiếu sắt ferritin máu thường giảm (các tác giả lấy chuẩn ferritin
≤50 ng/ml) [19], [22], [23], trong khi đó thiếu máu do những rối loạn mạn
tính (ACD) thì ferritin máu tăng rất cao [38], [39], [43], [51], [53]. Theo
Baillie EJ và cộng sự (2003) để phân biệt thiếu máu thiếu sắt (Iron Deficiency
Anemia –IDA) và ACD trong bệnh VKDT hiệu quả là 94% [21]. Cả hai loại
thiếu máu này đều thuộc nhóm thiếu máu hồng cầu nhỏ và/ hoặc nhược sắc do
có sự bất thường của sự tổng hợp Hb.
Cơ chế: trong những trường hợp này nồng độ Hb của các nguyên hồng
cầu (NHC) không đạt đến mức bình thường (320 g/l) sau số lần phân bào bình
thường của các NHC (4 lần). Vì vậy xảy ra tiếp những lần phân bào bổ sung
để cho các NHC có thể đạt được nồng độ Hb bình thường, điều này dẫn đến
hồng cầu nhỏ mà vẫn không luôn ngăn chặn được triệu chứng nhược sắc [5].

Nguyên nhân: quá trình viêm làm ảnh hưởng đến sự trao đổi chất sắt;


22

cácyếu tố gây viêm, đặc biệt yếu tố hoại tử u alpha (TNF- alpha), Interleukin1 (IL-1), và Interleukin-6 (IL-6) được cho là góp phần vào bệnh sinh của
ACD, có thể do ức chế sản xuất Erythropoietin (EPO) [25], [52]. Theo
Nikolaisen C và cộng sự (2008) khi nghiên cứu 111 bệnh nhân bị VKDT cho
thấy thiếu máu do ACD xảy ra sớm ở 25% bệnh nhân và IL-6 chính là trung
gian ức chế tủy xương là cơ chế chính cho sự phát triển thiếu máu do ACD
trong bệnh VKDT [36]; viêm làm giảm sản xuất Erythropoietin ở thận do đó
ảnh hưởng đến quá trình tạo hồng cầu. Ngoài ra sự thiếu hụt sắt do kinh
nguyệt, chảy máu đường tiêu hoá, thuốc dùng điều trị VKDT lâu dài (NSAID,
Prednisolon và thuốc khác) là nguyên nhân gây chảy máu đường tiêu hóa…
Những bệnh nhân viêm khớp dạng thấp và thiếu máu có xu hướng viêm khớp
và tổn thương khớp nặng hơn so với những bệnh nhân không có thiếu máu
[26], [33], [57].
1.6. Thiếu máu và phân loại thiếu máu
1.6.1 Quá trình tạo hồng cầu bình thường ở người trưởng thành
Đó là một quá trình tiếp diễn thường xuyên vì cứ mỗi ngày thì có 1/120
toàn bộ số lượng hồng cầu trong cơ thể bị già cỗi và bị phá hủy. Tủy xương
sinh sản hồng cầu bù trừ lại cho sự phá hủy sinh lý đó,bằng cách mỗi ngày sẽ
phóng thích vào máu một số lượng hồng cầu tương đương với số lượng hồng
cầu có trong 25-50 ml máu của người trưởng thành bình thường.Khi nhu cầu
của cơ thể tăng lên thì tủy xương sẽ phóng thích ra máu ngoại vi một số lượng
hồng cầu có thể gấp 7-8 lần bình thường,đó là hiện tượng thích nghi của cơ
thể [66].Sự điều hòa quá trình sản sinh hồng cầu thực hiện chủ yếu nhờ
hormon Erythropoietin (EPO). EPO là một glycoprotein được sản xuất chủ
yếu bởi tế bào thận, một phần nhỏ được sản xuất bởi tế bào gan [18].
1.6.1.1. Nguồn gốc của dòng hồng cầu [12]

23

Dòng hồng cầu bắt nguồn từ tế bào tiền thân định hướng dòng hồng
cầu, các tế bào này lại bắt nguồn từ các tế bào gốc tạo máu toàn năng và đa
năng ở trong tủy xương. Quá trình tăng trưởng và biệt hóa của các tế bào này
là do sự kích thích của các yếu tố tăng trưởng.
a. Các tế bào tiền thân dòng hồng cầu ở tủy xương
+ Tế bào gốc tạo máu toàn năng (Pluripotential stem cells)
+Tế bào gốc tạo máu đa năng (Multiprotential stem cells)
+Tế bào tiền thân định hướng dòng hồng cầu
b. Các yếu tố tăng trưởng [18]
Các yếu tố tăng trưởng sinh máu là các glycoprotein tham gia vào quá trình
tự nhân lên của tế bào gốc, vào quá trình tăng trưởng và biệt hóa của các tế bào
tiền thân định hướng khác nhau của hệ tạo máu. Các yếu tố tăng trưởng sau đây
có vai trò quan trọng trong sinh hồng cầu:Interleukin 3 (IL-3) và EPO.
1.6.1.2. Dòng hồng cầu trong tủy xương
Trong tủy xương dòng hồng cầu chiếm khoảng 10-30% tế bào tủy.
Người ta phân biệt các giai đoạn biệt hóa của dòng hồng cầu theo thứ tự
mức độ trưởng thành tăng dần như sau: tiền nguyên hồng cầu (NHC), NHC
ưa bazơ, NHC đa sắc, NHC ưa acid, hồng cầu lưới (HCL), hồng cầu trưởng
thành. Mỗi giai đoạn biệt hóa của dòng hồng cầu được nhận biết bởi những
đặc tính của nhân và nguyên sinh chất (NSC).


24

Sơ đồ 1.2. Các giai đoạn phát triển của dòng hồng cầu
1.6.1.3. Quá trình biệt hóa dòng hồng cầu

Quá trình biệt hóa dòng hồng cầu diễn ra trên hai hiện tượng: sự thay
đổi hình thái và dấu ấn bề mặt.
a. Sự thay đổi về hình thái
Mỗi giai đoạn biệt hóa nhất định của dòng hồng cầu được xác định bởi
những đặc tính của nhân và NSC.
Những tế bào càng trưởng thành thì kích thước của chúng càng nhỏ đi.
Những tế bào ở giai đoạn non thì NSC giàu RNA, rất ưa bazơ, sau đó chúng
dần dần trở nên giàu Hb, ưa acid. Tế bào càng trưởng thành thỡ nhân càng
nhỏ và cô đặc lại, khi trở thành hồng cầu lưới thì không còn nhân.
Sở dĩ có sự thay đổi hình thái của nhân và NSC của các NHC trong quá
trình biệt hóa của dòng hồng cầu là do hai hiện tượng đồng thời xảy ra trong
nhân và NSC.
b. Sự hình thành các dấu ấn bề mặt (surface marker) đặc hiệu
Trong quá trình biệt hóa, các tế bào dòng hồng cầu xuất hiện các dấu ấn
bề mặt, là các hệ kháng nguyên trên hồng cầu (ABO, Rh,…).


25

1.6.2. Các yếu tố ngoại sinh cần thiết cho sự tạo hồng cầu [28], [66], [67]
Sự tạo hồng cầu đòi hỏi đồng thời sự tổng hợp DNA và sự tổng hợp
Hb. Để tổng hợp DNA cơ thể cần có một lượng đủ vitamin B12 và acid folic.
Đối với sự tổng hợp Hb cơ thể phải có một lượng sắt cần thiết. Ngoài ra,
vitamin B6 cũng đóng vai trò trong sự tổng hợp HEM.
Sắt và sự tổng hợp Hb: Hb có trọng lượng phân tử 64500 gồm 4 chuỗi
globin và 4 phân tử HEM. HEM là một porphyrin gồm có 4 nhân pyrol kết
hợp với 1 nguyên tử sắt ở giữa.
1.6.2.1. Sự phân bố sắt trong cơ thể
Khối lượng sắt toàn bộ trong cơ thể 3-4gam ở người lớn. Sắt được phân
bố trong nhiều khu vực, không đều nhau về mặt số lượng và chất lượng:

- Khu vực chức năng: chiếm 70% lượng sắt của cơ thể. Nó được cấu
tạo chủ yếu là sắt trong Hb. 1 gam Hb chứa 3,3 mg sắt và một người trưởng
thành có khoảng 770gam Hb thì chứa 2,6gam sắt. Ngoài ra có một lượng sắt
nhỏ (gần 10% lượng sắt của cơ thể) có trong myoglobin, một vài enzym của
tế bào (peroxydase, catalase).
- Khu vực vận chuyển: chỉ tương đương khoảng 0,1% lượng sắt của
toàn bộ cơ thể. Trong huyết tương hầu hết sắt liên kết với transferin (trf),
không có sắt tự do. Ferritin trong tuần hoàn thì không mang sắt. Mỗi phân tử
trf có thể kết hợp với 2 nguyên tử sắt hóa trị 3. Về mặt thực hành người ta
đánh giá khả năng gắn sắt toàn phần của trf và hệ số bão hòa của nó.
- Khu vực dự trữ: chiếm khoảng 25% lượng sắt toàn bộ cơ thể. Những
dạng dự trữ này chủ yếu nằm trong những tế bào của hệ thống thực bào đơn
nhân và trong tế bào gan dưới dạng ferritin và Hemosiderin:
+Ferritin: Là một protein tan trong nước, được tạo thành từ
Apoferritin và sắt, một phân tử Ferritin chứa 4000-5000 Fe(3+). Ferritin
chủ yếu ở trong tế bào và có thể huy động một cách dễ dàng. Sự tăng sắt
trong tuần hoàn sẽ làm tăng sự tổng hợp ferritin. Những dự trữ của sắt