ĐÁNH GIÁ mức độ KHÁNG INSULIN và CHỨC NĂNG tế bào BETA tụy dựa vào CHỈ số HOMA và một số yếu tố LIÊN QUAN ở BỆNH NHÂN đái THÁO ĐƯỜNG THAI kỳ tại KHOA nội TIẾT đái THÁO ĐƯỜNG BỆNH VIỆN BẠCH MAI

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y H NI

PHM TH HNG NHUNG

ĐáNH GIá MứC Độ KHáNG INSULIN Vµ CHøC N¡NG TÕ
BµO BETA TơY DùA VµO CHØ Sè HOMA Vµ MéT Sè ỸU
Tè LI£N QUAN ë BƯNH NHÂN ĐáI THáO ĐƯờNG THAI Kỳ
TạI KHOA NộI TIếT ĐáI THáO ĐƯờNG BệNH VIệN BạCH
MAI 2017-2018

CNG LUN VN THC SỸ Y HỌC

HÀ NỘI - 2017


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y H NI

PHM TH HNG NHUNG

ĐáNH GIá MứC Độ KHáNG INSULIN Vµ CHøC N¡NG TÕ
BµO BETA TơY DùA VµO CHØ Sè HOMA Vµ MéT Sè ỸU
Tè LI£N QUAN ë BƯNH NHÂN ĐáI THáO ĐƯờNG THAI Kỳ
TạI KHOA NộI TIếT ĐáI THáO ĐƯờNG BệNH VIệN BạCH

MAI 2017-2018
Chuyờn ngnh
Mó s

: Ni tit
:

CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. Nguyễn Khoa Diệu Vân

HÀ NỘI - 2017


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DM

: Diabetes Mellitus

GDM

: Gestational Diabetes Mellitus

ADA

: American Diabetes Association

IADPSG : International Association of the Diabetes and Pregnancy Study
Groups

HOMA

: Homeostatic model assessment

OGTT

: Oral Glucose Tolerance Test


MỤC L
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN...........................................................................3
1.1. TỔNG QUAN VỀ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG VÀ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
THAI KỲ..............................................................................................3
1.1.1. Định nghĩa và phân loại đái tháo đường:........................................3
1.1.2. Định nghĩa đái tháo đường thai kỳ:.................................................3
1.1.3. Tiểu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường thai kỳ.................................4
1.1.4. Điều trị GDM :................................................................................6
1.1.5. Cơ chế sự đề kháng insulin ở phụ nữ mang thai và đái tháo đường
thai kỳ..............................................................................................6
1.2. TỔNG QUAN CHỈ SỐ HOMA-B VÀ HOMA-IR..............................11
1.2.1. Các phương pháp đánh giá độ nhạy cảm của insulin....................11
1.2.2. Chỉ số HOMA [6]..........................................................................12
1.3. Các nghiên cứu về chỉ số HOMA ở Việt Nam và trên thế giới............18
1.3.1. Các nghiên cứu trên thế giới.........................................................18
1.3.2. Các nghiên cứu ở Việt Nam..........................................................18
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..........19
2.1. Đối tượng nghiên cứu:..........................................................................19
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn:.....................................................................19
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ:.........................................................................20

2.1.3. Thiết kế nghiên cứu:......................................................................20
2.1.4. Sơ đồ nghiên cứu:..........................................................................20
2.1.5. Cỡ mẫu nghiên cứu:......................................................................20
2.1.6. Tiến hành nghiên cứu:...................................................................21
2.2. Phương pháp thu thập số liệu...............................................................21
2.2.3. Các biến số nghiên cứu.................................................................22


2.2.4. Xử lý và phân tích số liệu..............................................................22
2.2.5.Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu..................................................23
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU....................................................24
3.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu...........................................................24
3.1.1. Các đặc điểm chung......................................................................24
3.1.2. Đặc điểm sinh hóa.........................................................................24
3.2. Đặc điểm tương quan...........................................................................24
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN.............................................................................25
4.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu...........................................................25
4.1.1. Tuổi................................................................................................25
4.1.2. Tuần thai phát hiện........................................................................25
4.1.3. Cân nặng và tăng cân....................................................................25
4.1.4. Một số chỉ số sinh hóa khác..........................................................25
4.1.5. Glucose lúc đói..............................................................................25
4.1.6. Insulin khi đói................................................................................25
4.2. HOMA2-B và các tính chất liên quan..................................................25
4.3. HOMA2-IR và các yếu tố liên quan.................................................25
4.4. Ý nghĩa HOMA2-B và HOMA2-IR ở những bệnh nhân đái tháo
đường thai kỳ................................................................................25
KẾT LUẬN....................................................................................................26
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

Y


DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1: Tiêu chuẩn chẩn đoán GDM theo IADPSG .....................................4
Bảng 1.2: Tiêu chuẩn chẩn đoán GMD của ADA 2017 ...................................5
Bảng 2.1: Tiêu chuẩn phân loại nhóm bệnh nhân theo IADPSG ...................19
Bảng 2.2: Các số liệu thu thập qua các lần khám bao gồm: ...........................22
Bảng 3.1: Phân bố theo độ tuổi. .....................................................................24
Bảng 3.2: Tuần thai khi chẩn đoán ĐTĐTK. ..................................................24
Bảng 3.3: Bảng cân nặng. ...............................................................................24
Bảng 3.4: Kết quả NPDNG uống chẩn đoán ĐTĐTK. ..................................24
Bảng 3.4: Chỉ số đường huyết lúc đói. ...........................................................24
Bảng 3.5: Chỉ số insulin lúc đói. ....................................................................24
Bảng 3.6: Các chỉ số sinh hóa khác. ...............................................................24
Bảng 3.7: Đặc điểm chỉ số kháng insulin . .....................................................24
Bảng 3.8: Đặc điểm chỉ số chức năng tế bào Beta. ........................................24
Bảng 3.9: Tỷ lệ kháng insulin theo HOMA2-IR, giảm CNTB beta. ..............24
Bảng 3.10: Tương quan giữa HOMA2-IR với các yếu tố khác .....................24
Bảng 3.11: Tương quan giữa HOMA2 - B với các yếu tố khác. ....................24


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1: Tóm tắt cơ chế chủ yếu đề kháng insulin ở hệ cơ xương trong
3 tháng cuối thời kì mang thai người đái tháo đường thai kỳ......7
Hình 1.2: Mối liên quan giữ glucose nền và insulin ở trạng thái cơ bản ........13
Hình 1.3: So sánh HOMA 1 và HOMA 2 .......................................................17

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Trên thế giới, vào năm 2013 có 382 triệu người mắc bệnh tiểu đường
(DM), con số này dự kiến tăng lên 592 triệu người vào năm 2035. Hầu hết
những người mắc bệnh tiểu đường sống ở những quốc gia có thu nhập thấp và
trung bình [1]. Những con số này cũng bao gồm đái tháo đường mang thai và
đái tháo đường thai kỳ (GDM). Ở Việt Nam, theo những nghiên cứu tại các
khu vực thành thị, tỉ lệ GDM tăng lên theo các năm. Năm 2012 chiếm tỷ lệ
6.1 % theo tiêu chuẩn ADA và 20.3% theo tiêu chuẩn của IADPSG [2].
Chẩn đoán sớm GDM trong nửa đầu thai kỳ là một yếu tố nguy cơ cao cho
sự phát triển bệnh đái tháo đường type 2 trong tương lai [3]. Số phụ nữ mắc
GDM có nguy cơ mắc bệnh DM type 2 (trong vòng 5-16 năm) dao động từ
17-63%, nguy cơ này thay đổi theo các thông số khác nhau [3]. Tỉ lệ dị tật
bẩm sinh ở bệnh nhân đái tháo đường mang thai là 9.5% và ở GDM 5.7% [4].
Có sự giảm nhạy cảm của insulin ở tuần thứ 12-14 và 34 – 36 thai kỳ, chủ
yếu ở GDM hơn so với người bình thường mang thai [5]. Đánh giá bằng mơ
hình cân bằng nội mơi (HOMA) về chức năng tế bào beta và kháng insulin
dựa vào nồng độ glucose nền và insulin hoặc nồng độ C-peptid [6]. HOMA đã
được chứng minh là một công cụ mạnh dùng lâm sàng và dịch tễ học để mổ tả
sinh lý bệnh học của GM, đã được trích dẫn trong > 500 ấn phẩm [6].
Ở Việt Nam cho đến nay, các thuốc hạ đường huyết thông qua cơ chế giảm
kháng insulin hoặc kích thích bài tiết insulin chưa được chấp nhận cho sử
dụng ở người phụ nữ GDM [7]. Vì vậy các nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều
trị đến sự nhạy cảm của insulin ở bệnh nhân đái tháo đường mang thai và
GDM có ý nghĩa khoa học và thực tiễn.
Do đó chúng tơi tiến hành đề tài “Đánh giá sự mức độ kháng Insulin và
chức năng tế bào beta tụy dựa vào chỉ số HOMA ở bệnh nhân đái tháo đường

2

thai kỳ ở khoa Nội tiết – Đái tháo đường Bệnh viện Bạch Mai” với các mục
tiêu sau:
1. Đánh giá mức độ đề kháng insulin và chức năng tế bào beta tụy ở sản
phụ bình thường từ tuần 24-28 tại khoa Nội tiết – đái tháo đường bệnh
viện Bạch Mai.
2. Đánh giá mức độ đề kháng insulin và chức năng tế bào beta tụy ở
bệnh nhân đái tháo đường thai kỳ từ tuần 24-28 tại khoa Nội tiết – đái
tháo đường bệnh viện Bạch Mai.
3. So sánh mức độ đề kháng insulin và chức năng tế bào beta tụy ở bệnh
nhân đái tháo đường thai kỳ và sản phụ bình thường từ tuần 24-28 tại
khoa Nội tiết – Đái tháo đường bệnh viện Bạch Mai.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. TỔNG QUAN VỀ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG VÀ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
THAI KỲ
1.1.1. Định nghĩa và phân loại đái tháo đường:
Đái tháo đường là một nhóm các bệnh rối loạn chuyển hóa có đặc điểm
là tăng đường huyết do có sự sai sót trong tiết insulin, hoạt động của insulin
hoặc cả hai. Sự tăng đường huyết mạn tính ở người đái tháo đường có liên
quan đến tổn thương lâu dài, rối loạn chức năng và tổn thương của các cơ
quan khác nhau, đặc biệt là mắt, thận, thần kinh, tim và mạch máu [8].
Một số quá trình gây bệnh liên quan đến sự phát triển của bệnh đái tháo
đường. Chúng bao gồm sự phá hủy tự miễn dịch của các tế bào beta tụy với
sự thiếu hụt insulin dẫn đến sự đề kháng hoạt động của insulin [8].

Phân loại đái tháo đường:
- Đái tháo đường type 1 (do sự hủy tế bào beta tự miễn, thường dẫn đến
sự thiếu hụt insulin tuyệt đối)
- Đái tháo đường type 2
Đái tháo đường thai kỳ (chuẩn đoán trong 3 tháng giữa hoặc 3 tháng cuối
nhưng không rõ ràng là đái tháo đường mang thai)
Các loại bệnh tiểu đường đặc biệt do các nguyên nhân khác nhau.
1.1.2. Định nghĩa đái tháo đường thai kỳ:


4

Trong nhiều năm, GDM được xác định là bất kỳ mức độ không dung nạp
glucose nào được nhận ra lần đầu tiên khi mang thai, bất kể tình trạng này có
xảy ra trước khi mang thai hay vẫn cịn tồn tại sau khi mang thai [9].
Do sự gia tăng của bệnh béo phì và tiểu đường gây ra bệnh đái tháo
đường type 2 ở phụ nữ trẻ thì số người khơng được chẩn đốn (trước khi
mang thai) đang gia tăng. Sự cần thiết để xác định những người phụ nữ này và
giải quyết các nguy cơ chu sinh đặc biệt liên quan với sự gia tăng đường
huyết ngày càng trở nên quan trọng [10].
Phát hiện đái tháo đường trong 3 tháng đầu tiên nên được phân loại là có
bệnh đái tháo đường từ trước khi mang thai (bệnh đái tháo đường type 2 hoặc
rất ít khi bị đái tháo đường type 1). GDM được chẩn đoán lần đầu tiên trong 3
tháng giữa hoặc 3 tháng cuối của thai kỳ mà không rõ ràng là bệnh tiểu đường
type 1 hay type 2 từ trước đến nay [9].
1.1.3. Tiểu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường thai kỳ
Bảng 1.1: Tiêu chuẩn chẩn đoán GDM theo IADPSG [10]
Tiêu chuẩn

Tăng glucose máu phát hiện lần đầu khi mang

thai
GDM*

OD

FPG

5.1(mmol/l)

≥ 7(mmol/l)

1h plasma glucose

10(mmol/l)

-

2h plasma glucose

8.5(mmol/l)

-

Random

plasma -

glucose
HbA1C

≥

11(mmol/l)

confirmation**
-

≥ 6.5%

+


5

*Chẩn đốn GDM khi có 1 trong 3 tiêu chuẩn từ nghiệm pháp dung nạp glucose đường
uống (OGTT) 75g vượt ngưỡng
**Nếu đường máu bất là tiêu chuẩn ban đầu, nên chẩn đoán xác định OG dựa vào FPG
hoặc HbA1C sử dụng bài kiểm tra chuẩn của DCCT/UKPDS


6

Bảng 1.2: Tiêu chuẩn chẩn đoán GMD của ADA 2017 [9]
Thực hiện OGTT 75g với đường máu đo được lúc đói, sau 1h, 2h ở tuần
thứ 24 – 48 của thai phụ chưa được chẩn đoán mắc bệnh tiểu đường. Các
OGTT nên được thực hiện vào mỗi buổi sáng sau 1 đêm nhịn ăn ít nhất
8h. Chẩn đốn GDM khi có bất kỳ các giá trị huyết tương sau đây được
vượt quá
FPG: ≥ 5.1mmol/l
1h plasma glucose: ≥ 10 mmol/l

2h plasma glucose: ≥ 8.5 mmol/l

Sàng lọc đái tháo đường thai kỳ:
Theo khuyến cáo của ADA - 2017 [9]
- Test này không dùng để chẩn đốn đái tháo đường cho những người
có nguy cơ cao ở 3 tháng đầu, mà sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán GM
(áp dụng cho người lớn)
- Test dùng để chẩn đoán GDM ở tuần thứ 24 – 28 ở những phụ nữ
mà không rõ ràng đái tháo đường
- Test ở người phụ nữ đái tháo đường thai kỳ sau sinh từ 4-12 tuần, sử
dụng OGTT và tiêu chuẩn dành cho người khơng mang thai.
- Phụ nữ có tiền sử đái tháo đường thai kỳ nên có theo dõi sự phát
triển thành tiền đái tháo đường hay đái tháo đường ít nhất mỗi 3
năm/1 lần


7

- Phụ nữ có tiền sử đái tháo đường thai kỳ phát hiện có tiền đái tháo
đường nên được can thiệp lối sống tích cực hoặc metformin để ngăn
ngừa bệnh tiểu đường.


8

1.1.4. Điều trị GDM :
- Sau khi được chẩn đoán, điều trị bắt đầu với liệu pháp dinh dưỡng y
học, hoạt động thế chất và quản lý cân nặng tùy theo trọng lượng trước sinh.
- Mục tiêu kiểm soát đường huyết: FPG <=5.3 mmol/l và mỗi 1h sau ăn
<=7.8 mmol/l hoặc 2h sau ăn <=6.7mmol/l

- Thuốc điều trị:
Insulin là thuốc được khuyến cáo đầu tiên để điều trị GDM ở Mỹ.
Trong khi các thử nghiệm ngẫu nhiên đã chứng minh hiệu quả và sự an
toàn ngắn hạn của metformin và glyburide trong điều trị GDM, cả hai
thuốc này đều đi qua rau thai.
- Chăm sóc sau sinh: Cần được đánh giá và chẩn đoán đái tháo đường và
tiền đái tháo đường ở tuần 4-12 sau sinh sử dụng OGTT. Các OGTT được
khuyến cáo hơn A1C vào tại thời điểm này do A1C có thể bị ảnh hưởng liên
tục do số hồng cầu tăng lên trong quá trình mang thai hoặc mất máu khi sinh
và vì OGTT có độ nhạy cao hơn.
Phụ nữ có độ tuổi sinh sinh mắc tiền đái tháo đường có thể bị đái tháo
đường type 2 tại thời điểm mang thai kế tiếp và cần được đánh giá
trước tiên.
1.1.5. Cơ chế sự đề kháng insulin ở phụ nữ mang thai và đái tháo đường
thai kỳ
Sự đề kháng insulin ở người phụ nữ mang thai
Quá trình mang thai được đặc trung bởi một loạt các thay đổi chất làm
tăng tích tụ mơ mỡ trong giai đoạn sớm, tiếp theo là sự đề kháng insulin và


9

tạo ra sự phân giải lipid trong giai đoạn muộn. Trong giai đoạn đầu, sự tiết
insulin sẽ tăng, trong khi độ nhạy của insulin khơng thay đổi, giảm hoặc thậm
trí có thể tăng lên. Tuy nhiên, trong thời kỳ cuối của thai kỳ, dự trữ mỡ của
người mẹ giảm, trong khi các acid béo tự do sau ăn tăng lên và insulinmediated glucose kém hơn 40-60% so với trước khi mang thai . Hoạt tính của
insulin ngăn cản sự thủy phân lipid của cơ thể cũng giảm trong giai đoạn cuối
thai kỳ và giảm hơn nữa ở đối tượng GDM, góp phần làm tăng FFA sau ăn,
tăng sản xuất glucose ở gan, và làm nặng hơn tình trạng đề kháng insulin.
Sự đề kháng insulin ở GDM [11]

GDM mang ý nghĩa dài hạn đối với sự phát triển của đái tháo đường
type 2 ở người mẹ và tăng nguy cơ béo phì và khơng dung nạp glucose ở con.
Sự đề kháng insulin tồn tại trước khi mang thai ở người phụ nữ có tiền sử
GDM nhưng xấu đi trong thời kỳ mang thai. Sự tiết insulin khơng thích hợp
đề bù đắp cho sự đề kháng insulin, dẫn đến tăng đường huyết được phát hiện
qua xét nghiệm glucose thường quy trong thai kỳ. Do đó sự kháng insulin
mạn tính là trung tâm của sinh lý bệnh học GDM.


10

Hình 1.1: Tóm tắt cơ chế chủ yếu đề kháng insulin ở hệ cơ xương trong 3
tháng cuối thời kì mang thai người đái tháo đường thai kỳ.
1.1.5.1. Quan niệm gần đây về hormon nhau thai và ADIPOKINE trong sự
đề kháng insulin thời kỳ mang thai.
Cơ là vị trí chính của tiêu thụ glucose tồn thân cùng với mơ mỡ, trở nên
kháng insulin rất mạnh trong suốt thời kỳ cuối của thai kỳ. Thai kỳ bình
thường có đặc điểm là giảm 50% lượng insulin-mediated glucose và tăng tiết
insulin 200-250% để duy trì tình trạng đường máu bình thường ở mẹ. Hormon
có nguồn gốc rau thai được coi là nhân tố chính trong việc tái lập chức năng
sinh lý bà mẹ để đạt được trạng thái kháng insulin. Tuy nhiên cần lưu ý là
ngoại trừ yếu tố TNF – α, sự thay đổi hormon có nguồn gốc nhau thai khơng
liên quan trực tiếp đến sự đề kháng insulin của người mẹ. Do đó cần phối hợp
với các yếu tố khác có liên quan đến béo phì hoặc mang thai có thể là chìa
khóa để hiểu sự kháng insulin đang phát triển trong thời kỳ bào thai như thế
nào.
Các nghiên cứu gần đây cho thấy Adiponectin có liên quan đến các tế
bào mỡ và yếu tố được tiết ra như TNF – α, như là những ứng cử viên tích

11

cực trong việc trung gian kháng insulin ở phụ nữ mang thai. Nói chung các
yếu tố này được gọi là “ADIPOKINES” bao gồm: leptin, adiponectin, TNF –
α, IL 6, Resistin và các loại khác…
TNF-α là một cytokine, sản sinh ra khơng chỉ từ các monocytes và
macrophage, mà cịn từ các tế bào T, bạch cầu trung tính, nguyên bào sợi và tế
bào mỡ. Những con vật và con người béo phì cho thấy mối tương quan giữa
nồng độ TNF-α và BMI và tăng glucose máu. Nồng độ TNF-α tăng lên làm
tăng khả năng đề kháng insulin ở chuột và tế bào cơ xương người ủ trong nuôi
cấy mặc dù sự trung hịa TNF-α trong thời gian 4 tuần khơng ảnh hưởng đến
độ nhạy insulin ở bệnh nhân tiểu đường loại 2 béo phì.
1.1.5.2. Cơ chế cơ sở của sự giảm vận chuyển glucose qua màng tế bào cơ
vân từ người béo phì mang thai và ở GDM
Hoạt động của insulin để tăng hấp thu glucose được kiểm soát ban đầu
bằng việc vận chuyển glucose qua màng tế bào. Vận chuyển glucose qua tế
bào trong thai nghén giảm 40% và sự suy giảm này xấu đi đáng kể ở GDM.
Sự giảm vận chuyển xảy ra khi khơng có sự thay đổi số kênh GLUT4 trong tế
bào cơ vân từ thai phụ hoặc các đối tượng GDM.
Insulin gắn kết với insulin receptor kích thích sự phosphoryl tyrosine của
tiểu đơn vị beta lên ít nhất “residue” của tyrosin. Có sự khiếm khuyết về thụ
thể insulin ở các bệnh nhân GDM (người có tỷ lệ phosphoryl hóa tyrosine tối
đa) so với người phụ nữ mang thai khơng có sự rối loạn dung nạp glucose.
Các đối tượng GDM mang một khiếm khuyết nội tại trong phosphoryl tyrosin
IR đối với mỗi thụ thể có thể do ức chế con đường nội sinh do tín hiệu thụ
thể. Sự tự phosphoryl hóa các tyrosin này kích hoạt thụ thê để gắn chất nền
trong tế bào (IRS-1 đên IRS-6). IRS-1 là protein docking??? chính trong cơ
vân…

12

1.1.5.3. IRS-1 giảm trong thai kỳ và nhiều hơn ở GDM.
Ngồi hoạt tính của thụ thể insulin, mức độ (level) của protein IRS-1 rất
quan trọng đối với việc điều chỉnh lượng glucose trong các mô nhạy cảm với
insulin. Protein IRS-1 giảm ở cơ vân khoảng 30-50% đối với những người
phụ nữ béo phì bình thường và GDM so với những người khơng béo phì, cho
thấy tác động mạnh mẽ của thai kỳ có thể có hiệu quả giảm mạnh của GDM ở
các mức IRS-1 xuống thấp. IRS-1 của cơ vân trở lại bình thường sau 6 tuần
sau sinh và ở người phụ nữ mang thai khơng GDM thì trở về bình thường 1
năm sau sinh.
1.1.5.4 Tăng IRS-1 hàng loạt Phosphorylation là một yếu tố giảm đáng kể
insulin trong đái tháo đường thai kỳ.
Bằng chứng cho thấy có ít nhất hai cơ ché tế bào tiềm năng cho các chất
trung gian gây viêm để kích thích sự đề kháng insulin liên quan đến con
đường tính hiệu IR-IRS-PI 3-kinase. Mọt cơ chế có bằng chứng thực nghiệm
mạnh là sự phosphoryl hóa serin IRS-1. Sự phosphoryl hóa 312-serin cơ bản
của IRS-1 đến tổng số IRS-1 tăng 62% ở phụ nữ GDM so với các phụ nữ
mang thai bình thường.
1.1.5.5. Sự tăng p85 của PI 3-kinase và vai trị của nó trong khả năng
kháng insulin của phụ nữ mang thai bình thường.
IRS 1 chứa protein báo hiệu insulin quan trọng p85a, đây là bước quan
trọng để tạo ra hoạt tính PI 3-kinase đáp ứng với insulin. PI3-kinase bao gồm
một tiểu đơn vị p85α và một tiểu đơn vị xúc tác p110. Các mức protein của
tiểu đơn vị P85 α tăng đột ngột trong cơ vân và mô mỡ thu được ở người phụ
nữ mang thai và GDM so với những người phụ nữ không béo phì. Khi kích
hoạt PI3-kinase xảy ra, cả tiểu đơn vì p85 α và phân tử IRS -1 phosphoryl hóa
phải bị ràng buộc như một heterodimer với IRS-1 phosphoryl hóa. Tập hợp

13

PI3-kinase với IRS-1 mang các chất phospholipid tỏng màng tế bào tạo thành
ohosphoinositol-3,4,5-phosphate, điều này cần thiết để truyền tín hiệu đến Akt
và khơng điển hình Protein kinase C, cần thiết cho sự vận chuyển glucose.
Nồng độ P85 α trên cơ bụng và cơ bắp bên ngồi và mơ mỡ tăng lên 1,5 đến
2.0 lần ở phụ nữ mang thai béo phì so với người phụ nữ mang thai khơng béo
phì. Các mức độ trở lại bình thường ở cả hai thai phụ và GDM 1 tháng sau đẻ
và ở người phụ nữ bình thường là 1 năm.
1.1.5.6. Sự đề kháng insulin trong các mô mỡ: sự liên quan đến thừa năng
lượng và nguồn gốc của sự kháng insulin.
Không giống như cơ vân, protein GLUT4 bị giảm trong mô mỡ của phụ
nữ mang thai và sự suy giảm này rõ nét hơn ở phụ nữ GDM. Thêm nữa, sự
chuyển vị trí của insulin-reduced của GLUT 4 trong máu bất thường ở bệnh
nhân . Sự kháng insulin trong mơ mỡ có thể dẫn đến những thay đổi chuyển
hóa quan trọng trong biểu hiện cytokine và sự phóng thích FFA có thể nổi bật
lên trong cơ chế kháng insulin, tăng sự có sẵn chất dũng dưỡng và sau đó
chuyển sang thai nhi
Hormon tăng trưởng nhau thai có thể đóng một vai trị quan trọng trong
việc thúc đẩy quá trình chuyển đổi từ lưu trũ lipid sang lipolysis và kháng
insulin trong thai kỳ. Q trình này có thể được đẩy nhanh ở những người phụ
nữ béo phì hặc GDM là do sự tăng nhạy cảm của mẹ đối với hormon hoặc có
thể là sự kết hợp với các yếu tố khác liên quan đến béo phì hoặc mang thai
như hPL hoặc TNF-α
1.2. TỔNG QUAN CHỈ SỐ HOMA-B VÀ HOMA-IR.
1.2.1. Các phương pháp đánh giá độ nhạy cảm của insulin: [17]
Phương pháp trực tiếp:


14

 Kỹ thuật kẹp glucose tăng insulin máu (hyperinsulinemic
euglycemic clam test) đây là phương pháp chính xác nhất hay là tiêu
chuẩn vàng trong chẩn đoán
 Test ức chế insulin (insulin suppersion test)
Phương pháp gián tiếp:
 Công thức tối thiểu (Mininal model analysis of frequently sampled
Intravenous Glucose Tolerance Test)
Mội số chỉ số đánh giá độ nhạy/ kháng của insulin
 Nồng độ insulin máu lúc đói
 Tỉ lệ Glucose/Insulin
 Chỉ số HOMA-IR
 Chỉ số QUICKI
 Chỉ số ISI 0-120
 Chỉ số MMAMG
 Chỉ số McAuley
1.2.2. Chỉ số HOMA [6]
HOMA (Homeostatic model assessment) là Đánh giá mơ hình nội mơ về
chức năng tế bào beta và kháng insulin (IR) được mô tả đầu tiên 1985. Kỹ
thuật này là một phương pháp đánh giá chức năng tế bào beta và IR từ
glucose nền và insulin hoặc nồng độ C – peptid.


15

1.2.2.1 Cơ sở sinh lý của HOMA
- Mối liên quan giữa glucose nền và insulin ở trạng thái cơ bản phản ánh
sự cân bằng giữa lượng glucose trong gan và sự tiết insulin, được duy trì bởi
một vịng lặp thơng tin phản hồi giữa gan và tế bào beta.

Hình 1.2: Mối liên quan giữ glucose nền và insulin ở trạng thái cơ bản
- Các dự đốn trong mơ hình phát sinh từ thực nghiệm ở người và động
vật. Đường cong đáp ứng tế bào beta ban đầu được xây dựng trên cơ sở tỷ lệ


16

sản xuất cơ bản là 10mU/phút ở mức độ glucose huyết tương là 4mmol/l vào
insulin khoảng 13 I với thời gian bán hủy insulin trong huyết tương là 4 phút.
Sự bài tiết và hấp thu glucose ở gan được mô phỏng là phụ thuộc vào nồng độ
glucose nền và insulin trong huyết tương. Insulin được mơ hình hóa để phân
rã với thời gian bán hủy 3.8 phút với một thành phần chậm hơn. Nồng độ
insulin kiểm soát sự hấp thu glucose trong chất béo và cơ. Dòng chảy glucose
cơ bản 0.8mmol/p được giải định để vào một không gian của 17 I.
- Ở người bình thường, 50% lượng glucose nền là hệ thống thần kinh, và
đây là một quá trình phụ thuộc glucose. Phần còn lại glucose hấp thu bới cơ
và chất béo là glucose và insulin phụ thuộc.
- Giảm chức năng tế bào beta được mô phỏng bằng cách thay đổi đáp
ứng tế bào beta với nồng độ glucose trong huyết tương. Độ nhạy của insulin
được mơ phóng là cách giảm tương ứng tác dụng của nồng độ insulin trong
huyết tương, ở gan và ngoại biên. Trong cả hai tình huống sự ? (turnover) vẫn
khơng thay đổi. Khơng có sự khác biệt giữa sự nhạy cảm insulin ở gan và
ngoại biên.
1.2.2.2 Các loại mơ hình HOMA.
HOMA1: mơ hình gốc từ Matthews et al. HOMA1-IR = (FPI × FPG) / 22.5
HOMA1-% B = (20 × FPI) / (FPG - 3,5) đối với chức năng IR và β,
tương ứng, nơi FPI đang nhịn ăn Nồng độ insulin huyết tương lúc đói (mU / l)
và FPG là glucose trong máu lúc đói (mmol / l).
HOMA 2: Mơ hình được máy tính giải quyết chính xác, có các giải pháp
phi tuyến và chúng nên được sử dụng để so sánh với các mô hình khác. Ngồi

ra, phiên bản cập nhật (1996) của mơ hình HOMA cho thấy sự biến đổi về
kháng glucose ở gan và ngoại vi (nghĩa là giảm sự ức chế lượng glucose trong


17

gan (do tăng đường huyết) và giảm lượng glucose glucose được kích thích ở
ngoại biên) . Đường cong tiết insulin đã được sửa đổi để cho phép tăng tiết
insulin khi đáp ứng với nồng độ glucose huyết tương> 10 mmol / l . Phiên bản
này kết hợp ước tính tiết proinsulin vào mơ hình và do đó cho phép sử dụng
tổng số (radioimmunoassay [RIA]) hoặc các xét nghiệm insulin cụ thể. Sự
mất glucose qua thận cũng được đưa vào mô hình, do đó cho phép sử dụng nó
trong các đối tượng tăng đường huyết
HOMA 2: Mơ hình máy tính có thể được sử dụng để xác định độ nhạy
insulin (% S) và chức năng tế bào β (% B) từ glucose huyết tương khi đói và
insulin RIA, insulin cụ thể, hoặc nồng độ C-peptide trong khoảng 1-2-200
pmol / l Cho insulin và 1-25 mmol / l đối với glucose. Cần phải đánh giá lâm
sàng khi nhập dữ liệu: ví dụ, glucose huyết tương <2,5 mmol / l thể hiện tình
trạng hạ đường huyết, tình trạng khơng ổn định, hoặc một bài kiểm tra. Trong
cả hai trường hợp, rõ ràng là các giá trị như vậy không nên được sử dụng
trong mơ hình. Nếu cả dữ liệu C-peptide và insulin đều có sẵn, thì có một
logic để sử dụng dữ liệu C-peptide để tính tốn chức năng tế bào β (vì Cpeptide là dấu hiệu của tiết) và sử dụng dữ liệu insulin để tính tốn% S (kể từ
HOMA -% S có nguồn gốc từ việc loại bỏ glucose như là một chức năng của
nồng độ insulin). Tuy nhiên, trong thực tế, insulin và glucose thường được sử
dụng để tạo ra cả hai chức năng, vì lợi ích lý thuyết của việc sử dụng Cpeptide phải được bù lại với chi phí bổ sung và tính thực tế của việc phân tích
và lưu trữ thêm các mẫu C-peptide.
Sự tiết insulin là theo nhịp (pulsatile), việc sử dụng trung bình 3 mấu lấy
trong khoảng 5p để tính HOMA về mặt lý thuyết là tốt hơn lấy 1 mẫu.

18

Mơ hình máy tính cho biết giá trị độ nhạy insulin được biểu diễn là
HOMA2-% S (ở đó 100% là bình thường), mà chỉ đơn giản là nghịch đảo của
HOMA2-IR.
HOMA đã được so sánh với một số phương pháp đã được kiểm chứng
tốt để đo chức năng IR và tế bào β. Mặc dù kẹp glucose tăng insulin thường
được gọi là các xét nghiệm "tiêu chuẩn vàng", tất nhiên cần phải thận trọng
với thuật ngữ này vì nó có hàm ý rằng kết quả của một thử nghiệm như vậy có
thể "tốt hơn" hoặc thực sự Các kết quả từ các bài kiểm tra động có thể có sự
khác biệt có hệ thống với các xét nghiệm cơ bản ở trạng thái ổn định: kẹp là
các bài kiểm tra căng thẳng phức tạp với nồng độ insulin và glucose và thơng
lượng tốt hơn phạm vi bình thường. Khơng có lý do cho quan điểm rằng một
trong những thử nghiệm là các chỉ số sinh lợi cao hơn một số khác - chúng
cung cấp thơng tin về các khía cạnh khác nhau của chức năng tế bào β hoặc
IR. Mặc dù dữ liệu về khả năng tái sản xuất (CV liên và tiêm tĩnh mạch) có
thể ảnh hưởng đến các nhà nghiên cứu đối với một thử nghiệm này hay thử
nghiệm khác, nhưng cũng đúng là sự phân biệt giữa các trạng thái bệnh lý có
thể cao hơn ở một số mơ hình mặc dù CVs dường như lớn hơn. Có sự tương
quan tốt giữa các ước lượng hồng ngoại lấy từ HOMA và từ kẹp euglycemic
(Rs = 0.88, P <0.0001 [1], Rs = 0.85, P <0.0001 [21] và r = 0.73, P <0.0001
[22] ) Và giữa HOMA và mơ hình tối thiểu (r = 0,7, P <0,001) (23). Ước tính
chức năng tế bào β sử dụng HOMA đã được chứng minh có tương quan tốt
với các ước tính sử dụng phương pháp mơ hình hóa glucose truyền liên tục
(CIGMA) (một mơ hình mơ hình) (Rs = 0.88), kẹp hyperglycemic (Rs = 0.61,
P <0,01) (1), và phản ứng insulin cấp tính từ xét nghiệm dung nạp glucose
đường tĩnh mạch (IVGTT) (Rs = 0,63).